Двете лица на депресија - две студии ги исклучуваат симптомите кај глувците, но на спротивни начини
Во лабораторија на Универзитетот Стенфорд, глувчето покажува знаци на депресија. За околу 10 недели, таа доживеа серија на иритации, од напади без храна или вода, до непредвидливи шеми на спиење. Сега, нејзината мотивација е ниска - кога таа е подигната од опашката, таа прави неколку обиди да избега и не се обидува да истражува нови простори. Исто така, помалку е подготвена да се напие од слатка течност - знак дека тоа добива помалку задоволство од нормално пријатни активности. Никогаш не е лесно да се процени менталното здравје на животното, но ова глувче јасно покажува некои од класичните симптоми на депресија.
Но, не за долго.
претходно, Kay Tye Џули Мирзабеков го смениле глушецот така што блицот на светлината може да активира мал дел од својот мозок вентрална тегенментална област (ВТА), во близина на дното на мозокот и блиску до средната линија. Рафал на светлина, и однесувањето на глувчето се менува речиси веднаш. Таа се бори кога се држи настрана, ги истражува отворените области и го враќа својот сладок заб. Рафал на светлина, и симптомите исчезнуваат.
Но, од другата страна на земјата, на Факултетот за медицина на планината Синај, Дипеш Чаудхури и Џесика Волш го прават истото сосема поинаков ефект. Нивните глувци биле променети на сличен начин, така што светлината може да ги вклучи и нивните ВИТ неврони. Но, овие глодари поминаа пократка, но поинтензивна форма на стрес-10 дена да бидат ставени во кафези со доминантни, агресивни ривали. Поради настанатите напади, некои од нив имаат развиено депресивни симптоми. Други се поотпорни. Но, кога Чаудри и Волш ги блеснаа ВТА-та овие глувци, еластични поединци трансформирани во осетливи.
И двете студии ги користеа истите методи за активирање на невроните во истиот дел од мозокот ... и добија сосема различни ефекти. Во експериментот Tye и Mirzabekov, депресија глувци продолжи нивното нормално однесување. Во студијата на Чаудри и Волш, покажаа еластичните глувци повеќе депресивни симптоми.
Многу патишта до депресија
Двете тимови сметаат дека очигледно контрадикторните резултати се должат на различните видови стрес што ги доживуваат глодари. Животните на Tye доживеале хроничен благ стрес, како човечка сила кога се соочувале со постојана несигурност во работата. Чоури и глувчето на Волш се соочуваат со сериозен стрес во "социјалниот пораз" во текот на пократко време, што е повеќе како некој што се мавта. Овие контрастирачки искуства можат да влијаат на истите делови на мозокот, но тоа го прават на различни начини. "Секој има своја животна историја и има различен стрес или трауми", вели Минг Ху Хуан, кој ја предводеше втората студија. "Ова можеби е причината зошто ако ги споредите симптомите кај две лица со депресија, тие се различни".
Овие резултати ја потенцираат сложената природа на депресија. Има многу потенцијални причини кои би можеле да дејствуваат на мозокот на спротивните начини, дури и ако тие влијаат на истата област и произведуваат слична констелација на симптоми.
Ова исто така може да објасни зошто не постои третман за депресија со една големина. "Дури и најефикасните лекови само работат за подмножество, а одредени третмани работат убаво за некои пациенти, но прават уште полоши за другите", вели Tye, која сега ја предводи својата сопствена лабораторија во Масачусетс Институтот за технологија. Истражувањето на антидепресивите е ... добро ... малку депресивно. И покрај петдецениската историја, многу малку напредок е направен во последната деценија. "Во текот на изминатите половина век, не е направен вистински значаен напредок", вели тој Гал Јадид од Универзитетот Бар-Илан во Израел.
Но, овие нови студии, иако биле направени кај глувци, обезбедуваат многу индиции што може да доведат до нови третмани. Тие ги посочуваат деловите на мозокот кои се вклучени во симптомите, тие покажуваат дека овие симптоми потенцијално може да се променат многу брзо и ни кажуваат повеќе за хемикалиите кои се вклучени.
Поголемиот дел од сегашниот бран на антидепресиви, како Прозак, ги зголемуваат нивоата на мозочниот хемиски серотонин, врз основа на тоа што ниските нивоа доведуваат до депресија. Но оваа хипотеза не може да биде сосема исправна. За почеток, овие лекови не работат за секого. И кога тие прават, може да поминат неколку месеци за да почнат да работат. Ако лековите работат, бидејќи ги зголемуваат нивоата на серотонин, тие треба да работат за неколку часа. Како што е, изгледа дека дејствуваат индиректно.
Можеме да направиме подобро. Студиите со длабока мозочна стимулација, каде што вграден уред електрично го стимулира мозокот, покажаа дека симптомите на депресија можат многу брзо да се променат. Истото се случува и со некои лекови како кетамин, иако со сериозни несакани ефекти. Значи, јасно е можно да се добие антидепресивен ефект во мозокот многу брзо; тоа е само случај на таргетирање на вистинските кола. Врз основа на двата нови студии, изгледа дека овие кола се сместени во ВТА, и посебно во неговите врски со блиското јадро accumbens (NA).
Внесете: допамин
ВТА е центар за неврони кои лачат допамин, уште една мозочна хемикалија која е вклучена во чувството на награда. Допамин е релативно нов играч во истражувањето за депресија. Во текот на последната деценија, разни групи манипулираа со допаминските неврони кои го поврзуваат ВТА и НА и произведоа симптоми на депресија кај глувците.
Групите Tye и Chaudhury имаат ефективно да го сторат истото, но со многу поголема прецизност од било кој претходно успеа. Нивната карта со карти беше техника наречена оптогенетика, кој имплантира неврони со светлосензитивни протеини што им овозможува да бидат контролирани со оптички влакна. Со овие протеини, научниците можат да ги вклучат или исклучат невроните со различни бои на светлина. Тие можат да наведете конкретни делови од мозокот или специфични типови на клетки. Тие можат да го испитаат мозокот како никогаш порано (и не е изненадување што еден од пронаоѓачите на техниката - Карл Дејсерт - има карактеристики на двата документи).
Групата на Tye користела оптогенетика за прво да ги замолчи VTA невроните, кои веднаш и реверзибилно ги направиле нормалните глувци да се однесуваат како да се депресивни. Спротивно на тоа, кога ги направиле истите неврони да пукаат во редовни рафали ("фасцинично"), тие ги менувале симптомите кај глувците кои биле со месеци под стрес.
Групата на Хан користела оптогенетика за да ги прикаже спротивните ефекти кај глувците кои доживеале екстремен стрес "социјален пораз" за неколку дена. Кога тие направија VTA неврони оган фасцинично, еластични животни покажа симптоми слични на депресија. Кога молчат истите исти неврони, чувствителните животни станаа еластични.
Двата вкуса на стрес може да прават спротивни нешта, но и двете дејствуваат на ВТА, и нивните ефекти можат и двете да се вратат веднаш. "Недвосмислено ја докажува важноста на допаминскиот систем за депресија", вели Јадид. Тој се сомнева дека нашите антидепресиви кои го зголемуваат серотонин, индиректно влијаат на нивоата на допамин. И ако тоа е случај, тогаш насочувањето на допаминските кола директно би создало посилни, побрзи ефекти.
"Гледаме ефекти по редослед од секунди или минути", вели Tye. "Тоа ни кажува дека сме насочени кон директните кола кои веднаш ги регулираат симптомите поврзани со депресијата". Во двата случаи, не беше само VTA што беше важно, туку неговите врски со јадрото accumbens (NA). Сигналите од VTA го контролираат ослободувањето на допамин во НА, а тоа, пак, влијае на однесувањето слично на депресија.
"Тоа е целта токму таму", вели Tye. Таа се надева дека контролата на овој круг - или со лекови, или со електрична стимулација - може да нè води до подобри начини на лекување на депресија, која ќе работи многу брзо и ќе носи неколку несакани ефекти. "Во моментов, ние немаме лекови кои се насочени кон специфични мозочни региони, но тоа не е подалеку од замислување", вели таа.
Референци: Тај, Мирзабеков, Варден, Ференци, Цаи, Финкелштајн, ким, Адикари, Томпсон, Андалман, Гунајдин, Витен и Деисрот. 2012. Допаминските неврони модулираат со нервно кодирање и изразување на однесување поврзано со депресија. Природа. http://dx.doi.org/10.1038/nature11740
Чадхури, Волш, Фридман, Хуарез, Ку, Ку, Фергусон, Цаи, Померан, Кристофел, Нектов, Екстранд, Доминго, Мазеи-Робисон, Мозон, Лобо, Неве, Фридман., Русо, Дајсерот, Нестлер и Хан. 2012. Брза регулација на однесувањето поврзано со депресија со контрола на неврони на допамин во средниот мозок. Природа http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713
Допаминските неврони модулираат нервно кодирање и изразување на однесување поврзано со депресија
Кеј М. Тју, Џули Ј. Мирзабеков, Мелиса Р., Емили А. Ференци, Хсинг-Чен Цаи, Џоел Финкелштајн, Сунг-Јон Ким, Avishek Adhikari, Kimberly R. Thompson, Арон С. Андалман, Лиса А. Гунајн,Илана Б. Витен& Karl Deisseroth
Природа (2012) дои: 10.1038 / природа11740
- Објавено online12 декември 2012
Големата депресија се карактеризира со разни симптоми на ослабување, кои вклучуваат безнадежност и андедонија1. Допамински неврони вклучени во наградување и мотивација2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 се меѓу многуте нервни популации кои се претпоставува дека се релевантни10, како и одредени терапии со антидепресиви, вклучувајќи лекови и терапии за стимулација на мозокот, може да влијаат на комплексниот допамински систем. Досега не беше можно директно да се тестира оваа хипотеза, дури и кај животински модели, бидејќи постојните терапевтски интервенции не се во можност специфично да ги насочат допаминските неврони. Тука директно ги испитувавме каузалните придонеси на дефинираните допамински неврони до повеќедимензионални фенотипови слични на депресија индуцирани од хроничен лесен стрес, преку интегрирање на однесувањето, фармаколошките, оптогенетичките и електрофизиолошките методи кај слободно се движат глодари. Откривме дека двонасочната контрола (инхибиција или возбудување) на наведените неврони на допимин од средниот мозок веднаш и двонасочно модулира (индуцира или ублажува) повеќекратни независни симптоми на депресија предизвикани од хроничен стрес. Со испитување на спроведувањето на овие ефекти на колото, забележавме дека опрогенетичкото регрутирање на овие допамински неврони потенцијално го менува невралното шифрирање на однесувањето поврзано со депресија во низводно јадрото accumbens на слободно се движат глодари, што укажува на тоа дека процесите кои влијаат на симптомите на депресија може да вклучуваат промени во невралната кодирање на акција во лимбични кола.
Брзо регулатива of поврзани со депресија однесување by контрола на of среден мозок допамин неврони.
природата. 2012 Dec 12. doi: 10.1038 / природа11713. [Epub пред печати]
извор
1] Одделот за фармакологија и системи терапевтика, Институтот за мозокот Фридман, Медицинскиот факултет на планината Синај, Њујорк, Њујорк 10029, САД [2].
Апстракт
Вентрална тегентална област (ВТА) допамин неврони во колото за наградување на мозокот имаат клучна улога во посредувањето на одговорите на стрес, вклучително и утврдување на чувствителност наспроти отпорност на аномалии во однесувањето предизвикано од социјален стрес. ВТА допамин неврони покажуваат две in vivo модели на отпуштање: нискофреквентни тонични отпуштања и фрекфенции со висока фреквенција. Phasic отпуштање на неврони, за кој е добро познато дека ги кодира сигналите за наградување, се зголемува со постојан стрес од социјален пораз, високо валидиран модел на депресија на глушецот. Изненадувачки, овој патофизиолошки ефект се гледа само кај подложни глувци, без очигледна промена во стапката на отпуштање кај еластичните поединци. Сепак, директни докази - во реално време-поврзување допамин недостатокот на фазичко отпуштање на невроните при промовирање на чувствителниот фенотип (депресија). Тука ја искористивме временската прецизност и специфичноста на клеточниот тип и проекциска патека на оптогенетиката за да покажеме дека подобреното фазичко отпуштање на овие неврони посредува во чувствителноста на стресот на социјалниот пораз при слободно однесување на глувците. Ја покажуваме оваа опрогенетичка индукција на фазична, но не тонична, отпуштање во ВТА допамин неврони на глувци подложени на парадигма на социјален пораз со под-порог, брзо предизвика индуцибилен фенотип како што се мери со социјално избегнување и намалена предност на сахароза. Оптогенетска фазична стимулација на овие неврони исто така брзо предизвикал чувствителен фенотип кај претходно еластичните глувци кои биле подложени на повторен стрес од социјален пораз. Понатаму, ние покажеме разлики во специфичноста на проекционата патека во промовирањето на подложноста на стресот: фазична активација на ВТА неврони проектирање на јадрото accumbens (NAc), но не и на медијалниот префронтален кортекс (mPFC), индуцирана подложност на стресот во социјалниот пораз. Спротивно на тоа, оптогенетичната инхибиција на проекцијата на VTA-NAc индуцирана еластичност, додека инхибицијата на VTA-mPFC проекцијата ја промовираше чувствителноста. Севкупно, овие студии откриваат нови механизми на депресија за отпуштање-шема и нервни кола.
;