Закон за натурални и наркотични намени за заеднички нервни пластични механизми со ΔFosB како клучен посредник (2013)

Оваа студија ги испита ефектите на сексуалната награда врз DeltaFosB и ефектите на DeltaFosB врз сексуалното однесување и наградата. Се покажа дека стандардните молекуларни промени за кои се знае дека се јавуваат при наркоманија се исти како и кај сексот. Со други зборови, DeltaFosB еволуирал на сексуални стимули, но сепак лековите го киднапираат истиот механизам. Ова ја завршува дебатата за тоа како зависностите од дрога се разликуваат од зависностите во однесувањето и како зависностите во однесувањето се едноставно принуди (што и да значи тоа). Исти кола, исти механизми, исти клеточни промени, исто поврзани однесувања - со мали разлики.

J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

ПОЛНО СТУДИЈА

Витрини КК, Vialou V, Нестлер Еџ, Laviolette SR, Леман МН, Coolen LM.

извор

Катедра за анатомија и клеточна биологија, Медицински и стоматолошки факултет Шулих, Универзитет во Западен Онтарио, Лондон, Онтарио N6A 3K7, Канада, Катедра за молекуларна и интегративна физиологија, Универзитет во Мичиген, Ен Арбор, Мичиген 48109, Оддел за невронаука на Фишберг и Фридман Институт за мозок, Медицински факултет во планината Синај, Newујорк, Newујорк 10029 и оддели за невробиологија и анатомски науки и физиологија и биофизика, Медицински центар на Универзитетот во Мисисипи, Jексон, Мисисипи 39216.

Апстракт

Лековите од злоупотреба предизвикуваат невропластичност во патеката на природната награда, посебно јадрото accumbens (NAc), со што се предизвикува развој и изразување на зависност однесување. Неодамнешните докази сугерираат дека природните награди може да предизвикаат слични промени во NAc, што укажува на тоа дека лековите можат да активираат механизми на пластичност споделени со природни награди и да овозможат уникатна интеракција помеѓу природните и наркотичните награди.

Во оваа студија покажуваме дека сексуалното искуство кај машките стаорци, кога е проследено со краток или пролонгиран период на губење на сексуалната награда, предизвикува зголемена награда за амфетамин, означена со сензибилизирано условено место за ниска доза (0.5 mg / kg) амфетамин. Згора на тоа, почетокот, но не и подолгорочниот израз на зголемена награда за амфетамин, беше поврзана со минливото зголемување на дендритичните боцки во НАЦ. Следно, клучна улога за факторот на транскрипција ΔFosB во зголемената амфетаминска награда предизвикана од сексуално искуство и поврзаните зголемувања на дендритичните боцки на невроните на НАК е воспоставена со употреба на вирусен векторски трансфер на гените на доминантно-негативниот партнер за врзување ΔJunD. Покрај тоа, беше докажано дека зголемената награда за наркотики предизвикана од сексуално искуство, ΔFosB и спиногенезата, се зависни од активацијата на допамин D1 рецепторот индуцирана на парење во NAc. Фармаколошка блокада на D1 рецептор, но не и D2 рецептор, во NAc за време на сексуалното однесување атенуирана ΔFosB индукција и спречена зголемена спиногенеза и сензибилизирана награда за амфетамин.

TОсвен тоа, овие наоди покажуваат дека лековите од злоупотреба и однесувањето на природна награда дејствуваат врз заеднички молекуларни и клеточни механизми на пластичност, кои ја контролираат ранливоста на зависноста од дрога и дека оваа зголемена ранливост е посредувана од ΔFosB и нејзините цели на транскрипција.

Вовед

Надворешните награди и однесувањето на дрога се спојуваат на заеднички нервни патишта, мезолимбичниот допамин (DA) систем, во кој јадрото accumbens (NAc) игра централна улога (Кели, 2004). Лековите од злоупотреба предизвикуваат невропластичност во мезолимбичкиот систем, кој игра улога во преминот од употреба на дрога на зависност од дрога (Hyman et al., 2006; Кауер и Маленка, 2007; Каливас, 2009; Чен и сор., 2010; Кооб и Волков, 2010; Волф, 2010a; Мамели и Лушер, 2011). Се претпоставува дека лековите и природните награди не ги активираат истите неврони во мезолимбичкиот систем, и со тоа што лековите единствено го активираат и го менуваат ова коло (Камерон и Carelli, 2012). Сепак, станува сè појасно дека наградите од природни и дроги влијаат на мезолимбичкиот систем и на слични и на различни начини кои овозможуваат интеракција помеѓу природна награда, посебно награда за секс, и ефектите од дрогите од злоупотреба (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Олсен, 2011).

Сексуалното однесување е многу наградувачко (Tenk et al., 2009),

  • и сексуалното искуство предизвикува сензибилизирано однесување поврзано со дроги, вклучувајќи и вкрстено-сензитивизирање со амфетамин (Амф), индуцирана локомоторна активност (Бредли и Меисел, 2001; Pitchers et al., 2010a)
  • и подобрена амфибиска награда (Pitchers et al., 2010a).
  • Покрај тоа, сексуалното искуство предизвикува нервна пластичност во НА, слична на онаа предизвикана од изложеност на психостимулант, вклучувајќи ја и зголемената густина на дендритот (Meisel и Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010a),
  • промената на трговијата со глутамат рецептор и намалена синаптичка сила во префронталните кортекс-реактивни НК-школка неврони (Pitchers et al., 2012).
  • Конечно, периодите на апстиненција од сексуалното искуство се покажаа како критични за зголемена награда за АМФ, NAc спиногенеза (Pitchers et al., 2010a), и шверц на глутаминат рецептор (Pitchers et al., 2012).

Овие наоди укажуваат на тоа дека природните и наградните искуства со лекови ги споделуваат заедничките механизми на невронска пластичност, кои за возврат влијаат врз ранливоста на злоупотребата на супстанции.

Целта на тековната студија беше да се одредат клеточните механизми кои посредуваат во пластичноста предизвикана од сексуално искуство, што за возврат предизвикува засилена награда за дрога. Поточно, улогата на факторот на транскрипција ΔFosB била испитана бидејќи е вклучена во ефектите на природните и наркотичните награди (Nestler et al., 2001; Werme et al., 2002; Olausson et al., 2006; Валас и сор., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b). Покрај тоа, улогата на допамин D1 рецептори (D1R) за сексуално искуство предизвикана од нервна пластичност беше испитувана бидејќи индукцијата на NAc ΔFosB и зголемената густина на 'рбетот по администрација на психостимуланс се изразени во невроните кои содржат D1R (Lee et al., 2006; Ким и сор., 2009) и зависно од активацијата D1R (Џанг и сор., 2002).

Еве, ние користевме експерименти со посредство на вирален вектор посредник за доминантно-негативен партнер за ΔFosB, диолистичко обележување и фармаколошки манипулации за да ја тестираме хипотезата дека вкрстено-сензибилизирачките ефекти на сексуалното искуство проследено со наградување на апстиненција на зголемена амфибија награда се посредувани од D1R-зависна индукција на ΔFosB во NAc и последователно зголемување на густината на рбетниот мозок NAc. Заедно, наодите обезбедуваат докази дека наградите од природни намени и дроги ги делат заедничките механизми за невронска пластичност, со ΔFosB како критичен медијатор.

Материјали и методи

Животни.

Возрасни мажи (225-250 g по пристигнувањето) и женски (210-220 g) глувци на Sprague Dawley (Charles River Laboratories) биле сместени во кафеави од плексиглас во истиот пол парови во текот на експериментите, под регулирање на температурата и влажноста и на 12 / 12 ч светло / темно циклус со храна и вода слободно достапен. Жените партнери за парење сеари биле ovariectomized и добиле поткожни импланти кои содржат 5% естрадиол бензоат (Sigma-Aldrich) и инјекции на 500 μg прогестерон (во 0.1 ml сусам масло, Сигма-Aldrich) 4 ч пред тестирање. Сите процедури беа одобрени од комитетите за грижа и употреба на животни на Универзитетот во Западен Онтарио и на Универзитетот во Мичиген и беа усогласени со канадскиот совет за грижа за животни и за националните институти за здравствена заштита, кои вклучуваат животни на рбетници во истражувањето.

Сексуално однесување.

Сериите за парење се случиле за време на раната темна фаза (помеѓу 2 и 6 h по почетокот на темниот период) при затемнување на црвено осветлување, во чисти тест кафези (60 × 45 × 50 cm). Машките стаорци се приспособиле на ејакулација за време на 4 или 5 дневно парење. Беа избрани пет сесии, бидејќи претходно покажавме дека оваа парадигма предизвикува долгорочно олеснување на сексуалното однесување (Pitchers et al., 2010b), вкрстено-сензитивизирање на Amph локомоторната активност (Pitchers et al., 2010a), и награда (Pitchers et al., 2010a). Ејакулацијата беше избрана како крајна точка на секоја седмица на парење, бидејќи претходно покажавме дека е од суштинско значење за ефектите од секс-искуството на амфо-локомоторната сензибилизација (Pitchers et al., 2010a), што не се случило кога на животните им било дозволено да се парат со жени без приказ на ејакулација. Параметрите на сексуално однесување (т.е. латентност за прво монтирање, интромизација и ејакулација, и број на месеци и интроминиуми) биле снимени како што е опишано претходно (Pitchers et al., 2010b). За сите експерименти, сексуално искусените групи беа исти за сексуалното однесување (вкупниот број на ејакулација и латентност на ејакулација за време на секоја серија на парење). По петтата серија на парење, мажјаците останаа сместен со истите полови партнери и не им беше дозволено да се парат за време на сексуалната апстиненција на 1, 7 или 28 г. Животните што останале сексуално наивни биле управувани и сместени во истите соби како и сексуално искусените мажи. Покрај тоа, наивните контроли биле ставени во чисти тест кафези еден час за време на 5 последователни дена, без пристап до рецептивна женка.

ΔFosB изразување.

Животните биле длабоко анестезирани (натриум пентобарбитал, 390 mg / kg, ip) и перфузирани интракардијално со 50 ml од соленот 0.9%, проследено со 500 ml од 4% параформалдехид (Sigma-Aldrich) во 0.1 m фосфатен пуфер (PB) за време точка и DR антагонистички експерименти. Мозоците беа отстранети и постфиксирани за 1h на собна температура во истиот фиксатор, потоа се чуваат на 4 ° C во 20% сахароза и 0.01% натриум азид во 0.1 m PB. За експериментите на антагонистите на ДР, мозоците беа отстранети и преполовени долж сагитталната оска. Една половина беше зачувана во ФБ и се користеше за DiOlistics, а другата беше обработена за ΔFosB. Короналните делови (35 μm) се сечеа со микрот на замрзнување (Microm H400R), собрани во четири паралелни серии во раствор за криопротектор (30% сахароза и 30% етилен гликол во 0.1 m PB) и се чуваат на -20 ° C. Слободните лебдечки делови беа опфатени екстензивно со 0.1 m PBS, pH 7.35, помеѓу инкубациите, и сите чекори беа на собна температура. Секции беа изложени на 1% H2O2 (10 min) и раствор за инкубација (1 h; PBS кој содржи 0.1% BSA, Fisher и 0.4% Triton X-100, Сигма-Олдрих). Секции потоа беа инкубирани преку ноќ во поли-флорални антитела за пан-FosB зајак (1: 5K; sc-48 Санта Круз биотехнологија), претходно проверени (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b) Пан-FosB антителото е подигнато против внатрешниот регион што го делат FosB и ΔFosB, и претходно се карактеризираше со специфично визуелизирање на клетките ΔFosB во временските точки што се користат во оваа студија (> 1 ден по стимулот) (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Потоа, секциите беа инкубирани во биотин-конјугиран козји анти-зајачки IgG (1 h, 1: 500 во PBS +, Вектор лаборатории), avidin-biotin-horseradish пероксидаза (1 h, ABC елита, 1: 1000 во PBS, векторски лаборатории) , и 0.02% 3,3'-диаминобензидин тетрахидрохлорид (10 min; Сигма-Алдрих) со 0.02% никел сулфат во 0.1 m PB со хидроген пероксид (0.015%). Секции беа монтирани на Слајд слајд стакло Superfrost (Фишер) и покриени со дибутил фталат ксилен.

Броевите на ΔFosB-IR-клетки се сметани во рамката и јадрото NAc во рамките на стандардните области на анализа (400 × 600 μm) како што е претходно опишано (Pitchers et al., 2010b). Два секции беа пресметани по NAc субрегион, во просек по животно. Во експериментот со временска точка, бројот на ΔFosB-IR-клетки беше изразен како промена на поразната наивна контролна група во соодветната временска точка и споредена помеѓу искусни и наивни групи за секоја подрегион во секоја поединечна временска точка користејќи непарен t тестови со значително ниво на p <0.05. Во експериментите ДJunD-AAV и DR антагонист, се користеше двонасочна или еднонасочна ANOVA, соодветно, и методот Холм-Сидак. Покрај тоа, клетките ΔFosB-IR се избројани во грбниот стриатум (област на анализа: 200 × 600 μm), веднаш дорзален на NAc и во непосредна близина на латералната комора, кај сите животни во експериментот со ДН антагонист. Еднострана ANOVA и t Тестовите биле користени за споредување помеѓу групите.

DiOlistics.

За временска точка и ΔJunD вирален векторски експеримент, стаорците беа интракардијално перфузирани со 50 ml солен (0.9%), проследено со 500 ml 2% параформалдехид во 0.1 m PB. Мозоците биле разделени (100 μm коронални) со вибратоми (Microm) и делови складирани во 0.1 m PB со 0.01% натриум азид на 4 ° C. Премачкување на волфрам честички (1.3 μm дијаметар, Bio-Rad) со липофилната карбоцијанинска боја DiI (1,1'-диоктадецил-3,3,3'3'-тетраметилиндокарбоцианин перхлорат; Invitrogen) беше изведена како што е претходно опишано (Форлан и Вули, 2010). Дистрибуираните волфрам честички беа испорачани во ткивото на 160-180 psi користејќи го системот на гениумски генски пиштоли (Био-Рад) преку филтер со големина на порите 3.0 μm (BD Biosciences) и е дозволено да дифузни низ невронските мембрани во 0.1 m PB за 24 h додека е заштитено со светлина на 4 ° C. Следно, парчиња беа постфиксирани во 4% параформалдехид во ПБ за 3 ч на собна температура, се мијат во ФБ и монтирани во рамки запечатени комори (Био-Рад) со гелватол кој го содржи анти-избледувачкиот агенс 1,4-diazabicyclo (2,2) октан ( 50 mg / ml, Сигма-Олдрих) (Леннет, 1978).

Дии-етикетирани неврони беа сликани со користење Zeiss LSM 510 m конфокален микроскоп (Carl Zeiss) и хелиум / неон 543 nm ласер. За секое животно, 2-5 невроните во секој подрегион NAc, или во школка (врз основа на локација во однос на место, вклучувајќи ја и латералната комора и предниот комесар) во ΔJunD-AAV и DR антагонистичките експерименти, биле користени за лоцирање на регион на интерес на втората наредба на дендритот за квантификација на 'рбетот. За секој неврон, 2-4 дендритите беа анализирани за да се измери вкупната дендрична должина на 40-100 μm. Дендритичните сегменти беа заробени со користење на 40 × водата за потопување во интервали од 0.25 μm долж z-axis, и реконструирана е слика од 3D (Zeiss) и беше подложен на деконволуција (Autoquant X, Media Cybernetics) користејќи адаптивни (слепи) и теоретски PSF поставувања како што е препорачано од софтверот. Густината на 'рбетот беше квантифицирана со помош на модулот Filament на софтверскиот пакет Imaris (верзија 7.0, Bitplane). Броевите на дендритски боцки беа изразени по 10 μm, во просек за секој неврон, а потоа за секое животно. Статистичките разлики беа утврдени со двонасочна ANOVA во експериментот со временски серии помеѓу сексуално наивни и искусни животни во секоја временска точка (фактори: сексуално искуство и NAc субрегион) и во ΔJunD експериментот (фактори: сексуално искуство и вирусен вектор) и еден -веса АНОВА во експериментот со антагонисти на ДР. Групните споредби се направени со методот Холм-Сидак со ниво на значајност p <0.05.

Условениот избор на место.

Експерименталниот дизајн CPP беше идентичен како што беше претходно опишано (Pitchers et al., 2010a), со користење на непристрасен апарат со три одделенија (Med Associates) и непристрасен дизајн, со клиничко клиничко испитување на d-Amph sulfate (Amph; Sigma-Aldrich; 0.5 mg / ml / kg sc пресметано врз основа на слободната база) во спарена комора и солен раствор во непарната комора за време на алтернативни денови, и се изведува во текот на првата половина на светлината. Контролните животни добиле солен раствор во двете комори.

CPP резултатите беа пресметани за секое животно како времето поминато (во секунди) во спарената комора за време на пост-тест минус предлогот. Еднонасочните ANOVA и методот Holm-Sidak беа користени за да се споредат групите во експериментите со временска точка. Непариран t тест со значење поставено на p <0.05 беше искористена за споредување на Naive-Sal и Naive Amph во секоја временска точка во експериментот со временска точка и во рамките на секој третман со вирусен вектор во експериментот ΔJunD. Во временскиот експеримент, се користеа еднонасочни ANOVA и методот Холм-Сидак за споредување на сексуално искусните групи (Exp-Sal, 7 d Exp Amph и 28 d Exp Amph) и непарирани t тест беше користен за споредба на наивните групи 2. Двонасочната АНОВА и методот Холм-Сидак беа користени за да се споредат сите групи во експериментот на ДР антагонистот. Две неспарени t тест биле користени за споредување на Naive-Sal и Naive Amph групите со секоја состојба на третманот со вирусот (GFP или ΔJunD), бидејќи податоците биле премногу варијабилни во ΔJunD групите за да се овозможи анализа на ANOVA. Сите нивоа на значење беа поставени на p <0.05.

Вирусни векторски експерименти.

Машките стаорци биле анестезирани со кетамин (87 mg / ml / kg; ip) и ксилазин (13 mg / ml / kg ip), ставени во стереотаксичен апарат (Kopf Instruments) и добиле билатерални микроинјекции на рекомбинантни аденоми асоцирани вирусни вектори Само во GFP (зелен флуоресцентен протеин) или ΔJunD (доминантно-негативен партнер за врзување на ΔFosB) и GFP, во NAc (координати: AP + 1.5, ML ± 1.2 од брегма, DV -7.6 од черепот), во волумен на 1.5 μl / хемисфера преку 7 мин со користење на шприц од Хамилтон (Харвард апарат). ΔJunD ја намалува транскрипцијата посредувана од ΔFosB со компетитивно хетеродимеризирање со ΔFosB и оттаму го спречува врзувањето на ΔFosB во регионот АП-1 во рамките на промоторните региони на целните гени (Winstanley et al., 2007; Pitchers et al., 2010b). Иако ΔJunD се врзува со висок афинитет на ΔFosB, можно е некои од набљудуваните ефекти на ΔJunD да бидат посредувани со антагонизирање на други AP-1 протеини. Сепак, се чини дека ΔFosB е доминантен протеин на AP-1 изразен под испитуваните услови (Pitchers et al., 2010b). Помеѓу 3 и 4 недели подоцна, животните добија сексуално искуство за време на 4 последователни пареа или останаа наивни за создавање на 4 групи: сексуално наивен GFP, сексуално искусен GFP, сексуално наивен ΔJunD и сексуално искусен ΔJunD. Сексуалното искуство се состоеше од 4 последователна дневна парење. Животните биле тестирани за CPP и diOlistics. Верификација на местата за инјектирање беше изведена како што е опишано претходно (Pitchers et al., 2010b). Секции на НА (коронални, 100 μm) беа имунолошки обработени за GFP (1: 20,000, антитела за зајакнување на GFP зајак, Invitrogen). Ширењето на вирусот беше првенствено ограничено на школка дел од NAc, со дополнителни ширење на јадрото.

Антагонисти на D1R / D2R.

Машките стаорци биле анестезирани со интраперитонеална инјекција (0.1 ml / kg) од кетамин (87 mg / ml) и ксилазин (13 mg / ml) и ставени во стереотаксичен апарат (Kopf Instruments). Билатералните канули за водилки на 21-мерачот (Пластиката Еден) беа спуштени кон NAc во AP + 1.7, ML ± 1.2 од брегма; -6.4 DV од черепот и обезбеден со стоматолошки акрилик, прицврстен на три завртки поставени во черепот. Животните се ракувале секојдневно за прилагодување кон постапките за инфузија за време на периодот на обновување на 2 неделата. Петнаесет минути пред почетокот на секоја сесија на парење на 4 со воведување на рецептивната женка, машките стаорци добија билатерални микроинјекции на антагонистот D1R R (+) SCH-23390 хидрохлорид (Сигма-Алдрих), антагонист на D2R рецептор D2R S- ( -) етиклопирид хидрохлорид (Сигма-Алдрих) се растворени во стерилен солен (0.9%, секој во 10 μg во 1 μl по хемисфера, растворен во 0.9% солен) или солен (1.0 μl по хемисфера) со проток на 1.0 μl / min преку 1 мин интервал проследен со 1 мин со вметната канила оставена на местото за дифузија на лекови. Волуменот на оваа инјекција ќе го зафати и јадрото и лушпата, бидејќи инфузиите на 0.5 μl се ограничени на школка или основни поделби (Laviolette et al., 2008). Дозите се врз основа на претходните студии кои покажуваат дека овие или пониските дози влијаеле врз однесувањето на дрога или природна награда (Laviolette et al., 2008; Робертс и сор., 2012). Контролираните мажи останале сексуално наивни, но добиле интра-NAc физиолошки раствор пред поставување во празниот кафез за тестирање, за време на секојдневните ракување со 4. Една недела после последната парење или ракување со сесија, мажите беа тестирани за Amph CPP и анализа на рбет и ΔFosB. Употребата на четири сесии, наместо пет сесии, како и во другите експерименти, беше избрана за да се елиминира прекумерното оштетување на NAc предизвикани од повторените инфузии и на тој начин да се овозможи анализа на рбетот и ΔFosB. Навистина, оштетувањето не било очигледно, а анализите на рбетот и ΔFosB во NAc на животни со физиолошки раствор покажале слични податоци како неинформирани групи во претходните експерименти. Двонасочен метод АНОВА и Холм-Сидак со значење поставено на p <0.05 беше искористена за да се утврди олеснување на сексуалното однесување предизвикано од сексуално искуство.

Резултати

Порелактирањето на ΔFosB предизвикано од искусни пациенти е долготрајно

Прво, временските корелации помеѓу секс-искусителните промени во изразот FOSB, дендритичните боцки во NAc и Амф-ЦПП се определени, особено по кратки и подолги периоди на апстиненција од сексуална награда (7 или 28 г). Претходно, беше докажано дека сексуалното искуство на 5 дневните парење со сечење предизвикува акумулација на ΔFosB низ мезолимбичниот систем, особено во NAc (Валас и сор., 2008; Pitchers et al., 2010b). Во овие минати студии, нивоата ΔFosB беа измерени во рамките на 1 d по сексуалното однесување и не беше познато дали акумулацијата ΔFosB опстојува по продолжени периоди на наградување на апстиненција. Половните искусни мажи беа перфузирани 1, 7 или 28 d по финалето на 5 дневните парења, при што мажите се соединуваа со една ејакулација. Сексуално наивни контроли беа перфузирани во исто време по финалето на секојдневните рачни сесии на 5. Броевите на ΔFosB-IR клетките во школката и јадрото NAc беа значително повисоки од сексуално наивните контроли на сите временски точки (Сл. 1A, школка; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Сл. 1B: јадро; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 г. p <0.001), освен во NAc обвивката по 28 дена апстиненција (p = 0.280). Така, ΔFosB upregulation продолжува за време на апстиненција по сексуално искуство за период од најмалку 28 d.

Слика 1.     

Слика 1.     

Сексуалното искуство предизвикало моментално и постојано зголемување на бројот на ΔFosB-IR клетки. Преклопете ја промената на бројот на ΔFosB-IR-клетки во рамката NAc (A) и јадро (B) кај сексуално искусни (црни) животни во споредба со сексуално наивни (бели) контроли (n = 4 секоја група). Податоците се средна група ± SEM. *p <0.05, значителна разлика во споредба со наивните контроли. Претставник на слики на наивен 1 г (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E), и Exp 28 d (F). ac, предна комисија. Скалирана лента, 100 μm.

Појавата предизвикана од сексуален однос предизвикана од искуството предизвикува минливо движење на дендритичните боцки

Pitchers et al. (2010a) претходно пријавени со помош на техники за импрегнација на Голги дека сексуалното искуство проследено со 7 d, но не и 1 d, на награда за апстиненција, предизвикало значително зголемување на дендритичната разгранетост и бројот на дендритични боцки на NAc школка и основни неврони (Pitchers et al., 2010a). Тука, спиногенезата кај сексуално наивни и искусни мажи била испитувана или 7 d или 28 d по конечната парење. Тековните наоди со помош на методот на етикетирање со диолисти потврдија дека сексуалното искуство проследено со период на апстиненција на 7 d секс го зголеми бројот на дендритични боцки (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Сл. 2A-C). Поточно, бројот на дендритични боцки беше значително зголемен во НСц школка и јадро (Сл. 2A: школка, p = 0.011; јадро, p = 0.044). Сепак, оваа зголемена густина на 'рбетот беше транзиентна и повеќе не била откриена по продолжен период на апстиненција на сексот на 28 d во било која NAc субрегион (Сл. 2B).

Слика 2.     

Слика 2.    

Сексуалното искуство предизвикало зголемување на бројот на дендритични боцки во НАц и осетлива награда за Амфи. A, B, Бројот на дендрични боцки во школката NAc и јадрото на 7 d (A) или 28 d (ДБ на сексуално наивни [бели] и искусни [црни] животни; n = 4 или 5). Податоците се средна група ± SEM. #p <0.05, значителна разлика во споредба со наивните контроли. C, Репрезентативни дендритични сегменти од Naive 7 d и Exp 7 d групи кои се користат за мерење на густината на 'рбетот. Скалирана лента, 3 μm. D, Количината на времето поминато во спарената комора (амфи или солен раствор) за време на пост-тест минус пред-тест (CPP резултат) за сексуално наивни (бели) или искусни (црни) животни тестирани или 7 d или 28 d после конечното парење или ракување сесија: Naive-Sal (7 d по ракување; n = 8), наивен Амф (7 d после ракување; n = 9), Exp-Sal (комбинирани групи животни тестирани или 7 d или 28 d по парење; n = 7), 7 d Exp Amph (7 d по парење; n = 9), и 28 d Exp Amph (28 d по парење; n = 11). Сал групите го добиле Сал поврзан со двете комори. *p <0.05, значителна разлика во споредба со сексуално искусни контроли на солена вода.

Сексуализираната Амфина награда предизвикана од искусни искуси е долготрајна

Ние претходно покажавме дека сексуалното искуство проследено со 7-10 d на апстиненција резултираше со зголемена награда за амфора (Pitchers et al., 2010a). Поточно, сексуално доживеаните животни формираа значајно условено претпочитање на местото (CPP) за пониски дози на АМФ (0.5 или 1.0 mg / kg) кои не предизвикаа CPP кај сексуално наивни контроли. Тековната студија ги потврди и ги прошири овие претходни резултати со демонстрирање на зголемена награда за АМФ кај сексуално искусни животни и по 7 d, како и со 28 d период на апстиненција (Сл. 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Поточно, сексуално искусените животни со 7 или 28 d апстиненција период поминале значително поголемо време во комората поврзана со Амф за време на пост-тест во споредба со сексуално искусените негативни контроли кои примале солен во двете комори (Сл. 2D: Exp-Sal vs 7 d Exp AMPH, p = 0.032; vs 28 d Exp AMPH, p = 0.021). Потврдувајќи ги претходните наоди, сексуално наивните животни не поминуваат повеќе време во комората во амфибија за време на пост-тестирањето и не се разликуваат во изборот од сексуално наивната контрола на солината (Сл. 2D) (Pitchers et al., 2010a).

ΔFosB активноста е од суштинско значење за чувствителна Амфи награда предизвикана од сексуално искуство

Досегашните резултати покажуваат дека сексуалното искуство предизвикало долготрајна акумулација на ΔFosB во NAc невроните во корелација со зголемената награда за АМФ. За да се утврди дали зголемената активност ΔFosB е критична за зголемена награда за АМФ, ΔJunD, доминантно-негативен партнер за обврзување на ΔFosB кој ја потиснува ΔFosB-посредуваната транскрипција (Winstanley et al., 2007), беше прекумерно експресирано преку вирусен вектор-посредуван генски трансфер во NAc (Сл. 3A,B). Резултатите од тестовите на Amph CPP покажаа дека слабеењето на активноста на ΔFosB со изразување на ΔJunD во НАЦ ги спречи ефектите од сексуалното искуство и воздржувањето на 7 d полната награда за подобрената награда за АМФ. Половните искусни ΔJunD животни не формираа значителен CPP за амфора и не се разликуваа од сексуално наивните ΔJunD животни (Сл. 3B). Спротивно на тоа, сексуално доживеаните GFP контролни животни формирале CPP за АМФ, како што е прикажано со значително поголема CPP резултат во споредба со сексуално наивни GFP контроли (Сл. 3B, p = 0.018).

Слика 3.    

Слика 3.    

Ослабување на ΔFosB активност во НАц блокираната сензибилизирана AMPH награда и зголемување на бројот на NAc боцки кај сексуално искусни животни. AРепрезентативни слики на GFP експресија кај три животни кои примаат инјекција на рекомбинантен адено-асоцијативен вирален ΔJunD, насочен кон јадрото accumbens, илустрирајќи мали (лево), средно (средно) и големи (десни) места за инјектирање. ac, предна комисија; LV, латерална комора. Скалирана лента, 250 μm. B, Шематски илустрација на најистакнатите локации и модели на ширење на вирусот. Кај сите животни, GFP бил откриен во лушпата, но ширењето на јадрото било променливо. C, Количината на времето поминато во комората поврзана со амфета за време на пост-тест минус пред-тест (CPP резултат) за сексуално наивни (бели) и искусни (црни) животни кои или добиле инјекција на GFP контролен вектор (Naive, n = 9; Експрес, n = 10) или ΔJunD вектор (наивен, n = 9; Експрес, n = 9). DРепрезентативните слики на дендритичните сегменти од сексуално искусените ГФП и ΔJunD се користат за мерење на густината на 'рбетот. Скалирана лента, 3 μm. E, Бројот на дендритични боцки во NAc на сексуално наивни (бели) и искусни (црни) животни кои или добиле инјекција на GFP контролен вектор или ΔJunD вектор. Податоците се средна група ± SEM. *p <0.05, значителна разлика во споредба со наивните контроли. #p <0.05, значителна разлика од GFP искусни контроли.

Слабеечките ефекти на ΔJunD прекумерната експресија не беа резултат на нарушување на сексуалното однесување за време на стекнување на сексуално искуство. Изразувањето на ΔJunD во NAc претходно е покажано за да се спречи олеснувањето на сексуалното однесување по сексуалното искуство (Pitchers et al., 2010b). Навистина, ова беше потврдено во тековниот експеримент. GFP контролните животни прикажаа пократки латенции за монтирање, интромизација и ејакулација, и помалку месеци и интромизација за време на четвртиот последователен ден на тестирање на парење, во споредба со првиот ден на парење (Табела 1). Спротивно на тоа, ΔJunD-инјектираните животни не покажаа значително пократки латенции за монтирање или интромирање или помал број на монтирања во текот на четвртиот ден на парење во споредба со првиот. Така, ΔJunD инфузиите во NAc ги ослабуваат ефектите од сексуалното искуство. Сепак, немаше значителни разлики во ниту еден од параметрите на парење помеѓу GFP контролата и ΔJunD-инфузираните групи за време на кој било тест за парење, што укажува дека ефектите на ΔJunD инфузиите врз сензитизацијата индуцирана од секс-искуство на Amph CPP не се резултат на разлики во парење искуство per se (Табела 1).

Погледнете ја оваа табела:     

Табела 1.    

Параметри на сексуално однесување за време на стекнување на сексуално искуство во групи кои примале НАc инфузии на GFP- или ΔJunD-изразување на вирусни векториa

ΔFosB е критично за зголемување на сексуалното искуство предизвикано од NAc дендритични боцки

ΔFosB активност беше исто така потребна за зголемена густина на 'рбетот на NAc невроните по секс искуство и 7 d сексуална награда апстиненција (Сл. 3C,D). За анализа на 'рбетот во NAc на животни опишани погоре за CPP, двонасочната ANOVA покажа значителни ефекти на двете сексуални искуства (F(1,34) = 31.768, p <0.001) и третман на вирусен вектор (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), како и интеракција (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Поточно, сексуално доживеаните GFP контролни животни имале поголем број на NAc боцки во споредба со сексуално наивни GFP контроли (Сл. 3D: p <0.001), потврдувајќи го нашиот претходен наод (Pitchers et al., 2010a). Спротивно на тоа, сексуално искусените ΔJunD животни не биле значително различни од сексуално наивните ΔJunD групи и биле значително пониски во споредба со сексуално искусените GFP контролни животни (Сл. 3D: p <0.001). Така, изразот ΔJunD во NAc ги блокираше ефектите на сексуално искуство и воздржаност од наградување врз NAc спиногенезата.

Антагонистот на D1R го блокира сексуалното доживување ΔFosB upregulation

За да се утврди дали активирањето на D1R или D2R во NAc за време на парењето е потребно за сексуално искуство ΔFosB upregulation и сензибилизирана Amph CPP, животните добиле локални инфузии од D1R или D2R антагонист (или солен раствор) во NAc 15 min пред секој од 4 дневни последователни парење сесии. Поважно, ниту D1R ниту D2R антагонистички инфузии во NAc не влијаеле на иницијација или изразување на сексуално однесување за време на некое од сеансите на парење (Сл. 4D-F). Исто така, Антагонизмот D1R или D2R не ги спречи олеснителните ефекти на сексуалното искуство врз парењето, бидејќи сите групи демонстрираа олеснување на сексуалното однесување, што беше потврдено со пократки лачење на ејакулација на ден 4 во споредба со денот 1 (Сл. 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Сал, p = 0.004; D1R Мравка, p = 0.007; D2R Мравка, p <0.001).

Слика 4.    

Слика 4.    

Антагонистите на допамински рецептори внесени во НАц не влијаеле врз сексуалното однесување. Коронални NAc делови (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + 1.2 од брегма) што укажува на интра-NAc места за инјектирање за сите животни. Канулите биле билатерални, но биле претставени еднострано за олеснување на презентацијата на сите животни (Наив-Сал, бело, n = 7; Exp-Saline; темно сиво, n = 9; Exp D1R Мравка, светло сива, n = 9; Exp D2R Мравка, црна, n = 8). ac, предна комисија; LV, латерална комора; CPu, caudate-putamen. Латентност на планината (D), латентност на интромирање (E), и латентност на ејакулација (F) за сите сексуално искусни групи (салин, бела, D1R Мравка, сива, D2R Мравка, црна). Податоците претставуваат средно ± SEM. *p <0.05, значителна разлика помеѓу 1 и 4 ден од третманот.

Анализата на бројот на ΔFosB-IR клетки во NAc 7 d после последната НАС инфузија и парење или ракување со сесија откри значајни разлики помеѓу групите во двете НАц-школка (F(3,29) = 18.070, p <0.001) и јадро (F(3,29) = 10.017, p <0.001). Прво, сексуалното искуство во контролирани со солена вода предизвикано значително регулирање на ΔFosB во споредба со сексуално наивните контроли (Сл. 5A, школка p <0.001; Сл. 5B: јадро, p <0.001), потврдувајќи ги резултатите погоре. Антагонизмот на D1R, но не и на D2R, ја спречи или ослаби оваа регулација на ΔFosB. Во NAc школката, антагонист D1R третирани машки сексуално искусни не покажаа зголемување на клетките ΔFosB-IR во споредба со сексуално наивните контроли (Сл. 5A: p = 0.110), а ΔFosB изразот е значително помал во споредба со сексуално искусените солени мажи (Сл. 5A: p = 0.002). Во јадрото NAc, антагонизмот D1R имаше делумен ефект: ΔFosB беше значително зголемен кај мажи кои се третирани со D1R антагонист во споредба со контролите со наивен солен раствор (Сл. 5B: p = 0.031), но оваа зголемена регулација беше значително помала во споредба со сексуално искусените мажи со солен раствор (Сл. 5B: p = 0.012). Антагонистичкиот третман со D2R антагонист не влијаел на ΔFosB индукција како сексуално искусни мажи кои примиле D2R антагонист имале значително поголем број на ΔFosB-IR-клетки во споредба со контролите со наивен солен раствор (Сл. 5A: школка, p <0.001; Сл. 5B: јадро, p <0.001) и мажи третирани со антагонист D1R (Сл. 5A: школка, p <0.001; Сл. 5B: јадро, p = 0.013), и не се разликува од сексуално искусни солени мажи.

Слика 5.     

Слика 5.     

Блокирањето на D1R во NAc го намалува зголемувањето на бројот на ΔFosB-IR клетки во NAc на сексуално искусни животни. Преклопете ја промената на бројот на ΔFosB-IR-клетки во рамката NAc (A) и јадро (B) кај сексуално искусни (црни) животни во споредба со сексуално наивни (бели) контроли (Naive-Sal, n = 6; Exp-Saline, n = 7; Exp D1R Мравка, n = 9; Exp D2R Мравка, n = 8). Податоците се средна група ± SEM. *p <0.05, значителна разлика во споредба со наивните контроли. #p <0.05, значителна разлика во споредба со солени и искусни животни со мравка D2R. Претставник на слики на наивен Сал (C), Exp Sal ​​(D), Exp D1R Мравка (E), и Exp D2R Мравка (F). ac, предна комисија. Скалирана лента, 100 μm.

За да се контролира потенцијалното ширење на антагонистите на D1R или D2R во дорзалниот стриатум, ΔFosB експресијата беше анализирана во област веднаш дорзална кон NAc и во непосредна близина на латералната комора, бидејќи индукцијата на ΔFosB во дорзалниот стритум од страна на психостимуланти и опијати зависи од D1R активност (Џанг и сор., 2002; Милер и Унтервалд, 2005). Сексуалното искуство го зголеми бројот на ΔFosB-ir клетки во дорсалниот стриатум кај мажи кои се третираат со салин (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), потврдувајќи го нашиот претходен извештај (Pitchers et al., 2010b). Покрај тоа, ниту D1R ниту D2R антагонистички инфузии во NAc не влијаеле врз сексуалниот допир ΔFosB во дорзалниот стриатум (Exp-D1R: 82.75 ± 2.64 ir клетки, Exp-D2R: 83.9 ± 4.4 ir клетки; p <0.001 во споредба со контролите на Naive-Sal). Овие откритија сугерираат дека ширењето на инфузии на антагонисти првенствено било ограничено на NAc.

Антагонист на D1R во НАц блокови ја осветлил наградата Амф

Блокадата на D1R во NAc за време на парењето, исто така, ја блокирала зголемената награда за АМФ, предизвикана од сексуално искуство, тестирала 7 г после последната инфузија на НА и тест на парење (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Сексуално доживеаните животни кои примале солена вода во NAc за време на парењето, поминале значително поголем временски период во комората поврзана со амфибија во споредба со сексуално наивните мажи (Сл. 6A, p = 0.025), потврдувајќи ги погоре наведените резултати. Спротивно на тоа, сексуално доживеаните животни кои примиле интра-NAc D1R антагонист за време на парењето, не формирале CPP за Амф. Тие не се разликувале од сексуално наивни контроли и поминале значително помалку време во комората поврзана со Амфите во споредба со солен (Сл. 6A: p = 0.049) или D2R антагонист (Сл. 6A: p = 0.038) инфицирани сексуално искусни мажи. Антагонистичките инфузии на D2R антагонистите не влијаеа на зголемената награда за АМФ како сексуално искусни животни со инфузии на НАС D2R антагонисти формираа значителен Амф-ЦПП во споредба со контролите со наивен солен раствор (Сл. 6A: p = 0.040) и D1R антагонист искусни животни (Сл. 6A: p = 0.038), и не се разликува од сексуално искусни солени мажи.

Слика 6.     

Слика 6.     

Блокирањето на D1 рецепторите во NAc ја укинува осетливата награда за Амфи и зголемените дендритични боцки кај сексуално искусни животни. A, Количината на времето поминато во комората поврзана со Амф за време на пост-тест минус пред-тест (CPP резултат, секунди) за сексуално наивни (бели, n = 6) и искусни (црни) животни кои примале солен (n = 7), антагонист на D1R (n = 9) или антагонист на D2R (n = 8). Податоците се средна група ± SEM. *p <0.05, значителна разлика во споредба со наивните контроли на солен раствор. #p <0.05, значителна разлика од искусни животни од мравка Д1Р. B, Бројот на дендритични боцки (по 10 μm) за сексуално наивни (бели, n = 7) и искусни (црни) животни кои примале солен (n = 8), антагонист на D1R (n = 8) или антагонист на D2R (n = 8). Податоците се средна група ± SEM. *p <0.05, значителна разлика во споредба со наивните контроли на солен раствор. #p <0.05, значителна разлика од искусни контроли на солена вода.

Антагонистичкиот третман на D1R го блокира NAc-индуцираниот NAc-спаногенеза

Анализата на густината на 'рбетот во NAc од овие исти животни покажа дека активирањето на D1R за време на парењето е потребно за зголемена густина на рбетниот мозок по сексуално искуство и 7 г за апстиненција на сексуална награда (Сл. 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Поточно, сексуално искусни солени контроли и D2R антагонистички животни имале значително поголем број на 'рбетници во споредба со сексуално наивни солени контролиСл. 6B: p <0.001) со кои се потврдуваат нашите претходни наоди (Pitchers et al., 2010a) и наоди со GFP контролни вирусни вектори опишани погоре. Спротивно на тоа, сексуално искусените D1R антагонисти-инфузирани животни не се разликувале од сексуално наивните контролирани солини (Сл. 6B). Имаше делумен ефект на инфузијата на антагонист на D2R, бидејќи D2R инфузирани животни покажаа значително пониски густини на 'рбетниот столб од сексуално искусените контроли на солите (Сл. 6B: p = 0.02), но значително поголем број на боцки во споредба со контролите на сексуално наивен солен раствор и искусни мажи кои се третирани со D1R (p <0.001; Сл. 6B). Така, блокадата на D1R во NAc за време на парењето ги блокирала ефектите од сексуалното искуство и наградувале апстиненција на NAc-ови спиногенеза.

Дискусија

Во сегашната студија покажавме вкрстена сензибилизација помеѓу природната награда и дрога, кога природната награда е проследена со период на апстиненција. Поточно, покажавме дека искуството со сексуално однесување, проследено со 7 или 28 d на апстиненција, предизвикува подобрена амфибија. Овие наоди имаат сличности со утврдената критична улога на период на апстиненција од дрога на злоупотреба во инкубацијата на желба за дрога (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Волф, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Понатаму, ΔFosB-индуцирана природна награда во NAc е критична за вкрстено-сензитивизирачки ефекти на апстиненција на природна награда на психостимулантна награда, потенцијално преку спиногенеза во NAc за време на период на наградување на апстиненција. Ние покажавме дека ΔFosB акумулацијата во NAc после сексуалното искуство е долготрајна и зависи од NAc D1R активност за време на парењето. За возврат, оваа D1R-посредувана ΔFosB upregulation во NAc се покажа дека е критична за зголемена награда за АМФ и зголемена густина на 'рбетот во НА, иако овие резултати од сексуалното искуство се зависни од период на апстиненција од сексуална награда (Pitchers et al., 2010a). Конечно, покажавме дека спиногенезата NAc може да придонесе за почетниот развој на краткотрајната експресија на осетлива награда за Амф, но не е од суштинско значење за континуирана експресија на зголемена награда за лекови, бидејќи зголемувањето на густината на 'рбетот во NAc беше минливо и забележано по 7 d, но не 28 г, период на апстиненција.

Долго време е познато дека допамин се ослободува во НАК за време на нанесување на природна награда, вклучувајќи и сексуално однесување. По воведувањето на рецептивна женка, екстрацелуларниот допамин во NAc се зголемува и останува покачен за време на парењето (Фиорино и сор., 1997). Тековната студија покажа дека инфузирањето на антагонистите на допамински рецептори во НАК за време на парењето немало ефект врз иницијацијата или изведувањето на сексуалното однесување, што е во согласност со идејата дека допаминот не е вклучен во изразувањето на однесувањето на наградите per se, туку за атрибуција на поттикнувачка олицетвореност на знаците поврзани со сексот (Берриџ и Робинсон, 1998). Всушност, предиспозициите за сексуална награда предизвикуваат активирање на невроните во месолимбичкиот систем на наградување на допамин, вклучувајќи ги и допаминергичните клетки во вентралната тегентна област и нивната цел, NAc (Balfour et al., 2004). Повтореното сексуално однесување поттикнува ΔFosB во NAc, што за возврат го посредува искуството засилено сексуално однесување (Pitchers et al., 2010b). Тековните резултати покажуваат дека подреференцијата ΔFosB предизвикана со парење, всушност, зависи од активирањето на D1R во NAc за време на парењето. Овој наод е во согласност со претходните студии кои покажуваат дека постојаната администрација на психостимулант упорно се зголемува ΔFosB во средните спирални неврони NAc кои изразуваат D1R (Lee et al., 2006; Ким и сор., 2009) и дека ваквата регулација на FosB зависи од активирањето на D1R (Џанг и сор., 2002). Освен тоа, сензибилизирани реакции на лекот, нормално забележани кај лек искусен животно, може да се продуцираат во отсуство на претходна изложеност на лекот преку прекумерна експресија на ΔFosB во D1R кои изразуваат неврони во стриатумот (Kelz et al., 1999). Тдом, природни и дрога награди се зголеми ΔFosB во NAc преку D1R-зависен механизам за да се сензибилизира наградување однесувања.

Покрај тоа, сегашните наоди покажуваат дека ΔFosB е критичен медијатор на вкрстената сензибилизација помеѓу природните награди и психостимулативната награда. Како што е наведено, ΔFosB активноста во NAc претходно била вмешана во сензибилизирани реакции на лекот, бидејќи ΔFosB прекумерната експресија во NAc ја сензибилизира локомоторната активација на кокаин по претходно акутна или повторена администрација (Kelz et al., 1999), ја зголемува чувствителноста на кокаин и морфин ЦПП (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), и предизвикува само-администрација на пониски дози на кокаин (Колби и сор., 2003). Сегашната студија покажува дека блокадата на D1R или ΔFosB активност во NAc за време на парењето ја укинала сензитизацијата предизвикана од сексуално искуство на амфибиската награда.

Сегашната студија покажа дека период на апстиненција од сексуална награда е потребен за сензибилизација на амфибиската награда и NAc спиногенезата. Ние хипотетизираме дека ΔFosB за време на овој период на апстиненција влијае на функцијата на невроните преку менување на изразување на низводно ген за да се иницира спиногенеза и да се смени синаптичната јачина. Всушност, блокирањето на индукцијата на ΔFosB во NAc за време на парењето ја спречи зголемената густина на 'рбетот во NAc откриени по наградувањето на апстиненција. Покрај тоа, инфузијата на антагонист на D1R во NAc пред секоја серија на парење го спречи зголемувањето на ΔFosB предизвикано од сексуално искуство и последователно зголемена густина на 'рбетот.

ΔFosB е фактор на транскрипција кој може да дејствува како транскрипциски активатор или репресор за да влијае на експресијата на огромен број целни гени кои, за возврат, можат да влијаат на густината на кичмата и синаптичката сила во НА (Нестлер, 2008). Поконкретно, ΔFosB активира циклична зависна киназа-5 (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), нуклеарен фактор κ B (NF-κB) (Russo et al., 2009b), и подгрупата GluA2 на глутамат AMPA рецепторот (Vialou et al., 2010) и рја забрзува транскрипцијата на непосредниот ран ген c-fos (Pitchers et al., 2010b) и хистон метилтрансфераза G9 (Maze et al., 2010). Cyclic-зависни киназа-5 ги регулира цитоскелетните протеини и изродениот неврит (Тејлор и сор., 2007). Покрај тоа, активирањето на NF-κB го зголемува бројот на дендритични боцки во NAc, додека инхибицијата на NF-κB ги намалува базалните дендритични боцки и го блокира зголемувањето на коските во коските (Russo et al., 2009b). Оттука, сексуалната награда се зголемува ΔFosB во NAc, што може да ја смени густината на рбетниот мозок NAc преку повеќе цели (т.е. циклична зависна киназа-5, NF-κB) и дека целокупната последица е сензибилизирана награда за дрога, како што беше претпоставувана од Русо и сор. (2009a) за дејствата на повторениот кокаин.

Неочекувано набљудување во сегашната студија беше дека зголемената густина на 'рбетот во НАц е минлива, и повеќе не е откриена кај ХНУМХД по сексуалното искуство. Така, зголемената густина на 'рбетот била во корелација со почетокот на зголемената награда за АМФ и може да придонесе за почетниот развој или за краткотрајно изразување на сензибилизирани АМФ одговори. Сепак, зголемената густина на 'рбетот не беше потребна за упорноста на осетлива награда за АМФ по пролонгирани периоди на апстиненција. Ние претходно покажавме дека сексуалното искуство предизвикува краткорочно (7, но не и 28, неколку дена по последното парење) зголемување на NMDA рецепторната поделба NR-1 во NAc, која се враќа на основните нивоа по продолжени периоди на наградување на апстиненција (Pitchers et al., 2012). Оваа зголемена NMDA рецепторна експресија беше претпоставувана како показател за молчените синапси предизвикани од сексуални искуства (Хуанг и сор., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), и укажуваат на можноста дека развојот на `рбетот предизвикан од сексот зависи од зголемената активност на NMDA рецепторот (Хамилтон и сор., 2012).

Како заклучок, сегашната студија ја истакнува вкрстената сензибилизација на наградата за наркотики со природна награда (секс) и нејзината зависност од наградната апстиненција. Покрај тоа, оваа пластичност на однесувањето беше посредувана од ΔFosB преку активирање на D1R во NAc. Според тоа, податоците покажуваат дека губењето на природната награда по наградувањето може да ги направи луѓето поподложни на развојот на зависност од дрога и дека еден медијатор на оваа зголемена ранливост е ΔFosB и нејзините наредни транскрипциони цели.

Фусноти

  • Добиени октомври 16, 2012.
  • Ревизија доби декември 12, 2012.
  • Прифатено декември 23, 2012.

  • Оваа работа беше поддржана од канадските институти за здравствени истражувања (LMC), Националниот институт за ментално здравје (EJN), и Природни науки и инженеринг истражувачки совет на Канада (KKP и LMC). Ние им се заблагодаруваме на д-р Кетрин Вули (Универзитет на Северозападна) за помош во диолистичка техника на етикетирање.

  • Авторите изјавуваат дека немаат конкурентни финансиски интереси.

  • Кореспонденцијата треба да биде упатена до д-р Лике М. Кулен, Одделот за физиологија и биофизика, Медицинскиот центар Универзитет Мисисипи, Северна држава Стрит, Џексон, МС 2500. [заштитена по е-пошта]

Референци

  1. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Ју Л,
    3. Coolen LM

    (2004) Сексуалното однесување и околните аспекти поврзани со животната средина знаци го активираат мезолимбичниот систем кај машките стаорци. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

  2. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Робинсон Т.Е.

    (1998) Која е улогата на допамин во награда: хедонистичко влијание, награда за учење или поттикнување на храброст? Мозочен Res Brain Res Rev 28: 309-369.

  3. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Чен Ј,
    3. Тејлор Ј.Р.,
    4. Svenningsson P,
    5. Ниши А,
    6. Snyder GL,
    7. Јан Z,
    8. Сагава ЗК,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Нестлер ЕЈ,
    12. Greengard P

    (2001) Ефектите на хроничната изложеност на кокаин се регулирани од страна на невронскиот протеин Cdk5. природата 410: 376-380.

  4. ↵
    1. Бредли КЦ,
    2. Meisel RL

    (2001) Индукцијата на сексуалното однесување на c-Fos во јадрото accumbens и амфетамин-стимулирана локомоторна активност се сензибилизирани со претходно сексуално искуство кај женските сириски хрчаци. Ј Neurosci 21: 2123-2130.

  5. ↵
    1. Браун ТЕ,
    2. Ли BR,
    3. Mu P,
    4. Фергусон Д,
    5. Dietz D,
    6. Ohnishi YN,
    7. Лин Y,
    8. Сушка А,
    9. Ishikawa M,
    10. Хуанг YH,
    11. Шен Х,
    12. Kalivas PW,
    13. Sorg BA,
    14. Зукин РС,
    15. Нестлер ЕЈ,
    16. Dong Y,
    17. Schlüter OM

    (2011) Тивок синапс-базиран механизам за кокоин-индуцирана локомоторна сензибилизација. Ј Neurosci 31: 8163-8174.

  6. ↵
    1. Cameron CM,
    2. Carelli RM

    (2012) Кокаинската апстиненција ја менува динамиката на отпуштање на јадрото во текот на целно насоченото однесување за кокаин и сахароза. Eur J Neurosci 35: 940-951.

  7. ↵
    1. Чен БТ,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2010) Синаптичка пластичност во мезолимбичниот систем: терапевтски импликации за злоупотреба на супстанции. Ann NY Acad Sci 1187: 129-139.

  8. ↵
    1. Colby CR,
    2. Whisler K,
    3. Steffen C,
    4. Нестлер ЕЈ,
    5. Self DW

    (2003) Прејазирана експресија на стириална клеточна типологија на ΔFosB го подобрува мотивот за кокаин. Ј Neurosci 23: 2488-2493.

  9. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Филипс АГ

    (1997) Динамични промени во јадрото accumbens допамин ефлукс за време на Coolidge ефект кај машки стаорци. Ј Neurosci 17: 4849-4855.

  10. ↵
    1. Forlano PM,
    2. Вули ЦС

    (2010) Квантитативна анализа на пред-и пост-синаптичките полови разлики во јадрото accumbens. J Comp Neurol 518: 1330-1348.

  11. ↵
    1. Фромадер К.С.,
    2. Пилани КК,
    3. Balfour ME,
    4. Coolen LM

    (2010a) Мешање задоволства: преглед на ефектите од лековите врз сексуалното однесување кај луѓето и на животните модели. Horm Behav 58: 149-162.

  12. ↵
    1. Фромадер К.С.,
    2. Wiskerke J,
    3. Мудриот РА,
    4. Lehman MN,
    5. Coolen LM

    (2010b) Метамфетаминот делува на субпопулации на неврони кои го регулираат сексуалното однесување кај машките стаорци. Невронски мрежи 166: 771-784.

  13. ↵
    1. Hamilton AM,
    2. О WC,
    3. Вега-Рамирез Х,
    4. Штајн ИС,
    5. Пекол ЏВ,
    6. Патрик Г.Н.,
    7. Жито К.

    (2012) Активноста-зависен раст на нови дендрични боцки се регулира со протеазомот. Неврон 74: 1023-1030.

  14. ↵
    1. Hedges VL,
    2. Чакраварти С,
    3. Нестлер ЕЈ,
    4. Meisel RL

    (2009) Δ FosB прекумерната експресија во јадрото accumbens ја зголемува сексуалната награда кај женските сириски хрчаци. Гените Мозокот Бехав 8: 442-449.

  15. ↵
    1. Хуанг YH,
    2. Лин Y,
    3. Mu P,
    4. Ли BR,
    5. Браун ТЕ,
    6. Wayman G,
    7. Marie H,
    8. Лиу W,
    9. Јан Z,
    10. Sorg BA,
    11. Schlüter OM,
    12. Зукин РС,
    13. Dong Y

    (2009) In vivo искуство со кокаин генерира молчи синапси. Неврон 63: 40-47.

  16. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Маленка РК,
    3. Нестлер Еџ

    (2006) Невролошки механизми на зависност: улогата на учењето поврзано со наградување и меморијата. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2009) Хипотезата на глутамината хомеостаза за зависност. Nat Rev Neurosci 10: 561-572.

  18. ↵
    1. Кауер ЈА,
    2. Malenka RC

    (2007) Синаптичка пластичност и зависност. Nat Rev Neurosci 8: 844-858.

  19. ↵
    1. Кели АЕ

    (2004) Меморија и зависност: споделени нервни кола и молекуларни механизми. Неврон 44: 161-179.

  20. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Чен Ј,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Гилден Л,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Џанг ЈЈ,
    9. Marotti L,
    10. Self DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Думан РС,
    16. Пикшто MR,
    17. Нестлер Еџ

    (1999) Експресија на транскрипциониот фактор ΔFosB во мозокот ја контролира чувствителноста на кокаин. природата 401: 272-276.

  21. ↵
    1. Ким Ј,
    2. Teylan MA,
    3. Барон М,
    4. Песоци А,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2009) Метилфенидат-индуцирана дендрична форма на рбетот и ΔFosB експресија во јадрото accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 106: 2915-2920.

  22. ↵
    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) Невропотреба на зависност. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.

  23. ↵
    1. Кумар А,
    2. Чои КХ,
    3. Renthal W,
    4. Танкова Н.М.,
    5. Theobald DE,
    6. Truong HT,
    7. Русо С.Ј.,
    8. Laplant Q,
    9. Sasaki TS,
    10. Вистлер КН,
    11. Neve RL,
    12. Self DW,
    13. Нестлер Еџ

    (2005) Преуредувањето на хроматин е клучен механизам кој ја поткопува пластичноста предизвикана од кокаин во стриатумот. Неврон 48: 303-314.

  24. ↵
    1. Лавиолете СР,
    2. Lauzon NM,
    3. Бишоп СФ,
    4. Сонцето N,
    5. Tan H

    (2008) Допамин сигнализација преку D1-слични наспроти D2-како рецептори во јадрото accumbens јадрото наспроти школка, диференцијално ја модулира чувствителноста на наградата на никотин. Ј Neurosci 28: 8025-8033.

  25. ↵
    1. Lee KW,
    2. Ким Ј,
    3. Ким АМ,
    4. Helmin K,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2006) Формирање на дендритична 'рбетот индуцирана од кокаин во D1 и D2 средните спирални неврони кои содржат допамински рецептори во јадрото accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 103: 3399-3404.

  26. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) Подобрен монтажен медиум за имунофлуоресцентна микроскопија. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  27. ↵
    1. Lu L,
    2. Надеж БТ,
    3. Демпси Џ,
    4. Лиу СИ,
    5. Босерт Ј.М.,
    6. Shaham Y

    (2005) Централната амигдала ЕРК сигнализација патека е од клучно значење за инкубација на кокаин желбата. Нат Невроси 8: 212-219.

  28. ↵
    1. Мамели М,
    2. Lüscher C

    (2011) Синаптичка пластичност и зависност: механизмите за учење се изгубени. Неврофармакологија 61: 1052-1059.

  29. ↵
    1. Лавиринт I,
    2. Ковингтон HE 3rd.,
    3. Dietz DM,
    4. LaPlant Q,
    5. Renthal W,
    6. Русо С.Ј.,
    7. Mechanic M,
    8. Музон Е,
    9. Neve RL,
    10. Haggarty SJ,
    11. Ren Y,
    12. Самп Кометал,
    13. Херд YL,
    14. Greengard P,
    15. Тараховски А,
    16. Schaefer A,
    17. Нестлер Еџ

    (2010) Есенцијална улога на хистон метилтрансферазата G9a кај пластиката предизвикана од кокаин. наука 327: 213-216.

    1. McCutcheon JE,
    2. Ванг Х,
    3. Ценг Кју,
    4. Wolf ME,
    5. Marinelli M

    (2011) Калциум-пропустливи AMPA рецептори се присутни во синусните јадра accumbens по долготрајно повлекување од само-администрација на кокаин, но не кокаин администриран со експериментите. Ј Neurosci 31: 5737-5743.

  31. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Сексуално искуство кај женски глодари: клеточни механизми и функционални последици. Мозокот Res 1126: 56-65.

  32. ↵
    1. Muller DL,
    2. Unterwald EM

    (2005) D1 допамински рецептори модулираат ΔFosB индукција во стаорци на стаорец по интермитентна администрација на морфин. J Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.

  33. ↵
    1. Нестлер Еџ

    (2008) Транскрипциски механизми на зависност: улога на ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.

  34. ↵
    1. Нестлер ЕЈ,
    2. Баро М,
    3. Self DW

    (2001) ΔFosB: одржлив молекуларен прекинувач за зависност. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.

  35. ↵
    1. Олаусон П,
    2. Jentsch JD,
    3. Тронсон Н,
    4. Neve RL,
    5. Нестлер ЕЈ,
    6. Тејлор Џ

    (2006) ΔFosB во јадрото accumbens го регулира инструменталното однесување и мотивацијата засилена со храна. Ј Neurosci 26: 9196-9204.

  36. ↵
    1. Олсен КМ

    (2011) Природни награди, невропластичност и зависности од дрога. Неврофармакологија 61: 1109-1122.

  37. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Hadeishi Y,
    3. Улери ПГ,
    4. Баро М,
    5. Monteggia L,
    6. Думан РС,
    7. Нестлер Еџ

    (2004) Индукција на ΔFosB во мозочните структури поврзани со наградување по хроничен стрес. Ј Neurosci 24: 10594-10602.

  38. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Ткајачот RR,
    3. Робисон Б,
    4. Renthal W,
    5. Лавиринт I,
    6. Yazdani S,
    7. Елмор РГ,
    8. Knapp DJ,
    9. Selley DE,
    10. Мартин БР,
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell RK,
    13. Self DW,
    14. Нестлер Еџ

    (2008) Различни шеми на ΔFosB индукција во мозокот од лекови на злоупотреба. Synapse 62: 358-369.

  39. ↵
    1. Пилани КК,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Рихтенд Н.М.,
    5. Ју Л,
    6. Coolen LM

    (2010a) Невропластичноста во мезолимбичкиот систем предизвикана од природна награда и последователна награда за апстиненција. Биолошка психијатрија 67: 872-879.

  40. ↵
    1. Пилани КК,
    2. Фромадер К.С.,
    3. Vialou V,
    4. Музон Е,
    5. Нестлер ЕЈ,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2010b) ΔFosB во јадрото accumbens е критично за зајакнување на ефектите од сексуалната награда. Гените Мозокот Бехав 9: 831-840.

  41. ↵
    1. Пилани КК,
    2. Шмид С,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Ванг Х,
    5. Лавиолете СР,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2012) Природното наградување го менува дистрибуцијата и функцијата на AMPA и NMDA рецепторите во јадрото accumbens. PLoS One 7: e34700.

  42. ↵
    1. Робертс MD,
    2. Gilpin L,
    3. Паркер КЕ,
    4. Дете ТЕ,
    5. Ќе МЈ,
    6. Бут FW

    (2012) Допамин D1 рецепторната модулација во јадрото accumbens го намалува доброволното тркало кое работи на стаорци одгледувани за да се движат на големи растојанија. Физиол Behav 105: 661-668.

  43. ↵
    1. Русо С.Ј.,
    2. Mazei-Robison MS,
    3. Ables JL,
    4. Нестлер Еџ

    (2009a) Невротрофични фактори и структурна пластичност во зависност. Неврофармакологија 56 (Понуда 1): 73-82.

  44. ↵
    1. Русо С.Ј.,
    2. Вилкинсон М.Б.,
    3. Mazei-Robison MS,
    4. Dietz DM,
    5. Лавиринт I,
    6. Кришнан В,
    7. Renthal W,
    8. Греам А,
    9. Birnbaum SG,
    10. Зелена ТА,
    11. Робисон Б,
    12. Lesselyong A,
    13. Perrotti LI,
    14. Боланго, Калифорнија,
    15. Кумар А,
    16. Кларк МС,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Bhakar AL,
    20. Barker PA,
    21. и сор.

    (2009b) Нуклеарен фактор κB сигнализација ја регулира невронската морфологија и наградата за кокаин. Ј Neurosci 29: 3529-3537.

  45. ↵
    1. Тејлор Ј.Р.,
    2. Линч WJ,
    3. Санчез Х,
    4. Олаусон П,
    5. Нестлер ЕЈ,
    6. Bibb JA

    (2007) Инхибиција на Cdk5 во јадрото accumbens ги подобрува локомоторните активирачки и стимулативни мотивациони ефекти на кокаин. Proc Natl Acad Sci USA 104: 4147-4152.

  46. ↵
    1. Тенк ЦМ,
    2. Вилсон Х,
    3. Џанг П,
    4. Пилани КК,
    5. Coolen LM

    (2009) Сексуална награда кај машки стаорци: ефекти на сексуално искуство на условени места, кои се поврзани со ејакулација и интроции. Horm Behav 55: 93-97.

  47. ↵
    1. Томас МЈ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Невропластичност во мезолимбичниот допамински систем и зависноста од кокаин. Br J Pharmacol 154: 327-342.

  48. ↵
    1. Vialou V,
    2. Robison AJ,
    3. Лаплант QC,
    4. Ковингтон HE 3rd.,
    5. Dietz DM,
    6. Ohnishi YN,
    7. Музон Е,
    8. Раш AJ 3rd.,
    9. Вотти ЕЛ,
    10. Валас ДЛ,
    11. Iñiguez SD,
    12. Ohnishi YH,
    13. Штајнер М.А.,
    14. Ворен БЛ,
    15. Кришнан В,
    16. Боланго, Калифорнија,
    17. Neve RL,
    18. Ghose S,
    19. Бертон О,
    20. Тамминга, Калифорнија,
    21. и сор.

    (2010) ΔFosB во кола за наградување на мозокот ја посредува отпорноста кон стрес и антидепресивни реакции. Нат Невроси 13: 745-752.

  49. ↵
    1. Валас ДЛ,
    2. Vialou V,
    3. Rios L,
    4. Carle-Florence TL,
    5. Чакраварти С,
    6. Кумар А,
    7. Греам ДЛ,
    8. Зелена ТА,
    9. Кирк А,
    10. Iñiguez SD,
    11. Perrotti LI,
    12. Баро М,
    13. DiLeone RJ,
    14. Нестлер ЕЈ,
    15. Боланжос-Гузман, Калифорнија

    (2008) Влијанието на ΔFosB во јадрото accumbens на природно наградување поврзани со однесување. Ј Neurosci 28: 10272-10277.

  50. ↵
    1. Werme M,
    2. Messer C,
    3. Олсон Л,
    4. Гилден Л,
    5. Thorén P,
    6. Нестлер ЕЈ,
    7. Brené S

    (2002) Δ FosB го регулира тркалото. Ј Neurosci 22: 8133-8138.

  51. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. Зелена ТА,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Русо С.Ј.,
    9. Гарт WJ,
    10. Self DW,
    11. Нестлер Еџ

    (2007) ΔFosB индукција во орбитофронталниот кортекс посредува со толеранција кон когнитивна дисфункција предизвикана од кокаин. Ј Neurosci 27: 10497-10507.

  52. ↵
    1. Волф МЕ

    (2010a) Бермудски триаголник на короин-индуцирани невроадаптации. Трендови Neurosci 33: 391-398.

  53. ↵
    1. Волф МЕ

    (2010b) Регулирање на трговијата со АМПА рецептор во јадрото accumbens од допамин и кокаин. Невротокс Рес 18: 393-409.

  54. ↵
    1. Волф МЕ

    (2012) Невронаука: промени во однесувањето на кокаинот. природата 481: 36-37.

  55. ↵
    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Ву П,
    4. Ши ХС,
    5. Xue LF,
    6. Чен Ц,
    7. Жу WL,
    8. Динг ЗБ,
    9. Бао ЈП,
    10. Ши Ј,
    11. Епштајн Д.Х.,
    12. Shaham Y,
    13. Lu L

    (2012) Постапка за извлекување меморија-истребување за да се спречи потребата од лекување на дрога и рецедив. наука 336: 241-245.

  56. ↵
    1. Захариу В,
    2. Bolanos CA,
    3. Selley DE,
    4. Theobald D,
    5. Касиди Пратеник,
    6. Kelz MB,
    7. Шоу-Лучманман Т,
    8. Бертон О,
    9. Sim-Selley LJ,
    10. Дилеоне RJ,
    11. Кумар А,
    12. Нестлер Еџ

    (2006) Суштинска улога за ΔFosB во јадрото accumbens во дејството на морфин. Нат Невроси 9: 205-211.

  57. ↵
    1. Џанг Д,
    2. Џанг L,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Џанг Ј,
    6. Ксу М.

    (2002) Рецепторот на допамин D1 е критичен медијатор за експресија на ген-индуцирана кокаин. J Neurochem 82: 1453-1464.

Статии наведувајќи го овој член

  • Можни придонеси од нова форма на синаптичка пластичност во Aplysia за наградување, меморија и нивните дисфункции во мозокот на цицачите Учење и меморија, 18 септември 2013 година, 20 (10): 580-591

ЦЕЛОСНО СТУДИЈА - ДЕЛ ЗА ДИСКУСИЈА:

Во сегашната студија покажавме вкрстена сензибилизација помеѓу природната награда и дрога, кога природната награда е проследена со период на апстиненција. Поточно, покажавме дека искуството со сексуално однесување, проследено со 7 или 28 d на апстиненција, предизвикува зголемена награда за АМФ.

Овие наоди имаат сличности со утврдената критична улога на период на апстиненција од дрога на злоупотреба во инкубацијата на дрога желба (Lu et al., 2005, Thomas et al., 2008, Wolf, 2010b, 2012, Xue et al., 2012). Понатаму, FOSB во NAc е предизвикан од природна награда, е критично за вкрстено-сензибилизирачки ефекти на апстиненција на природна награда на психостимулантна награда, потенцијално преку спиногенеза во NAc за време на период на награда за апстиненција.

Ние покажавме дека? FosB акумулацијата во NAc после сексуалното искуство е долготрајна и зависи од NAc D1R активност за време на парењето. За возврат, оваа D1R-посредувана "FosB upregulation во NAc се покажа дека е критична за зголемена награда за амфета и зголемена густина на 'рбетот во NAc, иако овие резултати од сексуалното искуство се зависни од период на апстиненција од сексуална награда (Pitchers et al., 2010a). Конечно, покажавме дека спиногенезата NAc може да придонесе за почетниот развој на краткотрајната експресија на осетлива награда за Амф, но не е од суштинско значење за континуирана експресија на зголемена награда за лекови, бидејќи зголемувањето на густината на 'рбетот во NAc беше минливо и забележано по 7 d, но не 28 г, период на апстиненција.

Долго време е познато дека допамин се ослободува во НАК за време на нанесување на природна награда, вклучувајќи и сексуално однесување. По воведувањето на рецептивна женка, екстрацелуларниот допамин во NAc се зголемува и останува покачен за време на парењето (Fiorino et al., 1997). Тековната студија покажа дека инфузирањето на антагонистите на допамински рецептори во НАК за време на парењето немало ефект врз иницијацијата или изведувањето на сексуалното однесување, што е во согласност со идејата дека допаминот не е вклучен во изразувањето на однесувањето на наградите per se, туку за атрибуција на поттикнувачка олицетвореност на знаците поврзани со сексот (Берриџ и Робинсон, 1998). Всушност, предиспозициите за сексуална награда предизвикуваат активирање на невроните во рамките на месолимбичкиот систем за наградување на допаминот, вклучувајќи ги и допаминергичните клетки во вентралната тегенментална област и нивната цел, NAc (Balfour et al., 2004).

Повторено сексуално однесување предизвикува? FosB во NAc, што за возврат го посредува искуството засилено сексуално однесување (Pitchers et al., 2010b). Тековните резултати покажуваат дека пореметената FOSB-индуцирана пареа, всушност, зависи од активирањето на D1R во NAc за време на парењето. Овој наод е во согласност со претходните студии кои покажуваат дека постојаната администрација на психостимулант упорно се зголемува? FosB во NAc средните спирални неврони кои го изразуваат D1R (Lee et al., 2006, Kim и сор., 2009) и дека таквата? FosB upregulation зависи од активирањето на D1R (Zhang et al., 2002). Покрај тоа, сензибилизирани реакции на лекот, нормално забележани кај лек искусен животно, може да се продуцираат во отсуство на претходна експозиција на лекот преку прекумерна експресија на? FosB во D1R, изразувајќи неврони во стриатумот (Kelz et al., 1999). Така, природни и награди за лекови се зголемуваат? FosB во NAc преку D1R-зависен механизам за сензибилизирање на однесувањето на наградите.

Покрај тоа, сегашните наоди покажуваат дека? FosB е критичен медијатор на вкрстената сензибилизација помеѓу природните награди и психостимулативната награда. Како што е наведено,? FosB активност во NAc претходно била вмешана во сензибилизирани реакции на лекот, бидејќи? Преголемата експресија на FosB во NAc ја сензибилизира локомоторната активација на кокаин по претходно акутна или повторена администрација (Kelz et al., 1999), ја зголемува чувствителноста на кокаинот и морфин CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006) и предизвикува само-администрација на пониски дози на кокаин (Colby et al., 2003). Сегашната студија го покажува тоа блокада на D1R или? FosB активност во NAc за време на парењето укината секс искуство, индуцирана сенсибилизација на амфибиската награда. Ткуќа, природни и награди за лекови не само што се спојуваат на истиот нервен пат, тие се спојуваат на истите молекуларни медијатори (Nestler et al., 2001, Wallace et al., 2008, Hedges et al., 2009, Pitchers et al., 2010b), и најверојатно во истите неврони во НАЦ (Frohmader et al., 2010b), да влијаат на поттикнувањето и на "желбата" на двата вида награди (Берриџ и Робинсон, 1998).

Сегашната студија покажа дека период на апстиненција од сексуална награда е потребен за сензибилизација на амфибиската награда и NAc спиногенезата. Ние ги претпоставуваме дека? FosB за време на овој период на апстиненција влијае на функцијата на невронот преку менување на изразување на низводно ген за да се иницира спиногенеза и да се смени синаптичката сила. Навистина, блокирање на индукцијата на? FosB во NAc за време на парењето ја спречи зголемената густина на 'рбетот во NAc откриени по наградувањето на апстиненција. Покрај тоа, јасnfusion на антагонист на D1R во НАЦ пред секоја сеанца на парење го спречила секс-индуцираното зголемување на FosB и последователно зголемена густина на 'рбетот. ? FosB е фактор на транскрипција кој може да дејствува како транскрипциски активатор или репресор за да влијае на експресијата на огромен број целни гени кои, за возврат, можат да влијаат на густината на колковите и синаптичната сила во НАц (Nestler, 2008). Поконкретно,? FosB активира циклична зависна киназа-5 (Bibb et al., 2001, Kumar et al., 2005), нуклеарен фактор? B (NF-B) (Russo et al., 2009b) и GluA2 субединица на глутамат AMPA рецептор (Vialou et al., 2010) и ја потиснува транскрипцијата на непосредниот ран генски c-fos (Pitchers et al., 2010b) и хистон метилтрансфераза G9 (Maze et al., 2010). Цикличната зависна киназа-5 ги регулира цитоскелетните протеини и невритот (Taylor et al., 2007). Покрај тоа, активирањето на NF-B го зголемува бројот на дендритични боцки во NAc, додека инхибицијата на NF-B ги намалува базалните дендритични боцки и го блокира зголемувањето на коските во коските (Russo et al., 2009b). Оттука, сексуалната награда се зголемува? FosB во NAc, која може да ја смени NAc рбетната густина преку повеќе цели (т.е. циклична-зависна киназа-5, NF-B) aи дека целокупната последица е сензибилизирана награда за дрога, како што беше претпоставувано од Русо и сор. (2009a) за дејства на повторен кокаин

Неочекувано набљудување во сегашната студија беше дека зголемената густина на 'рбетот во НАц е минлива, и повеќе не е откриена кај ХНУМХД по сексуалното искуство. Така, зголемената густина на 'рбетот била во корелација со почетокот на зголемената награда за АМФ и може да придонесе за почетниот развој или за краткотрајно изразување на сензибилизирани АМФ одговори. Сепак, јасзголемената густина на 'рбетот не е потребна за упорноста на осетливата АМФ награда по продолжени периоди на апстиненција. Ние претходно покажавме дека сексуалното искуство предизвикува краткорочно (7, но не и 28, неколку дена по последното парење) зголемување на NMDA рецепторната поделба NR-1 во NAc, која се враќа на основните нивоа по продолжени периоди на наградување на апстиненција (Pitchers et al., 2012). Оваа зголемена NMDA рецепторна експресија беше претпоставувана како показател за молчи синапсите предизвикани од секс искуства (Huang et al., 2009, Brown et al., 2011, Pitchers et al., 2012) и сугерирајќи за можноста дека сексуалното искуство предизвикано растот на 'рбетот зависи од зголемената NMDA рецепторна активност (Hamilton et al., 2012).

Како заклучок, сегашната студија ја нагласува вкрстената реакција на наградата со природна награда (пол) и нејзината зависност од наградната апстиненција. Покрај тоа, оваа пластичност на однесувањето беше посредувана од? FosB преку активирање на D1R во NAc. Затоа, податоците укажуваат на тоа дека губењето на природната награда по наградувањето може да ги направи лицата ранливи на развој на зависност од дрога и дека еден медијатор на оваа зголемена ранливост е? FosB и нејзините цели на транскрипција во низа.