Nevronske korelacije napetosti in napetosti, povzročene s hrano v debelosti (2013)

. 2013 feb; 36 (2): 394 – 402.

Objavljeno na spletu 2013 Jan 17. doi:  10.2337 / dc12-1112

PMCID: PMC3554293

Povezava z nivojem insulina

Ania M. Jastreboff, MD, PHD,1,2 Rajita Sinha, PHD,3,4,5 Cheryl Lacadie, BS,6 Dana M. Majhna, PHD,3,7 Robert S. Sherwin, MD,1 in Marc N. Potenza, Dr. Med., PHD3,4,5

Minimalizem

CILJ

Debelost je povezana s spremembami v možgansko-kortikalno-strijatalnih regijah možganov, vključenih v motivacijo hrane in nagrajevanje. Stres in prisotnost namigov za hrano lahko vsak motivira prehranjevanje in vključi kortikolimibi-strijčno nevrocircuitrijo. Ni znano, kako ti dejavniki vplivajo na možganske odzive in ali na te interakcije vplivajo debelost, raven inzulina in občutljivost za inzulin. Predpostavili smo, da bodo debeli posamezniki po odkrivanju stresa in prehranjevalnih reakcij pokazali večje odzive na kortikolimbi-strijčnem nevrocircuitriju in da bi možganske aktivacije ustrezale subjektivnemu hrepenenju po hrani, ravni inzulina in HOMA-IR.

RAZISKOVALNI OBLIK IN METODE

Ravni insulina na tešče so bile ocenjene pri debelih in vitkih osebah, ki so bile med funkcionalno MRI izpostavljene individualiziranim stresom in izbiram najljubše hrane.

REZULTATI

Debeli, vendar ne vitki posamezniki so se med izpostavljenostjo najljubši hrani in stresu pojavili povečano aktivacijo v strijatalnih, otočnih in hipotalamičnih regijah. Pri debelih, vendar ne vitkih posameznikih so hrepenenje po hrani, inzulin in HOMA-IR pozitivno korelirali z nevronsko aktivnostjo v možganskih regijah s kortikolimbično-strijatalnimi sredstvi med izbranimi prehrano in stresom. Razmerje med odpornostjo na inzulin in hrepenenjem po hrani pri debelih ljudeh je bilo posredovano z aktivnostmi v regijah z motivacijo in nagrajevanjem, vključno s striatumom, ingulo in talamusom.

SKLEPI

Te ugotovitve kažejo, da pri debelih, vendar ne vitkih, posamezniki kažejo povečano aktivacijo kortikolimbic-strij kot odgovor na izbiro najljubše hrane in stresa ter da ti možganski odzivi posredujejo odnos med HOMA-IR in hrepenenjem po hrani. Izboljšanje občutljivosti za inzulin in posledično zmanjšanje kortikolimbic-strijčne reaktivnosti na prehranske znake in stres lahko zmanjša hrepenenje po hrani in vpliva na prehranjevalno vedenje pri debelosti.

Debelost je svetovni javnozdravstveni problem, ki predpostavlja več kot 500 milijonov ljudi po vsem svetu () do kroničnih zdravstvenih stanj, kot so sladkorna bolezen tipa 2 in bolezni srca in ožilja (). Vloga centralnega živčnega sistema pri debelosti se trenutno raziskuje s pomočjo prefinjenih nevro-slikarskih tehnik, ki omogočajo preiskavo človekovih možganskih funkcij (,). Namigi hrane in stres, dva okoljska dejavnika, ki vplivata na vedenje prehranjevanja (,), izzivajo drugačno vedenjsko (,-) in nevronske odzive (-) pri debelih v primerjavi s vitkimi posamezniki. Te nevronske spremembe vključujejo, vendar niso omejene na striatum (), struktura, vključena v predelavo motivacijske predelave in odzivnost na stres (), in insula, ki sodeluje pri zaznavanju in vključevanju občutkov, kot je okus () znotraj telesa () kot odgovor na nasvete za hrano (,,) in stresnih dogodkov (). Predlagamo, da razlike v teh nevronskih regijah pri debelih osebah () je lahko povezano z večjo hrepenenjem po hrani () in disregulirano prehranjevalno vedenje (), kar morda vpliva na izbiro in porabo hrane (,,). Tako lahko nove posege debelosti olajšamo z boljšim razumevanjem obsega, v katerem se lahko drugi dejavniki, povezani z debelostjo (npr. Hormonski in presnovni dejavniki), nanašajo na nevronske mehanizme, na katerih temelji stres in odziv na hrano, in kako lahko te razlike vplivajo na hrano - išče motivacije, kot je hrepenenje po hrani.

Hormonski signali in presnovni dejavniki uravnavajo homeostazo z energijo s pomočjo perifernih in centralnih akcij (). Pri nastanku debelosti se pogosto pojavljajo spremembe ravni inzulina in občutljivosti na inzulin () in lahko podaljšajo slabo prizadeto fiziologijo in vedenje (). Domnevajo, da je lahko osrednja odpornost na inzulin pomemben dejavnik, ki prispeva k spremenjeni motivaciji za hrano in spremembam motivacijsko-nagradne poti (). Dejansko se inzulinski receptorji izražajo v homeostatskih regijah možganov, kot je hipotalamus (), pa tudi regije za motivacijsko nagrajevanje, povezane z vedenjem, povezanim s hrano, vključno z ventralno tegmentalnim območjem (VTA) in substantia nigra (SN) (), dve strukturi, ki preko dopaminergičnih nevronov prenašata signale na kortikalna, limbična in strijatalna področja možganov (). To stališče podpirajo tudi študije tako na glodalcih kot pri ljudeh. Pri miših, ki so izločene za nevronski specifični inzulinski receptor, se razvije hiperinzulinemija in inzulinska rezistenca v povezavi z debelostjo, ki jo povzroča dieta (). Pri ljudeh so poročali, da je moč povezovanja v stanju mirovanja v možganih in orbitofrontalni skorji (OFC) pozitivno povezana z ravnijo insulina na tešče in negativno z občutljivostjo na inzulin () pri inzulinsko odpornih osebah so opazili, da se je zmanjšala sposobnost inzulina za povečanje vnosa glukoze v ventralnem striatumu in prefrontalni skorji (). Poleg tega so kot odziv na slike hrane debeli posamezniki z diabetesom tipa 2 pokazali povečano aktivacijo v insuli, OFC in striatumu v primerjavi s posamezniki brez sladkorne bolezni tipa 2 (). Opažene so bile tudi korelacije med prehranskimi ukrepi in ukrepi za učinkovitost ter aktivacijo v insuli in OFC ter med čustvenim prehranjevanjem in aktivacijami v amigdali, hudodelu, kapljicah in jedrih ().

Ni pa znano, ali razlike v nivoju insulina in občutljivosti na inzulin vplivajo na specifične odzive človeških možganov med izpostavljenostjo najpogostejšim dražljajem, kot so na primer hrana in stresni dogodki, in ali takšni nevronski odzivi vplivajo na hrepenenje po hrani, ki lahko povzroči prehranjevalno vedenje. Hipotetizirali smo, da bi pri debelih, a ne vitkih posameznikih pri motiviranem nagradnem nevrocirkutih, ki zajemajo senzorično in somatsko integracijo-interocepcijo (kortikalni), čustveni spomin (limbični) in motivacijsko-nagradni (strijčni) procesi, med kratko vodenimi procesi -izpostavljanje izpostavljenosti najljubši hrani, stresu in nevtralno sproščujočim napotkom; da bi ti nevronski odzivi ustrezali hrepenenju po hrani, pa tudi ravni inzulina in inzulinski odpornosti (kot je ocenjeno z oceno modela homeostaze glede insulinske odpornosti [HOMA-IR]); in da bi odnos med inzulinsko odpornostjo in hrepenenjem po hrani posredoval regionalna možganska aktivacija.

RAZISKOVALNI OBLIK IN METODE

Moški in ženske med 19 in 50 let, z BMI ≥30.0 kg / m2 (debela skupina) ali 18.5 – 24.9 kg / m2 (vitka skupina), ki so bili sicer zdravi, so bili zaposleni po lokalnem oglasu. Merila za izključitev so bila kronična zdravstvena stanja, psihiatrične motnje (merila DSM-IV), nevrološke poškodbe ali bolezni, jemanje zdravil na recept, IQ <90, prekomerna telesna teža (25.0 ≤ ITM ≤ 29.9 kg / m2), nezmožnost branja in pisanja v angleščini, nosečnost in klaustrofobija ali kovina v telesu, ki ni združljiva z slikanjem z magnetno resonanco (MRI). Študijo je odobril Yaleski preiskovalni odbor. Vsi subjekti so dali podpisano informirano soglasje.

Biokemijska ocena

Na dan ocenjevanja pred funkcionalno sejo MRI (fMRI) so bili pri 8: 15 am in odvzeti vzorci krvi za merjenje insulina v plazmi na tešče in na hitro pri temperaturi –80 ° C. Glukozo (plazemsko glukozo na tešče [FPG]) smo merili z glukoznim reagentom Delta Scientific (Henry Schein) in insulinom z uporabo radioimunoanalize z dvojnim protitelesom (Millipore [prej Linco]). Vsak vzorec je bil za preverjanje obdelan v dvojniku. HOMA-IR se izračuna takole: [glukoza (mg / dL) × inzulin (µU / mL)] / 405. Nevro slikanje je bilo izvedeno v 7 dneh od pridobitve laboratorijskih podatkov.

Razvoj skripta slik

Pred vsako sejo fMRI posameznika so bili s predhodno uveljavljenimi metodami razviti scenariji z vodenimi slikami za iztočnico priljubljene hrane, stres in nevtralne sprostitvene pogoje (). Personalizirani scenariji so bili razviti, ker osebni dogodki sprožijo večjo fiziološko reaktivnost in sprožijo intenzivnejše čustvene reakcije kot posnetki standardiziranih neosebnih situacij (). (Glej Dodatni podatki in Dodatna tabela 7 za primere hrane, ki je vključena v naloge za najljubšo hrano, in primer skripte izbirne priljubljene hrane, pa tudi dodatna gradiva v Jastreboff et al. [] za reprezentativni stres in nevtralno sproščujoče scenarije.)

fMRI seja

Udeleženci so se predstavili za slikanje popoldne na 1: 00 pm ali 2: 30 pm z navodili, da so jedli ~ 2 h pred sejo skeniranja, tako da niso bili niti lačni niti polni. Ocenjevali smo subjektivne ocene lakote pred in po skeniranju; med sredstvi obeh skupin ni bilo statistično pomembne razlike [t(46) = 1.15, P > 0.1]. Vsak udeleženec je bil v preskusni sobi prilagojen specifičnim vidikom študijskih postopkov fMRI. Preiskovanci so bili postavljeni v MRI skener in so bili v 90-minutni seji podvrženi fMRI. V randomiziranem protiutežnem vrstnem redu so bili izpostavljeni svojim osebnim napotkom za najljubšo hrano, stresu in nevtralnim sproščujočim slikam. Šest preskusov fMRI (dva na pogoj) je bilo pridobljenih z uporabo bloka, pri čemer je vsak trajal 5.5 min. Vsako preskušanje je vključevalo 1.5-minutno tiho izhodiščno obdobje, ki mu je sledilo 2.5-minutno obdobje slikanja (vključno z 2 minutama, da si predstavljamo njihovo posebno zgodbo, kakršna jim je bila predvajana iz predhodno posnetega zvočnega posnetka, in 0.5 min tihega slikanja, v katerem so nadaljeval z zamišljanjem zgodbe, medtem ko je ležal v tišini) in 1-minutno tiho obdobje okrevanja.

Potrditev paradigme vodenih slik

Za oceno subjektivnih odzivov na stresne pogoje posnetkov so bile pri osebah pred in po vsakem slikovnem scenariju pridobljene ocene tesnobe. Za oceno tesnobe so udeležence vprašali kot prej () oceniti, kako napeti, tesnobni in / ali razburljivi so se počutili s pomočjo lestvice Likert 10 pred in po vsakem preskusu fMRI. Pri debelih in vitkih osebah se je po stresnem stanju zvišala stopnja tesnobe [debelo: F(1.96) = 7.11, P <0.0001; vitka: F(1.96) = 6.94, P <0.0001]. V izhodiščnih skupinah ni bilo razlik v ocenah tesnobe [F(1.48) = 0.13, P = 0.72] ali po posnetkih [F(1.48) = 0.23, P = 0.64]. Poleg tega so bile pridobljene subjektivne ocene živahnosti, pri katerih so preiskovanci navajali, kako dobro so lahko v skenerju vizualizirali vsako posamezno zgodbo. V ocenah živahnosti posnetkov ni bilo razlike med skupinami [t(4) = 1.3, P = 0.26].

pridobivanje fMRI in statistične analize podatkov

Slike so bile pridobljene v Yaleovem raziskovalnem centru za magnetno resonanco z uporabo 3-Tesla Siemens Trio MRI sistema, opremljenega s standardno kvadraturo glavno tuljavo, z uporabo T2 * občutljivega gradientnega odziva, ki je odpoklican enojno-planarni impulzni sekvenci. Glej Dodatni podatki za nadaljnje podrobnosti o pridobivanju in analizi fMRI. Za opisno statistiko so bile v subjektivnih in kliničnih ukrepih testirane razlike med skupinami t test, Fisher natančno in χ2 testi. Za oceno modelov posredovanja smo uporabili makro SPSS z zagonskim pasom 10,000 ().

REZULTATI

Skupinska demografija in presnovni parametri na tešče

Petdeset zdravih debelih in vitkih prostovoljcev se je posamezno ujemalo glede na starost (povprečno 26 let), spol (38% žensk), raso (68% kavkaški) in izobrazbo (Dodatna tabela 1). Debela skupina (N = 25) je imel povprečno ± SD BMI 32.6 ± 2.2 kg / m2, in vitko skupino (N = 25) je imel srednji BMI 22.9 ± 1.5 kg / m2. Čeprav pri nobeni osebi ni bila diagnosticirana sladkorna bolezen, so se debeli in vitki preiskovanci razlikovali glede na odpornost na inzulin, kot ga je ocenil HOMA-IR [debela skupina pomeni 3.8 ± 1.4 in vitko skupino 2.5 ± 1.0, t(41) = −3.42, P = 0.0013] in ravni insulina na tešče [debela skupina 16.3 ± 5.8 μU / ml in pusto 11.1 ± 3.7 μU / ml, t(33.7) = −3.53, P = 0.0012]. Ravni FPG se med skupinami niso razlikovale [t(41) = −1.34, P = 0.19] (Dodatna tabela 1).

Kontrastne možganske karte: Debelostni posamezniki kažejo povečane nevronske odzive v kortikolimbično-strijatalnih regijah

Kot bi bilo pričakovati, sta vitki in debeli skupini pokazali aktiviranje kortikolimimbi-strijatalnih regij kot odgovor na stres in pogoje iz najljubše hrane ter samo talamično in slušno aktivacijo kortiksa med nevtralnim sproščujočim stanjem (P <0.01, popravljena družinska napaka [FWE] (Dodatna slika 1). V nasprotju s kartami nevronskih aktivacij debelih v primerjavi s pusto preiskovanci ni bilo razlike v povprečni aktivaciji med skupinami kot odziv na nevtralno sproščujoče stanje. Tako je bilo nevtralno sproščujoče stanje uporabljeno kot aktivno primerjalno stanje v kontrastih med skupinami kot v prejšnjih študijah (). Debeli ljudje so pokazali povečano nevronsko aktivacijo na pripomočke s hrano priljubljene hrane glede na nevtralno-sproščujoče stanje, v možganih, inguli, talamusu, hipotalamusu, parahippokampusu, slabšem čelnem girusu (IFG) in srednjem temporalnem girusu (MTG), medtem ko vitki posamezniki niso pokazale večje aktivacije v teh regijah (P <0.01, popravljeno FWE) (Slika 1A). Med izpostavljenostjo stresu glede na nevtralno sprostitev so ponovno debeli, vendar ne vitki posamezniki pokazali povečano aktivacijo v možganih, insuli, IFG in MTG (P <0.01, popravljeno s FWE) (Slika 1B in Dodatna tabela 2). Primerjava debelih in vitkih oseb v stanju izbrane priljubljene hrane je pokazala razmeroma povečano aktivacijo striatumov (putamenov), insuline, amigdale, čelne skorje, vključno z območjem Broca, in premotorne skorje. V stresnem stanju so debeli in vitki posamezniki pokazali večjo aktivacijo v izoli, vrhunski čelni girus in slabši okcipitalni girus (Dodatna slika 2).

Slika 1 

Razlike med nevronskimi odzivi znotraj skupine v stanju iztočnic so kontrasti. Aksialne rezine možganov v debelih in vitkih skupinah nevronskih aktivacijskih razlik, ki so jih opazili v kontrastu, ki primerja izbirko med priljubljeno hrano in nevtralno sproščujočimi pogoji (A) in stres proti ...

Korelacijske karte možganov: Insulinska rezistenca je v korelaciji z opaženimi nevronskimi odzivi pri debelih osebah

Za preučitev, kako odpornost na inzulin vpliva na možgansko aktivacijo, ki jo opazimo s pripomočki za najljubšo hrano in napisi za stresne dogodke, smo uporabili korelacijske analize na osnovi celotnega možganov, voksela, da smo preučili povezanost ravni HOMA-IR, inzulina na tešče in FPG s posamezno spremenljivostjo v nevronski odzivi na te pogoje. Najbolj trdne povezave med izbranimi obroki in stresnimi pogoji so bile opažene pri HOMA-IR. Pri debelih, vendar ne vitkih posameznikih so vrednosti HOMA-IR pozitivno korelirale z nevronskimi aktivacijami v kortikolimbi-strijatalnih regijah pri vsakem stanju. Konkretno so bile ugotovljene pozitivne korelacije z nevronsko aktivacijo v čašah, otoku, talamu in hipokampusu med stanjem izbrane priljubljene hrane (Slika 2A in Dodatna slika 3A); v putamenu, kavdatu, insuli, amigdali, hipokampusu in parahippokampusu med stanjem stresa (Slika 2B in Dodatna slika 3A); v kavtemu, kavdatu, inguli, talamusu ter sprednjem in zadnjem cingulatu med nevtralnim sproščujočim stanjem (Dodatna slika 3A in Dodatna tabela 3).

Slika 2 

Korelacijske analize na osnovi celotnih možganov in voksele s HOMA-IR. Aksialne možganske rezine in ustrezne raztresene plošče kažejo povezave med nevronsko aktivacijo (β uteži) v skupini debelih med stanjem izbirne hrane s HOMA-IR (A) in ...

Ni presenetljivo, da so ravni inzulina na tešče pri debelih, vendar ne pusto, posamezniki pozitivno korelirali v regijah, podobnih tistim, ki so povezani s HOMA-IR. Poleg tega so bile ugotovljene pozitivne korelacije z nivojem insulina v stresnem stanju z ventralno strijatalno in amigdalarno aktivacijo, pozitivna korelacija pa je bila opažena pri nevtralnem sproščujočem stanju z ventralno striatalno aktivacijo (Dodatna slika 3B). Poleg tega je raven FPG pri debelih osebah pozitivno korelirala z aktivacijami med stanjem izbrane najljubše hrane v možganih in talamusu ter med nevtralnim sproščujočim stanjem v možganih, kavdatu, izoli, talamu ter sprednjem in zadnjem cingulatu (Dodatna slika 3C in Dodatna tabela 3).

Hrepenenje po hrani se poveča po napotkih z najljubšo hrano in stresnih znakih

Za oceno subjektivnih odzivov smo pri osebah pred in po vsakem preskusu s posnetki na lestvici od 0 do 10 prejemali ocene hrepenenja po hrani. Pred vsakim preskusnim preskusom med debelimi in vitkimi skupinami ni bilo razlik v osnovni oceni hrepenenja po hrani [F(1.46) = 0.09, P = 0.76]. Ko smo primerjali hrepenenje po hrani po pogojih slik, je bil pomemben vpliv na stanje [F(1.92) = 34.68, P = 0.0001] (iztočnica za najljubšo hrano, debela 6.1 ± 2.9, pusto 5.8 ± 2.7; stresna iztočnica, debela 4.4 ± 3.2, pusto 3.1 ± 2.2; nevtralna sprostitvena iztočnica, debela 3.9 ± 3.4, pusto 3.4 ± no 2.4) glavni učinek skupine [F(1.46) = 0.99, P = 0.32] ali učinek interakcije med posameznimi skupinami [F(1.92) = 1.34, P = 0.27)]. Povečale so se ocene hrepenenja po hrani po izjavi najljubše hrane v primerjavi z nevtralnimi sproščujočimi pogoji [t(92) = 7.33, P <0.0001] in po napotku za priljubljeno hrano v primerjavi s stresnimi razmerami [t(92) = 7.09, P <0.0001] in ni bistvene razlike po stresu v primerjavi z nevtralno-sproščujočimi pogoji [t(92) = 0.25, P = 0.81].

Korelacijski zemljevidi možganov: Subjektivni odzivi na hrano na iztočnico najljubše hrane in stresna stanja pozitivno korelirajo z aktivacijami v kortikolimbično-strijčnih regijah pri debelih osebah

Da bi raziskali povezavo med nevronskimi odzivi in ​​hrepenenjem po hrani, smo preučili povezavo ocen hrepenenja po hrano vsakega posameznika z nevronskimi odzivi na izbrance najljubše hrane in stresne razmere. Pri debelih, vendar ne vitkih posameznikih, je hrepenenje po odzivu na izbirko najljubše hrane in stresne razmere pozitivno povezano z aktivacijami v več kortikolimbično-strijatalnih regijah (Slika 3, Dodatna slika 4in Dodatna tabela 4).

Slika 3 

Povezanost na osnovi vseh možganov na vokselih s hrepenenjem po hrani. Aksialni rezini možganov, ki kažejo povezavo med oceno hrepenenja po hrani in nevronsko aktivacijo v stresnem stanju pri debelih (A) in se naslonite (B) skupine (prag pri P <0.05, ...

Možganske regije, ki ustrezajo hrepenenju po hrani in odpornosti na inzulin: učinki posredovanja

Na koncu smo ocenili, ali je bila odpornost na inzulin povezana s hrepenenjem po hrani pri vsakem stanju in ali so bila ta razmerja posredovana z nevronskimi odzivi. Ravni HOMA-IR so v korelaciji z ocenami hrepenenja po hrani med izpostavljenostjo najljubši hrani pri debelih osebah (r2 = 0.20; P = 0.04), vendar ne vitkih posameznikov (r2 = 0.006; P = 0.75) (Slika 4A). Ravni HOMA-IR niso v korelaciji s hrepenenjem po hrani v stresu (debelo: r2 = 0.12, P = 0.12; vitka: r2 = 0.003, P = 0.82) ali nevtralno sproščujoče (debelo: r2 = 0.04, P = 0.38; vitka: r2 = 0.004, P = 0.80) pogoji.

Slika 4Slika 4 

Model mediacije: Prekrivajoče se možganske regije posredujejo učinek, opažen med HOMA-IR in hrepenenjem po hrani pri debelih osebah. A: Povezava med ravnijo HOMA-IR in oceno hrepenenja po hrani v debelih in vitkih skupinah. B: Prekrivajoča se nevronska področja ...

Da bi preučili, ali je inzulinsko odpornost moduliralo hrepenenje po hrani po nevronskih odzivih, smo najprej ocenili specifično prekrivanje v regijah, ki so bile v njihovih nevronskih asociacijah na inzulinsko odpornost in hrano po hrani. Pri debelih osebah je aktivnost pri talamu in VTA / SN korelirala tako z insulinsko odpornostjo kot s hrepenenjem po hrani po stanju najljubše hrane (Slika 4B in Dodatna tabela 5). Podobne vzorce smo opazili pri možganih in otokih v stresnem stanju ter pri talamu, hudatu, putamenu in insuli v nevtralnem sproščujočem stanju (Slika 4B in Dodatna tabela 5). Nismo našli takih prekrivajočih se regij v vitkih temah.

Nato smo preučili, ali so povezave med HOMA-IR in hrepenenjem po hrani posredovale s prekrivajočimi se možganskimi aktivacijami, ki so bile povezane s HOMA-IR in hrepenenjem po hrani (Slika 4C). Analize statistične mediacije se lahko uporabijo za preučitev razmerja med dvema spremenljivkama in določitev stopnje, v kateri je za opaženo razmerje lahko odgovorna tretja, potencialno intervenirajoča spremenljivka (). Povedano drugače, preučili smo, ali opažene nevronske aktivacije v kortikolimbi-strijatalnih možganskih regijah statistično posredujejo v razmerju med HOMA-IR in hrepenenjem po hrani pri debelih. Kot kaže znaten posreden učinek (a × b vrednosti) vrednosti (Dodatna tabela 6), razmerje med HOMA-IR in hrepenenjem po hrani je bilo posredovano z nevronskimi odzivi na talamusu, možganskem deblu (vključno z VTA / SN) in možganskim možgancem v stanju izbirne hrane in v možganih in otoku v stanju stresnih iztočnic.

SKLEPI

Opazili smo presenetljive kortikolimbikalno-progaste aktivacije pri debelih, vendar ne vitkih posameznikih kot odziv na izvrstno hrano in stres v primerjavi z nevtralnimi sproščujočimi pogoji. Nevronski odzivi v teh regijah med izpostavljenostjo hrani so skladni s prejšnjimi študijami (,,,). Bolj izraziti nevronski odzivi, opaženi pri debelih osebah v možganskih regijah, ki vključujejo nagrajevanje, motivacijo čustev, predelavo okusa in interocepcijo, povezano s HOMA-IR, meritvijo odpornosti na inzulin in hiperinzulinemijo. Poleg tega so ti nevronski odzivi statistično posredovali v razmerju med odpornostjo na inzulin in hrepenenjem po hrani pri debelih, kar kaže na to, da pri debelih ljudeh odpornost na inzulin lahko neposredno ali posredno vpliva na nevronske poti, ki poganjajo željo po uživanju priljubljene in pogosto visoko kalorične hrane.

Naše ugotovitve so skladne s predhodnim delom, ki kaže, da inzulin deluje kot regulativni signal za vnos hrane in telesno težo v centralni živčni sistem (,). V skladu s podatki, ki pomenijo, da hipotalamus in dopaminergična pot nagrajujejo pri debelosti in inzulinu (-), 1) debeli posamezniki so pokazali povečano aktivacijo v kortikolimbično-strijatalnih regijah, vključno s striatumom (tako možganov kot kaudata), insulino, talamusom in 2) obseg odpornosti na inzulin, ocenjen s HOMA-IR, je pozitivno koreliral z aktiviranjem striatuma in insole kot odziv tako na izvrstno hrano, kot tudi na stresna stanja pri debelih ljudeh. Ti podatki so podprti s prejšnjim delom, ki kaže, da spremembe občutljivosti na inzulin v VTA spreminjajo odzive projekcij na striatum (); inzulinsko stimulirana presnova glukoze v ventralnem striatumu se pri osebah, odpornih proti insulinu, zmanjša (); in akutna in hipokampalna aktivacija kot odgovor na prehrano je neposredno povezana s hiperinzulinemijo (). Ob upoštevanju teh opažanj imajo lahko pomembne klinične posledice za vedenja, povezana s hrano, in kažejo, da lahko insulinska rezistenca poslabša sposobnost inzulina za zatiranje promocijskih poti, s čimer pri debelih posameznikih selektivno poudari stresne težave in živčne odzive, povezane s prehrano.

Za subjektivne in vitke posameznike ni bilo ugotovljeno, da so subjektivne ocene o hrepenenju po hrani, ki so odvisne od posameznih zaznav, statistično značilno različne. Poleg tega so debeli in vitki subjekti opredelili izjemno podobna najljubša živila za svoje individualizirane podloge za najljubšo hrano (Dodatna tabela 7), saj je večina živil z vsebnostjo maščob in kalorij. Tako opažene razlike ne vključujejo razlik v želenih živilih, temveč, kako se te informacije obdelujejo in razlagajo in verjetno, kaj se posledično pojavi pri potrošniških vedenjih po resnični izpostavljenosti namigom najljubše hrane. Omeniti pa je treba, da so ravni HOMA-IR pri debelih, vendar ne vitkih posameznikih, povezane z ocenami hrepenenja po hrani, ki so povezane z izbranimi živili. V skladu s tem opažanjem smo pri preučevanju aktivacij možganske regije v korelaciji tako z oceno HOMA-IR kot s hrano po hrano ugotovili, da se možganska področja prekrivajo pri debelih, ne pa vitkih posameznikov. Te regije so vključevale ne le VTA in SN, ampak tudi striatum, insolo in talamus, ki prispevajo k predelavi in ​​motivaciji predelave ter odzivnosti na stres (), aromo in interocepcijsko signalizacijo (,) in prenašanje perifernih senzoričnih informacij na skorjo (). Ti podatki kažejo, da lahko insulinska odpornost in / ali posledice inzulinske odpornosti povečajo ali senzibilizirajo reakcije v nevronskih krogih, ki vplivajo na hrepenenje hrane po zelo zaželeni hrani in na koncu vplivajo na nadaljnje povečanje telesne teže. Pomembno razmerje med nivojem insulina in HOMA-IR s hrepenenjem po hrani in možganskimi aktivacijami, ki jih opazimo pri debelih, ne pa pusto, posamezniki so lahko povezani s pomanjkanjem spremenljivosti ravni insulina pri vitkih posameznikih in / ali drugimi dejavniki, ki pomembno prispevajo k hrepenenju po hrani .

Podatki podpirajo povezavo med visokim neobvladljivim stresom, kroničnim stresom, visokim indeksom telesne mase in povečanjem telesne mase (,). Stres vpliva na vedenje prehranjevanja (,), čedalje pogostejša poraba hitre hrane (), prigrizki () in kalorično gosta in zelo prijetna hrana (), stres pa je povezan s povečanim povečevanjem telesne mase (). V naši raziskavi so posamezniki med ocenami hrepenenja po hrano pri debelih, vendar ne pusto, pozitivno korelirali z aktivacijo v kaudata, hipokampusa, insule in možganov. Ti različni odnosi kažejo, da hrepenenje po hrani povzroča različne nevronske korelate pri debelih osebah in povečuje možnost, da lahko ta razlika poveča tveganje za uživanje želene, zelo prijetne hrane v času stresa pri debelih osebah. Te ugotovitve so skladne s podatki, ki kažejo, da se prehranjevanje zaradi stresa poslabša pri debelih ženskah (), ker se zdi, da prehranjevanje zaradi stresa neskladno vpliva na porabo hrane pri vitkih posameznikih (). Po izpostavljenosti psihičnemu stresu imajo nasičeni ljudje s prekomerno telesno težo večje hrepenenje po sladicah in prigrizkih ter večji vnos kalorij v primerjavi z vitkimi posamezniki pod enakimi pogoji (). V primerjavi s posamezniki z nižjim indeksom telesne mase se pri osebah z višjim indeksom telesne mase kaže močnejša povezanost med psihološkim stresom in prihodnjim povečanjem telesne mase (). Skupaj te študije in naše ugotovitve kažejo, da so lahko debeli posamezniki bolj izpostavljeni stresu in uživanju hrane, povezanih s stresom, in poznejšemu povečanju telesne teže. Ker sta hranjenje živil, ki jih povzročata najljubša hrana, in hrepenenje, ki ga povzroča stresna iztočnica, povezano s kortikolimbično-strijčno živčno aktivacijo, bi bilo v prihodnjih študijah primerno, da bi simulirali resnično stresne situacije v resničnem življenju, da bi preučili funkcijo nevronskega vezja, ko so debeli ljudje hkrati izpostavljeni akutni življenjski stresi in namige o najljubši hrani.

Nenazadnje je treba opozoriti, da so se pri debelih osebah z dokazi o odpornosti na inzulin spremenile hrepenenje po hrani tudi v sproščenem stanju. Kortikolimbi-strijska aktivacija, opažena pri debelih ljudeh med nevtralno-sproščujočim stanjem, ki je v korelaciji s subjektivnim hrepenenjem po hrani. Ravni HOMA-IR pri debelih osebah so bile tudi med nevtralnim sproščujočim stanjem, kar kaže na to, da je kronično inzulinsko odporno stanje povezano z vztrajno aktivacijo v možganskih regijah s kortikolimbično-strijcem tudi med neživili in stanju stresa (npr. , med počitkom ali sproščenimi stanji) pri debelih posameznikih, in ta odnos lahko vzdržuje hrepenenje po hrani in spodbuja prehranjevalno vedenje med neokuženimi ali izhodiščnimi stanji.

Presek te študije izključuje oceno vzročnosti. Longitudinalne študije bi omogočile oceno, ali debelost povzroči povečano odzivnost na prehrano in stres v možganskih regijah z motivacijo in nagrajevanjem ali so sprva prisotne nevronske razlike in njihova povezanost z inzulinsko rezistenco. Pri merjenju odpornosti na inzulin z uporabo HOMA-IR manjka natančnosti, ki jo zagotavlja tehnika evglikemične spone, čeprav je tesno povezana s periferno odzivnostjo na inzulin in se pogosto uporablja v raziskavah in klinični praksi (). Zjutraj smo odvzeli vrednosti insulina in glukoze, da bi omogočili oceno občutljivosti na insulin z uporabo vzorcev krvi na tešče za izračun HOMA-IR; postopki slikanja fMRI so bili izvedeni popoldne, da preiskovanci ne bi bili niti intenzivno lačni niti polni. V prihodnjih študijah lahko meritve krvi neposredno pred, med in po MRI nudijo koristne informacije, čeprav lahko pride do morebitnih zapletov (npr. Možnih vplivov flebotomije na sisteme odziva na stres). Na dan seje fMRI niso bili odvzeti vzorci krvi na tešče; tako ni mogoče vzpostaviti časovne povezave med presnovnimi parametri in nevronskimi odzivi, morebitne razlike med stabilnostjo ukrepov HOMA-IR pri debelih in vitkih posameznikih pa bi lahko vplivale na korelacije, ugotovljene v trenutni študiji. Kljub temu se je pokazalo, da imajo ukrepi HOMA-IR razmeroma nizko intra- in interindividualno variabilnost pri nediabetičnih debelih () in prekomerna teža () pri zdravih osebah je bilo ugotovljeno, da so pri zdravih osebah stabilni plazemski inzulin in glukoza v stanju dinamičnega ravnovesja stabilni (). Poleg tega so koeficienti variacije za HOMA med 7.8 in 11.7% (). Kljub tem omejitvam študije naši podatki zagotavljajo prve dokaze, da ima odpornost na inzulin neposredno ali posredno pomembno vlogo pri nevronskih aktivacijah, ki so povezane z obljubo najljubše hrane in stresom ter da takšni živčni odzivi modulirajo hrepenenje po hrani pri debelih ljudeh. Ali je centralna odpornost na inzulin primarni dogodek ali se sprememba možganskih odzivov pojavi kot posledica kronične izpostavljenosti sistemski hiperinzulinemiji in posledično upadanje inzulinskih receptorjev centralnega živčnega sistema ostaja negotovo; kljub temu imajo ti rezultati potencialno pomembne terapevtske posledice.

Ob znatnem povečanju razširjenosti debelosti v zadnjih treh desetletjih imajo te ugotovitve precejšnje klinične posledice za zdravljenje presnovne disfunkcije in preprečevanje diabetesa tipa 2. Trenutne ugotovitve kažejo, da se odpornost na inzulin pri debelosti nanaša na nevronske mehanizme, ki uravnavajo motivacijska stanja ali vedenja, povezana s hrano, na primer hrepenenje po hrani ali želja po pridobivanju in uživanju hrane. Te ugotovitve kažejo, da je pri posameznikih s spremenjenim metaboličnim fenotipom mogoče tvegati za nadaljnje ali trajno povečanje telesne mase. Poleg tega je, ker je veliko vpletenih nevronskih regij podkortikalnih, ugibamo, da lahko pri takšnih debelih posameznikih pride do zmanjšanja zavestnega nadzora nad posledičnim vedenjem s hrano, kar ima za posledico nadaljnje ohranjanje debelosti in odpornosti na inzulin.

Zaključujemo, da izpostavljenost scenarijem najljubše hrane in scenarijem stresnih dogodkov spodbuja aktiviranje regij za nagrajevanje možganske motivacije in nagnjenosti hrano pri inzulinu odpornih debelih. Skrivnostno je domnevati, da se lahko pri debelosti centralno pojavi odpornost na inzulin in prispeva k motenim motiviranju za uživanje hrane, kar lahko posameznike predpostavka k prenajedanju, kar povzroči viskozen cikel, ki povzroči povečanje telesne mase. Tako lahko raziskovanje osrednjih učinkov in vedenjskih posledic zdravil, ki spreminjajo odpornost na inzulin, omogoči vpogled v nove načine zdravljenja za zmanjšanje hrepenenja po kalorično gosti in zelo prijetni hrani.

 

Dodatni material

Dodatni podatki: 

Priznanja

To delo je podprl Nacionalni inštitut za diabetes in prebavne in ledvične bolezni / Nacionalni zdravstveni inštituti T32 DK07058, diabetes mellitus in motnje presnove; T32 DK063703-07, usposabljanje iz otroške endokrinologije in raziskovanja sladkorne bolezni; Raziskovalni center za diabetes in endokrinologijo P30DK045735; in R37-DK20495 ter načrt NIH za medicinska raziskovanja Skupni sklad dodeljuje RL1AA017539, UL1-DE019586, UL1-RR024139 in PL1-DA024859.

O tem morebitnem navzkrižju interesov, pomembnih za ta članek, niso poročali.

AMJ je izvedel analizo podatkov, prispeval k razlagi podatkov in napisal rokopis. RS je bila odgovorna za oblikovanje, financiranje in zbiranje študije; prispeval k razlagi podatkov; in napisal rokopis. CL je opravil analizo podatkov. DMS je prispeval k razlagi podatkov. RSS je prispeval k razlagi podatkov in napisal rokopis. MNP je bil odgovoren za načrtovanje študije, financiranje in zbiranje podatkov; prispeval k razlagi podatkov; in napisal rokopis. MNP je porok tega dela in je kot tak imel popoln dostop do vseh podatkov v študiji in prevzema odgovornost za celovitost podatkov in točnost analize podatkov.

Del te študije je bil predstavljen v abstraktni obliki na 71st znanstvenih sejah Ameriškega diabetičnega združenja v San Diegu, Kalifornija, 24 – 28 June 2011.

Opombe

 

Ta članek vsebuje dodatne podatke v spletu na naslovu http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc12-1112/-/DC1.

 

Reference

1. Svetovna zdravstvena organizacija dejstvo o debelosti in prekomerni teži [članek na spletu], 2011. Dostopno 15 julij 2012
2. Ogden CL, Carroll MD, McDowell MA, Flegal KM. Debelost med odraslimi v ZDA - statistično pomembna možnost od 2003 – 2004. NCHS Data Brief, 2007, str. 1 – 8 [PubMed]
3. Berthoud HR. Homeostatične in ne-homeostatske poti so vključene v nadzor nad vnosom hrane in energijsko ravnovesje. Debelost (srebrna pomlad) 2006; 14 (Suppl. 5): 197S – 200S [PubMed]
4. Tataranni PA, DelParigi A. Funkcionalno negiranje slik: nova generacija študij človeških možganov v raziskavah debelosti. Obes Rev 2003; 4: 229 – 238 [PubMed]
5. Adam TC, Epel ES. Stres, prehranjevanje in sistem nagrajevanja. Physiol Behav 2007; 91: 449 – 458 [PubMed]
6. Lowe MR, van Steenburgh J, Ochner C, Coletta M. Nevronski korelati posameznih razlik, povezanih z apetitom. Physiol Behav 2009; 97: 561 – 571 [PubMed]
7. Blok JP, He Y, Zaslavsky AM, Ding L, Ayanian JZ. Psihosocialni stres in sprememba teže med odraslimi v ZDA. Am J Epidemiol 2009; 170: 181 – 192 [PMC brez članka] [PubMed]
8. Castellanos EH, Charboneau E, Dietrich MS in sod. Debeli odrasli ljudje imajo vidne pristranskosti za slike iztočnic za hrano: dokaz za spremenjeno delovanje sistema nagrajevanja. Int J Obes (Lond) 2009; 33: 1063 – 1073 [PubMed]
9. Coelho JS, Jansen A, Roefs A, Nederkoorn C. Prehranjevalno vedenje kot odziv na izpostavljenost hrani, ki se ponaša s hrano: preučitev modelov reaktivnosti in zaščitnega modela. Psychol Addict Behav 2009; 23: 131 – 139 [PubMed]
10. Lemmens SG, Rutters F, Born JM, Westerterp-Plantenga MS. Stres povečuje željo po hrani in vnos energije pri osebah s prekomerno telesno težo, če lakote ni. Physiol Behav 2011; 103: 157 – 163 [PubMed]
11. Tetley A, Brunstrom J, Griffiths P. Individualne razlike v reaktivnosti hrane. Vloga BMI in vsakdanje izbire velikosti porcije. Apetit 2009; 52: 614 – 620 [PubMed]
12. Jastreboff AM, Potenza MN, Lacadie C, Hong KA, Sherwin RS, Sinha R. Indeks telesne mase, presnovni dejavniki in aktivacija strija med stresnimi in nevtralno sproščujočimi stanji: raziskava FMRI. Neuropsychopharmacology 2011; 36: 627 – 637 [PMC brez članka] [PubMed]
13. Martin LE, Holsen LM, Chambers RJ in sod. Nevronski mehanizmi, povezani z motivacijo hrane pri odraslih z debelo in zdravo telesno težo. Debelost (srebrna pomlad) 2010; 18: 254 – 260 [PubMed]
14. Rothemund Y, Preuschhof C, Bohner G et al. Diferencialna aktivacija dorzalnega striatuma z visokokaloričnimi vizualnimi dražljaji hrane pri debelih osebah. Neuroimage 2007; 37: 410 – 421 [PubMed]
15. Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, Small DM. Razmerje med nagrajevanjem in pričakovanim vnosom hrane z debelostjo: funkcionalna študija slikanja z magnetno resonanco. J Abnorm Psychol 2008; 117: 924 – 935 [PMC brez članka] [PubMed]
16. Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Široka aktivacija sistema nagrajevanja pri debelih ženskah kot odziv na slike visoko kalorične hrane. Neuroimage 2008; 41: 636 – 647 [PubMed]
17. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Prekrivanje nevronskih vezij pri odvisnosti in debelosti: dokazi patologije sistemov. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2008; 363: 3191 – 3200 [PMC brez članka] [PubMed]
18. Majhna DM. Okus je v možganih. Physiol Behav. 17 april 2012 [Epub pred tiskom] [PubMed]
19. Mayer EA, Naliboff BD, Craig AD. Nevro slikanje osi med možgani in črevesjem: od osnovnega razumevanja do zdravljenja funkcionalnih motenj GI. Gastroenterologija 2006; 131: 1925 – 1942 [PubMed]
20. Karhunen LJ, Lappalainen RI, Vanninen EJ, Kuikka JT, Uusitupa MI. Regionalni možganski pretok krvi med izpostavljenostjo hrani pri debelih in normalnih težah. Možgani 1997; 120: 1675 – 1684 [PubMed]
21. Pepino MY, Finkbeiner S, Mennella JA. Podobnosti hrepenenja po hrani in razpoloženja med debelimi ženskami in ženskami, ki kadijo tobak. Debelost (srebrna pomlad) 2009; 17: 1158 – 1163 [PMC brez članka] [PubMed]
22. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD. Nagrada, dopamin in nadzor nad vnosom hrane: posledice za debelost. Trendi Cogn Sci 2011; 15: 37 – 46 [PMC brez članka] [PubMed]
23. Chechlacz M, Rotshtein P, Klamer S in sod. Vodenje prehrane s sladkorno boleznijo spreminja odzive na slike hrane v možganskih regijah, povezanih z motivacijo in čustvi: funkcionalna študija slikanja z magnetno resonanco. Diabetologia 2009; 52: 524 – 533 [PubMed]
24. Sharkey KA. Od maščobe do polne: periferni in osrednji mehanizmi za nadzor vnosa hrane in energijsko ravnovesje: pogled s stola. Debelost (srebrna pomlad) 2006; 14 (Suppl. 5): 239S – 241S [PubMed]
25. Kahn SE, Hull RL, Utzschneider KM. Mehanizmi, ki povezujejo debelost z inzulinsko rezistenco in diabetesom tipa 2. Narava 2006; 444: 840 – 846 [PubMed]
26. Gao Q, Horvath TL. Nevrobiologija hranjenja in porabe energije. Annu Rev Neurosci 2007; 30: 367 – 398 [PubMed]
27. Anthony K, Reed LJ, Dunn JT in sod. Slabljenje reakcij, povzročenih z insulinom v možganskih mrežah, ki nadzorujejo apetit in nagrajujejo inzulinsko rezistenco: možganska osnova za oslabljen nadzor nad vnosom hrane pri presnovnem sindromu? Diabetes 2006; 55: 2986 – 2992 [PubMed]
28. Schwartz MW. Biomedicina. Ostati vitek z mislijo na inzulin. Science 2000; 289: 2066 – 2067 [PubMed]
29. Figlewicz DP, Evans SB, Murphy J, Hoen M, Baskin DG. Izražanje receptorjev za inzulin in leptin v ventralnem tegmentalnem območju / substantia nigra (VTA / SN) podgane. Brain Res 2003; 964: 107 – 115 [PubMed]
30. Redgrave P, Coizet V. Interakcije možganskega debla z bazalnimi gangliji. Parkinsonizem relatnega nesloga 2007; 13 (Suppl. 3): S301 – S305 [PubMed]
31. Brüning JC, Gautam D, Burks DJ, idr. Vloga možganskega insulinskega receptorja pri nadzoru nad telesno težo in razmnoževanjem. Science 2000; 289: 2122 – 2125 [PubMed]
32. Kullmann S, Heni M, Veit R in sod. Debeli možgani: Združenje indeksa telesne mase in občutljivosti na inzulin s funkcionalno povezljivostjo omrežja v mirovanju. Zemljevid možganov Hum 2012; 33: 1052 – 1061 [PubMed]
33. Sinha R. Modeliranje stresa in hrepenenja po drogah v laboratoriju: posledice za razvoj zdravljenja odvisnosti. Zasvojeni Biol 2009; 14: 84 – 98 [PMC brez članka] [PubMed]
34. Sinha R. Kronični stres, uživanje drog in ranljivost zasvojenosti. Ann NY Acad Sci 2008; 1141: 105 – 130 [PMC brez članka] [PubMed]
35. Pridigar KJ, Hayes AF. Asimptotske in preoblikovalne strategije za oceno in primerjavo posrednih učinkov v več modelih mediatorjev. Behav Res Methods 2008; 40: 879 – 891 [PubMed]
36. Davids S, Lauffer H, Thoms K in sod. Povečana dorsolateralna prefrontalna aktivacija korteksa pri debelih otrocih med opazovanjem dražljajev s hrano. Int J Obes (Lond) 2010; 34: 94 – 104 [PubMed]
37. Schwartz MW, Figlewicz DP, Baskin DG, Woods SC, Porte D., Jr Inzulin v možganih: hormonski regulator energijskega ravnovesja. Endocr Rev 1992; 13: 387 – 414 [PubMed]
38. Woods SC, Lotter EC, McKay LD, Porte D., Jr Kronična intracerebroventrikularna infuzija insulina zmanjšuje vnos hrane in telesno težo babun. Narava 1979; 282: 503 – 505 [PubMed]
39. Sandoval D, Cota D, Seeley RJ. Integrativna vloga CNS mehanizmov za zaznavanje goriva v energijski uravnoteženosti in uravnavanju glukoze. Annu Rev Physiol 2008; 70: 513 – 535 [PubMed]
40. Wallner-Liebmann S, Koschutnig K, Reishofer G et al. Aktivacija inzulina in hipokampusa kot odgovor na slike visokokalorične hrane z normalno telesno težo in debelih mladostnikov. Debelost (srebrna pomlad) 2010; 18: 1552 – 1557 [PubMed]
41. Sherman SM. Talamus je več kot le štafeta. Curr Mnenje Neurobiol 2007; 17: 417 – 422 [PMC brez članka] [PubMed]
42. Steptoe A, Lipsey Z, Wardle J. Stres, težave in razlike v uživanju alkohola, izbira hrane in telesna vadba: študija dnevnika. Br J Health Psychol 1998; 3: 51 – 63
43. Oliver G, Wardle J. Zaznani učinki stresa na izbiro hrane. Physiol Behav 1999; 66: 511 – 515 [PubMed]
44. Epel E, Lapidus R, McEwen B, Brownell K. Stres lahko pri ženskah doda ugriz za apetit: laboratorijska študija kortizola, ki ga povzroča stres in prehranjevalno vedenje. Psychoneuroendocrinology 2001; 26: 37 – 49 [PubMed]
45. Laitinen J, Ek E, Sovio U. S stresom vedenje prehranjevanja in pitja ter indeks telesne mase in napovedovalci tega vedenja. Prej Med 2002; 34: 29 – 39 [PubMed]
46. Greeno CG, Wing RR. Prehranjevanje, ki ga povzroča stres. Psychol Bull 1994; 115: 444 – 464 [PubMed]
47. Wallace TM, Levy JC, Matthews DR. Uporaba in zloraba modeliranja HOMA. Skrb za sladkorno bolezen 2004; 27: 1487 – 1495 [PubMed]
48. Jayagopal V, Kilpatrick ES, PE Jennings, Hepburn DA, Atkin SL. Biološka nihanja ocene homeosisne ocene na osnovi insulinske odpornosti pri sladkorni bolezni tipa 2. Skrb za sladkorno bolezen 2002; 25: 2022 – 2025 [PubMed]
49. Jayagopal V, Kilpatrick ES, Holding S, Jennings PE, Atkin SL. Biološka variacija insulinske odpornosti pri sindromu policističnih jajčnikov. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1560 – 1562 [PubMed]
50. Facchini F, Humphreys MH, Jeppesen J, Reaven GM. Meritve odvajanja glukoze, posredovane z insulinom, so sčasoma stabilne. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1567 – 1569 [PubMed]