Spodnji strižni vezji za navade, kompulzije in odvisnosti (2019)

Minimalizem

Snopi navad

"Ko na živa bitja gledamo z zunanjega vidika, je ena prvih stvari, ki nas presenetijo, ta, da so svežnja navad"(James, 1890). Vedenjska avtomatizacija, kot je zgovorno izražena v razpravi o navadi Williama Jamesa, je temeljni vidik našega obstoja in je ključnega pomena za sprostitev naših kognitivnih zmogljivosti, tako da jih je mogoče usmeriti v vključevanje novih in zapletenih izkušenj, kot je podrobneje razložil James :Več podrobnosti našega vsakdanjega življenja bomo lahko predali brezskrbnemu avtomatizmu, bolj bodo naše višje duševne sile sproščene za svoje pravilno delo. "(James, 1890). Vendar je tudi Jamesu bilo jasno, da so ti isti atributi navad odgovorni tudi za najstrožje omejitve naše svobode. "Habit je torej ogromno muharsko kolo družbe, njen najdragocenejši konzervativni agent. Samo to je tisto, kar nas vse drži v okvirih uredbe ..."Tema oblikovanja navad in njegova vloga pri prilagajanju in neprilagojenem vedenju je bila obširno pregledana, najobsežnejša pa je bila v nedavnem posvečenem številu Trenutnega mnenja v vedenjski znanosti (Knowlton in Diedrichsen, 2018). Tukaj dajemo natančno sintezo literature na podlagi navad nevronskega vezja in njihovih skrajnih kolegov, kompulzij in odvisnosti, pri čemer se osredotočamo na strijatalna vezja, ki so bila v glavnem dešifrirana pri glodalcih. Začnemo s pregledom skupnega vezja, ki ga uporablja avtomatsko vedenje, s poudarkom na pomembnosti hrbtnega striatuma in vhodih v to strukturo. Nato opisujemo vedenjske modele, ki se uporabljajo za preučevanje navad, kompulzij in odvisnosti, nato pa preučimo osnove nevronskega vezja teh vedenj pri vedno večji ločljivosti analize. Predstavljamo ustaljene vloge dorsolateralnih in dorsomedialnih podregij striatuma v vedenjski avtomatiki, nato pa pregledamo kompleksno sliko vlog različnih strijtalnih vhodnih struktur, pa tudi specifičnih celičnih in sinaptičnih sprememb. Na koncu predlagamo načrt prihodnjih raziskav, ki vključuje nastajajoče metodologije molekularne in vezne analize z vse bolj podrobnim poznavanjem večdimenzionalne raznolikosti strijatalnih tipov celic, da bi analizirali vezja, na katerih temeljijo samodejna vedenja.

Kaj so navade, prisile in zasvojenosti in kako so povezane?

Izraz navada intuitivno uporabljamo za opisovanje vedenj, ki so postala tako zapletena, da jih izvajamo skoraj samodejno, neodvisno od izida (James, 1890; Dickinson, 1985; Graybiel, 2008; Robbins in Costa, 2017) in ki lahko v skrajni obliki postanejo prisila ali zasvojenost. To je v nasprotju s ciljno usmerjenim namenskim vedenjem, v katerem se izrecno izvede dejanje s ciljem doseči želeni rezultat (Valentin idr., 2007; Graybiel, 2008; Gremel in Costa, 2013; Robbins in Costa, 2017; Nonomura et al., 2018; Številke 1A, B). Ciljno usmerjeno in običajno vedenje je mogoče razlikovati po različni občutljivosti za devalvacijo nagrade (tj. Zmanjšanje vrednosti rezultata; Slika 1C). Namensko vedenje se bo zmanjšalo, če rezultat ne bo več zaželen, medtem ko se bo običajna uspešnost vztrajala, saj se med razvojem običajnega vedenja delovanje loči od rezultata, uspešnost pa namesto tega temelji na antecedentnih dražljajih in / ali čustvenih stanjih. Navadno vedenje je zato povezano z vedenjsko avtomatiko in zmanjšano zanašanjem na okrepitev. Tako se navade oblikujejo v preteklih izkušnjah, za razliko od ciljno usmerjenega vedenja, za katero je značilno aktivno premišljevanje o prihodnjih posledicah, visoki računski stroški in prilagodljiva prilagodljivost spreminjajočim se okoljem, sta značilni računska učinkovitost in neprožnost. al., 2005). Večje koristi prinašajo samodejnost in neodvisnost od okrepitve, ki možganom omogoča sprostitev pozornih in sredstev za sprejemanje odločitev, ki omejujejo hitrost. Vendar pa je avtomatičnost lahko tudi škodljiva, saj temelji na dovzetnosti za razvoj napak, kar lahko v skrajnem primeru povzroči prisile in zasvojenosti (Številke 1A, B). Osrednja značilnost kompulzivnosti in odvisnosti je nenehno zasledovanje prej nagrajujoče spodbude, kljub očitno sedanji povezanosti s škodljivimi posledicami (Lüscher in Malenka, 2011; Volkow in Morales, 2015). Ta značilnost zasvojenosti, akcijskega delovanja kljub kazni, je mogoče razumeti kot skrajnost običajnega vedenja (Številke 1A – C).

Intimno razmerje med navadami, prisili in odvisnostmi je še bolj jasno razvidno z naključnim izražanjem vedenj teh kategorij. Na primer, bolniki z obsesivno-kompulzivno motnjo (OCD) kažejo tudi povečano težnjo po prevladi običajnega vedenja (Gillan et al., 2011, 2016). Poleg tega izpostavljenost zlorabam drog, pa tudi prenajedanje okusne hrane, krepijo oblikovanje navad (Everitt in Robbins, 2016). Tako odvisniki od kokaina kažejo večjo nagnjenost k oblikovanju navad (Ersche et al., 2016), izpostavljenost alkoholu pa pospešuje nastanek običajnega vedenja (Corbit in sod., 2012; Hogarth et al., 2012). Pokazalo se je, da ta patološka stanja vedenjske avtomatičnosti uporabljajo prekrivajoča se vezja.

Skupna limbična vezja, ki temeljijo na učnem ojačanju in avtomatsko vedenje

Nevronska vezja, ki sodelujejo pri instrumentalnem učenju in avtomatizaciji vedenja (navade, kompulzije in odvisnosti), vključujejo striatum, dopaminergična jedra srednjega mozga in področja možganske skorje, ki štrlijo v striatum. Ta vezja so glavni poudarek tega preglednega članka, čeprav je treba opozoriti, da so v ta vedenja vključena tudi amigdala, talamus, pallidum in druga limbična področja, ki so del širšega sklopa bazalnih ganglijev. Že dolgo je znano, da igrajo striatum in z njim povezano vezanje ključno vlogo pri okrepljenem učenju in razvoju vedenjske avtomatičnosti, ki jo najdemo v navadah, kompulzijah in odvisnostih. Vezje, sestavljeno iz vetrnega tegmentalnega območja (VTA), nevronov srednjega možganov, ki štrlijo v ventralni striatum, velja za glavno napako, ki posreduje napak in napoved nagrade v možganih. Zloraba drog ciljno usmerja to vezje bodisi neposredno (npr. Nikotin) bodisi posredno (npr. Opioidi), ki povečuje aktivnost dopaminskih nevronov v srednjem možganu in zato izboljša signalizacijo dopamina na mestih sproščanja v ventralnem striatumu ali z neposrednim zaviranjem ponovnega zajemanja dopamina ob njegovem sproščanju ( na primer kokain; Lüscher, 2016). Tako so se številne študije odvisnosti od drog osredotočile na nevroplastične spremembe, ki nastanejo v ventralnem striatumu po uživanju zlorabe drog (Lüscher in Malenka, 2011; Wolf, 2016). Obenem so oblikovanje navad večinoma preučevali v okviru sprememb, ki se pojavijo v dorzalnem striatumu, ki prejema dopaminergični vložek iz Substantia Nigra Pars Compacta (SNc), medtem ko so se genetski mišični modeli prisile osredotočali na nenormalno kortikostriatalno vezje oz. večinoma vključuje hrbtni striatum (Graybiel in Grafton, 2015; Smith in Graybiel, 2016). Tako je bilo v striatumu zgodovinsko razdeljen poudarek, pri čemer so ventralno-progasti krogi primarno preiskovali v odvisnosti od odvisnosti od drog, dorzalno-progasti sklop pa v ciljno usmerjenem in običajnem učvrstitvenem učenju.

Pred desetletjem je bilo predlagano, da vsa ta instrumentalna vedenja, ki segajo od navad do kompulzivnosti / odvisnosti, vključujejo premik aktivnosti od ventralnega k dorzalnemu striatumu, ko se navada učenja navadi, in od dorzomedijalnega striatuma do dorsolateralnega striatuma, ko vedenjska avtomatičnost postane bolj vkoreninjeni (Everitt in Robbins, 2005, 2013, 2016; Graybiel, 2008). Anatomija kortikostriatalnih vezij je primerna za podporo takšnemu mehanizmu, saj je striatum sestavljen iz spiralnih zank skozi dopaminergično-progasti vez, ki se dvigajo od ventromedijalnega do dorsolateralnega striatuma (Haber et al., 2000; Haber, 2016). Tu pregledujemo dokaze, da so navade, kompulzije in odvisnosti povezane ne samo s svojim fenotipom vedenjske avtomatičnosti, temveč tudi z osnovnimi živčnimi vezji in mehanizmi plastičnosti, ki jih povzročajo. Ta pregledni članek se bo osredotočil na bistveno vlogo dorzalno-progastih vezij pri kodiranju vedenjske avtomatske v več njegovih raznolikih manifestacijah.

Eksperimentalne paradigme, ki se uporabljajo za modeliranje navad, kompulzij in odvisnosti

Dve glavni eksperimentalni paradigmi sta prevladovali v literaturi o glodavcih: (a) prekomerno treniranje (Jog et al., 1999; Graybiel, 2008; Smith in Graybiel, 2014); in (b) usposabljanje naključnega intervala (RI) (Dickinson, 1985; Hilário in sod., 2007; Rossi in Yin, 2012; Robbins in Costa, 2017). V obeh paradigmah se živali usposabljajo na instrumentalni učni nalogi, v kateri se učijo izvajati dejanje, da bi pridobili nagrado. Pri prekomernem treningu se med mnogo več preskusi oblikuje in krepi povezava med spodbudo in dejanji (tj. Odzivom), kot je potrebno za učenje naloge. Med tem pretreniranjem povezava med odzivi na spodbudo premaga prvotno močnejši odnos med nagrajevalnim izidom in pogojnim dejanjem (Graybiel, 2008; Smith in Graybiel, 2014). Moč povezave med stimulansom in odzivom na izziv se meri kot vztrajanje pri učenju uspešnosti med poskusi izumiranja po razvrednotenju nagrade (Dickinson, 1985; Rossi in Yin, 2012). Tako se stopnja uspešnosti ukrepanja po devalvaciji uporablja kot metrika za oceno stopnje, do katere so živali postale navada. Eksperimentalno je takšno razvrednotenje nagrade pogosto doseženo tako, da se subjekt nasiti na nagrado ali pa nagrado seznani z averzivno spodbudo.

Čeprav je prekomerno usposabljanje intuitivno in koristno v preprostosti eksperimentalne paradigme in okvira, je treba opozoriti, da je po prekomerni vadbi potreben preizkusni subjekt, da opravi veliko več poskusov kot kontrolnih oseb. To neskladje v preskusni številki sili neravnovesje v izkušnjah med osebami in kontrolami, kar lahko zaplete analizo nevronskih podpisov oblikovanja navad. Alternativni pristop k eksperimentalnemu oslabljanju nepredvidljivih dogodkov med dejanjem in nagrajevanjem je usposabljanje RI (Dickinson, 1985; Rossi in Yin, 2012; Robbins in Costa, 2017). Pri usposabljanju RI se živali usposobijo, da izvedejo določeno dejanje za nagrado, ki je na voljo, ko žival prvič uspešno izvede zahtevano dejanje, potem ko preteče naključni časovni interval od predložitve prejšnje nagrade. Ta paradigma spodbuja vztrajno navadno vedenje, saj subjekt težko razvije jasno povezavo med dejanjem in rezultatom. Pogosto uporabljena referenčna paradigma za usposabljanje RI je naključno razmerje (RR) trening (Rossi in Yin, 2012), pri čemer je pogoj med dejanjem in nagrado bolj neposreden. Trening RR v veliki meri spodbuja podoben vedenjski učinek kot usposabljanje RI (podobna hitrost ukrepov), hkrati pa ohranja ciljno usmerjeno vedenje, občutljivo na devalvacijo (Slika 1C). Tako v paradigmi pretreniranosti kot v RI / RR vpliva na izredne razmere med dejanjem in izidom ali nagrado, kar povzroči ciljno usmerjeno vedenje, kadar je pogostnost odziva in izida visoka, ali običajno vedenje, kadar je odzivnost-rezultat nizka in nepredvidljiva odzivnost je visok.

Zasvojenost z drogami se pri živalih modelira na dva glavna načina: prvi je brezpogojno dajanje, kjer se živalim dajemo droge, ne da bi bili odvisni od odziva živali. Drugi je pogojna samouprava drog, kjer se zdravilo dostavi kot odziv na operaterjevo vedenje, kot je stiskanje vzvoda (Wolf, 2016). Medtem ko je dajanje kokaina brez pogojev koristno pri eksperimentalnem nadzoru parametrov izpostavljenosti kokainu, samo-uporaba bolj približa človeško izkušnjo iskanja drog, kjer posamezniki iščejo dražljaje, povezane z drogami, in odzovejo, ki so prej privedli do uživanja drog ( Wolf, 2016). Podobno kot pri učenju navad, se lahko tudi pri samoiniciaciji drog proučujejo kompulzivno iskanje drog med preskušanji iztrebljanja, ki so naložene, potem ko je uspešnost prešla vnaprej določeno merilo. Poleg tega uporaba zdravila daje tudi možnost preučevanja vpliva dolgotrajne abstinence zaradi drog, med katero je bilo ugotovljeno, da se stopnja hrepenenja po drogu zvišuje, kar se imenuje "inkubacija hrepenenja" (Wolf, 2016).

Modeli kompulzivnega vedenja pri glodalcih v veliki meri temeljijo na sledenju uspešnosti ponavljajočega se, stereotipnega in na videz nesmiselnega vedenja, kot je kompulzivno negovanje (Ahmari, 2016). Pomembno je, da se vedenja, podobna OCD, lahko pojavijo spontano, brez jasnega predhodnega spodbude (Ahmari, 2016). Opažamo, da se ta vedenja razvijajo naravno pri gensko mutantnih glodavcih, ne pa da jih sproža ponavljajoče se instrumentalno učenje.

Dorsolateralni Striatum igra ključno vlogo pri oblikovanju habitatov in razvoju prisil / odvisnosti

Spodnji striatum je klasično ločen na medialni vidik, dorso-medialni striatum (DMS) in stranski vid, dorso-lateralni striatum (DLS), oba pa prejemata znatne kortikalne vložke. Medtem ko senzimotorni DLS sprejema velike vhode iz somatosenzoričnih in motorično-kortikalnih regij, asociativni DMS dobiva večje vhode iz asociativnih čelnih kortikalnih področij, kot je orbitofrontalna skorja (OFC; Berendse et al., 1979, 1992; Hintiryan in sod., 2016; Hunnicutt in sod., 2016). Klasične študije so pokazale, da je DMS povezan z usmerjenimi akcijami (Yin in Knowlton, 2004; Yin in sod., 2005; Yin in Knowlton, 2006), medtem ko je DLS povezan z običajnimi dejanji (Balleine in Dickinson, 1998; Yin in sod., 2004; Yin in Knowlton, 2006; Graybiel, 2008; Amaya in Smith, 2018; Slika 1D). Tako se ciljno usmerjeno vedenje ohrani tudi po poškodbah na DLS (Yin et al., 2004; Yin in Knowlton, 2004, 2006), tudi po daljšem usposabljanju, medtem ko poškodbe DMS povzročijo zgodnje pojavljanje običajnega vedenja (Yin et al., 2005; Yin in Knowlton, 2006). DLS je že dolgo vpleten v izvajanje akcijskih zaporedij (O'Hare et al., 2018), obe prirojeni sekvenci, kot sta negovanje (Aldridge in Berridge, 1998), kot tudi pridobljene veščine, kot je učenje ravnotežja na pospeševalnem rotarodu (Yin idr., 2009). Te študije, ki temeljijo na lezijah, ponujajo konceptualni okvir za naše trenutno razumevanje vloge DMS in DLS pri urejanju ciljno usmerjenega in običajnega vedenja.

Nato je serija več vplivnih raziskav o vlogah DMS in DLS pri oblikovanju navad uporabila tetrode za sledenje vzorcem aktivnosti nevronov v dorzalnem striatumu, medtem ko so podgane pretrenirane za določeno učno nalogo: vodenje T-labirinta za pridobitev nagrada za hrano (Slika 1E). To je privedlo do opazovanja oklepajanje nalog vzorci dejavnosti v DLS, ki so se pojavili hkrati s pridobitvijo običajnega vedenja. V oklepajanje nalog poročali so, da se ob začetku in prenehanju vedenjske rutine sprožijo zelo aktivni nevroni DLS, ki se s prekomerno vadbo okrepijo (Jog idr., 1999; Barnes in sod., 2005; Thorn in sod., 2010; Smith in Graybiel, 2013; Slika 1E). Pomembno je, da so pri DLS opazili takšno delovanje z okvarami nalog ali z akcijskim zaporedjem tudi pri podganah (Martiros et al., 2018) in miši (Jin in Costa, 2010; Jin idr., 2014) med zaporednimi nalogami pritiskanja ročice. V DMS opazimo kontrastni pojav, kjer je nevronska aktivnost bolj dosledno povišana v celotnem izvajanju vedenjske rutine, zlasti v začetnih fazah pridobivanja novega instrumentalnega vedenja (Yin et al., 2009; Thorn in sod., 2010; Gremel in Costa, 2013). Ta aktivnost DMS nato popusti, ko se živali pretrenirajo (Yin et al., 2009; Gremel in Costa, 2013), kar ustreza časovnemu okviru, ko se v DLS-ju pojavi dejavnost za določanje nalog. Treba je opozoriti, da je bila aktivnost podeljevanja nalog v DLS opažena v podskupini najbolj aktivnih nevronov v tej podregiji (Barnes et al., 2005; Martiros et al., 2018). Dejansko večina nevronov v DLS izkazuje aktivnost med izvajanjem celotne navade navade: pri miših, ki so bile dobro usposobljene za običajno pospeševanje teka na tekalni stezi, da bi dobile nagrado, je nevronska aktivnost v DLS vključena ves čas, z različnimi strijatalnimi nevroni, ki kodirajo različne senzimotorne lastnosti naloge (Rueda-orozco in Robbe, 2015).

Zlasti številni viri dokazov kažejo, da se nadzor DLS nad običajnim vedenjem in nadzor nad usmerjenim vedenjem DMS verjetno razvijata vzporedno in se lahko različno tekmujeta ali sodelujeta za nadzor nad dejanji (Daw et al., 2005; Yin in Knowlton, 2006; Gremel in Costa, 2013; Smith in Graybiel, 2014; Kupferschmidt in sod., 2017; Robbins in Costa, 2017). Na primer, inaktivacija DLS po vzpostavitvi običajnega vedenja lahko povrne ciljno odzivanje (Yin in Knowlton, 2006). Poleg tega lahko lezije DLS ali optogenetsko utišanje pospešijo učenje zgodaj na treningu (Bradfield in Balleine, 2013; Bergstrom in sod., 2018), morda s preusmeritvijo nadzora na ciljno usmerjene sisteme. Tako je ključni prehod, ki naj bi se zgodil med oblikovanjem navad, sorazmerno umirjanje aktivnosti v DMS, ki sovpada s splošno povišano aktivnostjo v DLS, vključno z omejevanjem nalog (Thorn et al., 2010; Gremel in Costa, 2013).

V prisilih ima osrednjo vlogo tudi dorzalni striatum, saj je več raziskav genetskih modelov OCD, zlasti SAPAP3^{- / -} modela, so navedli, da je aktivnost v strijatalnih vezjih motena, kar sovpada z izražanjem kompulzivnega vedenja. Kot bomo kasneje razpravljali, so se te študije osredotočile na strijatalna območja, na katera projicirajo orbitofrontalna / sekundarna motorična kortikalna območja, ki vključujejo ventromedial (Ahmari idr., 2013), centromedial (Burguière et al., 2013) in osrednje podregije dorzalnega striatuma (Corbit et al., 2019). Poleg tega obstajajo dokazi, da je dorsolateralni striatum funkcionalno potreben za sekvenciranje kompulzivnega negovanja, saj podgane z lezijami DLS izražajo motnje v stereotipiranju zaporedja negovanja (Cromwell in Berridge, 1996; Kalueff et al., 2016).

V nasprotju s študijami o oblikovanju navad in kompulzij, ki se osredotočajo večinoma na dorzalni striatum, se večina študij odvisnosti od drog osredotoča na mezolimbično, ventralno striatalno "nagrajevalno" pot (Lüscher in Malenka, 2011; Volkow in Morales, 2015; Wolf, 2016; Francis in sod., 2019). Študije dorzalnega striatuma, ki so se nanašale na vedenje zaradi drog (predvsem pri preučevanju alkohola in kokaina), so pokazale, da se povezuje z medialno-lateralnim prehodom nevronske aktivnosti v tej podregiji (Corbit, 2018). Dolgotrajna uporaba kokaina pri podganah vztraja pri vztrajanju iskanja kokaina, tudi ob aktivnem kaznovanju (Vanderschuren in Everitt, 2004). Med tovrstno uporabo kokaina se v dorzalnem striatumu odkrije sproščanje dopamina (Ito et al., 2002) in inaktivacija DLS blokira kaznovanje odkrivanja napovedovanja drog (Jonkman et al., 2012). Dejansko je aktivnost v ventralnih strijatalnih obtokih očitno bistvena za razvoj kompulzivnega iskanja kokaina, po dolgotrajnem jemanju dorzalno-strijatalnih vezij se čedalje pogosteje ukvarjajo z iskanjem drog (Belin in Everitt, 2008; Belin et al., 2009). Poleg tega je, ko je hrbtni striatum vključen, prišlo do nadaljnjega premika aktivnosti, od DMS usmerjenega k DLS. Na začetku je iskanje drog usmerjeno v cilj in je odvisno od mreže, v katero je vključena DMS (Corbit et al., 2012; Murray in sod., 2014). Po dolgotrajni izpostavljenosti pa iskanje drog postane navadno, odvisno od nevronske aktivnosti in delovanja dopamina v DLS. Podgane, usposobljene za stiskanje vzvoda za nagrado za kokain, bodo zmanjšale pritisk na roko zaradi perfuzije antagonistov dopaminskih receptorjev v DMS že zgodaj na treningu in pri DLS po prekomernem treningu (Vanderschuren et al., 2005; Murray in sod., 2012). To zmanjšanje iskanja drog so opazili tudi pri podganah kot posledica inaktivacije DLS, ki jo povzroča lidokain (Zapata et al., 2010). Poleg tega so poročali o izpostavljenosti alkoholu, da razkuži nevrone spiny Projection (SPN) v DLS, kar zagotavlja potencialni mehanizem za prehod na avtomatiko (Wilcox et al., 2014; Patton et al., 2016). Poleg tega se je pokazalo, da je DLS pri podganah potreben za razvoj običajnega iskanja heroina (Hodebourg et al., 2018). Poleg tega dolgotrajna izpostavljenost nikotinu spreminja sinaptično plastičnost pri DLS podgan, moti dolgotrajno depresijo, ki jo povzroča endokanabinoid (LTD; Adermark et al., 2019). Tako je hrbtni striatum in zlasti DLS vpleten v razvoj običajnega iskanja drog. Vendar je treba poudariti, da količina dokazov o vlogi dorzalnega striatuma v odvisnosti od drog še vedno zaostaja za tistim, kar je znano po ventralnem striatumu. Nadaljnje raziskave bodo pomagale razjasniti vlogo dorzalnega striatuma v odvisniškem vedenju.

Kortikostriatalna vezja in druga limbična vezja, na katerih temelji vedenjska avtomatičnost

Striatum prejema vložke iz več kortikalnih regij (Webster, 1961; Beckstead, 1979; Hintiryan in sod., 2016; Hunnicutt in sod., 2016) in pokazalo se je, da predfrontalni vložki v striatum igrajo pomembno vlogo tako v ciljno usmerjenem kot tudi običajnem vedenju (Gourley in Taylor, 2016; Smith in Laiks, 2017; Amaya in Smith, 2018). Glavni čelni strukturi, ki sta bili vpleteni v instrumentalno in avtomatsko vedenje, sta predlimbična skorja (PL) in infralimbična skorja (IL) Amaya in Smith, 2018 v medialni prefrontalni skorji (mPFC), pa tudi v OFC, ki se nahaja v ventralnem delu PFC.

Zanimivo je, da se zdi, da obe podstrukturi mPFC, IL in PL, igrata nasprotni vlogi pri uravnoteženju cilja in navade, pri čemer IL podpira navadno vedenje in PL, ki podpira ciljno usmerjeno vedenje (Smith in Laiks, 2017; Amaya in Smith, 2018). IL ima tako razkritje opravil, podobno dejavnosti, ki jo je DLS opazoval med učenjem navad (Smith in Graybiel, 2013). Poleg tega kronično vznemirjenje IL moti pridobitev navade in izražanje (Smith in sod., 2012; Smith in Graybiel, 2013), medtem ko njegova optogenetska inhibicija moti izražanje navad (Smith in sod., 2012).

Medtem so lezije na PL podgan zmanjšale njihovo sposobnost, da delujejo ciljno usmerjeno, s čimer so podgane usmerile k običajnemu vedenju (Balleine in Dickinson, 1998; Corbit in Balleine, 2003; Killcross in Coutureau, 2003; Balleine in O'Doherty, 2010). Dejansko so nedavne študije na podganah pokazale, da so vnosi PL v posteriorni DMS (pDMS) potrebni za ciljno usmerjeno učenje: pri podganah, ki nimajo te povezave PL-pDMS, ni mogoče zmanjšati instrumentalnega odziva po razvrednotenju nagrade (Hart et al ., 2018a,b). Tako lahko zmanjšanje jakosti PL-vhoda v DMS omogoči razvoj samodejnosti, posredovane s senzimotornimi kortikostriatalnimi vezji, ki se konvergirajo na DLS. Dejansko so pri podganah, ki so se podaljševale usposabljanja za kokainsko samoupravo, opazili zmanjšano aktivnost PL nevronov; medtem je stimulacija PL nevronov zmanjšala obseg iskanja kompulzivnega kokaina pri teh kompulzivno samoplačniških podganah (Chen et al., 2013). Ti podatki skupaj kažejo, da je dejavnost v IL pomembna za običajno vedenje, medtem ko dejavnost PL olajša vedenje, usmerjeno v cilje.

Vendar veliko poročil zaplete to preprosto IL = navado; PL = pogled usmerjen v cilj. Na primer, poroča se, da je PL vključen v olajšanje obnovitve iskanja drog po izumrtju. To ponovno vzpostavitev odziva na zdravila lahko povzroči ponovna izpostavljenost znakom, povezanim z uživanjem drog, uživanje samega zdravila ali stresna izkušnja (McFarland in Kalivas, 2001; McFarland in sod., 2004; Gipson in sod., 2013; Ma et al., 2014; Moorman in sod., 2015; Gourley in Taylor, 2016; McGlinchey in sod., 2016). Obenem obstajajo dokazi, ki podpirajo vlogo IL pri učenju izumiranja drog, ki izvirajo iz drog (Peters et al., 2008; Ma et al., 2014; Moorman in sod., 2015; Gourley in Taylor, 2016; Gutman idr., 2017), v nasprotju z izražanjem navad. Ti rezultati skupaj kažejo, da PL na splošno posreduje signal "pojdi" in usmerja odzive, ki iščejo droge, zlasti v času ponovne izumrtitve, medtem ko IL nasprotno pošlje signal "no-go", potreben za izumrtje instrumentalnega učenja pri nagrajevanju z drogami (Moorman in sod., 2015; Gourley in Taylor, 2016). Ti rezultati so potencialno v nasprotju z literaturo o navadah, saj IL spodbuja izumrtje odzivanja v paradigmi o nagrajevanju zaradi drog in se zdi, da lažje odzivajo pri paradigmah učenja navad, medtem ko lahko PL igra tudi kontrastne vloge v vsaki paradigmi. Ena od možnih razlag za to neskladje je, da če se pri iskanju zdravil preučijo posebne projekcije od mPFC (PL in IL) do striatum, gre za ventralni striatum (McFarland in Kalivas, 2001; Peters et al., 2008; Ma et al., 2014; Gourley in Taylor, 2016). Nasprotno pa so pri oblikovanju navad več pozornosti posvetili napovedim PL / IL na regije dorzalnega striatuma (Smith in Laiks, 2017; Hart in sod., 2018a,b).

OFC ima pomembno vlogo tudi v instrumentalnem vedenju, saj se pojavljajo dokazi, ki podpirajo idejo OFC, ki spodbuja ciljno usmerjeno vedenje. Vendar je OFC velika kortikalna struktura, ki ima več podregij, zato se zdi, da so njene vloge v instrumentalnem vedenju in ekonomski izbiri raznolike in zapletene (Stalnaker idr., 2015; Gremel idr., 2016; Gardner et al., 2018; Panayi in Killcross, 2018; Zhou et al., 2019). OFC prejme multisenzorni vhod (Gourley in Taylor, 2016), ki se ukvarjajo s prednjim / vmesnim DMS-jem in osrednjim območjem striatuma, pri čemer se je izkazalo, da kaže dejavnost, ki je v korelaciji z nagrado, dodeljeno dani spodbudi (Zhou in sod. 2019). OFC kaže večjo aktivnost med ciljno usmerjenim vedenjem in je, podobno kot nevroni DMS, še posebej aktiven med treningom, ki pritiska na vzvodno razmerje z naključnim razmerjem, kadar je nepredvidljiva akcija (Gremel in Costa, 2013; Gremel idr., 2016). OFC stimulacija lahko poveča stopnjo, do katere so miške usmerjene v cilj, in zmanjša stopnjo, do katere se miši navadijo pri pritiskanju ročice (Gremel idr., 2016). Poleg tega, od endokanabinoidov (eCB) -LTD vhodov OFC v DMS miške nagiba k običajnemu vedenju, kar zagotavlja nadaljnje dokaze o konkurenci med usmerjenim v cilj in običajnim vedenjem - tako, da če se aktivnost poti OFC-DMS zmanjša (npr. prek eCB-LTD) potem prevladuje pot DLS, ki spodbuja navadno vedenje (Gremel et al., 2016).

Zanimivo je, da so strikalna vezja OFC vpletena tudi v kompulzivno vedenjsko avtomatiko. Pri bolnikih z OCD so opazili nepravilnosti strukture, povezanosti in aktivnosti kaudata (človeški DMS) (Carmin in sod., 2002; Guehl in sod., 2008; Sakai et al., 2011; Fan in sod., 2012). Poleg tega so bili opisani trije genetski mišični modeli OCD (D1CT-7; SAPAP3^{- / -} in Slitrk5^{- / -}), in v vsakem od njih je bil opažen fenotip glavnih tokokrogov motnja kortiko-strijatalnega sinaptičnega prenosa, zlasti vključitev vhodov iz OFC (Nordstrom in Burton, 2002; Welch in sod., 2007; Shmelkov idr., 2010; Burguière in sod., 2013, 2015). Dejansko kronična aktivacija medialnega OFC pri miših privede do razvoja vedenja, podobnega OCD, in vodi v vzdržno aktivnost ventromedialnih strijatalnih SPN (Ahmari et al., 2013). V nasprotju s tem poročajo, da optogenetska stimulacija lateralnega OFC (lOFC) zmanjšuje pojavnost vedenja v gensko spremenjenih miših, ki kompulzivno pregojijo, hkrati pa aktivira inhibicijo dovajanja znotraj striatuma (Burguière et al., 2013). Poleg tega je nedavno poročilo primerjalo bočno aktivnost strikalnega vezja OFC z aktivnostjo v projekcijah iz sosednjega korteksa M2 v SAPAP3^{- / -} mišji model OCD. Ugotovili so, da v SAPAP3^{- / -} mutant, vnos lOFC v progaste SPN je bil zmanjšan v jakosti, medtem ko je bil vnos M2 v SPN in hitro špičaste internevrone (FSI) v striatumu povečan 6-krat, kar kaže na to, da je M2 in ne vhod lOFC tisti, ki poganja kompulzivno negovanje ( Corbit in sod., 2019). Medtem je druga študija pokazala, da je zaradi kompulzivnega uživanja etanola zmanjšan vnos OFC v nevrone DMS, ki izražajo D1R med odvzemom etanola, zmanjšal ciljno usmerjeno vedenje in posledično običajno uživanje alkohola (Renteria et al., 2018). Tako mnogi od teh nedavnih rezultatov kažejo, da hipoaktivnost OFC ustreza samodejnemu vedenju in vsaj v nekaterih primerih lahko aktiviranje projekcij OFC tej samodejnosti nasprotuje, namesto da bi jo spodbudilo. Vendar pa je bil v drugem nedavnem članku, ki opisuje mišji model zasvojenosti (ki temelji na samo-stimulaciji nevronov VTA-dopamina), opazili potenciranje sinaps iz lOFC v osrednji del dorzalnega striatum (Pascoli et al., 2018). Čeprav obstaja velika literatura, ki dokumentira vpletenost projekcij OFC v striatum v vedenjski avtomatiki, se zdi, da ima OFC različne vloge pri olajševanju ali preprečevanju samodejnosti. Zato so potrebne nadaljnje raziskave za razjasnitev načel OFC-progastih povezav in njihove vloge pri vožnji in / ali zaviranju samodejnega vedenja.

Kot drugi glavni vir v striatumu so nevroni srednjega možganov bistveni sestavni del nagradnega vezja in takšni nevroni tako v VTA kot v SNc pošiljajo kolaterale v striatum, PFC in druge ciljne možgane (Volkow in Morales, 2015; Everitt in Robbins, 2016; Lüscher, 2016). Dopamin je ključni modulator strijatalnega delovanja in prehoda iz ciljno usmerjenega v navadno vedenje (Graybiel, 2008; Everitt in Robbins, 2016). Dobro je ugotovljeno, da se celična aktivnost dopaminskih nevronov srednjega možganov poveča po izpostavljenosti nagrajujočim zdravilom, v veliki meri zaradi krepitve sinaptičnih vnosov na te dopaminske nevrone (Ungless et al., 2001; Lammel et al., 2011; Creed et al., 2016; Francis in sod., 2019). Mehanizmi plastičnosti so vključeni tudi v nevrone srednjih možganov med oblikovanjem naravno nagrajene (tj. Nagradne hrane) navade, saj se navadno odziva po devalvaciji na naključni interval navadi pritiska na ročico, odvisno od izražanja NMDA receptorjev te populacije (Wang et al., 2011).

Končno je dodatna struktura, povezana s striatumom, ki je bila vpletena v običajno in zasvojenost z vedenjem, je amigdala (Lingawi in Balleine, 2012). Konceptualno je amigdalarna povezava intrigantna, saj oblikovanje navad poslabša stres (Dias-Ferreira idr., 2009) v postopku, ki ga lahko posredujejo amigdalarno-strijska vezja. Ena nedavna študija je pokazala, da tako bazolateralna kot osrednja amigdala (BLA in CeA) nadzorujeta navadno vedenje pri podganah; za BLA je bilo ugotovljeno, da sodeluje v običajnem odzivanju zgodaj na treningu, CeA pa ima ključno vlogo pri ustvarjanju običajnih odzivov pozneje v razširjenem usposabljanju (Murray idr., 2015). Ti amigdalarni vezji in zlasti BLA igrajo ključno vlogo pri dodeljevanju valenc in so pokazali, da igrajo vlogo pri apetitnem vedenju (Kim in sod., 2017) medtem ko je dokazano, da ima CeA vlogo pri odvisnosti od alkohola (de Guglielmo et al., 2019). Niti jedro nima neposrednih povezav z DLS (Murray et al., 2015; Hunnicutt in sod., 2016), zato amigdala verjetno vpliva na DLS s pomočjo multisinaptičnih povezav. Glede na neposredno projekcijo nevronov BLA na ventralni striatum lahko ti amigdalarni vezji vplivajo na dorzalno strizijsko vezje preko ventralni striatum (Murray in sod., 2015).

Na splošno smo se osredotočili na možganske regije, ki predstavljajo ključna vozlišča v sklopu običajnega in kompulzivnega vedenja. Vendar sčasoma nenehno in neurejeno izvajanje instrumentalnega vedenja, zlasti pri kronični uporabi drog, vodi do sprememb v nagrajevanju in omrežjih, povezanih s pozornostjo, ki verjetno vključujejo spremembe v dodatnih možganskih strukturah, kot sta ventralni hipokampus, in otoška skorja (Everitt in Robbins , 2016). Tudi druge ključne strukture, vključene v širša vezja bazalnih ganglijev, imajo verjetno pomembno vlogo pri kodiranju avtomatske vedenja. Talamus na primer pošilja pomembno projekcijo v striatum (Hunnicutt et al., 2016), specifične projekcije od talamičnih jeder do DMS pa so potrebne za ciljno usmerjeno prožnost vedenja (Bradfield in sod., 2013; Díaz-Hernández in sod., 2018).

Strijalne vrste celic, mikrovezja in njihov specifični prispevek k navadam in kompulzijam

V striatumu je velika večina nevronov (> 90%) SPN-jev, ki so približno enakomerno razdeljeni med dopaminske receptorje D1 (Drd1), ki izražajo neposredne SPN-je (dSPN-je; projicirajo neposredno v jedro srednjega možgana, Substantia Nigra reticulata ali SNr, kot tudi Globus Pallidus internus ali GPi) in posredne poti SPN, ki izražajo Drd2 (iSPN; projiciranje na Globus Pallidus externus ali GPe; Kreitzer in Malenka, 2008; Burke idr., 2017). V striatumu spadajo tudi populacije internevronov, vključno s holinergičnimi (ChAT) in hitrouropičnimi interuroroni (PV + FSI), ki se izražajo s parvalbuminom (Kreitzer in Malenka, 2008; Burke idr., 2017).

V zadnjem desetletju je bil dosežen napredek pri dešifriranju vlog dSPN-jev in iSPN-jev v motoričnem vedenju, iniciaciji akcij in učljivem učenju, ki so združeni, da ustvarijo navadno in kompulzivno vedenje. Pred desetletjem je seminarska študija potrdila razširjeno domnevo na terenu, da dSPN-ji v neposredni poti služijo za spodbujanje dejanj / vedenj, medtem ko iSPN-ji na posredni poti zavirajo vedenja (Kravitz et al., 2010; Bariselli et al., 2019). Vendar je zdaj očitno, da se dSPN in iSPN istočasno aktivirajo med uvedbo dejanj (Cui idr., 2013; Tecuapetla in sod., 2014, 2016), zato se zdi, da je vloga iSPN kompleksnejša od preproste široke vedenjske inhibicije (Tecuapetla et al., 2016; Vicente idr., 2016; Parker in sod., 2018; Bariselli et al., 2019). Poleg tega so bili nedavno opaženi vzorci aktivnosti v lokalno koncentriranih grozdih tako dSPN kot iSPN, da ustrezajo določenim dejanjem, kot je zavijanje levo ali desno (Barbera idr., 2016; Klaus in sod., 2017; Markowitz et al., 2018; Parker in sod., 2018). Kljub temu je več raziskav ugotovilo, da se dSPN aktivirajo s krajšimi zakasnitvami kot iSPN med začetkom dejanja (Sippy et al., 2015; O'Hare et al., 2016). Medtem so druge raziskave pokazale, da aktiviranje dSPN krepi delovanje določenih akcijskih vzorcev (Sippy et al., 2015; Vicente idr., 2016), medtem ko lahko aktivacija iSPN na splošno šibkeje krepi ukrepe (Vicente et al., 2016) v nekaterih okoliščinah in zavirajo delovanje v drugih (Kravitz et al., 2010; Sippy idr., 2015). Tako bodo tako dSPN kot iSPN verjetno vključeni tako v učenje kot v izvajanje navade, pri čemer lahko aktivnost dSPN spodbuja uspešnost delovanja, aktivnost iSPN pa bo verjetno igrala posebno zaviralno in / ali dovoljeno vlogo (Zalocusky et al., 2016; Parker in sod., 2018; Bariselli et al., 2019). Kako natančno se te poti SPN usklajujejo in spreminjajo med instrumentalnim učenjem, je trenutno še vedno tema aktivnih raziskav (Bariselli et al., 2019).

Nedavne študije pri glodalcih so poleg SPN vključile tudi FSI v razvoj navad (Thorn in Graybiel, 2014; O'Hare et al., 2017; Martiros et al., 2018). Na primer, FSI so aktivni med srednjo fazo vzorca zaporedja motorja, ki pritiska na ročico, kadar je aktivnost oklepajanje nalog SPN so zmanjšani (Martiros et al., 2018). V kontekstu kompulzivnega vedenja je v enem od modelov mišk OCD (SAPAP3^{- / -}), opazili so zmanjšanje števila strijatalnih PV nevronov, kar je vodilo do zmanjšanja inhibicije povratnega gibanja, kar bi lahko zmanjšalo inhibicijo kortiko-strijatalnih vhodov (Burguière et al., 2013). O zmanjšanju strijatalnih PV nevronov so poročali tudi pri bolnikih, ki trpijo zaradi Tourettejevega sindroma (Kalanithi idr., 2005), sindrom ritualiziranih, ponavljajočih se dejanj. Poleg tega so poročali o selektivni ablaciji strijatalnih PV internenevronov pri miših, ki vodijo do povečanega stereotipnega negovanja, kar je merilo OCD-jevega vedenja pri glodalcih (Kalueff et al., 2016). V vseh teh primerih zmanjšana aktivnost FSI internevronov vodi do povečane SPN aktivnosti, kar lahko vodi v pospeševanje samodejnega vedenja. Poleg tega igrajo strijatalni holinergični internevroni pomembno vlogo pri modulaciji plastičnosti SPN (Augustin et al., 2018) in se domneva, da posredujejo talamični vpliv na progaste vezij, ki so vključeni v ciljno usmerjena vedenja (Bradfield in sod., 2013; Peak et al., 2019).

Sinaptične in molekularne spremembe v limbičnih vezjih za vedenjsko avtomatiko

V okviru zasvojenosti je bil dosežen pomemben napredek pri določanju, kako zloraba drog vpliva na sinaptično plastičnost v mezolimbičnem sistemu ventral-striatal nagrajevanja, ki vključuje VTA in ventralni striatum ali Nucleus Accumbens (NAc). Ti mehanizmi so na splošno povzeti drugje (Citri in Malenka, 2008; Lüscher in Malenka, 2011; Lüscher, 2016; Wolf, 2016; Francis in sod., 2019). Kljub temu se v tem pregledu pojavlja več pomembnih načel, ki jih je vredno omeniti. Prvič, mehanizmi sinaptične plastičnosti tako v VTA kot NAc vključujejo dolgotrajno plastičnost, ki je odvisna od dopamina in NMDAR receptorjev (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Conrad in sod., 2008; Lüscher in Malenka, 2011; Wolf, 2016). Drugič, te spremembe so specifične za vhod, ki se pojavljajo na določenih sinaptičnih vhodih v nevrone VTA ali NAc (Lammel in sod., 2011; Ma et al., 2014; MacAskill in sod., 2014; Pascoli et al., 2014; Wolf, 2016; Barrientos in sod., 2018). Končno je plastičnost po izpostavljenosti zlorabam drog dinamično urejena (Thomas et al., 2001; Kourrich et al., 2007; Lüscher in Malenka, 2011; Wolf, 2016). Ta pravila celične in sinaptične plastičnosti v vezju VTA-NAc bi lahko bila uporabna predloga za delovanje mehanizmov plastičnosti v vezju DLS.

Glede na dorzalni striatum in naravne navade nagrajevanja je bilo opaziti sinaptično modulacijo v skladu z vedenjsko avtomatiko, predvsem na kortikostriatalnih sinapsah. Pridobitev ciljno usmerjenih dejanj je bila povezana s sinaptično plastičnostjo kortikostriatalnih sinapsov znotraj DMS, s čimer se izboljša prenos na dSPN, hkrati pa oslabi vhodne podatke na iSPN (Shan et al., 2014). Medtem so pri mišjih rezinah možganov mišk, zajetih v navadi, opazili, da se vhodi v dSPN in iSPN v dorzalnem striatumu okrepijo, čeprav so bili vnosi v dSPN aktivirani s krajšim zakasnitvijo in še več, zatiranje navad je povezano z zmanjšano aktivnostjo samo dSPN (O'Hare et al., 2016). Poleg tega so opazili, da so glutamatergične sinapse iz sekundarne motorične skorje na DLS dSPN (in ne iSPN) okrepili z učenjem preprostih zaporedij (Rothwell et al., 2015). Vse te študije kažejo na selektivno spremembo kortikostriatalno-dSPN sinaps. Vendar pa smo med učenjem spretnosti uravnoteženja rotoroda ugotovili, da se je sinaptična moč na iSPN v DLS okrepila s treningom in je bila ključna za pridobitev usposobljenega uravnoteženja (Yin et al., 2009), zato so verjetno pomembne tudi kortikostriatalne-iSPN sinapse. V doslej omenjenih študijah so bile zabeležene sinaptične spremembe post-sinaptične. Vendar je ena elegantna študija, ki je preučevala tudi strijatalne vnose pri miših med uravnavanjem rotoroda, ugotovila razlike v aktivnostih somata in pred-sinaptičnih terminalov iz mPFC in kortikostriatalnih nevronov mPFC in M1, ki kažejo na nevroplastične spremembe, ki so bile značilne za pred-sinaptične terminale med učenjem (Kupferschmidt in sod., 2017). V okviru kompulzij je pri mutiranih miših Sapap3, ki kažejo povečano negovanje, opažen zmanjšan sinaptični prenos kortikostriatalnih sinapsov na dSPN (ne pa iSPN), merjeno s frekvenco mESPC (Wan et al., 2013). Ta ugotovitev je skladna z večino izučene literature o spretnostih in navadah. Če povzamemo, so opažene sinaptične spremembe v dorzalnem striatumu med učenjem ciljno usmerjenega in običajnega vedenja, ki večinoma krepijo vhode na DMS in DLS nevrone. Jasno je, da je treba še veliko raziskati, če želimo razvozlati, kako navade in kompulzije nastanejo zaradi sprememb celičnih sinaps v striatumu, npr. Vhodi v dSPN, iSPN in lokalne internevrone v striatumu.

Soočanje z naprej

V tem preglednem članku smo povzeli prekrivajoča se dorzalno-striktno usmerjena vezja, ki so odgovorna za učne navade, zasvojenosti in kompulzije, poudarjajo prehod iz DMS v DLS, saj vedenja postajajo bolj samodejna. Upoštevajoč ta vsestranski okvir, preučujemo prihodnje usmeritve mehanizmov vedenjske avtomatizma in predlagamo, kako lahko naše sedanje razumevanje različnih značilnosti strijističnega vezja združimo z novimi molekularnimi orodji, da zagotovimo vpogled v osrednja vprašanja na tem področju. Ključno vprašanje je, kako razpršena je predstavitev danega avtomatskega vedenja znotraj hrbtnega striatuma? Če prehod na avtomatsko vključuje prehod iz vezja, usmerjenega na DMS, na DLS, potem je isto SR vedenje istočasno kodirano na medialnih in stranskih lokacijah in nadalje, katere posamezne celice in sinapse ustrezajo shranjevanju določene povezave?

Prepričljiva hipoteza je, da dolgoročna vhodno / izhodna povezljivost (in lokalna strukturna vezja) grozda strijatalnih nevronov določa njeno zaposlovanje za kodiranje dane vedenjske povezave SR (npr. Povezavo slušne iztočnice z odzivom na pritisk vzvoda). V zadnjem času je bilo ugotovljeno, da edinstveni vzorci aktivnosti dSPN in iSPN v lokalno koncentriranih grozdih SPN korelirajo z uspešnostjo posebnih dejanj (Barbera et al., 2016; Klaus in sod., 2017; Markowitz et al., 2018) in da posamezni nevroni DLS med izvajanjem navad kažejo senzimotorno pomembno aktivnost (Rueda-orozco in Robbe, 2015). Znano je že, da so različne podregije striatumov organizirane v prekrivajočih se topografskih domenah glede na kortikalni vnos (Beckstead, 1979; Berendse et al., 1979; Hintiryan in sod., 2016; Hunnicutt in sod., 2016). Tako obstaja več različnih dimenzij, po katerih lahko razvrstimo progaste celice (prikazane kot dimenzije, plasti ali "maske" v Slika 2). Striatalno celico lahko določimo po njeni prostorski lokaciji (Slika 2A), njena identiteta nevrotransmiterja / celice (Slika 2B), povezanost (Slika 2C) ali njegove vedenjske povezave (Slika 2D). Pričakuje se, da bo presečišče teh dimenzij definiralo strijatalne zasedbe, ki kodirajo specifična dejanja. Zato je verjetno zahteva za oblikovanje in krepitev dane vedenjske povezave SR krepitev specifičnih povezav med kortikalnimi nevroni, ki so odgovorni za zastopanje specifičnih senzoričnih vložkov, in akcijskimi celicami v striatumu. Nedavno izpostavljena somatosenzorna organizacija striatum (Robbe, 2018) predlaga, da različna dejanja uporabljajo topografsko razpršene sklope strijatalnih nevronov. Kljub temu pa ti različni zasedbi zelo verjetno uporabljajo skupna pravila lokalne organizacije in plastičnosti (Bamford et al., 2018; Bariselli et al., 2019), kar narekuje sorazmerno enakomerna celična sestava striatuma.

Odprite v ločenem oknu

Slika 2

Funkcionalne definicije strijatalnih nevronov. (A – D) Različne dimenzije / plasti / 'maske', ki opisujejo striatalne nevrone. () Striatal subregion. (B) Molekularno / genetsko: glavne vrste strijskih celic vključujejo Drd1 + SPN, Drd2 + SPN, PV + FSI, ChAT + holinergične internevrone in številne druge pomembne podtipe populacij interneurona. (C) Homunkularne: strijatalne celice prednostno prejemajo vhode iz različnih področij korteksa. Senzorimotorni vhodi, ki ustrezajo določenim delom telesa, preslikajo na določena območja striatuma, prilagojenih iz Robbeja (2018). (D) Zaposlovanje, specifično za naloge: prikazani so ločeni sklopi nevronov, ki jih pridobivajo s specifičnimi vedenjskimi zaporedji (vedenje A proti vedenjem B).

Za celovito preslikavo natančnih vezij, ki kodirajo določeno povezavo SR, bo izvedba obsežnega preslikavanja izražanja takojšnje zgodnje gene (IEG) (z uporabo FISH in enocelične RNA-seq) neprecenljiva. Do danes so v številnih raziskavah pregledali nevronsko aktivnost v posameznih možganskih regijah z uporabo posnetkov tetroda ali slikanja s kalcijem, kjer je mogoče spremljati največ sto celic. Nepristransko prepoznavanje nevronske aktivnosti v populacijah nevronskih bazalnih ganglijev in njihovo genetsko identiteto bomo pospešili s scRNAseq, smFISH in podobnimi molekularnimi tehnikami, čemur bodo sledili pristopi z usmerjenim beleženjem aktivnosti nevronov v definiranih populacijah nevronov (Jun et al., 2017). Takšni poskusi bodo olajšali napredek pri določanju specifičnega vedenja znotraj vezja bazalnih ganglijev. Še posebej vznemirljivo bi bilo najti določeno serijsko pot povezljivosti: tj. Od izrazitega kortikalnega vnosa skozi ustrezno podskupino striatalnih celic in končno do edinstvenega izhoda na možganskih območjih.

Ta dosežek bo raziskovalcem omogočil, da postavijo ključna vprašanja o celični in sinaptični plastičnosti v vedenjski avtomatiki. Ker je striatum sestavljen iz ponavljajočih se elementov mikro vezja, bodo za kodiranje različnih dejanj znotraj striatuma verjetno prevladala skupna pravila. Nekatera glavna vprašanja so: ali je med kodiranjem navade, prisile ali zasvojenosti aktivnost dSPN ali iSPN v večji meri modulirana? Ali dSPN in iSPN, ki predstavljajo isto vedenje, sedijo v istem lokalno koncentriranem grozdu? Če je tako, ali se zavzemajo za nadzor nad istim vedenjem ali delujejo predvsem iSPN-ji, da zavirajo konkurenčno vedenje (Tecuapetla et al., 2016; Vicente idr., 2016; Bariselli et al., 2019)?

Ko bo ansambelska predstavitev opredeljene sledi SR jasno razmejena, bo pospešila preiskavo pravil, ki urejajo organizacijo in plastičnost mikrovezja, kot je bilo delno doseženo v zadnjem času z izolacijo sledi določenega slušnega dražljaja znotraj striatuma (Xiong et al ., 2015; Chen et al., 2019). Z nekaj izjemnimi izjemami (npr. Gremel in Costa, 2013) je večina raziskav preučila predvsem razlike v lastnostih vezja med živalmi, ki so trenirane navadne in kontrolne živali. V idealnih razmerah bi lahko ciljali, snemali in manipulirali s posebnimi podskupinami, ki so vedenjsko pomembne (Slika 2D; Markowitz et al., 2018; Bariselli et al., 2019) striatalne celice v skladu z njihovimi anatomskimi / "humunkularnimi" projekcijskimi vzorci (Številke 2A, B; Hintiryan in sod., 2016; Hunnicutt in sod., 2016) in jih primerjajte s sosednjimi (ne glede na nalogo) nevroni pri isti živali.

Da bi uresničili ta cilj, lahko uporabimo genetski dostop do celic, ki sodelujejo v določeni povezavi SR, z uporabo odvisnih od aktivnosti pristopov, ki so specifični za celice, kot so TRAP miši (Guenthner et al., 2013; Luo in sod., 2018; Slika 2D). Podobno je tudi celično ciljanje na osnovi povezljivosti (Schwarz et al., 2015; Luo in sod., 2018), bo omogočil genetski dostop do striptiznih nevronov, ki imajo specifično vhodno / izhodno arhitekturo (Slika 2C). Intersekcijske genetske tehnike bodo nato omogočile ciljno prekrivanje teh dveh dimenzij z ločljivostjo podregije in tipa celice. Sprejetje teh genetskih tehnik bo preiskovalcem omogočilo, da prepoznajo celicno specifično in sinaptično plastičnost znotraj striatuma, ki ga sproži določen SR.

Nato bo pomembno preizkusiti potrebo po vzorcih aktivnosti v gensko usmerjenih nevronih za kodiranje in aktiviranje določenih vedenj. Kako so na primer med razvojem običajnega stiskanja vzvodov stiskalne celice potrebne za izražanje tega vedenja? Z uporabo optogenetskih in kemogenetskih pristopov v kombinaciji s celičnimi orodji za ciljanje je mogoče preizkusiti, ali je aktivnost določenega ansambla ali sinapske vrste nujno potrebna za dano samodejno vedenje in ali ga lahko sproži aktivacija ansambla.

Nazadnje hitro naraščajoče dokaze, pridobljene od ljudi z genetskimi mutacijami (Hancock et al., 2018) in škodljive življenjske izkušnje (Corbit, 2018; Wirz et al., 2018), ki so nagnjeni k kompulzivnim in zasvojenostim motnjam, zagotavljajo nadaljnje priložnosti za razumevanje mehanizmov, na katerih temelji vedenjska samodejnost. V tem primeru lahko uporaba CRISPR za simuliranje bolezni ljudi pri modelnih organizmih olajša pomemben napredek pri modeliranju in potencialno preusmeri patološke motnje običajnega vedenja. Predvidevamo, da bo povečan vpogled nevronskih vezij v samodejno vedenje napredoval pri zdravljenju človeške bolezni. Nedavni napredek pri preučevanju odvisnosti od drog lahko služi kot vodilna lučka v zvezi s tem, saj so bili razviti nedavni terapevtski pristopi, ki temeljijo na razumevanju plastičnosti plastike, ki jo povzroča izpostavljenost zlorabi drog (Creed et al., 2015; Lüscher et al., 2015; Terraneo in sod., 2016).

Motnje oblikovanja, izražanja in z njimi povezane motnje spadajo med najbolj temeljne teme vedenjske nevroznanosti in na tem področju je bil dosežen pomemben napredek. Predvidevamo, da bo naslednje desetletje raziskav vloge kortiko-bazalnih ganglijskih vezij pri podpiranju vedenjske avtomatičnosti vključevalo vključevanje inovativnih molekulskih tehnik in prekrivanje različnih anatomskih in funkcionalnih predstavitev strijčne organizacije. Takšni kombinirani pristopi z visoko ločljivostjo bodo pomagali pri določanju točno določenih vezij in sinaps, pa tudi pri določanju osnovnih pravil delovanja mikrovezja v obsežnem vezju kortiko-bazalnih ganglijev, ki bodo vodili razvoj in izražanje navad, prisil in odvisnosti.

Prispevki avtorjev

DL, BG in AC so rokopis napisali.

Izjava o konfliktu interesov

Avtorji izjavljajo, da je bila raziskava izvedena v odsotnosti komercialnih ali finančnih odnosov, ki bi se lahko razumeli kot potencialno navzkrižje interesov.

Opombe

Reference