Зависност: Намалена чувствителност на наградата и зголемена чувствителност на очекувањата, замислуваат да го преплават контролното коло на мозокот (2010)

Вовед

Последните 25 години на истражување на невронски мрежи произлегоа докази дека зависноста е болест на мозокот, давајќи моќен аргумент за зачувување на истите стандарди на медицинска нега за зависниците од индивидуата како оние што се вообичаени за други болести со поголемо влијание во јавноста, како дијабетес. Навистина, истражувањата за зависност започнаа да се открива низата настани и долготрајни продолженија што можат да бидат резултат на постојаната злоупотреба на зависност од супстанција. Овие студии покажаа како повторната употреба на лекови може да ги таргетира клучните молекули и кола на мозокот и на крајот да ги наруши процесите со повисок ред што ги поткрепуваат емоциите, сознанието и однесувањето. Научивме дека зависноста се карактеризира со проширување на циклусот на дисфункција во мозокот. Оштетувањето обично започнува во еволутивно попримитивните области на мозокот кои процесираат награда, а потоа се придвижуваат кон други области одговорни за посложени когнитивни функции. Така, покрај наградата, зависниците можат да искусат сериозни нарушувања во учењето (меморија, климатизација, навика), извршна функција (импулсна инхибиција, донесување одлуки, задоцнето задоволување), когнитивна свест (интеркоцепција), па дури и емоционална (реактивност со расположение и стрес) функции.

Извлекувајќи во голема мерка од резултатите од студиите за сликање на мозокот кои користеле томографија на позитронска емисија (ПЕТ), ги воведуваме клучните мозочни кола кои се погодени од хроничната злоупотреба на лекови и потоа претставуваме кохерентен модел, според кој зависноста се појавува како нето резултат на неурамнотежена обработка на информации во и меѓу овие кола. Темелното разбирање на овие постепено прилагодливи (невропластични) процеси на мозокот и биолошките и факторите на ранливоста на животната средина кои влијаат на нивната веројатност, е клучно за развој на поефективни пристапи за превенција и третман за борба против зависноста.

Високи, но кратки, рафали допамин се потребни за зависност

Зависноста е, пред сè и најважно, болест на системот за наградување на мозокот. Овој систем го користи невротрансмитерот допамин (ДА) како своја главна валута за пренесување информации. Мозокот DA игра клучна улога во обработката на информациите за солидноста [1, 2], кој е во срцето на неговата способност да регулира или да влијае на наградата [3, 4], очекување за награда [5], мотивација, емоции и чувства на задоволство. Преодното ослободување на ДА во вентралниот стриатум на мозокот е неопходен, иако недоволен, настан во сложените процеси што предизвикуваат чувство на награда: зголемувањето на ДА се чини дека е позитивно поврзано со интензитетот на „високиот“ што го доживуваат субјектите. Условните одговори се добиваат само кога ДА постојано се ослободува како остри, минливи, бранови, како одговор на лекови или сигнали поврзани со лекови.

Интересно, директно или индиректно, сите зависни лекови работат со активирање на претерано, но привремено зголемување на екстрацелуларната ДА во клучен регион на системот за наградување (лимбички) [6, 7], конкретно, во јадрото аккупен (Nac) сместено во вентралниот стриатум. Ваквите пренапони на ДА потсетуваат, а во некои случаи многу надминуваат, физиолошките зголемувања предизвикани од природно пријатни стимули (обично се нарекуваат природни засилувачи или награди). Како што очекувавме, студиите за сликање на мозокот на човекот со употреба на томографија на позитронска емисија (ПЕТ), јасно покажаа дека ДА се зголемува предизвикана од различни класи на лекови (на пр. стимуланси (Слика 1A), [8, 9], никотин [10], и алкохол [11]) во рамките на вентралниот striatum, се поврзани со субјективното искуство на еуфорија (или висока) за време на интоксикација [12, 13, 14] Бидејќи ПЕТ студиите можат да се направат кај будни човечки субјекти, исто така е можно да се испланираат врските помеѓу субјективните извештаи за ефектите од лековите и релативните промени во нивото на ДА. Повеќето студии објавија дека оние што покажуваат најголемо зголемување на ДА по изложеност на лекови [амфетамин, никотин, алкохол, метилфенидат (MPH)] исто така, јавуваат за најинтензивна висока или еуфорија (Слика 1B).

Студиите за животни и луѓе покажаа дека брзината со која лекот влегува, делува и го остава мозокот (односно неговиот фармакокинетски профил) игра фундаментална улога во одредувањето на нејзините засилувачки ефекти. Навистина, секоја дрога злоупотреба чијашто фармакокинетика на мозокот е измерена со ПЕТ (кокаин, МПХ, метамфетамин и никотин), има ист профил кога администрацијата е интравенска, односно, врвните нивоа во човечкиот мозок се достигнати во 10 мин (Слика 2A) и ова брзо внесување е поврзано со „високиот“ (Слика 2B) Врз основа на ова здружение, следува дека осигурувањето дека зависност од дрога влегува во мозокот што е можно побавно, треба да биде ефикасен начин за минимизирање на неговиот зајакнувачки потенцијал, а со тоа и нејзина одговорност за злоупотреба. Ние дизајниравме експеримент да ја тестираме токму оваа хипотеза со стимулативниот лек MPH, кој, како кокаинот, го зголемува ДА со забавување на транспортот назад во пресинаптичкиот неврон (односно со блокирање на транспортерите на DA), со што се зголемува сигналот DA. Навистина, откривме дека, додека интравенската администрација на MPH е често еуфоригена, орално администрирана MPH, што исто така го зголемува ДА во стритумот [15], но со побавно фармакокинетика со 6 до 12, обично не се смета како зајакнувачка [16, 17] Така, неуспехот на оралниот MPH - или амфетамин [18] за тоа прашање - да се нанесе висока е веројатно одразот на нивното бавно влегување во мозокот [19] Затоа, разумно е да се предложи постоење на блиска корелација помеѓу стапката со која лекот на злоупотреба влегува во мозокот, што ја одредува брзината со која ДА се зголемува во вентралниот стритум и неговите зајакнувачки ефекти [20, 21, 22] Со други зборови, за лек да изврши зајакнувачки ефекти, тој треба нагло да го подигне ДА. Зошто треба да биде така?

Врз основа на големината и времетраењето на невронското отпуштање, сигнализацијата на ДА може да има една од двете основни форми: фазична или тоник. Фазичката сигнализација се карактеризира со голема амплитуда и кратко распрснување, додека тонската сигнализација има типично ниска амплитуда и подолготраен или одржлив временски тек. Разликата е важна затоа што излегува дека фазичното сигнализирање на ДА е неопходно за злоупотреба на дрога за да се предизвикаат „условени одговори“, што е една од првичните невроапликации што следат по изложеноста на зајакнувачки стимули (вклучително и лек). Еден од различните аспекти што ја поврзува фазичката сигнализација со климатизацијата е вклучувањето на D2R и глутамат n-метил-dрецептори на пластична киселина (NMDA) [23] Од друга страна, тонската сигнализација на ДА игра улога во модулацијата на работната меморија и другите извршни процеси. Некои од карактеристиките што го разликуваат овој начин на сигнализација од фазичниот тип се дека работи претежно преку рецептори за DA со пониски афинитети (рецептори DA D1). Сепак, и покрај различните механизми кои се вклучени, долготрајната изложеност на лекови (и промените во тонската сигнализација на ДА преку овие рецептори), исто така, се вмешани во невропластичните промени што на крајот резултираат со условување [25] преку модификација на рецепторите на глутамат на нулта-амино-амино-3-хидроксил-5-метил-4-изоксазон-пропионат (AMPA) [24].

Доказите покажуваат дека ненадејното зголемување на дрогата предизвикано од отпуштање на клетки на ДА имитира фазик. Ова помага да се објасни зошто хроничната употреба на зависност од супстанција може да предизвика такви моќни условени одговори на самата дрога, нејзиното очекување и бројни знаци (луѓе, работи и места) поврзани со неговата употреба. Меѓутоа, додека акутните зајакнувачки ефекти на дрога злоупотреба кои зависат од ваквите брзи зголемувања на ДА веројатно се „неопходни“ за развој на зависност, тие не се „доволни“. Повторната изложеност на лекови предизвикува промени во функцијата на мозокот на ДА што одзема време се развиваат затоа што тие се резултат на секундарни невроадаптации во други невротрансмитери системи (на пр глутамат [26] и можеби и γ-аминобутитична киселина (ГАБА) која, на крајот, влијае на дополнителни мозочни кола модулирани од ДА. Овие кола се во фокусот на следните делови.

Хронична злоупотреба на дрога ги дегулира рецепторите на допамин и производството на допамин: „високата“ е замаглена

Фактот дека употребата на дрога мора да стане хронична пред зависноста да се вкорени е јасен показател дека болеста се предиктира, кај ранливите лица, на повторливи нарушувања на системот на наградување. Овие вознемирувања на крајот можат да доведат до невро-адаптации во многу други кола (мотивација / погон, инхибиторна контрола / извршна функција и меморија / климатизација) кои исто така се модулирани од ДА [27] Меѓу невро-адаптациите кои постојано се пријавуваат кај зависни лица се значителното намалување на нивото на рецепторите D2R (висок афинитет) и во количината на ДА објавена од клетките на ДА [28] (Сл. 3) Уште поважно, овие дефицити се поврзани со пониска регионална метаболичка активност во области на префронталниот кортекс (ПФЦ) кои се клучни за правилно извршно работење (односно преден цингулатен гирус (CG) и орбитофронтален кортекс (OFC) (Слика 4A) Ова набудување нè натера да претпоставиме дека ова може да биде еден од механизмите што го поврзуваат нарушувањето предизвикано од дрога во сигнализацијата на ДА со компулсивната администрација на лекови и недостатокот на контрола врз внесот на лекови што ја карактеризира зависноста [29] Исто така, добиената хиподопаминергична состојба би ја објаснила намалената чувствителност на зависник од природна корист (на пр. Храна, пол, итн.) И продолжување на употребата на дрога како средство за привремено компензација на овој дефицит [30] Важен заклучок на ова знаење е дека решавањето на овие дефицити (со зголемување на триаталниот степен D2R и зголемување на испуштањето на ДА во striatum и префронталните региони) може да понуди клиничка стратегија за подобрување на влијанието на зависноста [31] Дали има докази дека повратната состојба на хиподопаминергичната состојба може да има позитивно влијание врз однесувањата поврзани со злоупотреба на супстанции? Одговорот е да. Нашите студии покажуваат дека со принудување на хиперпродукција на D2R, длабоко во системот на наградување на стаорци со кокаин или алкохол, можеме значително да ја намалиме само-администрацијата на кокаинот [31] или алкохол [32], соодветно. Покрај тоа, кај глодари, како и кај злоупотреби на метамфетамин на човекот [33], намаленото striatal ниво на D2R е исто така поврзано со импулсивност, а кај глодари предвидува компулсивни модели на само-администрација на лекови (види подолу).

Студиите за слики, исто така, покажаа дека кај луѓето зависноста е поврзана со намалување на ослободувањето на ДА во вентралниот стритум и во други региони на striatum, и во заматени пријатни реакции на лекот кај активни и кај детоксифицирани корисници на дрога (Сл. 5) [34] Ова беше неочекуван наод, бидејќи се претпоставуваше дека зависноста рефлектира зголемена чувствителност на наградуваните (а со тоа и допаминергичните) одговори на лекови. Кај злоупотребувачите на лекови, намалувањето на ослободувањето на ДА може да рефлектира или нарушена неврофизиологија во рамките на наградното коло (односно кај невроните на ДА кои ослободуваат ДА во striatum) или, алтернативно, нарушена повратна регулација на наградното коло со префронтална (извршна контрола) или амигдаларна (емотивна) патека (префронтална-striatal, амигдаларстаријална глутаматергична патека). Бидејќи чиста допаминергична дисфункција во стритумот, како што се гледа во хроничниот злоупотребувач на лекови, не успева да даде одговорност за својствата што ги карактеризираат зависно однесување, како импулсивност, копнеж и релапс предизвикан од знаци на дрога, многу е веројатно дека префронталните региони (како како и амигдалата) исто така се вклучени тука, затоа што нивното нарушување би овозможило или барем да влијае на овие карактеристики на однесувањето.

Ниско ниво на допамин рецептор (DR2) ја нарушува контролата на импулсивноста од префронталниот кортекс

Се претпоставува дека нарушената контрола врз присилно преземање на дроги однесување што ја карактеризира зависноста може делумно да се должи на специфични дисфункции во фронталните региони на мозокот [35] Сега има значителен износ на докази што го поддржуваат овој поим, започнувајќи со студии за животни кои ја истражуваат врската помеѓу D2R и контролата на однесувањето. Експериментите со стаорци јасно покажуваат корелација помеѓу нискиот D2R и импулсивноста [36], и помеѓу импулсивноста и само-администрација на лекови [37] Но, каква е поврзаноста? Како што претходно споменавме, кај злоупотребувачи на лекови, долниот дел на статијата D2R значително корелира со метаболизмот на долниот глукоза на мозокот во клучните региони на PFC, како што е OFC (вклучен во атрибуција на соленост и чие нарушување резултира во компулсивно однесување) и во CG (вклучени со инхибиторна контрола и следење на грешки и чие нарушување резултира во импулсивност) (Слика 4B) [38, 39] Покрај тоа, во една студија спроведена кај лица (значи СД-возраст, 24 ± 3 години) семејна историја на алкохолизам, но кои биле со самите алкохоличари, откривме и значајна поврзаност помеѓу striatal D2R и метаболизмот во фронталните региони (CG , OFC и dorsolateral PFC) и, исто така, во предната инсула (вклучени во интеркоцепција, самосвесност и копнеж против дрога) [40] (Сл. 6) Интересно е што, овие лица имаа повисоки триатален D2R од соодветните контроли без семејна историја на алкохолизам, иако тие не се разликуваа во фронталниот метаболизам. Исто така, во контролите, Striatal D2R не корелираше со фронталниот метаболизам. Ова нè наведе да се шпекулира дека повисокиот од нормалниот striatal D2R кај субјекти со висок генетски ризик за алкохолизам ги штити од алкохолизам делумно со зајакнување на активност во префронталните региони. Кога се комбинираат, овие податоци сугерираат дека високи нивоа на D2R во стритумот може да се заштитат од злоупотреба на дрога и зависност со тоа што ги контролираат својствата на импулсивноста, односно, со регулирање на кола вклучени во инхибиција на одговорите во однесувањето и во контролирање на емоциите.

Слично на тоа, претпоставивме дека префронталните региони се исто така вклучени во намалувањето на striatal ослободување од DA (и засилување) забележано кај зависни лица бидејќи тие го регулираат отпуштањето на клетките на DA во средниот мозок и ослободувањето на DA во striatum. За да ја тестираме оваа хипотеза, ја проценивме врската помеѓу основниот метаболизам во PFC и зголемувањето на striatal DA предизвикано од интравенска администрација на MPH во контроли и кај детоксифицирани алкохоличари. Во согласност со хипотезата, кај алкохоличарите не успеавме да откриеме нормална поврзаност помеѓу основниот префронтален метаболизам и испуштањето на ДА во striatum, сугерирајќи дека означените намалувања на испуштањето на DA во striatum забележани кај алкохоличарите, делумно рефлектираат неправилно регулирање на активноста на мозокот од префронталните региони на мозокот [34].

Така, ние откривме поврзаност помеѓу намалената основна активност кај PFC и намалената striatal D2R кај субјектите зависни од дрога и помеѓу основната активност PFC и ослободувањето на DA во контроли што не е присутна кај зависници. Овие здруженија ги поттикнуваат силните врски помеѓу невроапотопациите во ПФЦ патеките и низводните дисфункции во ДА наградата и мотивацискиот систем, најверојатно заради влијанието на ПФЦ врз импулсивноста и компулсивноста. Сепак, овие не успеваат да предизвикаат дополнителни феномени во однесувањето, како што се ефектите од знаците поврзани со дрога при активирање на копнеж, што веројатно би можело да вклучува кола на меморија и учење.

Условните спомени и стереотипните однесувања го заменуваат „високиот“ како возач

Преголемата стимулација на DA клетките во вентралниот стриатум на крајот воспоставува нови функционални врски во мозокот помеѓу чинот на задоволување на поривот и ситуационите настани околу него (на пр. Околина, рутина на подготовка на лекот и др.), Поставување нови , моќни научени здруженија кои можат да предизвикаат однесување. На крајот на краиштата, самото сеќавање или очекување на лекот може да предизвика импулсивни однесувања што ги карактеризираат зависници. Со повторна употреба на дрога, отпуштањето на клетките на DA во striatum започнува да ја менува неврохемијата што се наоѓа во основата на асоцијативното учење. Ова ја олеснува консолидацијата на лошите траги на меморијата поврзани со лекот, што помага да се објасни можноста за сите видови стимули поврзани со дрога (во наученото очекување да се добие наградата за лекови кога се изложени на овие стимули) [41] за брзо активирање на отпуштање на клетките на ДА. И заради улогата на ДА во мотивацијата, овие зголемувања на ДА го активираат мотивацискиот погон потребен за обезбедување на наградата [42] Навистина, кога стаорците се изложени постојано на неутрален стимул што е поврзан со лекот (условен), може да предизвика зголемување на DA и да ја врати само-администрацијата на лековите [43] Ваквите условени одговори се клинички релевантни за нарушувања во употреба на супстанции затоа што тие се одговорни за голема веројатност на зависен човек да се повлече, дури и по долготрајни периоди на детоксикација. Сега, техниките за сликање на мозокот ни овозможуваат да провериме дали изложеноста на луѓето на знаци поврзани со дрога може да предизвика желба на лекови исто како што е прикажано кај лабораториските животни.

Со повторна употреба на дрога, отпуштањето на клетките на DA во striatum започнува да ја менува неврохемијата што се наоѓа во основата на асоцијативното учење. Ова ја олеснува консолидацијата на лошите траги на меморијата поврзани со лекот, што помага да се објасни можноста за сите видови стимули поврзани со дрога (во наученото очекување да се добие наградата за лекови кога се изложени на овие стимули) [41] за брзо активирање на отпуштање на клетките на ДА. И заради улогата на ДА во мотивацијата, овие зголемувања на ДА го активираат мотивацискиот погон потребен за обезбедување на наградата [42] Навистина, кога стаорците се изложени постојано на неутрален стимул што е поврзан со лекот (условен), може да предизвика зголемување на DA и да ја врати само-администрацијата на лековите [43] Ваквите условени одговори се клинички релевантни за нарушувања во употреба на супстанции затоа што тие се одговорни за голема веројатност на зависен човек да се повлече, дури и по долготрајни периоди на детоксикација. Сега, техниките за сликање на мозокот ни овозможуваат да провериме дали изложеноста на луѓето на знаци поврзани со дрога може да предизвика желба на лекови исто како што е прикажано кај лабораториските животни.

Ова прашање е испитано кај активни злоставувачи на кокаин. Користејќи ПЕТ и [¹¹C] raclopride, две независни студии покажаа дека изложеноста на видео-кокаин-знак (на субјекти пушат кокаин), но не на неутрално видео (од сцени со природа) се зголемил striatal DA во човечки субјекти зависни од кокаин (Сл. 7) и дека зголемувањето на ДА се поврзани со субјективни извештаи за копнеж кон дрога [44, 45] Колку е поголемо зголемувањето на ДА предизвикано од изложеност на видеото кокаин-знаци, толку е поинтензивно копнеењето на лековите. Покрај тоа, големината на зголемувањето на ДА беше исто така поврзана со резултатите од сериозноста на зависностите, истакнувајќи ја релевантноста на условените одговори во клиничкиот синдром на зависност.

Меѓутоа, важно е да се потенцира дека и покрај претпоставената сила на овие лоши асоцијации, неодамна собравме нови докази кои сугерираат дека злоупотребувачите на кокаин задржуваат одредена способност за намерно да го спречат копнежот. Затоа, стратегиите за зајакнување на фронторијалната регулатива може да понудат потенцијални терапевтски придобивки [46].

Ставањето на сето тоа заедно

Некои од најопасните карактеристики на зависноста од дрога се огромната копнеж кон земање лекови кои можат да се појават дури и по години на апстиненција, и строго компромитираната способност на зависниците да инхибираат барање дрога штом еднаш ќе избувне желбата и покрај добро познатите негативни последици.

Ние предложивме модел на зависност [47] што ја објаснува повеќедимензионалната природа на оваа болест со предлагање мрежа од четири меѓусебно поврзани кола, чиј комбиниран дисфункционален излез може да објасни многу од стереотипните карактеристики на однесувањето на зависноста: (а) награда, вклучително и неколку јадра во базалните ганглии, особено вентрален striatum, чиј Nac добива влез од областа на вентралниот делгмент и ги пренесува информациите до вентралниот палидуум (VP); (б) мотивација / погон, сместен во OFC, субклалозен кортекс, дорзален стриатум и моторен кортекс; (в) меморија и учење, сместени во амигдалата и хипокампусот; и (г) планирање и контрола, сместено во дорзолатералниот префронтален кортекс, предниот CG и инфериорниот фронтален кортекс. Овие четири кола добиваат директни инервации од невроните на DA, но исто така се поврзани едни со други преку директни или индиректни проекции (претежно глутаматергични).

Четирите кола во овој модел работат заедно и нивните операции се менуваат со искуство. Секој е поврзан со важен концепт, соодветно: соленост (награда), внатрешна состојба (мотивација / возење), научени здруженија (меморија, климатизација) и решавање на конфликти (контрола). Покрај тоа, овие кола комуницираат и со кола вклучени со расположение (вклучувајќи реакција на стрес) [48] и со интеркоцепција (што резултира во свесност за копнеж кон дрога и расположение) [49] Ние предложивме дека моделот на активност во мрежата на четири кола, опишан овде, влијае врз тоа како една нормална личност прави избор меѓу конкурентските алтернативи. Овие избори се под влијание на систематски од наградите, меморијата / климатизацијата, мотивацијата и контролните кола и од нив, пак, се модулирани од кола кои се во основата на расположението и свесната свест (Слика 8A).

Одговорот на стимул е под влијание на неговата моментална соленост, односно неговата очекувана награда. За возврат, очекувањата за награда делумно се обработуваат од страна на DA невроните кои се проектираат во вентралниот стритум и под влијание на глутаматергичните проекции од OFC (кој доделува вредност на соленост како функција на контекст) и амигдала / хипокампус (кои посредуваат во услови на условени одговори и сеќавања на меморијата). Вредноста на стимулот е пондерирана (споредувана) наспроти онаа на другите алтернативни стимули, но исто така се менува како функција на внатрешните потреби на поединецот, кои се модулирани со расположение (вклучително и реакција на стрес) и интероцептивна свест. Особено, изложеноста на стрес ја подобрува можноста за лекови, додека во исто време се намалува префронталното регулирање на амигдалата [50] Покрај тоа, бидејќи хроничната изложеност на лекови е поврзана со засилена сензибилизација на реакциите на стрес, ова објаснува зошто стресот може да предизвика рецидив на дрога толку често во клинички ситуации. Колку е посилна можноста на стимул, делумно обликувана од претходно запаметени искуства, толку е поголема активирањето на мотивациското коло и колку е посилен погонот за набавка на истиот. Когнитивната одлука да се дејствува (или не) за набавка на стимул е делумно обработена од PFC и CG, кои тежат рамнотежа помеѓу непосреден позитивен наспроти одложените негативни исходи и преку инфериорниот фронтален кортекс (Broadmann Area 44), што работи да го инхибираат подготвениот одговор на дејствување [51].

Според овој модел, во зависен субјект (Слика 8B), солената вредност на дрогата на злоупотреба и нејзините придружни знаци е подобрена на штета на други (природни) награди, чија соленост е значително намалена. Ова ќе го објасни зголемената мотивација за барање на дрога. Како и да е, акутната изложеност на лекови исто така ги ресетира праговите на награда, што резултира во намалена чувствителност на наградното коло на засилувачите [52], што исто така помага да се објасни намалената вредност на засилувачите што не се дроги кај зависно лице. Друга причина за зајакната соленост на лекот е недостаток на навика на реакции на ДА на лекови на злоупотреба (толеранција) споредено со нормалното живеење што постои за природни награди и што резултира во ситост [53].

Покрај тоа, изложеноста на условени стимули е доволна за да се зголемат праговите за награда [54]; Така, ние би предвидувале дека кај зависно лице, изложеноста на околина со условени упатства дополнително ќе ја влоши нивната намалена чувствителност на природни награди. Во отсуство на конкуренција од страна на други засилувачи, условното учење го воздигнува стекнувањето на лекот на ниво на главен мотивациски погон за поединецот. Ние претпоставуваме дека знаците на лекот (или стресот) резултираат со брзо зголемување на DA во Nac во вентралниот стритум и во дорзалниот striatum кои ја поттикнуваат мотивацијата за земање на лекот и не можат правилно да се спротивстават на дисфункционален PFC. Така, при консумирање на лекови и интоксикација, зајакнувањето на сигналите на ДА би резултирало во соодветно преактивирање на мотивационите / погонските и мемориските кола, кои го деактивираат ПФЦ (префронталното инхибиција се јавува со интензивно активирање на амигдала) [50], блокирајќи ја моќноста на PFC за контрола на мотивационото / погонското коло. Без оваа инхибиторна контрола, воспоставена е јамка со позитивни повратни информации, што резултира во компулсивно внесување на лекови. Бидејќи интеракциите помеѓу кола се двонасочни, активирањето на мрежата за време на интоксикација служи за понатамошно зајакнување на соленоста вредност на лекот и климатизацијата на индикациите за лекови.

Заклучоци

Накратко, предлагаме модел кој одговара на зависноста како што следува: За време на зависноста, засилената вредност на знаците за лекови во мемориското коло ги придвижува очекувањата за наградување и ја збогатува мотивацијата за конзумирање на лекот, надминувајќи ја инхибиторната контрола извршена од веќе нефункционален PFC. Иако зголемувањето на ДА предизвикана од дрога е значително ослабнато кај субјекти зависни од дрога, фармаколошките ефекти на лекот стануваат условени реакции сами по себе, дополнително возрајјќи ја мотивацијата за земање на лекот и фаворизирање на јамка со позитивни повратни информации, сега непопуларни, поради исклучувањето на префронталното контролно коло. Во исто време, зависноста, исто така, веројатно ќе ги прекалибрира струјните кола кои го зголемуваат расположението и свесната свест (претставени со потемни нијанси на сива боја) (Слика 8B) начини на кои, ако експериментално се потврдат, дополнително би го оддалечиле рамнотежата од инхибиторната контрола и кон копнежот и компулсивно земање на дрога.

Ние лесно признаваме дека ова е поедноставен модел: сфаќаме дека другите региони на мозокот, исто така, мора да бидат вклучени во овие кола, дека еден регион може да придонесе за неколку кола, и дека другите кола веројатно ќе бидат вклучени во зависност. Покрај тоа, иако овој модел се фокусира на ДА, од претклиничките студии евидентно е дека модификациите во глутаматергичните проекции посредуваат во многу од адаптациите забележани во зависност и што овде разговаравме. Исто така, од претклиничките студии е очигледно дека други невротрансмитери се вклучени во зајакнувачките ефекти на лекови, вклучително и канабиноиди и опиоиди. За жал, до неодамна, ограничениот пристап до радио-трагачи за сликање ПЕТ го ограничи капацитетот да ја испита вклученоста на другите невротрансмитери во наградувањето на дрога и во зависност.

Кратенки