Curr mnenje Neurobiol. Avtorski rokopis; na voljo v PMC avg 1, 2014.
- Curr mnenje Neurobiol. Avg 2013; 23 (4): 639 – 648.
- Objavljeno na spletu Feb 21, 2013. doi: 10.1016 / j.conb.2013.01.002
PMCID: PMC3717294
NIHMSID: NIHMS449224
Končno urejena različica tega članka založnika je na voljo na Curr Opin Neurobiol
Oglejte si druge članke v PMC quote objavljeni članek.
Minimalizem
Z zaporednimi valovi nevrokemične stimulacije, ki jo povzroča droga, odvisnost kooptira možganske nevronske kroge, ki posredujejo nagrajevanje, motivacijo, vedenjsko nefleksibilnost in hudo motnjo samokontrole in kompulzivnega vnosa drog. Tehnologije slikanja možganov so nevroznanstvenikom omogočile, da začrtajo nevronsko pokrajino zasvojenosti v človeških možganih in razumejo, kako jo droge spreminjajo.
Sistemi vezij
Za pojasnjevanje pojava odvisnosti je bilo predstavljenih več teorij. Na primer, nenadzorovana impulzivnost [1] (nezmožnost zaviranja prekomerne vožnje), pomanjkanje nagrade [2] (moten dopaminergični odziv na naravne nagrade), slabo prilagajanje učenju [3] (naraščajoča spodbudna izrazitost napovedovanja drog s kronično uporabo), pojav nasprotniških procesov [4] (moč negativnih motivacijskih stanj, na katerih temelji umik), napačno odločanje [5] (napačno izračunavanje v pripravi na ukrepanje) ali samodejnost odgovorov [6] (nefleksibilnost navad na odziv na dražljaje) so bile v središču intenzivnih in produktivnih raziskav. Dejstvo je, da te disfunkcije v teh in mnogih drugih funkcionalnih modulih [5] bodo lahko neposredno ali posredno prispevale k nezmožnosti odvisnika, da kljub škodljivim posledicam prepreči slabo delovati. Dokazi kažejo, da opazna vedenja, ki so značilna za fenotip odvisnosti (kompulzivno uživanje drog, oslabljena samokontrola in vedenjska neprožnost), predstavljajo neuravnoteženo interakcijo med kompleksnimi omrežji (ki tvorijo funkcionalna vezja), vpletena v ciljno usmerjena vedenja (Slika 1).
Skrbno uravnotežen nabor medsebojno povezanih funkcionalnih modulov sproži obdelavo neštetih in konkurenčnih signalov, vključno z nagrado, pričakovanjem, slišnostjo, motivacijo, učenjem vrednosti, čustveno vrednostjo, dvoumnostjo, konfliktnostjo in kognitivno obdelavo, ki so podlaga za sprejemanje odločitev in navsezadnje naša sposobnost, da sprostimo volja. Številni zunanji in intrinzični dejavniki (sprožilci), ki delujejo na različne posredniške sisteme (mediatorji), lahko motijo ravnovesje med sistemom vezij, ki je zadolžen za orkestriranje prilagojenih ciljno usmerjenih vedenj.
Več zunanjih perturbagerjev (npr. Droge, hrana, igre na srečo, seks, video igre, visoko kalorična hrana, stres) lahko spodbudi to ravnovesje (pri ranljivih posameznikih) in sproži in zasvojenost. Hkrati specifična nevronska vozlišča in z njimi povezana omrežja, ko lahko disfunkcionalne (zaradi genskega ali razvojnega primanjkljaja ali zaradi izpostavljenosti drogam ali drugim okoljem) destabilizirajo interakcijo med možganskimi vezji in povečajo ranljivost za psihiatrične motnje, vključno z odvisnostjo. Molekularni mehanizmi, ki povzročajo nepravilno komunikacijo med nevronskimi omrežji, vključujejo spremembe v signali glutamata, posredovani z receptorji NMDA in AMPA [7], o čemer tukaj ne bo govora, ampak so bili pregledani drugje [8 •]. Nevronska vozlišča, releji in vzorci povezovanja, povzeti v naslednjih razdelkih, ponazarjajo naše trenutno (in rastoče) razumevanje vezja, ki je osnova odvisnosti.
Mesostriatokortikalni sistem
Sposobnost oblikovanja navad je bila močna in pozitivna sila v evoluciji. Obvezno vedenje, kot je zasvojenost, se lahko obnese, kadar nevronsko vezje, ki vzpostavi prilagodljive navade [9] je izpostavljena drogam ali drugim pozitivnim (hrana, spol, igre na srečo) ali negativnim krepiteljem (stres) pri ranljivih osebah [10]. Sposobnost določenih vedenjskih rutin, da se po zadostnem ponavljanju globoko ukoreninijo, pomaga razložiti oboje, kako jih potlačiti (tj. Prisilo [11-13]) in enostavnost, s katero se odbijajo po izumrtju (tj. ponovitev [14]). Zdi se, da je navada navajena predvsem v mesostriatokortikalnih vezjih, ki "ponovno kodirajo" vedenjsko usodo ponavljajočih se dejanj [14,15] v postopku, ki so ga imenovali "zbadanje" akcijskih repertoarjev [16 ••]. Predstavljeni so shematični diagrami - na anatomskem nivoju in nivoju vezja - glavnih frontokortikostriatalnih poti, ki prispevajo k nagradam, ki so povezane z nagradami (Slika 2A in B). Prilagoditve zaradi drog kjer koli vzdolž tega dvosmernega vezja, med ventralno tegmentalnim območjem (VTA) in sosednjim substantia nigra (SN), ventralnim in dorzalnim striatumom, talamusom, amigdalo, hipokampusom, subtalamičnim jedrom in predfrontalno skorjo (PFC) lahko sprožijo oz. olajšati zasvojenost z motenjem učenja na osnovi nagrad z modulacijo regionalne nevronske vzdražljivosti [17,18]. Na molekularni ravni so takšne prilagoditve odraz plastičnih sprememb, ki pretežno vplivajo na način, kako se DA in glutamat nevrotransmisija integrirata, kar omogoča, da se sinapse okrepijo ali oslabijo kot posledica medvrovronske komunikacije [19].
Fronto-striatalno vezje navad na odziv na dražljaje. A. Shematski anatomski prikaz mezokortikolimimbskega dopaminskega sistema v človeških možganih, ki izpostavlja več ključnih obdelovalnih postaj: Ventral Tegmental Area (VTA) in Substantia Nigra (SN), Nucleus Accumbens (NAc) v ventralnem striatumu, Thalamus in Subthalamic Nuclei in Prefrontalna skorja, med drugim. Spremenjeno z dovoljenjem [15]. B. Štirje od frontostriatalnih kortikalnih vezij, za katere se zdi, da igrajo glavno vlogo pri izvršilnem delovanju in zaviralnem nadzoru. DL: dorsolateral; DM: dorsomedial; VA: ventroanteriorno; VM: ventromedial; r: prav; IFG: inferiorni frontalni gyrus; preSMA: pred somatsko motorično območje; STN: subtalamično jedro. Spremenjeno z dovoljenjem [28].
Sistem DA je osrednji zobnik v mehanizmu, ki pripisuje strmosti, od tod tudi njegova modulacijska vloga pri napovedovanju nagrad in nagrad (pričakovanje, pogojeno učenje, motivacija (nagon), čustvena reaktivnost in izvršilne funkcije. Mnoge študije so pokazale, da DA signali izhajajo VTA / SN in prihodi v striatum igrajo ključno vlogo pri učenju iz preteklih izkušenj in orkestriranju ustreznih vedenjskih odzivov. Ne glede na to, ali imajo vsa zasvojena odvisnost moč, da povzročijo velika in prehodna povečanja v DA iz nevronov VTA, ki projicirajo predvsem v Nucleus Accumbens (NAc) ventralnega striatuma, pa tudi dorzalni striatum, amigdala, hipokampus in PFC [20] (Slika 2). Čeprav še nismo popolnoma razumeli, smo dosegli pomemben napredek pri raziskovanju osnovnih procesov.
Dober primer na molekularni ravni je ugotovitev, da se dva glavna razreda srednje nebolečih nevronov (MSN) v striatumu bistveno razlikujeta glede na izraženost njihovih receptorskih vzorcev DA: MSN v striatonigralni (neposredni) poti izražajo D1 receptorje (D1R), ki poganjajo večjo dendritično razdražljivost in glutamatergično signalizacijo, medtem ko MSN v striatopallidalni (indirektni) poti izražajo receptorje tipa D2 (D2R), za katere se zdi, da posredujejo nasprotni učinek [21 •]. Te razlike vplivajo na vzorce nevrotransmisije, ki vplivajo na vedenje procesiranja nagrad na podlagi tega, ali je bila pričakovana nagrada dejansko pridobljena ali ne (Slika 3). Študije so za nagrajevanje drog pokazale, da neravnovesje med D1R (odvisno od zdravila) in D2R (odvisno od odvisnosti od drog) signalizacijo olajša kompulziven vnos drog [22,23]. Na primer, dajanje antagonistov, ki specifično blokirajo bodisi neposredne (D1; SCH23390) bodisi posredne (D2; Sulpiridne) poti v dorzomedialnem striatumu, imajo nasproten učinek na nalogo, ki meri vedenjsko inhibicijo, s prejšnjim zmanjšanjem reakcijskega časa zaustavitve signala, vendar majhen učinek na odziv Go in slednje povečuje tako čas zaustavitve signalne reakcije kot čas poskusne reakcije [24]. Ti rezultati kažejo, da diferencialna ekspresija DA receptorjev v dorsomedial striatumu omogoča uravnoteženo vedenjsko inhibicijo neodvisno od vedenjske aktivacije. Zanimivo je, da imajo D1R nizko afiniteto do DA in so zato aktivni, kadar so izpostavljeni velikim povečanjem DA, ki se pojavljajo med zastrupitvijo, medtem ko so D2R visoke afinitete, zato jih ne spodbujajo le ostri povečanja DA, ampak tudi sorazmerno nižje ravni, ki jih prenašajo ravni tonika DA. Tako bo verjetno, da bodo učinki drog imeli krajše trajanje delovanja pri signalizaciji, posredovanem z D1R, kot pri signalizaciji z D2R, kar je bilo nedavno podkrepljeno z učinki kokaina v striatalni MSN [23]. Spodbujanje D1R je potrebno za kondicioniranje, vključno s tistim, ki ga sprožijo droge [25]. Učinki ponavljajoče se izpostavljenosti zdravilu na živalskih modelih implicirajo senzibilizacijo D1R signalizacije, medtem ko dokumenti predkliničnih in kliničnih študij zmanjšujejo signalizacijo D2R [26,27]. To vodi do tega, da se zdi, da je neravnovesje med stimulacijsko direktno D1R posredovano striatokortikalno potjo in inhibicijsko D2R posredovano indirektno potjo. Opisana je bila tudi tretja, tako imenovana hiperdirektna pot (prikazana tudi v Slika 2B), pri katerem vzbujalne štrleče kosti med inferiornim čelnim girusom (IFG) in subtalamičnimi jedri (od motornih povezanih kortikalnih območij v globus pallidus) povzročajo zaviranje talamija s hitrejšo hitrostjo glede na neposredne ali posredne poti in je vključeno v sposobnost zatiranja vedenja po njegovem sprožitvi [28].
Shematski prikaz dopaminergične kontrole pozitivnih in negativnih motivacijskih zank v dorzalnem striatumu. A. Ko dejanje povzroči situacijo, ki je boljša od predvidene, nevroni DA sprožijo razpoke konic, kar bo verjetno aktiviralo D1R na nevronih neposredne poti in olajšalo takojšnje ukrepanje ter spremembe plastičnosti kortikostriata, zaradi česar je večja verjetnost izbira tega dejanja v nevronih prihodnost. B. V nasprotju s tem pa, ko je rezultat delovanja slabši od pričakovanega, nevroni DA zavirajo znižanje DA, kar verjetno zavira nevrone indirektne poti D2R, zavira takojšnje delovanje in okrepi kortikostriatalne sinapse, kar vodi v zatiranje tega delovanja v prihodnost. Ponatisnjeno z dovoljenjem [101].
Boljše razumevanje bioloških in okoljskih sil, ki oblikujejo meostriatokortikalna vezja, se bo moralo pretvoriti v učinkovitejše posege. Izkazalo se je, da na primer materinski stres negativno vpliva na dendritično arborizovanje v NAc in v predfrontokortikalnih strukturah razvijajočega se ploda [29 •]. Podobno otroci, ki so bili vzrejeni v sirotišnicah, kažejo na nerazvito čelno povezanost [30 ••]. Zaradi osrednjega položaja NAc v vezju, ki prevaja motivacijske vhode iz limbičnega sistema v ciljno usmerjena vedenja, in njegove povezave s PFC, ki je potreben za samokontrolo, bi te ugotovitve lahko pomagale razložiti povezavo med zgodnjimi škodljivimi dogodki, usmeritve razvoja možganov in duševno zdravje [31-33].
Podobno je tudi naše boljše razumevanje mesostriatokortikalnih vezij začelo odsevati svetlobo v nevrobiološke predelane, ki so podvrženi obratnemu razmerju med starostjo začetne uporabe drog in tveganjem odvisnosti [34]. Na primer, sprememba od prevladujočega vpliva SN kot vira povezanosti DA s podkortičnimi in kortikalnimi regijami v otroštvu / mladostništvu na kombinirani vpliv SN in VTA v mladi odrasli dobi [35 •] bi lahko to prehodno obdobje postalo še posebej občutljivo na povečano izpostavljenost uživanju snovi in druge psihiatrične motnje, ki so jih opazili v zgodnjem življenju. Odkritje tega zorenja vpliva na pomembna nova raziskovalna vprašanja. Ali bi lahko na primer sprememba povezanosti modulirala regulativni vpliv proteina, ki veže kortikotropin, ki sprošča faktor (CRF-BP), modulacijski faktor, ki lahko potencira glutamatergične odzive [36] vpleten v ponovno uvajanje kokaina [37], in to je izraženo v VTA, ne pa v SN [38]?
Limbična vozlišča
Zgoraj opisano jedro mezotriatokortikalnega vezja deluje z drugimi strukturami limbičnega sistema, ki vplivajo na vedenje, povezano z nagrajevanjem, tako da med drugim zagotavljajo informacije, povezane s čustveno valenco, shranjenimi spomini, spolno in endokrino funkcijo, avtonomnim nadzorom, interocepcijo in energijsko homeostazo. Spodaj izpostavljamo ključne nedavne ugotovitve, ki se nanašajo na vpletenost nekaterih od teh vozlišč v motnje uporabe snovi (SUD).
Amygdala
Amigdala kodira odpor do izgube in v proces odločanja vbrizga čustva in strah. Zdi se, da deluje tudi skladno z ventralnim striatumom, da pobere dražljaje, ki niso samo čustveni vidno vendar zelo pomembno do nagrade, ki je odvisna od naloge [39]. Razširjena amigdala (osrednje jedro amigdale, posteljno jedro stria terminalis in lupina NAc) s povečano signalizacijo preko faktorja, ki sprošča kortikotropin (CRF) in s peptidi, povezanimi s CRF, sodeluje tudi pri stresnih odzivih in prispeva (vendar glej tudi primer spodaj) za habenulo) sistem proti nagrajevanju [40 ••]. Amigdala je močan modulator zasvojenostnih vedenj, zlasti med dolgotrajno inkubacijo hrepenenja, povzročeno z drogami [41]. Bazolateralna amigdala (BLA) sprejema dopaminergične innervacije iz VTA in izraža D1 in D2 receptorje, ki različno vplivajo na modulacijo NAc in PFC funkcije BLA. Na primer, dajanje antagonista D1R znotraj BLA potencira sproščanje DA v stresu v NAc, medtem ko ga oslabi v medialnem PFC (mPFC), medtem ko antagonist D2R na te regije ni vplival [42]. Dodati je treba, da receptorji tipa D3 v osrednji amigdali igrajo tudi vlogo pri inkubaciji hrepenenja po kokainu [43 ••]. Ni presenetljivo, da obstajajo nekateri dokazi, da bi globoka možganska stimulacija amigdale lahko pomagala pri zdravljenju različnih duševnih motenj, vključno z odvisnostjo [44 •].
Insula
Zdi se, da na prehod iz prožnega, ciljno usmerjenega v refleksivno, kompulzivno vedenje vpliva tudi instrumentalno učenje, ki ga modulirajo interoceptivni in eksteroceptivni vnosi. Insula ima pomembno interocepcijsko vlogo z zaznavanjem in vključevanjem informacij o notranjem fiziološkem stanju (v okviru tekoče aktivnosti) in ga prenaša v prednjo cingulatno skorjo (ACC), ventralni striatum (VS) in ventralni medialni PFC (vmPFC) sprožiti prilagodljivo vedenje [45]. V skladu s svojo vlogo pri premostitvi sprememb v notranjem stanju ter kognitivni in afektivni predelavi so študije nevro-slikanja pokazale, da ima srednja izola kritično vlogo pri hrepenenju po hrani, kokainu in cigaretah [46-48] in o tem, kako posameznik obravnava odtegnitvene simptome droge. Tako je izolska disfunkcija povezana s hrepenenjem po drogah v odvisnosti [49], pojem, ki ga podpira dokumentirana enostavnost, s katero so kadilci, ki so utrpeli otoške poškodbe, lahko odnehali [50 ••] ter več slikarskih študij zasvojenih posameznikov [51,52]. Opažene povezave med alkoholom in otožno hipofunkcijo [53] ter med uporabo heroina in kokaina ter primanjkljajem sive otoške snovi v primerjavi z nadzorom [54] lahko prav tako predstavljajo primanjkljaj samozavedanja med opijanjem in nepriznavanje patološkega stanja zasvojenosti s strani odvisnika, ki se mu tradicionalno pripisuje zanikanje [55]. [55]. Pravzaprav številne slikovne študije kažejo na različno aktivacijo izolacije med hrepenenjem [56], ki naj bi bil biomarker za napovedovanje ponovitve [57].
Talamus, subtalamično jedro (STN), epitel
Kronična zloraba drog sčasoma posega v povezljivost kritičnih središč [58]. Na primer, uživalci kokaina v primerjavi s kontrolami kažejo nižjo funkcionalno povezanost med srednjim možganom (lokacija SN in VTA) ter talamusom, možganskim in rostralnim ACC, kar je povezano z zmanjšano aktivacijo v talamu in možganu ter izboljšano deaktivacijo v rostralnem ACC [59]. Učinkovitost teh vozlišč in njihovih več ciljev lahko moti ne le kronična, temveč tudi akutna izpostavljenost zlorabam drog: na primer alkoholna zastrupitev lahko povzroči prehod z gorivom, od glukoze do acetata, v talamus, možgan in okcipitalna skorja in to stikalo je olajšano pri kronični izpostavljenosti alkoholu [60 •]. Po drugi strani pa je nedavna študija ljudi, odvisnih od kokaina, ki iščejo zdravljenje s 15, ugotovila, da lahko samo 6 meseci abstinence rešijo večino zmanjšane nevronske aktivnosti v srednjem možganu (ki vključuje VTA / SN) in talamusu (ki obsega mediodorzalno jedro), kar zmanjšano iskanje kokaina, kot je simulirano v nalogi za izbiro besede droge [61 ••].
STN igra ključno vlogo pri vključevanju limbičnih in asociativnih informacij pri pripravi na prenos v kortikalne in podkortikalne regije [62]. Uravnava motorično delovanje in sodeluje pri odločanju, zlasti pri odločitvah s težko izbiro [63,64]. Številne študije so vpletene v STN zasvojenosti. Na primer, v enem poročilu je bilo ugotovljeno, da je robustna premica med nadzorom impulza in kognitivno obdelavo, ki izboljša rezultate uporabe snovi in prispeva k mladostniški odpornosti, močno odvisna od uspešnosti STN [65]. Globoka možganska stimulacija STN, ki se uporablja pri zdravljenju Parkinsonove bolezni [66] in je lahko koristen pri hudih OCD [67] je bil preizkušen v predkliničnih študijah za zmanjšanje občutljivih odzivov na kokain [68].
DA signalizacija iz VTA in SN je ključnega pomena za vedenje učnega pristopa od nagrade, medtem ko zaviranje signala VTA DA s strani bočne habenule omogoča učenje izogibanja vedenju, ko pričakovana nagrada ne uresniči [69] ali kadar je zagotovljen averzivni spodbuda ali negativne povratne informacije [70]. Tako lahko stranska habenula skupaj z amigdalo / stresnim sistemom predstavlja del vezja proti nagrajevanju v možganih, ki negativno motivira vedenje. To je skladno z rezultati predklinične študije, v kateri je aktiviranje lateralne habenule sprožilo ponovitev kokaina in heroina.71,72]. Sedanje razmišljanje torej kaže, da kronična uporaba odvisnih zdravil vodi v hibenraktivnost habenular, kar spodbuja negativno čustveno stanje med odvzemom drog [73].
mali možgani
Konvergentne študije vplivajo tudi na mozak in zlasti na možganske možgane v odvisnosti. Na primer, možgan, skupaj z okcipitalno skorjo in talamusom, je eno izmed možganskih področij, ki se najtežje aktivira kot odgovor na intravenski metilfenidat [74 ••] in podobno kot pri talamu je bil tudi učinek v vermisu bistveno ojačan (~ 50%), kadar koli so zlorabe kokaina pričakovali metilfenidat, kar kaže na njegovo sodelovanje pri pričakovanju okrepitve drog [74 ••]. Druge študije so dejansko odkrile, da lahko kokain pri uporabnikih kokaina sproži aktiviranje cerebelarne vermise [75], in aktivacija vermis je bila povezana z abstinenco v odvisnosti od alkohola [76]. Verjeten prispevek možganov k procesu zasvojenosti predlaga tudi slikovne študije, ki vključujejo v kognitivne procese, na katerih temelji izvajanje ciljno usmerjenega vedenja in njihovo zaviranje, kadar jih dojemamo kot neugodne [75 •].
Vsebnost dopamina v možganu je nizka, zato ga tradicionalno nismo obravnavali kot sklop, ki ga je DA moduliral [77]. Kljub temu pa primatov možganski vermis (lobule II – III in VIII – IX) kaže na pomembno aksonsko imunoreaktivnost prenašalca dopamina, kar skupaj z obstojem projekcij VTA na možganski sklep kaže na to, da je verjeten vzajemni vez med možganov in možganov [78]. Pomen komunikacije VTA-cerebelarnega vermisa za predelavo nagrajevanja podpirajo tudi neodvisna človeška opazovanja s fMRI korelirane nevronske aktivnosti v VTA in cerebelarnem vermisu med ogledom obrazov nasprotnega spola [79] in močne funkcionalne povezanosti med VTA in SV ter možganskim vermisom (Tomasi in Volkow, v tisku).
Frontocortical Substrates
Večina raziskav zgodnje zasvojenosti se je osredotočila na limbična področja možganov zaradi njihove vloge pri nagrajevanju drog [80]. Vendar povečanje DA, ki ga povzroča droga, ne razloži zasvojenosti, saj se dogaja pri naivnih živalih in se njegova odvisnost zmanjšuje v odvisnosti [81 •]. V nasprotju s tem pa predklinične in klinične študije razkrivajo nevroadaptacije v PFC, ki se zaradi odvisnosti od drog ali drog edinstveno aktivirajo pri odvisnikih, ne pa pri osebah, ki niso zasvojeni, zato bodo verjetno igrale ključno vlogo v fenotipu odvisnosti (za pregled glej [82]).
Pri ljudeh, odvisnih od drog, je zmanjšanje strijatalnega D2R, ki je vključeno v nekatere impulzivne in kompulzivne vedenjske fenotipe [83], je povezana z zmanjšano aktivnostjo PFC regij, vključno z orbitofrontalno skorjo (OFC), ACC in dorsolateralno predfrontalno skorjo (DLPFC) [84-86]. Študije so tudi pokazale, da je zmanjšana čelna kortikalna aktivnost med opijanjem za mnoga zdravila zloraba [87] ki ostane po ukinitvi drog pri kroničnih zlorabah [88]. Pri kroničnih uživalcih drog so poročali o motnjah več frontokortikalnih procesov (Tabela I) (glej [13] za pregled). Seveda je bilo ciljanje na čelne okvare odvisnosti sveti gral terapevtskih strategij za izboljšanje samokontrole [61] [89].
Med čelnimi regijami, vpletenimi v odvisnost, izstopajo OFC, ACC, DLPFC in inferiorni frontalni gyrus (IFG; Brodmannovo območje 44), ker sodelujejo v atribuciji izločanja, uravnavanju zaviranja / čustvovanja, odločanju in zaviranju vedenja (Slika 2B). Pokazalo se je, da lahko njihova nepravilna regulacija s pomočjo D2R-ja s progasto DA signalizacijo pri odvisnih osebah temelji na povečani motivacijski vrednosti drog in izgubi nadzora nad vnosom drog [90 ••]. Mimogrede, povezane disfunkcije bi lahko bile tudi osnova nekaterih vedenjskih odvisnosti, kot je patološka uporaba interneta [91] in kompulziven vnos hrane pri nekaterih oblikah debelosti [83]. Zanimivo je, da ponavljajoča se tema preiskovalci najdejo tudi dokaze o različnih vlogah D1R in D2R v PFC. Nedavne predklinične študije so na primer pokazale, da farmakološka blokada mPFC D1R zmanjšuje; ker D2R povečuje nagnjenost k tveganim izbiram, kar zagotavlja dokaze o ločljivi, vendar komplementarni vlogi receptorjev mPFC DA, ki bodo verjetno igrali pomembno vlogo pri orkestriranju finega ravnovesja, potrebnega za zaviralno kontrolo, zakasnjeno diskontiranje in presojo [92].
Poleg tega, ker so okvare OFC in ACC povezane s kompulzivnim vedenjem in impulzivnostjo, bo motena modulacija teh regij, ki jo je DA povzročila, prispevala k kompulzivnemu in impulzivnemu vnosu drog, ki se kaže v odvisnosti [93]. Jasno je, da lahko nizek ton DA prav tako predstavlja že obstoječo ranljivost za uporabo drog v PFC, čeprav takšno, ki se bo verjetno poslabšala z nadaljnjim zmanjšanjem strijatalnega D2R, ki ga sproži večkratna uporaba drog. V resnici je raziskava, opravljena pri osebah, ki kljub pozitivni družinski anamnezi (veliko tveganje) alkoholizma niso bili alkoholiki, razkrila večjo razpoložljivost D2R progastega, ki je bila povezana z normalno presnovo v OFC, ACC in DLPFC [94 •]. To kaže na to, da je bila pri teh osebah, ki jim grozi alkoholizem, normalna funkcija PFC povezana z izboljšano striatalno D2R signalizacijo, kar jih je morda zaščitilo pred zlorabo alkohola.
Nedavna študija bratov in sester, ki niso v skladu s svojo zasvojenostjo s stimulansnimi drogami, je predlagala tudi kompenzacijske mehanizme, ki bi lahko nudili zaščito nekaterim članom ogrožene družine [95 ••] so pokazale možganske razlike v morfologiji njihovega OFC, ki so bile pri zasvojenih sorojencih kot pri kontrolnih skupinah bistveno manjše, medtem ko se OF in sestri, ki niso zasvojeni, OFC niso razlikovali od tistih pri kontrolah [96].
Posledice zdravljenja
Povečanje našega razumevanja nevronskih sistemov, na katere vpliva kronična uporaba drog, kot tudi modulacijskega vpliva, ki ga imajo geni v povezavi z razvojnimi in okoljskimi silami na te nevronske procese, bo izboljšalo našo sposobnost oblikovanja učinkovitejših strategij za preprečevanje in zdravljenje SUD.
Ne glede na to, ali ali katere od motenj, povezanih z odvisnostjo, poudarjene v tem pregledu, vodijo ali sledijo kronični uporabi drog, kombinirani multidisciplinarni dokazi kažejo na obstoj več nevronskih vezij, ki postanejo disfunkcionalne zaradi zasvojenosti in bi jih bilo mogoče natančneje usmeriti s farmakološkimi, fizikalnimi ali vedenjska sredstva za poskus in ublažitev, zaustavitev ali celo preoblikovanje določenega primanjkljaja. Na primer, funkcionalne raziskave MRI kažejo, da lahko peroralni metilfenidat normalizira aktivnost v dveh glavnih pododdelkih ACC (tj. Kaudalno-dorzalni in rostroventromedijalni) in zmanjša impulzivnost pri osebah, odvisnih od kokaina, med čustveno vidno kognitivno nalogo [97 •]. Prav tako boljše razumevanje glavnih vozlišč v krogih, ki jih moti zasvojenost, ponuja potencialne cilje za raziskovanje vrednosti čezkranialne magnetne stimulacije (TMS) ali celo globoke možganske stimulacije (DBS) pri bolnikih z neodvisnim zdravljenjem, ki trpijo zaradi odvisnosti [98 •]. Končno, psihosocialni posegi, ki temeljijo na dokazih, postajajo učinkovitejši in na voljo za zdravljenje SUD-jev, kar se bo verjetno pospešilo z razvojem in uvedbo novih pristopov, okrepljenih z digitalnimi, virtualnimi in mobilnimi tehnologijami [99] in z našim razširjenim razumevanjem družbenih možganov, ki nam bo omogočil, da izkoristimo močan vpliv socialnih dejavnikov pri modulaciji nevronskih vezij in človekovega vedenja [100].
Izbor
- Zasvojenost je motnja spektra, ki moti ravnovesje znotraj mreže vezij.
- Zasvojenost pomeni progresivno disfunkcijo, ki spodkopava temelje samokontrole.
- Vezalna vezja se prekrivajo s krogi drugih motenj impulzivnosti (npr. Debelost).
- Boljše razumevanje teh vezij je ključ do boljšega preprečevanja in zdravljenja.
Opombe
Omejitev odgovornosti založnika: To je PDF datoteka neurejenega rokopisa, ki je bil sprejet za objavo. Kot storitev za naše stranke nudimo to zgodnjo različico rokopisa. Rokopis bo podvržen kopiranju, stavljanju in pregledu dobljenega dokaza, preden bo objavljen v končni obliki. Upoštevajte, da se med proizvodnim procesom lahko odkrijejo napake, ki bi lahko vplivale na vsebino, in vse pravne omejitve, ki veljajo za revijo.
Reference