Коментари на YBOP: Ова е за општата јавност, но може да биде малку технички. Сепак, тоа е еден од најдобрите и најкомплетните написи напишани за зависност.
Од Ерик Џ. Нестлер и Роберт К. Маленка
Февруари 09, 2004
Злоупотребата на дрога произведува долгорочни промени во наградната кола на мозокот. Познавањето на клеточните и молекуларните детали на овие адаптации може да доведе до нови третмани за компулсивно однесување кое е подложно на зависност.
Бели линии на огледало. Игла и лажица. За многу корисници, глетката на лекот или неговите придружни реквизити може да предизвикаат треперења на антиципативно задоволство. Потоа, со поправањето, доаѓа вистинскиот наплив: топлината, јасноста, визијата, олеснувањето, чувството да се биде во центарот на универзумот. За краток период, сè се чувствува како што треба. Но, нешто се случува по повеќекратно изложување на дрога на злоупотреба - без разлика дали е хероин или кокаин, виски или брзина.
Износот што некогаш создал еуфорија не работи исто така, и на корисниците им е потребен удар или шмркање само за да се чувствуваат нормално; без него, тие стануваат депресивни и, често, физички болни. Тогаш тие почнуваат да го користат лекот присилно. Во овој момент, тие се зависни, губат контрола над нивната употреба и страдаат од моќни желби дури и откако возбудата ќе исчезне и нивната навика почнува да им штети на нивното здравје, финансиите и личните односи.
Невробиолозите веќе долго време знаат дека еуфоријата предизвикана од лекови на злоупотреба се јавува затоа што сите овие хемикалии на крајот ја зголемуваат активноста на системот за наградување на мозокот: сложено коло на нервни клетки или неврони, што еволуирале за да се чувствуваме црвенило после јадење или секс - работи треба да сториме за да преживееме и да ги поминеме гените. Барем првично, овој систем прави да се чувствуваме добро и нè охрабрува да повторуваме која било активност што ни донесе такво задоволство.
Но, новото истражување укажува на тоа дека хроничната употреба на дрога предизвикува промени во структурата и функцијата на невроните на системот кои траат со недели, месеци или години по последната поправка. Овие адаптации, перверзно, ги намалуваат пријатните ефекти на хронично злоупотребена супстанција, но исто така ги зголемуваат желбите што го заробуваат зависникот во деструктивна спирала на ескалативна употреба и зголемена последица на работа и дома. Подобреното разбирање на овие нервни измени треба да помогне во обезбедувањето на подобри интервенции за зависноста, така што луѓето кои паднале жртви на лекови кои формираат навики, можат да си ги повратат мозокот и животот.
Лекови за да умрат
Сфаќањето дека различните дроги на злоупотреба на крајот доведуваат до зависност преку заеднички пат се појавија главно од студии на лабораториски животни кои започнале пред 40 години. Со оглед на можноста, стаорци, глувци и нечовечки примати самоуправуваат истите супстанции што луѓето ги злоупотребуваат. Во овие експерименти, животните се поврзани со интравенозна линија. Тие потоа се учат да притисне една рачка за да добиете инфузија на лек преку IV, друга лост за да добиете релативно неинтересен физиолошки раствор, како и трета рачка за да побарате пелети за храна. За неколку дена, животните се закопуваат: тие лесно се самоуправуваат со кокаин, хероин, амфетамин и многу други вообичаени лекови за формирање навики.
Уште повеќе, тие на крајот покажуваат избрани однесувања на зависност. Одделни животни ќе земаат лекови на сметка на нормални активности како што се јадење и спиење - некои дури до тој степен што умираат од исцрпеност или неухранетост. За повеќето зависни супстанции, како што е кокаинот, животните ќе го поминат поголемиот дел од своите будни часови работејќи за да добијат повеќе, дури и ако тоа значи притискање на рачката стотици пати за еден погодок. И, исто како што зависниците од луѓе доживуваат интензивна желба кога ќе наидат на наркотични средства или места каде што постигнале погодоци, животните, исто така, претпочитаат средина што ја поврзуваат со оваа дрога - област во кафезот во која притискањето на рачката секогаш обезбедува хемиска компензација .
Кога супстанцијата е однесена, животните наскоро престануваат да работат заради хемиско задоволство. Но, задоволството не се заборава. Стаорец кој останал чист - дури и со месеци - веднаш ќе се врати на однесувањето на притискање кога ќе добие само вкус на кокаин или ставен во кафез што го поврзува со висока дрога. И одредени психолошки стресови, како што е периодичен, неочекуван шок на стапалото, ќе ги вратат стаорците назад кон лекови. Истите овие типови на стимули - изложеност на мали дози на дрога, знаци поврзани со дрога или стрес-поттик за желба и релапс кај зависници од луѓе.
Користејќи ја оваа поставка за само-администрација и сродни техники, истражувачите ги мапираа регионите на мозокот кои посредуваат во однесувањето на зависност и ја откриваат централната улога на колото за наградување на мозокот. Дрога го командира ова коло, стимулирајќи ја неговата активност со сила и упорност поголема од која било природна награда.
Клучна компонента на наградното коло е мезолимбичен допамин систем: збир на нервни клетки кои потекнуваат од вентралната тегментална област (ВТА), близу до основата на мозокот и испраќаат проекции до целните региони пред мозокот - најмногу особено до структурата длабоко под фронталниот кортекс наречена јадро. Оние неврони на ВТА комуницираат со испраќање на хемискиот месенџер (невротрансмитер) допамин од терминалите, или совети, од нивните долги проекции кон рецепторите на невроните на јадрото акумбонс. Патеката на допамин од ВТА до јадрото јадро е клучна за зависноста: животните со лезии во овие мозочни региони веќе не покажуваат интерес за злоупотреба на супстанции.
Реостат на награда
Патеките за награда се еволутивно антички. Дури и едноставниот црв Caenorhabditis elegans, кој живее во почвата, поседува рудиментирана верзија. Кај овие црви, инактивирање на четири до осум клучни неврони кои содржат допамин, предизвикува животно да изора право покрај многу бактерии, неговиот омилен оброк. Кај цицачите, колото за наградување е посложено и е интегрирано со неколку други региони на мозокот што служат за обојување на искуство со емоции и насочување на реакцијата на индивидуата кон наградувачки стимули, вклучувајќи храна, секс и социјална интеракција. Амигдалата, на пример, помага да се процени дали искуството е пријатно или аверзивно - и дали треба да се повтори или избегне - и помага да се создадат врски помеѓу некое искуство и други знаци; хипокампусот учествува во снимање на сеќавањата на некое искуство, вклучувајќи каде и кога и со кого се случило; и фронталните региони на церебралниот кортекс ги координираат и обработуваат сите овие информации и го одредуваат крајното однесување на поединецот. Патеката VTA-accumbens, во меѓувреме, делува како реостат на наградата: тој им „кажува“ на другите центри за мозок колку наградува една активност. Колку повеќе се наградува некоја активност, толку е поголема веројатноста организмот добро да ја запомни и да ја повтори.
Иако повеќето сознанија за струјното коло за наградување на мозокот се добиени од животни, студиите за слики на мозокот спроведени во изминатите 10 години открија дека еквивалентни патеки ги контролираат природните и наградите со лекови кај луѓето. Користејќи скенирање на функционална магнетна резонанца (fMRI) или томографија на емисии на позитрон (ПЕТ) (техники кои ги мерат промените во протокот на крв поврзани со невронската активност), истражувачите гледале како јадрото на јадрото кај зависниците од кокаин осветлува кога ќе им понудат шмркање. Кога на истите зависници ќе им биде прикажано видео на кое некој користи кокаин или фотографија од бели линии на огледало, акумбунтите реагираат слично, заедно со амигдалата и некои области на кортексот. И истите региони реагираат кај компулсивни коцкари на кои им се прикажани слики од автомати, што сугерира дека патеката VTA-accumbens има слична критична улога дури и во зависности од нелегални лекови.
Допамин, Ве молам
Како е можно разновидните зависни супстанции - кои немаат заеднички структурни карактеристики и вршат различни ефекти врз телото - сите да предизвикуваат слични одговори во колото за наградување на мозокот? Како може кокаинот, стимуланс што предизвикува трка на срцето и хероинот, седатив за ослободување од болка, да биде толку спротивен на некој начин, а сепак да биде ист во насочувањето на системот за наградување? Одговорот е дека сите лекови за злоупотреба, покрај сите други ефекти, предизвикуваат јадрото јадро да прими поплава од допамин, а понекогаш и сигнали за имитирање на допамин.
Кога нервната клетка во ВТА е возбудена, таа испраќа електрична порака што се трка по нејзиниот аксон - „автопат“ кој носи сигнал и се протега во јадрото на јадрото. Сигналот предизвикува допамин да се ослободи од врвот на аксонот во малиот простор - синаптичкиот расцеп - што го одделува терминалот на аксонот од невронот во јадрото на јадрото. Од таму, допаминот се заклучува на својот рецептор на невронот на актуменс и го пренесува својот сигнал во клетката. За подоцна да го исклучи сигналот, невронот ВТА го отстранува допаминот од синаптичкиот расцеп и повторно го спакува за да се користи повторно по потреба.
Кокаин и други стимуланси привремено го оневозможуваат транспортерот протеин кој го враќа невротрансмитер на VTA невронските терминали, со што остава вишокот допамин да делува на јадрото accumbens.
Од друга страна, хероинот и другите опијати се врзуваат за невроните во ВТА кои нормално ги затвораат ВТА невроните кои произведуваат допамин. Опијатите ја ослободуваат оваа клеточна стегалка, со што се ослободуваат клетките кои лачат допамин за да истурат дополнителен допамин во јадрото на акумулата. Опијатите исто така можат да генерираат силна порака за „награда“ дејствувајќи директно на јадрото на струја.
Но, лековите прават повеќе отколку да обезбедат допаминска бура што предизвикува еуфорија и посредува во почетната награда и засилување. Со текот на времето и со повторна експозиција, тие иницираат постепена адаптација во наградната кола што доведуваат до зависност.
Се раѓа зависност
Раните фази на зависност се карактеризираат со толеранција и зависност. После преголема употреба на дрога, на зависник му треба повеќе супстанца за да го добие истиот ефект врз расположението или концентрацијата и така натаму. Оваа толеранција потоа предизвикува ескалација на употребата на дрога што предизвикува зависност - потреба што се манифестира како болна емоционална и, на моменти, физичка реакција ако се прекине пристапот до лекот. И толеранцијата и зависноста се јавуваат затоа што честата употреба на дрога може, иронично, да ги потисне деловите на колото за наградување на мозокот.
Во срцето на оваа сурова супресија лежи молекулата позната како CREB (cAMP одговор елемент-врзувачки протеин). CREB е фактор на транскрипција, протеин кој го регулира изразувањето или активноста на гените, а со тоа и севкупното однесување на нервните клетки. Кога се администрираат дрога на злоупотреба, концентрациите на допаминот во јадрото accumbens се зголемуваат, индуцирајќи допамин-реактивни клетки да се зголеми производството на мала сигнална молекула, циклична AMP (cAMP), која за возврат активира CREB. По CREB е вклучен, се врзува за специфичен сет на гени, предизвикувајќи производство на протеините кои гените кодираат.
Хроничната употреба на дрога предизвикува континуирана активација на CREB, што го подобрува изразувањето на своите целни гени, од кои некои кодот за протеините, кои потоа го намалуваат колото за наградување. На пример, CREB го контролира производството на динорфин, природна молекула со ефекти слични на опиум.
Динорфинот се синтетизира од подмножество на неврони во јадрото на јадрото што се враќаат назад и ги инхибираат невроните во ВТА. Индукција на динорфин од CREB со тоа го задушува струјното коло за наградување на мозокот, предизвикувајќи толеранција, правејќи ја истата стара доза на лекови помалку наградувачка. Зголемувањето на динорфинот, исто така, придонесува за зависност, бидејќи неговата инхибиција на патот на наградата го остава поединецот, во отсуство на лекот, депресивен и не може да ужива во претходно пријатни активности.
Но, КРЕБ е само дел од приказната. Овој фактор на транскрипција се исклучува за неколку дена откако ќе престане употребата на дрога. Значи, CREB не може да дава предвид за подолготрајниот зафат што го имаат злоупотребените супстанции врз мозокот - за промените во мозокот што предизвикуваат зависници да се вратат во некоја материја дури и по години или децении на апстиненција. Таквиот релапс е поттикнат во голема мера со сензибилизација, феномен со кој се зголемуваат ефектите на лекот.
Иако тоа може да звучи контраинтуитивно, истиот лек може да ја поттикне и толеранцијата и сензибилизацијата.
Кратко време по хит, активноста на CREB е висока и правила за толеранција: за неколку дена, на корисникот ќе им требаат зголемени количини на лекови за да го гушат награденото коло. Но, ако зависник се воздржи, активноста на КРЕБ опаѓа. Во тој момент, толеранцијата исчезнува и сензибилизира, отпочнувајќи ја интензивната желба која е во основата на компулсивно однесување за зависност од дрога. Само вкус или меморија може да го привлече зависник назад. Ова немилосрдно копнење продолжува дури и по долги периоди на воздржување. За да ги разбереме корените на сензибилизација, треба да бараме молекуларни промени кои траат подолго од неколку дена. Еден кандидат виновник е уште еден транскрипциски фактор: делта FosB.
Патот до релапс
Делта FosB се чини дека функционира многу поинаку во зависност од CREB. Студиите на глувци и стаорци покажуваат дека како одговор на хроничната злоупотреба на дрога концентрациите на делта FosB постепено и прогресивно се зголемуваат во јадрото accumbens и другите мозочни региони. Покрај тоа, бидејќи протеинот е извонредно стабилен, тој останува активен во овие нервни клетки недели до месеци по администрацијата на лекот, упорност која ќе му овозможи да ги одржува промените во изразувањето на ген откако ќе престанат да земаат лекови.
Студиите на мутанти глувци кои произведуваат прекумерни количини на делта FosB во јадрото на акумбусот, покажуваат дека продолжената индукција на оваа молекула предизвикува животните да станат преосетливи на лекови. Овие глувци биле многу склони кон релапс откако лековите биле повлечени и подоцна биле ставени на располагање - наод што подразбира дека концентрациите на делта ФосБ можат добро да придонесат за долгорочно зголемување на чувствителноста во патеките за наградување на луѓето. Интересно е што делта FosB се произведува и во јадрото на јадрото кај глувците како одговор на репетитивните награди на лекови, како што е прекумерното трчање на тркалото и потрошувачката на шеќер. Оттука, може да има поопшта улога во развојот на компулсивно однесување кон широк спектар на наградувачки стимули.
Неодамнешните докази навестуваат механизам за тоа како сензибилизацијата може да опстане дури и по делта концентрациите на FosB да се нормализираат. Познато е дека хроничното изложување на кокаин и други дроги на злоупотреба ги поттикнува невроните кои примаат сигнал од невроните на јадрото акумбенс да никнат дополнителни пупки, наречени дендритни 'рбетници, кои ги зајакнуваат врските на клетките со другите неврони. Кај глодарите, ова никнување може да продолжи неколку месеци откако ќе престане да зема лекови. Ова откритие сугерира дека делта ФосБ може да биде одговорна за додадените боцки.
Високо шпекулативната екстраполација од овие резултати ја зголемува можноста дека дополнителните врски генерирани од делта FosB активност ја засилуваат сигнализацијата помеѓу поврзаните клетки со години и дека таквата зголемена сигнализација може да предизвика мозокот да преоптоварува со знаците поврзани со дроги. Дендритичните промени, на крајот, може да бидат клучна адаптација која води кон непопустливост на зависноста.
Зависност од учење
Досега се фокусиравме на промените предизвикани од лекови кои се однесуваат на допамин во системот на наградување на мозокот. Сепак, потсетете се дека другите региони на мозокот - имено, амигдалата, хипокампусот и фронталниот кортекс - се вклучени во зависност и комуницираат напред и назад со VTA и јадрото на јадрото. Сите тие региони разговараат со патеката за наградување со ослободување на невротрансмитерот глутамат. Кога лековите за злоупотреба го зголемуваат ослободувањето на допамин од VTA во јадрото на јадрото, тие исто така ја менуваат реакцијата на VTA и јадрото на јадрото на глутамат со денови.
Експериментите со животни покажуваат дека промените во чувствителноста на глутаматот во патот на наградување го зголемуваат ослободувањето на допамин од VTA и реактивноста на допамин во јадрото accumbens, со што се промовира активноста на CREB и делта FosB и несреќните ефекти на овие молекули.
Понатаму, се чини дека оваа променета чувствителност на глутамат ги зајакнува невронските патишта кои ги поврзуваат спомените на искуства со земање дрога со голема награда, а со тоа ја хранеле желбата да го бараат лекот.
Механизмот со кој лековите ја менуваат чувствителноста на глумат во невроните на патот на наградата сè уште не е познат со сигурност, но може да се формулира работна хипотеза врз основа на тоа како глутамот влијае на невроните во хипокампусот. Таму одредени видови краткорочни стимули можат да го подобрат одговорот на клетката на глутамат во текот на многу часови. Феноменот, наречен долгорочно потенцирање, помага да се формираат сеќавањата и се чини дека се посредуваат со затворање на одредени рецептори за врзување на глутамат од интрацелуларни продавници, каде што тие не се функционални, до мембраната на нервните клетки, каде што можат да реагираат на глутамат пуштен во синапса. Лековите за злоупотреба влијаат врз затворањето на глутаматските рецептори во патот на наградата. Некои откритија сугерираат дека тие исто така можат да влијаат на синтезата на одредени рецептори на глумат.
Земајќи ги заедно, сите промени предизвикани од лекот во колото на наградите за кои дискутираме, во крајна линија, промовираат толеранција, зависност, желба, рецидиви и комплицирани однесувања кои ја придружуваат зависноста.
Многу детали остануваат мистериозни, но можеме да кажеме некои работи со сигурност. За време на продолжената употреба на дрога, и кратко време по престанокот на употребата, преовладуваат промените во концентрациите на цикличен AMP и активноста на CREB кај невроните во патот на наградата. Овие измени предизвикуваат толеранција и зависност, ја намалуваат чувствителноста на лекот и го прават зависникот депресивен и нема мотивација. Со повеќе продолжено воздржување, преовладуваат промените во делтата активност на FosB и сигнализацијата на глутамат. Овие дејства се чини дека се оние кои го повлекуваат зависникот за повеќе - со зголемување на чувствителноста на ефектите на лекот, ако се користи повторно по пропуст и извлекување моќни одговори на сеќавањата на минатите издигнувања и на знаците што ги спомнуваат тие спомени
Ревизиите во CREB, delta FosB и глуматските сигнали се централни за зависноста, но сигурно не се целата приказна. Како што напредува истражувањето, невролозите ќе бидат сигурни дека ќе ги откријат другите важни молекуларни и клеточни адаптации во наградната кола и во поврзаните области на мозокот кои ќе ја осветлуваат вистинската природа на зависност.
Заеднички лек?
Надвор од подобрувањето на разбирањето на биолошката основа на зависноста од дрога, откривањето на овие молекуларни измени обезбедува нови цели за биохемиски третман на ова нарушување. И потребата од свежи терапии е огромна. Во прилог на очигледна физичка и психолошка штета од зависност, состојбата е водечка причина за медицинска болест. Алкохоличарите се склони кон цироза на црниот дроб, пушачите се подложни на рак на белите дробови, а зависниците од хероин шират ХИВ кога делат игли. Бројот на зависности за здравјето и продуктивноста во САД се проценува на повеќе од 300 милијарди долари годишно, што го прави еден од најсериозните проблеми со кои се соочува општеството. Доколку дефиницијата за зависност се прошири и опфаќа други форми на компулсивно патолошко однесување, како што се прејадување и коцкање, трошоците се далеку поголеми. Терапиите што можат да ги поправат аберните, зависни реакции на наградувачки стимули - без разлика дали се работи за кокаин или чизкејк или возбудата од победата во блек џек - ќе обезбедат огромна придобивка за општеството.
Денешните третмани не успеваат да излечат повеќето зависници. Некои лекови спречуваат лекот да дојде до целта. Овие мерки ги оставаат корисниците со „зависен мозок“ и интензивна желба за дрога. Другите медицински интервенции ги имитираат ефектите на лекот и со тоа ја намалуваат желбата доволно долго за еден зависник да ја ослободи навиката. Овие хемиски замени, сепак, можат само да заменат една навика со друга. И иако немедицински, рехабилитациони третмани - како што се популарните програми во 12 чекори - им помагаат на многу луѓе да се справат со своите зависности, учесниците сепак релапсуваат со голема стапка.
Вооружени со увид во биологијата на зависност, истражувачите може еден ден да можат да дизајнираат лекови што се спротивставуваат или ги компензираат долгорочните ефекти на злоупотребата на лекови врз наградните региони во мозокот. Соединенија кои комуницираат специфично со рецепторите кои се врзуваат за глутамат или допамин во јадрото на јадрото, или хемикалии кои спречуваат CREB или делта ФосБ да дејствуваат на нивните целни гени во таа област, потенцијално може да го олабават стегањето на лекот врз зависник.
Освен тоа, треба да научиме да ги препознаеме оние лица кои се најмногу склони кон зависност. Иако психолошките, социјалните и еколошките фактори сигурно се важни, студиите во осетливи семејства сугерираат дека кај луѓето околу 50 процентот на ризик за зависност од дрога е генетски. Специфичните гени кои се вклучени се уште не се идентификувани, но ако подложни поединци може да се препознаат рано, интервенциите би можеле да бидат насочени кон оваа ранлива популација.
Бидејќи емоционалните и социјалните фактори работат во зависност, не можеме да очекуваме лекови за целосно лекување на синдромот на зависност. Но, можеме да се надеваме дека идните терапии ќе ги намалат интензивните биолошки сили - зависноста, желбите - кои ја поттикнуваат зависноста и со тоа ќе ги направат психосоцијалните интервенции поефикасни во помагањето за обнова на телото и умот на зависник.
ERIC J. NESTLER и ROBERT C. MALENKA ја проучуваат молекуларната основа за зависност од дрога. Нестлер, професор и претседател на одделот за психијатрија при Медицинскиот центар на Универзитетот во Тексас Југозападен во Далас, беше избран на Институтот за медицина во ХНУМКС. Маленка, професор по психијатрија и наука за однесувањето на Медицинскиот факултет во Стенфорд, се приклучи на факултетот таму откако беше директор на Центарот за невробиологија на зависности на Универзитетот во Калифорнија, Сан Франциско. Со Стивен Е. Химан, сега на Универзитетот Харвард, Нестлер и Маленка го напишаа учебникот Молекуларна основа за неврофармакологија (МекГра-Хил, 1998).
;