КОМЕНТАРИ: Ерик Нестлер издвојува многу детали за DeltaFosB и зависноста. (Оттогаш е откриено повеќе.) Едноставно кажано, DeltaFosB се крева во колото за награди како одговор на хроничното консумирање на лекови за злоупотреба и одредени природни награди. Нејзината еволутивна цел е да го добиете додека добивањето е добро (храна и секс) - тоа е, сензибилизирајте го центарот за награди. Сепак, супер-нормалните верзии на природни награди можат да доведат до прекумерна потрошувачка и акумулација на DeltaFosB… и промени во мозокот што предизвикуваат повеќе желби и повеќе бинг. Интересно е што тинејџерите произведуваат многу повеќе DeltaFosB отколку возрасните, што е една од причините зошто се подложни на зависност.
10.1098 / rstb.2008.0067 Фил. Trans. R. Soc. Б 12 Октомври 2008 vol. 363 бр. 1507 3245-3255
+ Авторски припадности Одделот за невронски мрежи, Факултетот за медицина на планината Синај
Њујорк, NY 10029, САД
Апстракт
Регулирање на генската експресија се смета за веродостоен механизам на зависност од дрога, со оглед на стабилноста на абнормалностите во однесувањето што ја дефинираат зависната состојба. Меѓу многуте фактори на транскрипција, за кои се знае дека влијаат на процесот на зависност, еден од најдобро карактеризираните е ΔFosB, кој е индуциран во мозочните наградни региони со хронична изложеност на буквално сите лекови на злоупотреба и посредува во чувствителните одговори на изложеноста на лекови. Бидејќи ΔFosB е високо стабилен протеин, тој претставува механизам со кој лековите произведуваат трајни промени во изразот на ген долго по престанокот на употребата на дрога. Во тек се студии за да се истражат деталните молекуларни механизми со кои ΔFosB ги регулира целните гени и ги создава нејзините ефекти во однесувањето. Се приближуваме до ова прашање со помош на ДНК експресивни низи, заедно со анализата на промените на ремоделирањето на хроматин во посттранслационалните модификации на хистоните во промотерите на ген-регулираните лекови - за да се идентификуваат гените кои се регулирани со лекови на злоупотреба преку индукција на ΔFosB и да се добие увид во деталните молекуларни механизми кои се вклучени. Нашите наоди воспоставуваат ремоделирање на хроматин како важен регулаторен механизам кој лежи во основата на пластичноста на однесувањето на лекови и ветува дека ќе открие фундаментално нов увид во тоа како ΔFosB придонесува за зависност преку регулирање на експресијата на специфични целни гени во патеките за наградување на мозокот.
1. Вовед
Студијата за транскрипционите механизми на зависност се базира на хипотезата дека регулацијата на генската експресија е еден важен механизам со кој хроничната изложеност на лек од злоупотреба предизвикува долготрајни промени во мозокот, кои ги поткрепуваат абнормалностите во однесувањето кои ја дефинираат состојбата на зависност (Nestler 2001). Последица од оваа хипотеза е дека промените во допаминергичната и глутаминтергичната трансмисија индуцирани од лекови и во морфологијата на одредени типови на невронски клетки во мозокот, кои се во корелација со зависната состојба, се делумно посредувани преку промени во генската експресија.
Работата во изминатите 15 години обезбеди сè поголем доказ за улогата на генската експресија во зависноста од дрога, бидејќи неколку фактори на транскрипција - протеини кои се врзуваат за специфични елементи на одговор во промоторните региони на целните гени и го регулираат изразот на тие гени - се вмешани во акција на лекови. Истакнати примери вклучуваат ΔFosB (Fos семеен протеин), cAMP-одговор-елемент-врзувачки протеин (CREB), индуцибилен cAMP рано репресор (ICER), активирање на транскрипциски фактори (ATFs), протеини на раниот раст (EGRs), јадро accumbens 1 (NAC1 ), нуклеарен фактор κB (NFκB) и глукокортикоиден рецептор (О'Донован и др. 1999 година; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Овој преглед се фокусира на ΔFosB, кој изгледа дека одигра уникатна улога во процесот на зависност, како начин да ги илустрира видовите на експериментални пристапи кои биле користени за испитување на транскрипционите механизми на зависност.
2. Индукција на ΔFosB во јадрото accumbens од дрога на злоупотреба
ΔFosB е кодиран од генот fosB (фигура 1) и споделува хомологија со други транскрипциони фактори на семејството Fos, кои вклучуваат c-Fos, FosB, Fra1 и Fra2 (Morgan & Curran 1995 година). Овие Fos семејства протеини се хетеродимеризираат со Jun семејните протеини (c-Jun, JunB или JunD) за да формираат транскрипциски фактори на активен активатор протеин-1 (AP-1) кои се врзуваат за АП-1-локациите (консензус секвенца: TGAC / GTCA) присутни во промотори на одредени гени за регулирање на нивната транскрипција. Овие Fos семејства протеини се индуцирани брзо и транзиторно во специфични мозочни региони по акутна администрација на многу лекови на злоупотреба (фигура 2; Грејбиел и сор. 1990; Young et al. 1991; Надеж и сор. 1992). Овие одговори највидливо се гледаат во јадрото accumbens и дорзален striatum, кои се важни медијатори на наградува и локомоторни активности на лекови. Сите овие Fos семејства протеини, сепак, се многу нестабилни и се враќаат на базалните нивоа во рамките на часовите од администрацијата на лекот.
Слика 1
Биохемиска основа на единствената стабилност του ΔFosB: (а) FosB (338 aa, Mr прибл. 38 kD) и (б) ΔFosB (237 aa, Mr приближно 26 kD) се кодирани од генот fosB. ΔFosB се генерира со алтернативно спојување и му недостасуваат C-терминал 101 аминокиселини присутни во FosB. Познати се два механизма кои ја сочинуваат стабилноста του ΔFosB. Прво, на ΔFosB недостасуваат два догрански домени присутни во C-терминалот на целосна должина на FosB (и се наоѓаат и во сите други протеини на семејството Fos). Едно од овие догрански домени го насочува FosB за опсегување и деградација во протеазомот. Другиот догренски домен има за цел деградација на FosB со механизам независен од убиквитин и протеазом. Второ, ΔFosB се фосфорилира со казеин киназа 2 (CK2) и веројатно со други протеински кинази (?) На неговиот N-крај, што дополнително го стабилизира протеинот.
Слика 2
Схема која покажува постепена акумулација на ΔFosB наспроти брза и транзиторна индукција на други протеини на Fos семејството како одговор на лекови од злоупотреба. (а) Автодиодиограм ја илустрира диференцијалната индукција на Fos семејните протеини во јадрото accumbens со акутна стимулација (1-2 часови по една кокаинска експозиција) наспроти хронична стимулација (1 ден по повторна експозиција на кокаин). (б) (i) Неколку бранови на Fos семејните протеини (кои содржат c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD изоформ) и евентуално (?) Fra1, Fra2) се индуцирани во јадрото accumbens и дорзалните стритални неврони со акутна администрација на дрога злоупотреба. Исто така индуцирани се биохемиски модифицирани изоформи на ΔFosB (35-37 kD); тие се индуцирани на ниско ниво со акутна администрација на лекови, но перзистираат во мозокот за долги периоди поради нивната стабилност. (ii) Со повторено (на пр. два пати дневно) администрирање на лекот, секој акутен поттик предизвикува ниско ниво на стабилни ΔFosB изоформи. Ова е индицирано со понискиот сет на преклопни линии што укажуваат на ΔFosB индуцирана од секој акутен стимул. Резултатот е постепено зголемување на вкупните нивоа на ΔFosB со повторени стимули за време на хроничен третман. Ова е означено со зголемената чекор линија во графиконот.
Многу различни одговори се гледаат по хронична администрација на дрога од злоупотреба (фигура 2). Биохемиски модифицирани изоформи на ΔFosB (Mr 35-37 kD) се акумулираат во истите региони на мозокот по повторна експозиција на лекот, додека сите други членови на семејството Fos покажуваат толеранција (т.е. намалена индукција во споредба со иницијалните изложености на лекови; Чен и сор. 1995, 1997; Хирои и сор. 1997). Таквата акумулација на ΔFosB е забележана за речиси сите лекови на злоупотреба (маса 1; Надеж и сор. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Нај и Нестлер 1996 година; Pich et al. 1997; Мулер и Унтервалд 2005 година; McDaid et al. 2006b), иако различните лекови се разликуваат малку во релативниот степен на индукција забележан во јадрото accumbens јадрото наспроти школка и дорзален striatum (Perrotti et al. 2008). Барем за некои лекови на злоупотреба, индукцијата на ΔFosB изгледа селективна за подмножество на средно спиечки неврони кои содржат динорфин лоцирани во овие мозочни региони (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Мулер и Унтервалд 2005 година; Ли и сор. 2006), иако е потребно повеќе работа за да се утврди ова со сигурност. 35-37 kD изоформата на ΔFosB димеризира претежно со JunD за да формира активен и долготраен AP-1 комплекс во овие мозочни региони (Чен и сор. 1997; Хирои и сор. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). Индукцијата на лекот на ΔFosB во јадрото accumbens се чини дека е одговор на фармаколошките својства на лекот per se, а не поврзан со вообичаениот внес на дрога, бидејќи животните кои самоуправа администрираат кокаин или примаат ижени инјекции на дрога покажуваат еквивалентна индукција на овој транскрипциски фактор во овој регион на мозокот (Perrotti et al. 2008).
Табела 1
Лекови од злоупотреба за кои се знае дека индуцираат ΔFosB во јадрото accumbens по хронична администрација.
| опијатиa |
| кокаинa |
| амфетамин |
| метамфетамин |
| никотинa |
| етанолa |
| фенциклидин |
| канабиноиди |
· ↵Индукција пријавена за само-администриран лек, покрај лек кој се администрира со истражувач. Индукцијата на лекови на ΔFosB е докажана и кај стаорци и глувци, освен во следново: само глувци, канабиноиди; само стаорец, метамфетамин, фенциклидин.
Tтој 35-37 kD ΔFosB изоформи се акумулираат со хронична изложеност на лекови поради нивниот исклучително долг полу-живот (Чен и сор. 1997; Alibhai et al. 2007). Спротивно на тоа, не постојат докази дека спојувањето на ΔFosB или стабилноста на неговата мРНА е регулирано со администрирање на лекови. Како резултат на неговата стабилност, затоа, ΔFosB протеинот перзистира во невроните барем неколку недели по прекинувањето на експозицијата на лекот. Сега знаеме дека оваа стабилност се должи на следниве два фактори (фигура 1): (i) отсуство на два дегрански домени во ΔFosB, кои се присутни на C-завршетокот на FosB со целосна должина и сите други протеини на Fos семејството и ги насочуваат тие протеини на брза деградација и (ii) фосфорилација на ΔFosB на нејзината N-терминал со казеин киназа 2 и можеби други протеин кинази (Улери и сор. 2006; Карле и сор. 2007). Tстабилноста на ΔFosB изоформата обезбедува нов молекуларен механизам со кој промените во генската експресија предизвикана од лекови можат да продолжат и покрај релативно долгите периоди на повлекување на лекот. Затоа, ние предложивме дека ΔFosB функционира како одржлив молекуларен прекинувач кој помага да се иницира, а потоа да се задржи зависната состојба (Нестлер и сор. 2001; McClung et al. 2004).
3. Улогата на ΔFosB во јадрото accumbens во регулирање на однесувањето одговори на лекови на злоупотреба
Увидот во улогата на ΔFosB во зависност од дрога дојде во голема мера од проучувањето на битрансгенските глувци во кои ΔFosB може да се индуцира селективно во рамките на јадрото accumbens и дорзалниот стритум на возрасни животни (Kelz et al. 1999). Поважно, овие глувци преголема експозиција ΔFosB селективно во медиумските неврони кои содржат динорфин, каде што лекови се верува дека го индуцираат протеинот. Фенотипот на однесувањето на глувците со прекумерна експресија на ΔFosB, кој на одредени начини ги наликува животните по изложување на хронични лекови, е сумиран во маса 2. Глувците покажуваат зголемени локомоторни одговори на кокаин по акутна и хронична администрација (Kelz et al. 1999). Тие, исто така, покажуваат зголемена чувствителност на наградувачките ефекти на кокаин и морфин во тестови за климатизација (Kelz et al. 1999; Захариу и сор. 2006) и самостојно да се администрираат пониски дози на кокаин од оние што не јадат прекумерно ΔFosB (Колби и сор. 2003). Исто така, ΔFosB прекумерната експресија во јадрото accumbens го зголемува развојот на опијатната физичка зависност и ја промовира толеранцијата на опијатни аналгетици (Захариу и сор. 2006). Спротивно на тоа, ΔFosB-изразувачките глувци се нормални во неколку други домени во однесувањето, вклучително и просторно учење, како што е оценето во морскиот лавиринт Морис (Kelz et al. 1999).
Транскрипциски механизми на зависност: улога на ΔFosB
Табела 2
Бихевиорален фенотип по ΔFosB индукција во динорфин + невроните на јадрото accumbens и дорзалниот стритумa.
| СТИМУЛ | ФЕНИТИП |
| кокаин | зголемени локомоторни реакции на акутна администрација |
| зголемена локомоторна сензибилизација до повторна администрација | |
| зголемено условено место при помали дози | |
| зголемена стекнување на само-администрација на кокаин при помали дози | |
| зголемена мотивација за мотивација во прогресивен сооднос | |
| морфиум | зголемено условено место при помали дози на лекови |
| зголемен развој на физичка зависност и повлекување | |
| намалени почетни аналгетски одговори, зголемена толеранција | |
| алкохол | зголемени анксиолитички одговори |
| тркалото работи | зголемено тркало |
| сахароза | зголемен поттик за сахароза во прогресивен сооднос |
| високо маснотии | зголемени анксиозни реакции при повлекување на диета со висока масленост |
| пол | зголемено сексуално однесување |
· ↵a Фенотипот опишан во оваа табела се утврдува по индуцибилна прекумерна експресија на ΔFosB во битрансгенски глувци, каде што ΔFosB изразот е насочен кон динорфин + невроните на јадрото accumbens и дорзалниот стриатум; неколку пати пониски нивоа на ΔFosB се гледаат кај хипокампусот и фронталниот кортекс. Во многу случаи, фенотипот е директно поврзан со ΔFosB експресија во јадрото accumbens per se со употреба на вирусно посредуван генски трансфер.
Специфичното насочување на преголемата експресија на ΔFosB на јадрото accumbens, со користење на вирусно посредуваниот генски трансфер, даде еквивалентни податоци (Захариу и сор. 2006), што укажува на тоа дека овој специфичен мозочен регион може да го земе предвид фенотипот забележан кај битрансгеничните глувци, каде што ΔFosB е исто така изразен во дорзален стритум и во помала мера во одредени други мозочни региони. Згора на тоа, таргетирање на медиумските неврони кои содржат енкефалин во јадрото accumbens и дорзалниот стриатум во различни линии на битрансгенски глувци кои не успеваат да ги покажат повеќето од овие фенотипови на однесувањето, посебно имплицира неврони на динорфин + јадрото accumbens во овие феномени.
За разлика од прекумерната експресија на ΔFosB, прекумерната експресија на мутант Jun протеин (ΔcJun или ΔJunD), кој функционира како доминантен негативен антагонист на транскрипцијата со посредство на AP-1 - со употреба на битрансгенски глувци или пренесување на гени со посредство на вирусот, произведува спротивен ефекти на однесувањето (Peakman et al. 2003; Захариу и сор. 2006). Tовие податоци покажуваат дека индукцијата на ΔFosB во средно боцкави неврони што содржат динорфин во јадрото на јадрото ја зголемува чувствителноста на животното на кокаин и други лекови за злоупотреба и може да претставува механизам за релативно продолжена сензибилизација на лековите.
Ефектите на ΔFosB може да се прошират и надвор од регулирањето на чувствителноста на лековите сама по себе, до покомплексни однесувања поврзани со процесот на зависност. Преголемата експресија на глувци ΔFosB работи понапорно за само-администрирање на кокаинот во прогресивни соодноси за само-администрација, што укажува на тоа дека ΔFosB може да ги сензибилизира животните до поттикнувачките мотивациони својства на кокаинот и на тој начин да доведе до склоност кон релапс по повлекување на лекот (Колби и сор. 2003). ΔFosB-overexpressing глувците, исто така, покажуваат подобрени анксиолитички ефекти на алкохол (Пикетти и сор. 2001), фенотип кој е поврзан со зголемен внес на алкохол кај луѓето. Заедно, овие рани наоди сугерираат дека ΔFosB, покрај зголемената сензитивност кон дрогите од злоупотреба, произведува квалитативни промени во однесувањето кои го промовираат однесувањето на дрога и го поткрепуваат гореспоменатото гледиште дека ΔFosB функционира како постојан молекуларен прекинувач за зависниците држава. Важно прашање под тековната истрага е дали ΔFosB акумулацијата за време на експозицијата на лекот го промовира однесувањето на дрога по продолжени периоди на повлекување, дури и по нормализирање на нивоата ΔFosB (види подолу).
4. Индукција на ΔFosB во јадрото accumbens со природни награди
Се верува дека јадрото accumbens нормално функционира преку регулирање на одговорите на природните награди, како што се храна, пијалок, секс и социјални интеракции. Како резултат на тоа, постои значителен интерес за можна улога на овој мозочен регион во таканаречените природни зависности (на пр. Патолошко прејадување, коцкање, вежбање итн.). Животинските модели на такви услови се ограничени; сепак, ние и другите откривме дека високите нивоа на потрошувачка на неколку видови природни награди доведуваат до акумулација на стабилни 35-37 kD изоформи на ΔFosB во јадрото accumbens. Ова се гледа по високите нивоа на тркала (Werme et al. 2002) како и по хронична потрошувачка на сахароза, храна со висок маснотии или пол (Тегарден и Бејл 2007 година; Валас и сор. 2007; Teegarden et al. во печатот). Во некои случаи, оваа индукција е селективна за динорфин + подмножество на средни спирни неврони (Werme et al. 2002). Истражувањата за индуцибилни, битрансгенски глувци и вирусен посредуван генски трансфер покажаа дека прекумерната експресија на ΔFosB во јадрото accumbens го зголемува погонот и потрошувачката за овие природни награди, додека прекумерната експресија на доминантниот негативен Jun протеин врши спротивен ефектt (маса 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Валас и сор. 2007). Овие наоди сугерираат дека ΔFosB во овој мозочен регион ги сензибилизира животните не само за наградување на дрога, туку и за природните награди, и може да придонесе за состојби на природна зависност.
5. Индукција на ΔFosB во јадрото accumbens со хроничен стрес
Со оглед на значителниот доказ дека ΔFosB е индуцирана во јадрото accumbens со хронична изложеност на лекови и природни награди, беше интересно да се забележи дека ΔFosB е, исто така, високо индуцирана во овој регион на мозокот по неколку форми на хроничен стрес, вклучувајќи го ограничувањето на стресот, хроничниот непредвидлив стрес и социјален пораз (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). За разлика од лековите и природните награди, сепак, оваа индукција се гледа пошироко во овој регион на мозокот по тоа што се забележува видливо во двете динорфин + и енкефалин + подмножества на средни спирни неврони. Раните докази сугерираат дека оваа индукција на ΔFosB може да претставува позитивен одговор кој им помага на поединецот да се прилагоди на стресот. Оваа хипотеза е поддржана од прелиминарните наоди дека прекумерната експресија на ΔFosB во јадрото accumbens, со употреба на индуцибилни, битрансгенски глувци или вирусно посредуван генски трансфер, врши антидепресивни реакции во неколку бихејвиорални анализи (на пример, социјален пораз, принуден тест за пливање), додека Експлозијата ΔcJun предизвикува ефекти слични на про-депресија (Vialou et al. 2007). Покрај тоа, хроничната администрација на стандардни антидепресивни лекови врши ефект сличен на стресот и предизвикува ΔFosB во овој регион на мозокот. Додека е потребна понатамошна работа за да се потврдат овие наоди, таквата улога ќе биде во согласност со набљудувањата кои ΔFosB ја зголемува чувствителноста на струјното коло за наградување на мозокот и може да им помогне на животните да се справат под периоди на стрес. Интересно, оваа хипотетизирана улога за ΔFosB во јадрото accumbens е слична на онаа која неодамна беше прикажана за периаквадуктално сива, каде што факторот на транскрипција е, исто така, индуциран од хроничен стрес (Бертон и сор. 2007).
6. Целни гени за ΔFosB во јадрото accumbens
Бидејќи ΔFosB е фактор на транскрипција, тој веројатно го продуцира овој интересен фенотип на однесувањето во јадрото accumbens со зголемување или репресирање на експресијата на други гени. Како што е прикажано во фигура 1, ΔFosB е скратен производ на генот fosB кој му недостасува поголем дел од доменот на трансактивација на C-терминалот присутен во FosB со целосна должина, но ги задржува домените за димеризација и ДНК-врзувачкиот материјал. ΔFosB се врзува за членовите на семејството Jun и резултирачкиот димер ги врзува локациите на AP-1 во ДНК. Некои студии in vitro сугерираат дека бидејќи ΔFosB нема голем дел од својот домен за трансактивација, тој функционира како негативен регулатор на активноста на AP-1, додека неколку други покажуваат дека ΔFosB може да ја активира транскрипцијата на местата на AP-1 (Добразански и сор. 1991; Накабепу и Нејтанс 1991 година; Јен и сор. 1991; Чен и сор. 1997).
Користејќи ги нашите индуцибилни, битрансгенски глувци кои прекумерно ја надразуваат ΔFosB или нејзината доминантна негативна ΔcJun и ја анализираат генската експресија на чипс Affymetrix, покажавме дека во јадрото accumbens in vivo, ΔFosB главно функционира како транскрипциски активатор, додека служи како репресор за помал подгрупа на гени (МекКлунг и Нестлер 2003 година). ЈасОваа диференцијална активност на ΔFosB е функција на времетраењето и степенот на ΔFosB експресија, со краткорочни, пониски нивоа што доведува до поголема репресија на гените и долгорочни, повисоки нивоа што доведуваат до поголема активација на гените. Ова е во согласност со наодот дека краткорочните и долгорочните ΔFosB изрази доведуваат до спротивни ефекти врз однесувањето: краткорочниот ΔFosB експресија, како што е изразот ΔcJun, ја намалува предноста на кокаинот, додека подолготрајниот израз ΔFosB ја зголемува кокаинската претпочитаност (МекКлунг и Нестлер 2003 година). Механизмот одговорен за оваа промена во моментов е под истрага; една нова можност, која останува шпекулативна, е дека ΔFosB, на повисоки нивоа, може да формира хомодимери кои ја активираат транскрипцијата на AP-1 (Jorissen et al. 2007).
Неколку целни гени на ΔFosB се воспоставени со користење на пристапен генски пристап (маса 3). Еден кандидатски ген е GluR2, алфа-амино-3-хидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионска киселина (AMPA) глутамат рецептор подединица (Kelz et al. 1999). ΔFosB прекумерна експресија кај индуцибилни битрансгенски глувци селективно го зголемува GluR2 изразот во јадрото accumbens, без ефект се гледа на неколку други AMPA глутамат рецептор субединици анализирани, додека експресијата ΔcJun ја блокира способноста на кокаинот да го регулира GluR2 (Peakman et al. 2003). АП-ХНУМКС комплексите кои содржат ΔFosB (и, најверојатно, JunD), врзат консензус на местото на AP-1 присутно во промоторот GluR1. Понатаму, прекумерната експресија на GluR2 преку вирусен посредуван трансфер на ген ги зголемува наградувачките ефекти на кокаинот, слично на продолжената ΔFosB прекумерна експресија (Kelz et al. 1999). Бидејќи каналите AMPA кои содржат GluR2 имаат пониска целокупна спроводливост во споредба со AMPA каналите кои не ја содржат оваа подединица, кореин и ΔFosB-посредувана регулација на GluR2 во јадрото accumbens може да се сметаат, барем делумно, за намалените глутаматергични одговори видени во овие неврони по изложување на хронични лекови (Кауер и Малена 2007 година; маса 3).
Примери за потврдени цели за ΔFosB во јадрото accumbensa.
| целни | мозочен регион |
| ↑ GluR2 | намалена чувствителност на глутамат |
| ↓ динорфинb | намалување на регулацијата на κ-опиоидната повратна јамка |
| ↑ Cdk5 | проширување на дендричните процеси |
| ↑ NFκB | проширување на дендричните процеси; регулирање на патишта за преживување на клетките |
| ↓ c-Fos | молекуларниот прекинувач од краткотрајните Fos семејства протеини предизвикани акутно да ΔFosB индуцирана хронично |
· ↵a Иако ΔFosB го регулира изразувањето на бројни гени во мозокот (на пр. МекКлунг и Нестлер 2003 година), во табелата се наведени само оние гени кои исполнуваат најмалку три од следниве критериуми: (i) зголемен (↑) или намален (↓) израз на ΔFosB прекумерна експресија, (ii) реципрочна или еквивалентна регулација од ΔcJun, доминантен негативен инхибитор на транскрипција со посредство на АП-1, (iii) АП-1 комплекси кои содржат ΔFosB се врзуваат за АП-1 места во промоторниот регион на генот и () iv) ΔFosB предизвикува сличен ефект врз активноста на генетскиот промотор in vitro како што се гледа in vivo.
· ↵b И покрај доказите дека ΔFosB го потиснува ген динорфин во моделите на злоупотреба на дроги (Zachariou et al. 2006), постојат и други докази дека може да дејствува за активирање на генот под различни околности (види Cenci 2002).
Табела 3
Примери за потврдени цели за ΔFosB во јадрото accumbensa.
Друг целен ген на ΔFosB во јадрото accumbens е опиоидниот пептид, динорфин. Потсетете се дека ΔFosB се чини дека е предизвикана од дроги на злоупотреба специфично во клетките кои произведуваат динорфин во овој регион на мозокот. Лековите од злоупотреба имаат комплексни ефекти врз изразувањето на динорфин, со зголемување или намалување на видот во зависност од условите за третман што се користат. Динорфин ген содржи сајтови слични на АП-ХНУМКС, кои можат да врзат комплекси А-1 кои содржат ΔFosB. Покрај тоа, покажавме дека индукцијата на ΔFosB го потиснува изразот на динорфин ген во јадрото accumbens (Захариу и сор. 2006). Се смета дека Dynorphin ги активира κ-опиоидните рецептори на VTA допаминските неврони и ја инхибира допаминергичната трансмисија и со тоа ги неутрализира механизмите за наградување (Шипенберг и Реа 1997 година). HОттука, репресијата на ΔFosB на изразување на динорфин може да придонесе за подобрување на механизмите за наградување со посредство на овој фактор на транскрипција. Сега постојат директни докази кои ја поддржуваат вмешаноста на репресија на генот на динорфин во фенотипот на однесување на ΔFosB (Захариу и сор. 2006).
Неодамнешните докази покажуваат дека ΔFosB, исто така, го потиснува генот c-fos кој помага да се создаде молекуларен прекинувач - од индукција на неколку краткотрајни Fos семејства протеини по акутна изложеност на лекот до предоминантната акумулација на ΔFosB по хронична изложеност на лекови- претходно наведен (Renthal et al. во печатот). Механизмот одговорен за ΔFosB репресија на c-fos експресијата е комплексен и е покриен подолу.
Друг пристап кој се користи за идентификација на целните гени на ΔFosB ги мери промените на изразот на ген кои се јавуваат по индуцибилната прекумерна експресија на ΔFosB (или ΔcJun) во јадрото accumbens користејќи ДНК експресивни низи, како што е опишано претходно. Овој пристап доведе до идентификација на многу гени кои се нагоре или надолу регулирани со ΔFosB експресија во овој регион на мозокот (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; МекКлунг и Нестлер 2003 година). ТWo гени кои се чини дека се индуцирани преку дејства на ΔFosB како транскрипциски активатор се циклин-зависна киназа-5 (Cdk5) и нејзиниот кофактор P35 (Bibb et al. 2001; МекКлунг и Нестлер 2003 година). Cdk5 е, исто така, индуциран од хроничен кокаин во јадрото accumbens, ефект блокиран врз ΔcJun изразување, и ΔFosB се поврзува со и го активира генот Cdk5 преку АП-1-страница во својот промотер (Чен и сор. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 е важна мета на ΔFosB, бидејќи нејзиниот израз е директно поврзан со промените во состојбата на фосфорилација на бројни синаптични протеини, вклучувајќи ги глутаматските рецепторни подединици (Bibb et al. 2001), како и зголемување на густината на дендритичната 'рбетот (Norrholm et al. 2003; Ли и сор. 2006), во јадрото accumbens, кои се поврзани со хронична администрација на кокаин (Робинсон и Колб 2004 година). Неодамна, регулирањето на активноста на Cdk5 во јадрото accumbens е директно поврзано со промени во однесувањето ефекти на кокаин (Тејлор и сор. 2007).
Уште една ΔFosB цел идентификувана со употреба на microarrays е NFκB. Овој фактор на транскрипција е индуциран во јадрото accumbens со ΔFosB прекумерна експресија и хроничен кокаин, ефект блокиран со ΔcJun експресија (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003) Неодамнешните докази сугерираат дека индукцијата на NFκB исто така може да придонесе за способноста на кокаинот да предизвика дендритни 'рбети кај невроните на јадрото акумбонс (Русо и сор. 2007). Покрај тоа, NFκB е вмешан во некои од невротоксичните ефекти на метамфетамин во стриталните региони (Асанума и кадет 1998 година). Набљудувањето дека NFκB е целен ген за ΔFosB ја нагласува сложеноста на механизмите со кои ΔFosB ги посредува ефектите на кокаинот врз генската експресија. Така, покрај гените регулирани со ΔFosB директно преку местата на AP-1 на промоторите на гените, од ΔFosB би се очекувало да се регулираат многу дополнителни гени преку изменета експресија на NFκB и веројатно друг транскрипциски регулациски протеинs.
ДНК-изразните низи обезбедуваат богат список на многу дополнителни гени кои можат директно или индиректно да бидат насочени, со ΔFosB. Меѓу овие гени се и дополнителни рецептори на невротрансмитер, протеини вклучени во пред- и постсинаптички функции, многу видови на јонски канали и интрацелуларни сигнални протеини, како и протеини кои го регулираат невронскиот цитоскелет и клеточниот раст (МекКлунг и Нестлер 2003 година). Потребна е понатамошна работа за да се потврди секој од овие бројни протеини како веродостојни цели на кокаинот што дејствува преку ΔFosB и да се утврди прецизната улога што секој протеин игра во посредувањето на сложените нервни и однесенски аспекти на дејството на кокаинот. На крајот на краиштата, секако, ќе биде од суштинско значење да се премине од анализата на индивидуалните целни гени до регулација на групи на гени чија координирана регулација е веројатно потребна за посредување со зависната држава.
7. Индукција на ΔFosB во други региони на мозокот
Дискусијата до сега се фокусираше исклучиво на јадрото accumbens. Додека ова е клучна област на наградување на мозокот и е важна за активностите за зависност од кокаин и други лекови на злоупотреба, многу други мозочни региони се исто така клучни во развојот и одржувањето на зависност. Значајно прашање, тогаш, е дали ΔFosB дејствува во други мозочни региони надвор од јадрото accumbens, исто така, може да влијае на зависноста од дрога. ЈасНавистина, сега се зголемува доказ дека стимулант и опијатни лекови на злоупотреба предизвикуваат ΔFosB во неколку мозочни региони вмешани во различни аспекти на зависностn (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Лиу и сор. 2007).
Една неодамнешна студија систематски ја спореди ΔFosB индукцијата во овие различни мозочни региони во четири различни лекови на злоупотреба: кокаин; морфин; канабиноиди; и етанол (маса 4; Perrotti et al. 2008). Сите четири лекови го индуцираат транскрипциониот фактор на различен степен во јадрото акмунсенс и дорсалниот стритум, како и во префронталниот кортекс, амигдалата, хипокампусот, кревесното јадро на страста терминалис и интерстицијалното јадро на задниот екстремитет на предниот комесар. Само кокаин и етанол индуцираат ΔFosB во страничниот септум, сите лекови, освен за канабиноиди, индуцираат ΔFosB во периаквадукталната сива боја, а кокаинот е единствен во индуцирањето на ΔFosB во еермиски клетки на гама-аминобутирична киселина (GABA) во задниот вентрален тегенментален дел (Perrotti et al. 2005, 2008). Покрај тоа, покажано е дека морфинот индуцира ΔFosB кај вентралниот палидум (McDaid et al. 2006a). Во секој од овие региони, 35-37 kD изоформи на ΔFosB кои се акумулираат со хронична изложеност на лекови и продолжуваат со релативно долги периоди за време на повлекувањето.
Табела 4
Споредба на мозочните региони кои покажуваат ΔFosB индукција по хронична изложеност на репрезентативни лекови на злоупотребаa.
| кокаин | морфиум | етанол | канабиноиди | |
| јадрото accumbens | ||||
| основни | + | + | + | + |
| школка | + | + | + | + |
| дорзален стриатум | + | + | + | + |
| вентрален палидумb | nd | + | nd | nd |
| префронтален кортексc | + | + | + | + |
| страничен септум | + | - | + | - |
| медијален септум | - | - | - | - |
| BNST | + | + | + | + |
| IPAC | + | + | + | + |
| хипокампус | ||||
| забен гирус | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| amygdala | ||||
| базолатерална | + | + | + | + |
| централно | + | + | + | + |
| медијална | + | + | + | + |
| periaqueductal сива | + | + | + | - |
| вентрална тегенментална област | + | - | - | - |
| substantia nigra | - | - | - | - |
· ↵a Во табелата не се прикажани релативните нивоа на ΔFosB индукција од различните лекови. Види Perrotti et al. (2008) за овие информации.
· ↵б Ефектот на кокаин, етанол и канабиноиди на ΔFosB индукција кај вентралниот палидум сеуште не е проучен, но таквата индукција е забележана како одговор на метамфетамин (McDaid et al. 2006b).
· ↵c ΔFosB индукција се гледа во неколку подрегиони на префронталниот кортекс, вклучувајќи ги и инфралимбик (медијален префронален) и орбитофронтален кортекс.
Главната цел за идно истражување е да се спроведат студии, аналогни на оние опишани погоре за јадрото accumbens, за да ги разграничат нервните и бихејвиоралните фенотипови посредувани од ΔFosB за секој од овие мозочни региони. Ова претставува огромен потфат, но сепак е клучно за разбирање на глобалното влијание на ΔFosB врз процесот на зависност.
Неодамна направивме значаен чекор во овој поглед со користење на вирус-посредуван генски трансфер за да ги карактеризираат дејствата на ΔFosB во подрегион на префронтален кортекс, имено, орбитофронтален кортекс. Овој регион е силно вмешан во зависност, особено во придонесот кон импулсивноста и компулзивноста што ја карактеризираат зависната држава (Каливас и Волков 2005 година). Интересно, за разлика од јадрото accumbens каде што само-администрира и икони кокаин индуцираат споредливи нивоа на ΔFosB како што е наведено претходно, забележавме дека само-администрацијата на кокаин предизвикува неколкукратна поголема индукција на ΔFosB во орбитофронталниот кортекс, што укажува на тоа дека овој одговор може да биде поврзан со вообичаените аспекти на администрацијата на лекови (Winstanley et al. 2007). Потоа користевме глодарски тестови за внимание и донесување одлуки (на пример, сериски временски реакции од време на време и тестови за одлагање со задоцнување) за да се утврди дали ΔFosB во рамките на орбитофронталниот кортекс придонесува за промени во когницијата предизвикани од лекови. Откривме дека хроничниот третман на кокаин создава толеранција кон когнитивните нарушувања предизвикани од акутен кокаин. Вирусната посредувана прекумерна експресија на ΔFosB во овој регион ги имитираше ефектите на хроничниот кокаин, додека прекумерната експресија на доминантниот негативен антагонист ΔJunD ја спречува оваа адаптација на однесувањето. Анализата на микроамреата за изразување на ДНК идентификуваше неколку потенцијални молекуларни механизми кои ја нагласуваат оваа промена во однесувањето, вклучувајќи го и зголемувањето на транскрипцијата на метаботрофниот глутамински рецептор mGluR5 и GABA со посредство на кокаин и ΔFosBA рецепторот, како и супстанцијата P (Winstanley et al. 2007). Влијанието на овие и многу други очекувани ΔFosB цели бара понатамошна истрага.
Овие наоди покажуваат дека ΔFosB помага во посредувањето на толеранцијата кон когнитивните нарушувачки ефекти на кокаинот. Корисниците кои доживуваат толеранција кон штетните ефекти на кокаинот имаат поголема веројатност да станат зависни од кокаин, додека оние кои го најдат дрогата што се пореметливи на работа или во училиште, е помалку веројатно дека ќе станат зависници (Shaffer & Eber 2002 година). Толеранцијата кон когнитивните нарушувања предизвикани од акутниот кокаин кај индивидуи кои искусиле кокаин, може да го олеснат одржувањето на зависноста. На овој начин, ΔFosB индукцијата во орбитофронталниот кортекс може да промовира зависник состојба, слична на нејзините дејства во јадрото accumbens каде ΔFosB промовира зависност со зголемување на наградувањето и поттикнување мотивациони ефекти на лекот.
8. Епигенетски механизми на дејство ΔFosB
До неодамна, сите студии за регулација на транскрипцијата во мозокот се потпираа на мерењата на нивоата на mRNA во стабилна состојба. На пример, потрагата по целни гени на ΔFosB вклучува идентификување на mRNA-то нагоре или регулирано со прекумерна експресија на ΔFosB или ΔcJun, како што беше кажано претходно. Ова ниво на анализа е многу корисно при идентификување на претпоставени цели за ΔFosB; сепак, тој е инхерентно ограничен во обезбедувањето увид во вклучените основни механизми. Наместо тоа, сите студии на механизми се потпираа на ин витро мерки како што се ΔFosB врзување со генот на промоторни секвенци при анализи на гел-смени или ΔFosB регулација на активност на промоторот на ген во клеточна култура. Ова е незадоволително затоа што механизмите за регулирање на транскрипцијата покажуваат драматични варијации од тип на клетка до тип на клетка, оставајќи го практично целосно непознат како лекот за злоупотреба или ΔFosB, ги регулира неговите специфични гени во мозокот in vivo.
Студиите на епигенетските механизми овозможуваат, за прв пат, да го притиснат пликот еден чекор понатаму и директно да ја испитаат регулацијата на транскрипцијата во мозокот на однесувањето на животните (Цанкова и сор. 2007). Историски гледано, поимот епигететика ги опишува механизмите со кои клеточните особини можат да се наследат без промена на ДНК секвенцата. Терминот го користиме пошироко за да ја опфатиме "структурната адаптација на хромозомските региони за да се регистрираат, сигнализираат или овековечат изменетите состојби на активност" (Птица 2007) Така, сега знаеме дека активноста на гените е контролирана од ковалентната модификација (на пр. Ацетилација, метилација) на хистоните во близина на гените и регрутирање на разновидни типови на коактиватори или основни апресори на транскрипцијата. Анализите за имунопреципитација на хроматин (ChIP) овозможуваат да се искористи ова растечко знаење за биологијата на хроматинот за да се утврди состојбата на активирање на генот во одреден мозочен регион на животно третирано со лек за злоупотреба.
Примери за тоа како студиите за регулирање на хроматин може да ни помогнат да ги разбереме деталните молекуларни механизми на дејството на кокаин и ΔFosB се дадени во фигура 3. Како што е наведено погоре, ΔFosB може да функционира како транскрипциски активатор или репресор во зависност од целниот ген кој е вклучен. За да се добие увид во овие дејства, ја анализиравме состојбата на хроматин на две репрезентативни генски цели за ΔFosB, cdk5, што е индуцирано од ΔFosB и c-fos, што е потиснато во јадрото accumbens. Студиите за хроматска имунопрецидификација покажаа дека кокаинот го активира генот cdk5 во овој регион на мозокот преку следната каскада: ΔFosB се врзува за генот cdk5, а потоа регрутира хистон ацетилтрансфераза (HAT, кој ги ацетилизира блискиот хистон) и SWI-SNF факторите; двете дејства промовираат транскрипција на ген (Кумар и сор. 2005; Levine et al. 2005). Хроничниот кокаин дополнително ја зголемува хистонската ацетилација преку фосфорилација и инхибиција на хистон деацетилази (HDAC, кои нормално деацетилат и ги потиснуваат гените; Renthal et al. 2007). Спротивно на тоа, кокаинот го репремира генот c-fos: кога ΔFosB се врзува за овој ген, тој регрутира HDAC и можеби хистон метилтрансфераза (HMT, кој ги метилизира блиските хистони) и со тоа ја инхибира транскрипцијата c-fos (фигура 3; Renthal et al. во печатот) Централно прашање е: што одредува дали ΔFosB активира или репресира ген кога тој се врзува за промоторот на тој ген?
Слика 3
Епигенетски механизми на дејство ΔFosB. Бројката ги илустрира многу различни последици кога ΔFosB се врзува за генот што го активира (на пр. Cdk5) наспроти притисоците (на пр. C-fos). (а) На промоторот cdk5, ΔFosB регрутира HAT и SWI-SNF фактори, кои промовираат генова активација. Постојат и докази за исклучување на HDACs (види текст). (б) Спротивно на тоа, во c-fos промоторот, ΔFosB регрутира HDAC1, како и можеби HMTs кои го потиснуваат генската експресија. A, P и M го прикажуваат хистонското ацетилирање, фосфорилација и метилација, соодветно.
Овие рани студии на епигенетските механизми за зависност од дрога се возбудливи затоа што ветуваат дека ќе откријат нови информации во врска со молекуларните механизми со кои лековите од злоупотреба го регулираат генското изразување во јадрото accumbens и други мозочни региони. Комбинирање на ДНК-експресивни низи со т.н. ЧИП на анализите на чип (каде што промените во хроматинската структура или врзувањето на транскрипциониот фактор може да се анализираат со широк геном), ќе доведат до идентификација на целните гени за лекови и ΔFosB со многу поголеми нивоа на доверба и комплетноста. Покрај тоа, епигенетските механизми се особено атрактивни кандидати за да посредуваат во многу долготрајни феномени кои се централни за состојбата на зависност. На овој начин, промените во хистонските промени и поврзаните епигенетски промени предизвикани од лекови и ΔFosB, обезбедуваат потенцијални механизми со кои транскрипционите промени може да продолжат долго по прекинувањето на експозицијата на лекот и можеби дури и по ΔFosB деградација на нормални нивоа.
9. Заклучоци
Моделот на индукција на ΔFosB во јадрото на јадрото со хронично изложување на природни награди, стрес или лекови за злоупотреба покренува интересна хипотеза во врска со нормалното функционирање на протеинот во овој мозочен регион. Како што е прикажано во фигура 2, постои значително ниво на ΔFosB во јадрото на јадрото под нормални услови. Ова е единствено за стриаталните региони, бидејќи ΔFosB практично не може да се открие на друго место низ мозокот на почетокот. Ние претпоставуваме дека нивоата на ΔFosB во јадрото на јадрото претставуваат отчитување на изложеноста на поединецот на емоционални стимули, и позитивни и негативни, интегрирани во релативно долги временски периоди со оглед на временските својства на протеинот. Делумните разлики во клеточната специфичност на индукцијата ΔFosB со наградување наспроти аверзивните стимули се слабо разбрани и потребна е понатамошна работа за разјаснување на функционалните последици од овие разлики. Понатаму претпоставуваме дека како што повисоките нивоа на емоционална стимулација предизвикуваат повеќе ΔFosB во невроните на јадрото јадро, функционирањето на невроните се менува така што тие стануваат почувствителни на наградувачки стимули. На овој начин, индукцијата на ΔFosB би промовирала меморија поврзана со награди (преку емоционална) меморија преку аферентни проекти на јадрото на јадрото. Под нормални околности, индукцијата на умерено ниво на ΔFosB со наградувачки или аверзивни стимули ќе биде прилагодлива со подобрување на прилагодувањата на животните кон предизвиците во животната средина. Сепак, прекумерната индукција на ΔFosB забележана во патолошки услови (на пр. Хронична изложеност на дрога на злоупотреба) би довела до прекумерна сензибилизација на колото на јадрото акумбонс и на крајот ќе придонесе за патолошко однесување (на пр. Присилно барање и земање дрога) поврзано со зависност од дрога. Индукцијата на ΔFosB во други региони на мозокот се претпоставува дека ќе придонесе за изразени аспекти на зависна состојба, како што беше сугерирано од неодамнешните наоди за дејството на ΔFosB во орбитофронталниот кортекс.
Ако оваа хипотеза е точна, тоа ја покренува интересната можност дека нивоата на ΔFosB во јадрото на јадрото или можеби во другите региони на мозокот може да се користат како биомаркер за проценка на состојбата на активирање на индивидуалните наградни кола, како и на степенот до е „зависен“, како за време на развој на зависност, така и постепено опаѓање за време на продолжено повлекување или лекување. Употребата на ΔFosB како маркер на состојба на зависност е докажана во животински модели. Адолесцентните животни покажуваат многу поголема индукција на ΔFosB во споредба со постарите животни, во согласност со нивната поголема ранливост за зависност (Ehrlich et al. 2002). Покрај тоа, слабеењето на наградувачките ефекти на никотин со GABAB рецепторниот позитивен алостеричен модулатор е поврзан со блокада на индукција на никотин од ΔFosB во јадрото accumbens (Mombereau et al. 2007). Иако е многу шпекулативно, може да се претпостави дека мал молекул ПЕТ лиганд, со висок афинитет за ΔFosB, може да се користи за да се помогне во дијагностицирањето на зависните нарушувања, како и да се следи напредокот за време на третманот.
Конечно, самиот ΔFosB или кој било од многубројните гени што ги регулира - идентификувани преку низи за изразување на ДНК или чип на анализа на чипови - претставуваат потенцијални цели за развој на фундаментално нови третмани за зависност од дрога. Ние веруваме дека е императив да се погледне подалеку од традиционалните цели на лекови (на пр. Невротрансмитер рецептори и транспортери) за потенцијални агенси за третман на зависност. Картите за транскрипција широк геном, способни за денешни напредни технологии, даваат ветувачки извор на такви нови цели во нашите напори за подобро лекување и на крај лекување на нарушувања на зависноста.
Признанија
Обелоденување. Авторот не објавува конфликти на интереси во подготовката на овој преглед.
Фусноти
· Еден придонес од 17 во издание на состанокот за дискусија „Невробиологијата на зависноста: нови визи“.
· © 2008 Кралското друштво
Референци
1. ↵
1. Алибхај И.Н.,
2. Зелена ТП,
3. Поташкин Ј.А.,
4. Нестлер Е.Ј.
2007 Регулација на изрази на fosB и ΔfosB mRNA: студии in vivo и in vitro. Мозокот Res. 1143, 22-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.
2. ↵
1. Анг Е,
2. Чен Ј,
3. Загурас П,
4. Магна Х,
5. Холанд Ј
6. Шефер Е,
7. Нестлер Е.Ј.
2001 Индукција на NFκB во јадрото accumbens со хронична администрација на кокаин. J. Neurochem. 79, 221-224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.
3. ↵
1. Асанума М,
2. Кадет Ј.Л.
1998-индуцирана појава на метамфетамин кај стреатална NFκB ДНК-врзувачка активност е атенуирана кај трансгеничните глувци на супероксид дисмутаза. Mol. Мозокот Res. 60, 305-309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.
4. ↵
1. Бертон О,
2. et al.
2007 Индукција на ΔFosB во периаквадукталната сива со стрес промовира активни одговори за справување. Неврон. 55, 289-300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.
5. ↵
1. Биб Ј.А.,
2. et al.
2001 Ефектите на хроничната изложеност на кокаин се регулирани од страна на невронскиот протеин Cdk5. Природа. 410, 376-380. doi: 10.1038 / 35066591.
6. ↵
1. Птица А.
2007 Перцепции на епигететика. Природа. 447, 396-398. doi: 10.1038 / природа05913.
7. ↵
1. Карл Т.Л.,
2. Охниши YN,
3. Охниши ЈХ,
4. Алибхај И.Н.,
5. Вилкинсон М.Б.,
6. Кумар А,
7. Нестлер Е.Ј.
2007 Отсуството на конзервиран домен на Ц-терминал дегрон придонесува за единствената стабилност του ΔFosB. Евра. J. Neurosci. 25, 3009–3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.
8. ↵
1. Карлезон В.А., rуниор,
2. Думан РС,
3. Нестлер Е.Ј.
2005 Многуте лица на CREB. Трендови Neurosci. 28, 436-445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.
9. ↵
1. м-р Ценци
2002 Фактори на транскрипција вклучени во патогенезата на дискинезија предизвикана од l-DOPA кај модел на стаорци на Паркинсонова болест. Амино киселини. 23, 105–109.
10. ↵
1. Чен ЈС,
2. Неј Тој,
3. Келц МБ,
4. Хирои Н,
5. Накабепу Y,
6. Надеж БТ,
7. Нестлер Е.Ј.
1995 Регулација на протеини слични на ΔFosB и FosB со електроконвулзивни напади (ЕКС) и третмани со кокаин. Mol. Фармакол. 48, 880-889.
11. ↵
1. Чен Ј,
2. Келц МБ,
3. Надеж БТ,
4. Накабепу Y,
5. Нестлер Е.Ј.
1997 Хронични FRAs: стабилни варијанти на ΔFosB индуцирани во мозокот со хронични третмани. J. Neurosci. 17, 4933-4941.
Апстракт / БЕСПЛАТНО Целосен текст
12. ↵
1. Чен ЈС,
2. hangанг Ј.Ј.,
3. Келц МБ,
4. Стефен Ц,
5. Анг ЕС,
6. Зенг Л,
7. Нестлер Е.Ј.
2000 Индукција на циклин-зависна киназа 5 кај хипокампус со хронични електро-конвулзивни напади: улога на ΔFosB. J. Neurosci. 20, 8965-8971.
Апстракт / БЕСПЛАТНО Целосен текст
13. ↵
1. Чен Ј,
2. Newутн СС,
3. Зенг Л,
4. Адамс Д.Х.,
5. Дау АЛ,
6. Мадсен ТМ,
7. Нестлер Е.Ј.,
8. Думан РС
2003 Даунрегулација на CCAAT-подобрувачкиот протеин бета во ΔFosB трансгенски глувци и електроконусните напади. Невропсихофармакологија. 29, 23-31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.
14. ↵
1. Колби ЦР,
2. Вислер К,
3. Стефен Ц,
4. Нестлер Е.Ј.,
5. Самостојна ДВ
2003 ΔFosB го подобрува мотивот за кокаин. J. Neurosci. 23, 2488-2493.
Апстракт / БЕСПЛАТНО Целосен текст
15. ↵
1. Дерош-Гамонет V,
2. et al.
2003 Глукокортикоидниот рецептор како потенцијална цел да се намали употребата на кокаин. J. Neurosci. 23, 4785-4790.
Апстракт / БЕСПЛАТНО Целосен текст
16. ↵
1. Добразански П,
2. Ногучи Т,
3. Ковари К,
4. Рицо Калифорнија,
5. Лазо П.С.,
6. Браво Р.
1991 И двата производи од генот fosB, FosB и неговата кратка форма, FosB / SF, се транскрипциски активатори во фибробластите. Mol. Мобилен биол. 11, 5470-5478.
Апстракт / БЕСПЛАТНО Целосен текст
17. ↵
1. Ерлих ЈАС,
2. Сомер Ј,
3. Канас Е,
4. Унтервалд Е.М.
2002 Периадолесцентните глувци покажуваат подобрена ΔFosB upregulation како одговор на кокаин и амфетамин. J. Neurosci. 22, 9155-9159.
Апстракт / БЕСПЛАТНО Целосен текст
18. ↵
1. Грејбиел АМ,
2. Моратала Р,
3. Робертсон Х.А.
1990 Амфетамин и кокаин индуцираат лек-специфична активација на генот c-fos во компасовите натриумоматрица и лимбичките поделби на стриатумот. Proc. Natl Acad. Sci. САД. 87, 6912-6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.
Апстракт / БЕСПЛАТНО Целосен текст
19. ↵
1. Зелена ТП,
2. Алибхај И.Н.,
3. Хомел Ј.Д.,
4. ДиЛеоне Р.Ј.,
5. Кумар А,
6. Теобалд ДЕ,
7. Неве РЛ,
8. Нестлер Е.Ј.
2006 Индукција на ICER експресија во јадрото accumbens со стрес или амфетамин ги зголемува однесувањето одговори на емоционални стимули. J. Neurosci. 26, 8235-8242.
Апстракт / БЕСПЛАТНО Целосен текст
20. ↵
1. Зелена ТП,
2. Алибхај И.Н.,
3. Унтерберг С,
4. Неве РЛ,
5. Ghose S,
6. Таминга Калифорнија,
7. Нестлер Е.Ј.
2008 Индукција на активирачки транскрипциски фактори (ATFs) ATF2, ATF3 и ATF4 во јадрото accumbens и нивното регулирање на емоционалното однесување. J. Neurosci. 28, 2025-2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.
Апстракт / БЕСПЛАТНО Целосен текст
21. ↵
1. Хирои Н,
2. Браун Ј,
3. Хаиле Ц,
4. Вие H,
5. Гринберг МЕ,
6. Нестлер Е.Ј.
ФосБ мутанти глувци од 1997 година: губење на хронична индукција на кокаин на протеини поврзани со Фос и зголемена чувствителност на психомоторните и наградувачки ефекти на кокаинот. Proc. Натл Акад. Наука САД. 94, 10 397–10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.
22. ↵
1. Хирои Н,
2. Браун Ј,
3. Вие H,
4. Сауду Ф,
5. Ваидја В.А.,
6. Думан РС,
7. Гринберг МЕ,
8. Нестлер Е.Ј.
1998 Есенцијална улога на генот fosB во молекуларните, клеточните и бихејвиоралните дејства на електроконвулзивните напади. J. Neurosci. 18, 6952-6962.
Апстракт / БЕСПЛАТНО Целосен текст
23. ↵
1. Надеж Б,
2. Кософски Б,
3. Хајман СЕ,
4. Нестлер Е.Ј.
1992 Регулација на експресија на IEG и AP-1 врзување од хроничен кокаин во јадрото на глувци accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. САД. 89, 5764-5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.
Апстракт / БЕСПЛАТНО Целосен текст
24. ↵
1. Надеж БТ,
2. Неј Тој,
3. Келц МБ,
4. Самостојна ДВ,
5. Јадарола М.Ј.,
6. Накабепу Y,
7. Думан РС,
8. Нестлер Е.Ј.
1994 Индукција на долготраен комплекс АП-ХНУМКС кој се состои од променети протеини слични на фос во мозокот од хроничен кокаин и други хронични третмани. Неврон. 1, 13-1235. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.
25. ↵
1. Јорисен Х,
2. Улери П,
3. Хенри Л,
4. Горнени С,
5. Нестлер Е.Ј.,
6. Руденко Г.
2007 Димеризација и ДНК-врзувачки својства на транскрипциониот фактор ΔFosB. Биохемија. 46, 8360-8372. doi: 10.1021 / bi700494v.
26. ↵
1. Каливас ПВ,
2. Волков НД
2005 Невралната основа на зависност: патологија на мотивација и избор. Am. Психијатрија. 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.
Апстракт / БЕСПЛАТНО Целосен текст
27. ↵
1. Кауер ЈА,
2. Маленка РК
2007 Синаптичка пластичност и зависност. Nat. Rev. Neurosci. 8, 844-858. doi: 10.1038 / nrn2234.
28. ↵
1. Келц МБ,
2. et al.
1999 Експресијата на транскрипциониот фактор ΔFosB во мозокот ја контролира чувствителноста на кокаин. Природа. 401, 272-276. doi: 10.1038 / 45790.
29. ↵
1. Кумар А,
2. et al.
2005 Преуредувањето на хроматин е клучен механизам кој ја поткопува пластичноста предизвикана од кокаин во стриатумот. Неврон. 48, 303-314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.
30. ↵
1. Ли КВ,
2. Ким Ј,
3. Ким А.М.,
4. Хелмин К,
5. Наирн АС,
6. Грингард П.
2006-индуцирана дендритична 'рбетот формирана од кокаин во D1 и D2 медиумските неврони кои содржат допамински рецептори во јадрото accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. САД. 103, 3399-3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.
Апстракт / БЕСПЛАТНО Целосен текст
31. ↵
1. Левин А,
2. Гуан З,
3. Барко А,
4. Ксу С,
5. Кандел Е,
6. Шварц Ј
2005 CREB-врзувачкиот протеин го контролира одговорот на кокаинот со ацилирачки хистони на промоторот fosB во стриатумот на глушецот. Proc. Natl Acad. Sci. САД. 102, 19 186-19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.
32. ↵
1. Лиу Х.Ф.,
2. ouоу WH,
3. Седиште на huу,
4. Лаи МJ,
5. Чен С.С.
2007 Microinjection of M (5) антивирусен олигонуклеотид на мускарински рецептор во VTA го инхибира изразот FosB во NAc и хипокампусот на стаорци чувствителни на хероин. Невроси. Бул. 23, 1-8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.
33. ↵
1. Меклер СА,
2. Корутла Л,
3. Cha XY,
4. Коеб М.Ј.,
5. Фурниер КМ,
6. Боуерс М.С.,
7. Каливас PW
2000 NAC-1 е мозочен POZ / BTB протеин кој може да ја спречи сензитизацијата предизвикана од кокаин кај стаорци. J. Neurosci. 20, 6210-6217.
Апстракт / БЕСПЛАТНО Целосен текст
34. ↵
1. МекКлунг Калифорнија,
2. Нестлер Е.Ј.
2003 Регулација на генска експресија и награда за кокаин од CREB и ΔFosB. Nat. Невроси. 11, 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143.
35. ↵
1. МекКлунг Калифорнија,
2. Улери ПГ,
3. Пероти LI,
4. Захариу V,
5. Бертон О,
6. Нестлер Е.Ј.
2004 ΔFosB: молекуларен прекинувач за долгорочна адаптација во мозокот. Mol. Мозокот Res. 132, 146-154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.
36. ↵
1. Мекдејд Ј,
2. Далимор Ј.Е.,
3. Маки А.Р.,
4. Napier TC
Промени во придружните и палидалните pCREB и ΔFosB кај морфин-сензибилизирани стаорци: корелации со електрофизиолошките мерки предизвикани од рецепторот кај вентралниот палидум. Невропсихофармакологија. 31, 2006a 1212-1226.
37. ↵
1. Мекдејд Ј,
2. Греам пратеник,
3. Napier TC
Сензитизацијата предизвикана од метамфетамин диференцијално го менува pCREB и ΔFosB низ лимбичкиот круг на мозокот на цицачот. Mol. Фармакол. 70, 2006b 2064-2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.
Апстракт / БЕСПЛАТНО Целосен текст
38. ↵
1. Mombereau C,
2. Лулиер Л,
3. Каупман К,
4. Кријан F.Ф.
2007 GABAB рецептор-позитивна модулација-индуцирана блокада на наградувачките својства на никотин е поврзана со редукција на акумулацијата ΔFosB во јадрото accumbens. J. Pharmacol. Exp. Терапија. 321, 172-177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.
39. ↵
1. Моратала Р,
2. Елибол Р,
3. Валехо М,
4. Грејбил АМ
1996 Се промени на ниво на мрежа во експресија на индуцибилни Fos-Jun протеини во стриатумот за време на третманот и повлекувањето на хроничниот кокаин. Неврон. 17, 147-156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.
40. ↵
1. Морган Ј.И.,
2. Куран Т.
1995 Непосредни-рани гени: десет години подоцна. Трендови Neurosci. 18, 66-67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.
41. ↵
1. Мулер ДЛ,
2. Унтервалд Е.М.
2005 D1 допамински рецептори модулираат ΔFosB индукција во стаорци од стаорци по интермитентна администрација на морфин. J. Pharmacol. Exp. Терапија. 314, 148-155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.
42. ↵
1. Накабепу Y,
2. Нејтанс Д.
1991 Нарушена форма на FosB која се јавува природно, што ја инхибира транскрипционата активност Fos / Jun. Мобилен. 64, 751-759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.
43. ↵
1. Нестлер Е.Ј.
2001 Молекуларна основа на долгорочна пластичност која е зависна зависност. Nat. Rev. Neurosci. 2, 119-128. doi: 10.1038 / 35053570.
44. ↵
1. Нестлер Е.Ј.,
2. морков М,
3. Самостојна ДВ
2001 ΔFosB: одржлив молекуларен прекинувач за зависност. Proc. Natl Acad. Sci. САД. 98, 11 042-11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.
45. ↵
1. Норхолм СД,
2. Биб Ј.А.,
3. Нестлер Е.Ј.,
4. Ouimet CC,
5. Тејлор R.Р.,
6. Грингард П.
2003 Пролиферацијата на дендритички индуцирана кокаин во јадрото accumbens зависи од активноста на циклин-зависна киназа-5. Невронски мрежи. 116, 19-22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.
46. ↵
1. Неј Тој,
2. Нестлер Е.Ј.
1996 Индукција на хронични Fras (FOS-поврзани антигени) во мозокот на стаорци со хронична администрација на морфин. Mol. Фармакол. 49, 636-645.
47. ↵
1. Нај Ха,
2. Надеж БТ,
3. Келц М,
4. Јадарола М,
5. Нестлер Е.Ј.
1995 Фармаколошки студии на регулација од кокаин на хронична ФР (Фос-поврзана антигена) индукција во стриатумот и јадрото accumbens. J. Pharmacol. Exp. Терапија. 275, 1671-1680.
48. ↵
1. О'Донован К.Ј.,
2. Раководител на Туртелот,
3. Милбрант Ј,
4. Барабан Ј.М.
1999 ЕГР семејството на фактори на транскрипција-регулатори: напредок во интерфејсот на молекуларната и системската невронаука. Трендови Neurosci. 22, 167-173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.
49. ↵
1. Олаусон П,
2. Јентш Ј.Д.,
3. Тронсон Н,
4. Неве Р,
5. Нестлер Е.Ј.,
6. Тејлор Rуниор
2006 ΔFosB во јадрото accumbens го регулира инструменталното однесување и мотивацијата засилена со храна. J. Neurosci. 26, 9196-9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.
Апстракт / БЕСПЛАТНО Целосен текст
50. ↵
1. Пикман М.-Ц,
2. et al.
2003 индуцибилен, специфичен израз на мозочен регион на доминантен негативен мутант на c-Jun кај трансгенските глувци ја намалува чувствителноста на кокаин. Мозокот Res. 970, 73-86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.
51. ↵
1. Перез-Отано I,
2. Манделзис А,
3. Морган ЈИ
1998 MPTP-Паркинсонизмот е придружен со постојана експресија на протеинот сличен на Δ-FosB во допаминергичните патишта. Mol. Мозокот Res. 53, 41-52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.
52. ↵
1. Пероти LI,
2. Хадеиши Ј,
3. Улери П,
4. морков М,
5. Монтеџа Л,
6. Думан РС,
7. Нестлер Е.Ј.
2004 Индукција на ΔFosB во мозочните региони поврзани со наградување по хроничен стрес. J. Neurosci. 24, 10 594-10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.
53. ↵
1. Пероти LI,
2. et al.
2005 ΔFosB се акумулира во популација на GABAergic клетки во задната опашка на вентралната тегенментална област по психостимулантниот третман. Евра. J. Neurosci. 21, 2817-2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.
54. ↵
1. Пероти LI,
2. et al.
2008 Различни шеми на ΔFosB индукција во мозокот од дрога на злоупотреба. Синапс. 62, 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500.
55. ↵
Пикети, Р., Тулемонд, Ф., Нестлер, Е.J., Робертс, Еј-&и и Кооб, ГФ 2001 Етанолни ефекти кај ТFosB трансгени глувци. Соц. Неуросци. Апс. 745.16.
56. ↵
1. Пич ЕМ,
2. Pagliusi SR,
3. Тесари М,
4. Талабот-Ајер Д,
5. hooft van Huijsduijnen R,
6. Chiamulera C
1997 Заеднички нервни супстрати за зависност својства на никотин и кокаин. Наука. 275, 83-86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.
Апстракт / БЕСПЛАТНО Целосен текст
57. ↵
1. Рентал Ш,
2. et al.
2007 Хистон деацетилаза 5 епигенетски ги контролира однесувањето прилагодувања на хроничните емотивни стимули. Неврон. 56, 517-529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.
58. ↵
Рентал, В., Карл, ТЛ, Мазе, И., Ковингтон III, НЕ, Труонг, Х.-Т., Алибхај, И., Кумар, А., Олсон, ЕН & Нестлер, Е Во печат. ΔFosB посредува во епигенетска десензибилизација на генот c-fos по хроничен амфетамин. J. Neurosci.
59. ↵
1. Робинсон ТЕ,
2. Колб Б.
2004 Структурна пластичност поврзана со изложеност на дрога од злоупотреба. Неврофармакологија. 47, S33-S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.
60. ↵
Русо, С.Ј. и др. Сигнализацијата на 2007 NFκB ја регулира однесувањето и клеточната пластичност предизвикана од кокаин. Soc. Невроси. Abs., 611.5.
61. ↵
1. Шафер Х.Ј.,
2. Ебер Г.Б.
2002 Временска прогресија на симптомите на зависност од кокаин во американската Национална коморбидитетска анкета. Зависност. 97, 543-554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.
62. ↵
1. Шипенберг ТС,
2. Реа В.
1997 Сензитизација на однесувањето на кокаинот: модулација од агонисти на динорфин и капа-опиоидни рецептори. Фармакол. Biochem. Behav. 57, 449-455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.
63. ↵
1. Тејлор R.Р.,
2. Линч В.Ј.,
3. Санчез Х,
4. Олаусон П,
5. Нестлер Е.Ј.,
6. Биб Ј.А.
2007 Инхибиција на Cdk5 во јадрото accumbens ги подобрува локомоторните активирање и поттикнување мотивациони ефекти на кокаин. Proc. Natl Acad. Sci. САД. 104, 4147-4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.
Апстракт / БЕСПЛАТНО Целосен текст
64. ↵
1. Teegarden SL,
2. Бејл ТЛ
2007 Намалувањата во диеталните преференци произведуваат зголемена емоционалност и ризик за рецедив на исхраната. Biol. Психијатрија. 61, 1021-1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.
65. ↵
Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Во печат. ΔFosB-посредуваните измени во сигнализацијата на допамин се нормализираат со вкусна диета со висока содржина на маснотии. Биол. Психијатрија.
66. ↵
1. Цанкова Н,
2. Рентал Ш,
3. Кумар А,
4. Нестлер Е.Ј.
2007 Епигенетска регулација при психијатриски нарушувања. Nat. Rev. Neurosci. 8, 355-367. doi: 10.1038 / nrn2132.
67. ↵
1. Улери ПГ,
2. Руденко Г,
3. Нестлер Е.Ј.
2006 Регулација на стабилност на FosB со фосфорилација. J. Neurosci. 26, 5131-5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.
Апстракт / БЕСПЛАТНО Целосен текст
68. ↵
Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Улогата на ΔFosB во јадрото се претпоставува во хроничен социјален пораз. Соц. Неуросци. Апс., 98.3.
69. ↵
Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 Влијанието на ΔFosB во јадрото на јадрото врз однесувањето на природните награди. Соц. Невроси. Апс., 310.19.
70. ↵
1. Верме М,
2. Месер Ц,
3. Олсон Л,
4. Гилден Л,
5. Торен П,
6. Нестлер Е.Ј.,
7. Брене С.
2002 ΔFosB го регулира тркалото. J. Neurosci. 22, 8133-8138.
Апстракт / БЕСПЛАТНО Целосен текст
71. ↵
1. Винстанли Калифорнија,
2. et al.
Индукцијата на 2007 ΔFosB во орбитофронталниот кортекс ја посредува толеранцијата кон когнитивната дисфункција предизвикана од кокаин. J. Neurosci. 27, 10 497-10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.
72. ↵
1. Јен Ј,
2. Мудрост РМ,
3. Тратнер I,
4. Верма IM
1991 Алтернативната спласна форма на FosB е негативен регулатор на транскрипционата активација и трансформација од FOS протеините. Proc. Natl Acad. Sci. САД. 88, 5077-5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.
Апстракт / БЕСПЛАТНО Целосен текст
73. ↵
1. Млад С.Т.,
2. Порино J.
3. Јадарола МЈ
1991 Кокаинот предизвикува стриатолошки c-fos-имунореактивни протеини преку допаминергични D1 рецептори. Proc. Natl Acad. Sci. САД. 88, 1291-1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.
Апстракт / БЕСПЛАТНО Целосен текст
74. ↵
1. Захариу V,
2. et al.
2006 Суштинска улога за ΔFosB во јадрото accumbens во дејството на морфин. Nat. Невроси. 9, 205-211. doi: 10.1038 / nn1636.
· Connotea
· Digg
Статии наведувајќи го овој член
o EW Klee,
o EbО Еберт,
o Шнајдер,
o RD Hurt,
о и СЦ Екер
Зебрафиш за проучување на биолошките ефекти на Никотинот Никотинот Тоби Реј Мај 1, 2011 13: 301-312
o Апстракт
o Л. Бријанд,
o ФМ Васолер,
o РК Пирс,
o Р.. Валентино,
o и JA Blendy
Вентрални тегенментални аференти при повторно вметнување на стрес: улогата на cAMP-одговорна врска со елементите-протеини. Невроси. Декември 1, 2010 30: 16149-16159
o Апстракт
o V. Vialou,
o I. Лавиринт,
o W. Рентал,
o QC LaPlant,
o Ел Ватс,
o Е. Музон,
o S. Ghose,
o CA Тамингма,
о и Е.Ј. Нестлер
Факторот на реакција на серум ја промовира отпорноста кон хроничен социјален стрес преку индукција на {Delta} FosBJ. Невроси. Октомври 27, 2010 30: 14585-14592
o Апстракт
o Ф. Касанец,
o V. Дероче-Гамонет,
o Н. Берсон,
o Е. Баладо,
o М. Лафуркада,
o О. Манцони,
о и ПВ Пјаца
Премин кон зависност е поврзан со постојано оштетување во Synaptic PlasticityScience Јуни 25, 2010 328: 1709-1712
o Апстракт
о Ј. Лиу,
o Б. Ara. Арагона,
о КА Јанг,
o Д.М. Диец,
o М. Кабај,
o М. Мазеи-Робисон,
o Е.J. Нестлер,
о и З. Ванг
Nucleus accumbens dopamine го посредува афетамин-индуцираното оштетување на социјалното поврзување кај моногамните видови глодари. Natl. Acad. Sci. САД Јануари 19, 2010 107: 1217-1222
o Апстракт
o I. Лавиринт,
o НОВ Ковингтон,
o Д.М. Диец,
o П. Лаплант,
o W. Рентал,
o С. Rus. Русо,
o М. Механичар,
o Е. Музон,
o Р.Л. Неве,
o С.J. Хагарти,
o Y. Рен,
o СЦ Сампат,
o YL Hurd,
o П. Грингард,
o А. Тараховски,
o А. Шефер,
о и Е.Ј. Нестлер
Есенцијална улога на Хистон Метилтрансферазата G9a во кокаин-индуцирана пластичност Наука Јануари 8, 2010 327: 213-216
o Апстракт
o С. Rus. Русо,
o МБ Вилкинсон,
o MS Mazei-Robison,
o Д.М. Диец,
o I. Лавиринт,
o В. Кришнан,
o W. Рентал,
o А. Греам,
o С.Г Бирнбаум,
o TA Green,
o Б. Робисон,
o А. Леселонг,
o Л.И. Пероти,
o CA Bolanos,
o А. Кумар,
o М. Кларк,
o JF Neumaier,
o Р.Л. Неве,
o АЛ Бакар,
o ПА Баркер,
о и Е.Ј. Нестлер
Нуклеарен фактор (kappa) B сигнализација ја регулира невронската морфологија и наградата на кокаин. Невроси. Март 18, 2009 29: 3529-3537
o Апстракт
o Y. Ким,
o м-р Тејлан,
o М. Барон,
o А. Песоци,
o AC Наирн,
о и П. Грингард
Метилфенидат-индуцирана дендрична формација на рбетот и {Delta} FosB израз во јадрото accumbensProc. Natl. Acad. Sci. САД Февруари 24, 2009 106: 2915-2920
o Апстракт
o РК Чендлер,
o BW Флечер,
о и НД Волков
Третман на злоупотреба и зависност од дрога во системот на кривична правда: Подобрување на јавното здравје и безбедностJAMA јануари 14, 2009 301: 183-190
o Апстракт
o Д. Л Валас,
o V. Vialou,
o Л. Риос,
o TL Карл-Фиренца,
o С. Чакраварти,
o А. Кумар,
o Д-р Греам,
o TA Green,
o А. Кирк,
o СД Инигуез,
o Л.И. Пероти,
o М. Баро,
o RJ DiLeone,
o Е.J. Нестлер,
o и CA Боланос-Гузман
Влијанието на {Delta} FosB во акумулаторот на нуклеусот врз однесувањето на природните награди. Невроси. Октомври 8, 2008 28: 10272-10277
o Апстракт
;
