Spremembe v stratatalnih krogih, ki so odvisne od obnašanja, podobnega odvisnosti (2017)

Minimalizem

UVOD

Odvisnost od drog vključuje vztrajno in kompulzivno iskanje drog ter poskuse pridobivanja in uživanja drog kljub averzivnim posledicam. Ena od vodilnih hipotez na ravni vezja o tem, kako se zasvojenost pojavlja, je, da slabo prilagajanje nevroadaptacije povzročajo nagradni krogi, ker dopaminski sistem uzurpira zasvojenost (Everitt in Robbins, 2005; Wise, 1998). Glavna področja možganov, ki sestavljajo nagrajevalna vezja, so razporejena na več območij in vključujejo bazalne ganglije (vključno s striatumom), limbični sistem (vključno z amigdalo in hipokampusom) ter predfrontalno skorjo (PFC). Med temi regijami je striatum osnovno vhodno jedro in ima ključno vlogo pri učenju, povezanem z nagradami, in pri odvisniškem vedenju. Zdi se, da pridobivanje in vzdrževanje vedenja, podobnega odvisnosti, izhaja iz niza molekulskih in celičnih prilagoditev v strijatalnih vezjih (Gerfen in Surmeier, 2011; Hyman et al., 2006).

V resnici je striatum sestavljen iz več podregij, ki imajo izrazito povezanost in posledično različne funkcionalne vloge. Pri glodalcih dorzomedial striatum (DMS) in dorsolateralni striatum (DLS) prejemata vzbujalne vhode iz limbičnih in senzimotornih kortiksov, medtem ko vmesno območje aktivirajo aksoni iz asociacijske skorje (Crittenden in Graybiel, 2011). Ventralno območje striatuma vključuje nukleus accumbens (NAc), ki je sestavljen iz podregij jedra in lupine. NAc je inervira bazolateralna amigdala (BLA), hipokampus in medialni PFC (Alexander et al., 1986; Haber, 2003). Pomembno je, da striatum prejema obilno dopaminergično inervacijo iz srednjega mozga. NAc sprejema dopaminergične vnose iz ventralnega tegmentalnega območja (VTA), medtem ko dorzalni striatum dopaminergične vhode prejema predvsem iz snovi substantia nigra pars compacta (SNpc) (Amalric in Koob, 1993).

Tako se striatum šteje za območje zbliževanja različnih vložkov iz več kortikalnih območij in struktur srednjega možganov (Bolam et al., 2000; Kincaid in sod., 1998; Smith et al., 1994) (Slika 1). Znotraj striatalnih vezij je bila opisana integracija različnih sinaptičnih stikov: opažena je inervacija gama-aminobuterne kisline (GABA) (Brown et al., 2012) skupaj z glutamatergičnimi sinapsami, ki se nahajajo na glavah hrbtenice na strij-srednjih bodičavih nevronih (MSN) in dopaminergičnih sinaps na vratu hrbtenice (Freund et al., 1984). Zato striatum verjetno omogoča izražanje z aktiviranjem in vključevanjem različnih nevronskih signalov in določitev vloge vsake poti bo bistveno pomagala pri našem razumevanju odvisniškega vedenja.

 

Slika 1

Različna aferentna in eferentna povezanost v striatumu.

Poleg striatalnega konekoma je treba obravnavati tudi edinstveno sestavo populacij striatalnih nevronov. Strijatalne nevrone sestavljajo v glavnem GABAergični MSN, pa tudi majhna populacija različnih vrst internevronov. MSN, ki kažejo nizko stopnjo streljanja in visoko gostoto hrbtenice, so nadalje razdeljeni na dva podtipa: dopaminski receptorski tip 1 (D1R) in MSN-ekspresionirajoč D2R (Gerfen et al., 1990). Populacija strijatalnih internevronov vključuje interneurone, ki so pozitivni na parvalbumin, nizke pragove, somatostatin-pozitivne interneurone in tonzično aktivne holinergične internevrone (ChIN). Čeprav se zdi, da dinamična regulacija sinaptične plastičnosti na posameznih poteh igra ključno vlogo pri izražanju izrazitih odvisnostim podobnih vedenjskih fenotipov, še vedno ni znano, kateri strijatalni vezji so vpleteni in modulirajo posebne oblike vedenja.

Skupaj z drugimi nabirajočimi se znanji nastajajoče metode, kot so optogenetika in kemogenetika, še povečujejo naše razumevanje strijatalnih vezij, povezanih z odvisnostjo (Ferguson in Neumaier, 2015; Tye in Deisseroth, 2012). S pomočjo teh molekulskih in celičnih pristopov smo šele začeli opisovati vzročne možganske regije in z njimi povezana vezja, ki igrajo izrazito vlogo pri vedenju, podobnem odvisnosti. Tu povzemamo nedavne študije, ki preučujejo regulacijo vhodnih in izhodnih progasnih vezij, ki so specifične za posamezne poti, ter dajejo tudi konceptualne podlage za prihodnje preiskave.

MESO-STRIATALNI VOZIČEK

Dopamin, sproščen na ciljnih območjih možganov, nadzoruje in oblikuje nevronska vezja in zasvojenost. Večina dopaminergičnih nevronov v možganih se nahaja v VTA in SNpc, ki štrlita v ventralni in dorzalni striatum. Psihostimulansi, vključno s kokainom in amfetaminom, zvišajo koncentracijo dopamina na teh ciljnih območjih možganov z blokiranjem ponovnega zajemanja dopamina na aksonskem terminalu (Giorgetti et al., 2001; Kalivas in Duffy, 1993). Posledično lahko kopičenje zunajceličnega dopamina z vnosom zdravil povzroči nenormalno plastičnost, ki je odvisna od dopamina (Gerfen in Surmeier, 2011). Dejansko enkratna ali ponavljajoča izpostavljenost zasvojenim zdravilom povzroči dolgoročno sinaptično plastičnost, ki lahko vztraja mesece (Borgland et al., 2004). Takšna opažanja podpirajo stališče, da zasvojenost ugrablja poti dopamina in lahko povzroči dolgotrajno preoblikovanje sinaptičnega prenosa (Wise in Koob, 2014).

Fiziološka posledica povečanega ekscitatornega vnosa dopaminskih nevronov VTA je povečana aktivacija mezolimbične poti, kar lahko prispeva k stanjem odvisnosti (Saal et al., 2003; Ungless et al., 2001). Te ugotovitve so bile podkrepljene z nedavnimi študijami, ki uporabljajo optogenetsko manipulacijo, ki posnema delovanje dopaminskih nevronov in deluje kot pozitiven ojačevalec (Steinberg et al., 2014). Na primer, aktivacija dopaminskih nevronov podpira operantovo odzivanje, kar predstavlja vedenje, ki išče delo (Adamantidis et al., 2011; Pascoli in sod., 2015), in pogojno nastavljeno mesto (CPP), ki predstavlja učenje nagrad (Tzschentke, 1998), ki sta oba vzporedni z zvišanjem dopamina (Tsai et al., 2009; Witten in sod., 2011). Tako bi aktiviranje meostriatalne dopaminergične poti lahko določilo plastičnost, ki jo povzroča dopamin, ki je ključna za vzpostavitev in vzdrževanje odvisnosti od drog.

NAc sprejema ne samo dopaminergične, temveč tudi GABAergične vnose iz mezolimbične poti (Brown et al., 2012). Vendar pa ni dobro razumljeno, kako zaviralno prenašanje zagotavljajo GABAergične projekcije na daljši razdalji od VTA in ali pot modulira vedenje, ki išče drogo. VTA GABAergična projekcija sinapse na soma in proksimalnih dendritih ChIN-ov v NAc (Brown et al., 2012). ČINI izražajo D2R in tudi nadzorujejo sproščanje dopamina; tako lahko aktiviranje ChIN-ov modulira spontano sproščanje dopamina (Alcantara in sod., 2003; Cachope in sod., 2012; Yorgason in sod., 2017). Poleg tega kolateralna dopaminergična in GABAergična projekcija od VTA do hec-hetrosnaptično NAc povzroči dolgotrajno depresijo (LTD) pri zaviralnem prenosu (Ishikawa et al., 2013). Zanimivo je, da je to LTD okrnjeno po umiku iz izpostavljenosti kokainu (Ishikawa et al., 2013). Tako bi lahko fiziološke vloge akumbalnih ChIN prispevale k spremenjenim čustvenim in motivacijskim stanjem, ki se pojavijo med uživanjem drog (Warner-Schmidt in sod., 2012). Vendar še vedno ni jasno, ali in kako ta holinergična ureditev sodeluje pri nadzorovanju vedenja, podobnega odvisnosti.

CORTICO-STRIATALNI VOZIČEK

Kortikostriatalna pot je bila obsežno značilna, njen fiziološki pomen pa je že dolgo poudarjen kot del kortiko-striato-talamičnega vezja, ki je vpleten v kognitivne hierarhije (Haber, 2003; Kalivas, 2009). Konkretno, PFC sodeluje pri moduliranju ciljno usmerjenega vedenja s ponovno oceno odvisnosti od drog, povezane z instrumentalnimi odzivi (Dalley et al., 2004; Killcross in Coutureau, 2003; Ostlund in Balleine, 2005). Nevronske informacije iz PFC se prenašajo na striatum, kar lahko povzroči učenje navad (Yin in Knowlton, 2006). Dejansko se v medialnem PFC-striatalnem krogu miši, ki išče zdravilo, opazi sinaptično potenciranje po dolgotrajnem umiku. Ta povečana sinaptična moč lahko nakazuje na potencialno vlogo medialnega PFC-progastega načina za odzive, ki jih povzroči iztočnica (Pascoli in sod., 2014). Medialni PFC lahko nadalje delimo na prelimbično skorjo (PrL) in infralimbično skorjo (IL), prednostno štrli v jedro NAc in lupino. PrL in IL verjetno imata nasprotne vloge pri odvisnosti od drog, zlasti kadar so bili izpostavljeni spreminjajočim se okoljskim nepredvidljivostim med in po treningu izumrtja. V skladu s tem pojmom inaktivacija PrL preprečuje ponovno vzpostavitev spomina drog (Fuchs et al., 2007; Kalivas in McFarland, 2003; Stefanik in sod., 2013), ker inaktivacija IL olajša ponovno vzpostavitev vedenja, ki išče drogo (Peters et al., 2008). Vendar pa obstajajo nepristranske študije, ki kažejo na funkcionalno vlogo medialnega PFC v inkubaciji hrepenenja po drogah (Bossert et al., 2011; Koya et al., 2009; Ma in sod., 2014). Zato je vredno raziskati, kako različne kortikostriatalne poti nadzorujejo in oblikujejo učenje in izražanje ciljno usmerjenega instrumentalnega vedenja, na koncu pa posodabljajo vrednost vedenja, ki išče drogo.

AMYGDALO – RAČUNALNI OBROK

Zasvojenost z drogami ali psihostimulansi modulirajo čustvena stanja, rekreacijsko uživanje drog pa lahko spodbudi pozitivno krepitev in pospeši napredovanje stadija odvisnosti. Amigdala, ki igra osrednjo vlogo pri čustvenem učenju in spominu, se zdi tudi vpletena v vedenje, podobno odvisnosti. Glavni nevroni v projektu BLA do NAc in funkcionalna vloga te poti so se sprva lotili s študijami o prekinitvi povezave. Na primer, selektivna lezija jedra BLA ali NAc povzroči oslabljeno pridobitev vedenja, ki išče drogo (Fuchs et al., 2002; Whitelaw et al., 1996). Pred kratkim se je pokazalo, da je pot BLA – NAc posredovala vedenja, povezana s pozitivnimi ali negativnimi valencami (Kim et al., 2016; Paton et al., 2006; Stuber et al., 2011). Uporaba optične stimulacije na tej poti spodbuja motivirano vedenje, kar zahteva izražanje D1R, vendar ne MSN, ki izražajo D2R (Stuber et al., 2011). Stuber in sodelavci (2011) dokazali, da intrakranialna samo-stimulacija izbokline amigdale, ne pa kortikalnih vhodov, na NAc povzroči pozitivno okrepitev. Podatki so skladni z drugimi študijami, ki kažejo na pomembno spremembo MSN-ekspresije D1R po večkratni izpostavljenosti zdravilu in prejšnjim opažanjem, da so amigdala-strijčni krogi kritični za selektivno krepitev inervacije MSN-ekspresije D1R v NAc (Lee et al., 2013; Pascoli in sod., 2014). Poleg tega so sinaptične spremembe le v tokokrogu BLA – NAc zadostne za nadzor senzibilizacije lokomotorjev (MacAskill in sod., 2014), Izražanje CPP in hrepenenje z zorenjem tihih sinaps in rekrutacijo receptorjev AMPA, prepustnih za kalcij (Brown et al., 2011; Lee et al., 2013; Shukla in sod., 2017). HM4D_ikemogenetska modulacija G s pomočjo_{i / o} signalizacija v amigdala-striatalnem vezju oslabi lokomotorno preobčutljivost na izpostavljenost drogam, vendar ne vpliva na bazalno lokomocijo (MacAskill in sod., 2014). Skupaj te ugotovitve kažejo, da vezje BLA – NAc igra potrebno in ključno vlogo za krepitev učenja in verjetno tudi odvisnosti od odvisnosti.

HIPPOCAMPALNO - STRIJATALNI OBMOČ

Ventralni hipokampus (vHPC) je še en pomemben vir vnosa glutamatergike v NAc, zlasti v medialno lupino (Zhu et al., 2016). Dejansko vHPC nevroni aktivirajo NAc MSN, z močnejšimi vhodi na D1R-ekspresionirajoče, ne pa na D2R-ekspresionirajoče MSN. Na to pot vHPC – NAc vpliva tudi izpostavljenost kokainu. Po ponavljajočih se nepredvidenih injekcijah kokaina odpravi pristranskost amplitude vzbujevalnih tokov v D1R- in D2R-MSN, kar kaže na to, da lahko pot vHPC – NAc posreduje s sinaptično plastičnostjo, ki jo povzroči droga (MacAskill in sod., 2014). Dejansko lezije dorzalnega subkukula povzročijo hiperaktivnost, medtem ko lezije ventralnega subiculuma zmanjšajo lokomotorne odzive na amfetamin in poslabšajo pridobivanje kokaina,Caine et al., 2001; Rogers in See, 2007). Zanimivo je, da se vHPC-striatalna pot potencira po izpostavljenosti drogam (Britt et al., 2012) in podpira diskriminacijo ukrepov, povezanih z drogami, v operacijski dvorani (Pascoli in sod., 2014). Tako bi vtični hipokamp v NAc, zlasti v lupino, močno sodeloval tako pri psihomotornem stimulativnem učinku kot pri obdelavi informacij o kontekstnih vrednostih. Prevladovanje dokazov kaže, da je hipokampus nujen za izražanje vedenj, podobnih odvisnosti od drog.

STRIJATALNE NEPOSREDNE IN POSREDNE POTI

Kot je opisano zgoraj, GABAergični MSN-ji predstavljajo neposredno ali posredno pot, ki temelji na njihovih projekcijskih ciljih. Neposredna pot vključuje MSN, ki izražajo D1R, ki neposredno štrlijo v izhodna jedra bazalnih ganglijev, kot sta substantia nigra ali subtalamično jedro. Nasprotno pa je indirektna pot sestavljena iz MSN-jev, ki izražajo D2R, ki štrlijo v druga jedra bazalnih ganglijev, ki nato inervirajo izhodna jedra (npr. Globus pallidus externa) (Gerfen in Surmeier, 2011). D1R je G_{s / a} receptor, vezan na beljakovine, katerega aktiviranje povzroči stimulacijo adenilil ciklaze, medtem ko je D2R G_{i / a} receptor, vezan na beljakovine, katerega aktivacija zavira adenilil ciklazo (Neve et al., 2004). Kemogenetska inhibicija D1R-MSN v dorzalnem striatumu duši lokomotorno preobčutljivost, medtem ko inhibicija D2R-MSN spodbuja lokomotorno aktivnost po izpostavljenosti amfetaminom (Ferguson et al., 2011). Poleg tega dorzalni progasti D1R-MSN verjetno posredujejo pri pridobivanju okrepljenega vedenja in preferenčnega vedenja, medtem ko imajo D2R-MSN zadostno vlogo za odvračanje od mesta (Kravitz et al., 2012). Kemogenetska inhibicija strijčnih D2R-MSN poveča motivacijo za kokain (Bock et al., 2013).

Izražanje D1R je potrebno za ustvarjanje kokainskega vedenja pri samodejni uporabi (Caine et al., 2007). Nasprotno pa D2R ni bistven za vedenje samouprave (Caine et al., 2002), vendar aktiviranje strijatalnih D2R-MSN precej poslabša lokomotorno preobčutljivost (Lobo et al., 2010). Poleg tega ablacija strijatalnih MSN, ki izražajo D2R, povzroči povečan CPP amfetamina (Durieux et al., 2009), kar kaže, da imajo MSN-ji, ki izražajo D2R, v NAc zaviralno vlogo pri vedenju, podobnem odvisnosti. Skupaj ti dokazi kažejo, da izražanje vedenja, ki so podobna zasvojenosti, nadzira uravnoteženo delovanje D1Rs in D2R, ki se v striatumu različno izražujejo v različnih podtipih projekcijskih nevronov. Kljub temu še vedno ostaja izziv dokončno določiti različne vloge za vsako vrsto MSN v vedenju, podobnem odvisnosti.

Aksoni iz D1R-MSN in D2R-MSN v NAc inervirajo ventralni palidum (VP) (Creed in sod., 2016). Zdi se, da te poti kodirajo celotno smer vedenjskih izhodov. Normalizacija plastičnosti, ki jo povzroča kokain, v sinapsah NAc – VP z optogenetsko modulacijo direktne poti kaže, da je kolateralna NAc – VP pot, sestavljena iz D1R-MSN, potrebna za lokomotorno preobčutljivost in vzdrževanje motivacije za iskanje kokaina (Creed in sod., 2016). Zanimivo in tudi v skladu z optogenetskimi rezultati preobčutljivost z zdravili (tj. Na amfetamin) blokira G_s- aktivacija receptorja adenozina A2a receptorja, označevalca D2R-MSN, ki izraža nevrone (Farrell et al., 2013). Tako se zdi, da aktiviranje D2R-MSN povzroči bočno inhibicijo D1R-MSN v NAc za nadzor vedenja, povezanega z nagrajevanjem. Izpostavljenost kokainu zavira to stransko inhibicijo, ki tako spodbuja vedenjsko preobčutljivost (Dobbs in sod., 2016).

DODATNI SESTAVNIKI, KI SO PODROČNO DODATNI POJASNILA

Pri napredovanju odvisnosti od drog je recidiv ponovitev odvisnosti, ki je napredovala do okrevanja ali remisije. Stres je glavni spodbujevalni učinek za sprožitev ponovitve (Kalivas in McFarland, 2003) in zasvojenost z zdravili, ki imajo hedonske učinke, lahko pomaga pri soočanju s stresnimi stanji. Obstaja veliko dokazov, da stres povečuje pojav relapsa, vendar so se celični in molekularni mehanizmi šele začeli ukvarjati. Na primer, aktivacija zunajcelične signalno regulirane kinaze z možganskim nevrotrofičnim faktorjem (BDNF) na mesostriatalni poti je potrebna za pridobitev z zdravili povzročene preobčutljivosti in CPP (Lobo et al., 2010). Aktivacija dopaminskega nevrona, posredovana z BDNF, je pod nadzorom dejavnika, ki sprošča kortikotropin (CRF; znan tudi kot hormon, ki sprošča kortikotropin), ki se sprošča v stresnih pogojih (Walsh et al., 2014). Signalizacija CRF, ki izhaja iz razširjenih struktur amigdale, vključno z osrednjo amigdalo, lahko prispeva k pripravi drog, ki iščejo drogo v stresnih razmerah (Shaham et al., 2000).

Drug dejavnik, ki ga je treba obravnavati pri odvisnosti od drog, je povezanost med nevronskimi sestavki, ki izhajajo iz povezave med senzoričnimi vnosi in hedonskim učinkom drog. Glede na to, da se plastičnost, povzročena z zdravili, pojavlja pri majhni podskupini aktiviranih strijatalnih nevronov (Koya et al., 2012), nevronska povezanost bi se spremenila med nevroni, ki jih pridobivajo z drogami, in drugimi nevronskimi komponentami, kar bi prineslo pridobivanje in izražanje spomina, povezanega z drogami. Dodatne raziskave, namenjene tej vrsti študija, bodo koristile nadaljnjemu razumevanju odvisniškega vedenja, ki ga posreduje vezje.

ZAKLJUČEK

Cilj celovitih in specifičnih raziskav vedenja, podobnega odvisnosti, je razjasniti mehanizme zasvojenosti in ponuditi uspešen terapevtski poseg za zasvojenost. Akumulirani podatki kažejo, da je striatum ključno področje možganov, ki sodelujejo pri odvisnosti od drog, saj strijatalna vezja igrajo kritično vlogo pri vzpostavljanju vedenja, podobnega odvisnosti, in kritično sodelujejo v vseh fazah napredovanja odvisnosti, od začetne izpostavljenosti do ponovitve. Študije z uporabo optogenetskih in kemogenetskih strategij so razkrile različne nevronske vezi, pomembne za napredovanje odvisnosti, in skupne vezi z običajnimi vedenjskimi posledicami po izpostavitvi različnim psihostimulantom (Slika 2). Selektivna aktivacija strijatalnih vezij - inaktivacija ali potenciacija - depotenciacija pred znatno spremembo vedenja, podobnega odvisnosti, ki potrjuje neto učinek posameznega vezja na napredovanje odvisnosti. Po izpostavitvi psihostimulantnim zdravilom se motorična aktivnost nadzira z vnosom v striatum iz vHPC in amigdale ter preko neposrednih in posrednih poti za povečanje strijatalnih ravni dopamina. Te poti so potrebne tudi za kodiranje sestavnih delov zasvojenega učenja, povezanih z drogami, in spomine po večkratni uporabi. Poleg tega recidiviranje psihostimulantnih zdravil po abstinenci večinoma vključuje PFC, ki se usmeri v ventralni striatum, za izražanje hrepenenja ali kompulzivnega vedenja, ki išče drogo. Med strijatalnimi vezji, ki sodelujejo pri napredovanju odvisnosti, sta za zaviranje sorodnega vedenjskega izražanja učinkovita aktivacija lupine IL – NAc in striktna D2R-MSN posredna pot. Dejansko so bili opisani naravni zaščitni mehanizmi pasivne posredne poti (Bock et al., 2013) in pokazalo se je, da se s selektivno obnovo sinaptičnega prenosa, selektivnim obnavljanjem, normalizirajo funkcije vezja in rešujejo vedenja živali (Lüscher et al., 2015). Zato modulacije, specifične za vezje, ponujajo obetavno ključno rešitev za razvoj učinkovitih terapevtskih posegov, ki izboljšajo (ali celo ozdravijo) zasvojenost na vsakem koraku procesov odvisnosti.

 

Slika 2

Izrazita strijatalna vezja, ki sodelujejo pri napredovanju odvisnosti, podobnega odvisnosti.

ZAHVALA

VIRI