Curr Pharm Des. 2012;18(1):113-8.
Blum K, Gardner E, Oscar-Berman M, Gold M.
vir
Oddelek za psihiatrijo in Inštitut za možgane McKnight, Univerza na Floridi, Gainesville, FL 32610, ZDA. [e-pošta zaščitena]
Minimalizem
V poskusu razrešitve polemike glede vzročnih prispevkov mezolimbičnih dopaminskih sistemov (DA) k nagrajevanju ocenjujemo tri glavne konkurenčne pojasnjevalne kategorije: "všeč", "učenje" in "želeti" [1]. To pomeni, da lahko DA posreduje (a) hedonski vpliv nagrade (všečkov), (b) naučene napovedi o učinkih nagrajevanja (učenje) ali (c) zasledovanje nagrad s pripisovanjem spodbudnih značilnosti spodbudam, povezanim z nagradami (želijo) . Te hipoteze ocenjujemo, zlasti ko se nanašajo na sindrom nagrajevanja s pomanjkanjem (RDS) in ugotavljamo, da večino dokazov podpira spodbujevalna trdnost ali hipoteza funkcije DA. Neuroimaging študije so pokazale, da zloraba drog, prijetna hrana in pričakovano vedenje, kot sta seks in igre, vplivajo na možganske regije, ki vključujejo nagrajevanje, in morda niso usmerjene. Zloraba drog izboljšuje signalizacijo DA in senzibilizira mezolimbične mehanizme, ki so se razvili, da bi spodbudo pripisovali nagradi. Zdravila za zasvojenost imajo skupno to, da se prostovoljno dajejo sami sebi, povečujejo (neposredno ali posredno) dopaminergično sinaptično funkcijo v jedrih jeder in spodbujajo delovanje vezja za nagrajevanje možganov (kar ustvarja "visoko", ki jo uporabniki drog iščejo). Čeprav so sprva verjeli, da preprosto kodirajo nastavljeno hedonsko tono, so zdaj ta vezja funkcionalno bolj zapletena, poleg tega pa kodirajo pozornost, pričakovano pričakovano nagrado, potrdijo pričakovano pričakovano nagrado in motivacijo spodbud. Zvišane ravni stresa, skupaj s polimorfizmi dopaminergičnih genov in drugimi genetskimi različicami nevrotransmiterja, lahko kumulativno vplivajo na ranljivost zasvojenosti. RTS model etiologije se zelo dobro drži za različne kemijske in vedenjske zasvojenosti.
Nevrobiologija sindroma pomanjkanja nagrade
Izraz, sindrom pomanjkanja nagrade (RDS) je prvi naumil Blum sod. [2-3] in se nanaša na pomanjkljivost običajni občutki zadovoljstva. RDS je posledica disfunkcije v kaskadi "možganske nagrade", zapletene interakcije med nevrotransmiterji (predvsem dopaminergičnimi in opiodergičnimi). Posamezniki, ki imajo družinsko anamnezo zaradi alkoholizma ali drugih odvisnosti, se lahko rodijo s pomanjkanjem sposobnosti proizvodnje ali uporabe teh nevrotransmiterjev. Izpostavljenost dolgotrajnim stresom, alkoholu ali drugim snovem lahko privede tudi do okvare funkcije kaskade možganov. V vsakem primeru pa posamezniki pogosto občutijo nelagodje ali bolečino, ko so nevrotransmiterji nizki ali jim preprečijo doseganje predvidenih možganskih receptorjev. Vedenja, ki so posledica okvare sistema, ki običajno prinaša zadovoljstvo, vključujejo zlorabo drog in alkohola, prenajedanje, močno kajenje cigaret, igre na srečo in hiperaktivnost. Blum in sodelavci [2,3] so te motnje povezale z genetsko okvaro, zlasti z disfunkcijo dopaminskih receptorjev, katerih geni kažejo veliko mutantnih oblik.
Dopamin (DA) je močan nevrotransmiter možganov, ki nadzoruje počutje. Medsebojno deluje z drugimi mogočnimi možganskimi kemikalijami in nevrotransmiterji (npr. Serotoninom in opioidi), ki se vežejo na posebne receptorje, ki služijo določenim medceličnim funkcijam pri nadzoru razpoloženja in hrepenenja. Vezava nevrotransmiterja na nevronskih receptorjev sproži reakcijo, ki je del kaskade. Motnje teh medceličnih kaskad povzroči odklonsko vedenje v RDS, vključno z odvisnostmi, impulzivnostjo in prekomerno prevzemanjem tveganja. Tako ljudje, ki imajo okvaro gena za receptorje DRD2 DA, nimajo zadostnega števila DA receptorjev v svojih možganih, da bi ustvarili kaskado možganskih nagrad. To posledično vodi do RDS, vključno z nenormalnim hrepenenjem in posledično nepravilnim ravnanjem. RDS je zapleten koncept, ki povezuje iskanje nagrajevanja z genetskimi antidecenti z dopaminergičnimi lastnostmi, pri čemer se mnogi zastavljajo že od njegovega začetka delovanja 1996.
RDS in zloraba drog
Po Gardnerju [4], zasvojenost z mamili ima skupno to, da jih laboratorijske živali prostovoljno upravljajo sami (ponavadi pohlepno) in da krepijo delovanje možganskega kroga nagrad (ustvarijo "visoko", ki si jo želi uporabnik drog). Osrednje vezje za nagrado je sestavljeno iz zaporednega vezja, ki povezuje ventralno tegmentalno območje (VTA), nukleus accumbens (NAc) in ventralni pallidum s pomočjo medialnega prednjega možganskega snopa. Čeprav so sprva verjeli, da preprosto kodirajo nastavljeno točko hedonskega tona, so ti krogi zdaj funkcionalno veliko bolj zapleteni, saj tudi kodirajo pozornost, pričakovano pričakovano nagrado, potrjevanje pričakovane življenjske dobe in motivacijo spodbud. Ugibalo se je, da hedonska disregulacija znotraj teh krogov lahko privede do zasvojenosti [5]. Dopaminergična komponenta druge stopnje v tej nagradni shemi je ključna komponenta, odvisna od odvisnosti od drog. Vsa zdravila, ki zasvojijo odvisnost, imajo tudi skupno to, da povečajo (neposredno ali posredno ali celo transsinaptično) dopaminergično nagradno sinaptično funkcijo v NAc [6]. Pri drogah, ki zasvojijo odvisnost (npr. Opiati), se ob kronični uporabi razvije toleranca na evforične učinke. Disforija po uporabi je prevladujoča v hedonskem tonu kroga nagrad, odvisniki pa ne uporabljajo več drog, da bi se zvišali, ampak preprosto, da bi se vrnili v normalno stanje (da bi se "postavili naravnost"). Pomembno je, da možgani krožijo prijetno prijetno, da se zasvojenost z drogami anatomsko, nevrofiziološko in nevrokemično razlikuje od tistih, ki posredujejo fizično odvisnost, in od tistih, ki posredujejo hrepenenje in recidivi. Obstajajo pomembne genetske razlike pri izpostavljenosti odvisnosti od drog (npr. Različice gena, ki kodira receptor D2 za dopamin - gen DRD2). Sočasno okoljski dejavniki, kot so stres (visok stres v kombinaciji s polimorfizmi v dopaminergičnih genih, pa tudi druge nevrotransmiterje genetske variante), in družbeni poraz prav tako spreminjajo mehanizme nagrajevanja možganov tako, da prinašajo ranljivost zasvojenosti [7]. Tako lahko povišane ravni stresa skupaj s polimorfizmi dopaminergičnih genov in drugimi nevrotransmiterskimi genetskimi različicami kumulativno vplivajo na občutljivost na zasvojenost [8]. Biopsihosocialni model etiologije je zelo primeren za zasvojenost. Po Connerjevih besedah sod. [9], se zdi, da zasvojenost korelira s hipodopaminergičnim disfunkcionalnim stanjem v nagradnem krogu možganov, kar ustvarja nagnjenost k odvisnosti.
Neuroimaging študije pri ljudeh dodajo verodostojnost tej hipotezi. Verodostojni dokazi vključujejo tudi serotonergične, opioidne, endokanabinoidne, GABAergične in glutamatergične mehanizme v odvisnosti, kot jih označujemo v hipotezi o kaskadni nagradi možganov [10]. Kritično je, da zasvojenost z drogami napreduje od občasne rekreativne do impulzivne do običajne kompulzivne uporabe. To je v povezavi s prehodom od nagradne igre do navad, ki se ponaša z iskanjem drog. Takšno vedenjsko napredovanje je povezano z nevroanatomskim napredovanjem od ventralnega striatal / NAc do dorzalnega strijnega nadzora nad vedenjem, ki išče drogo. Trije klasični sklopi hrepenenja in sprožilcev ponovitve so ponovna izpostavljenost zasvojenim drogam, stresu in ponovna izpostavljenost okolju (ljudje, kraji in stvari), ki so bili prej povezani z jemanjem drog. Receptor, ki ga sproži zdravilo, vključuje NAc in nevrotransmiter DA, zlasti super občutljivost DA receptorjev [11]. Stresno sproženi recidivi vključujejo (a) osrednje jedro amigdale, posteljno jedro stria terminalis in faktor, ki sprošča nevrotransmiter kortikotropin, in (b) stranska tegmentalna noradrenergična jedra možganskega stebla in nevrotransmiter norepinefrin. Vzrok sprožitve z izlivom vključuje bazolateralno jedro amigdale, hipokampusa in nevrotransmiter glutamata.
RDS in prenajedanje
Stice sod. [12-15] in drugi [16-19] ugotovila bistveno razliko med dorzalnim progastim aktiviranjem do prejema okusne hrane in pričakovanim prejemom okusne hrane. Dejansko je izpopolnjen odziv mezokortikolimbičnega sistema na prejem čokoladnega mlečnega treska napovedoval prihodnje povečanje telesne mase [12,13], medtem ko je povečan odziv teh istih regij na iztočnico, ki signalizira bližajoči se prejem mlečnega potresa (pričakovanje), tudi napovedoval, da bodo v prihodnosti povečali težo [13]. Ta opažena razlika je primer ločitve med hedonskim "všečkanjem" in nezahtevnim motivacijskim "željo", ki ga Berridge sod. [1,21-23] postulirano
Zanimivo je, da se možganske regije znotraj nagradnega kroga odzivajo pri debelih v primerjavi z vitkimi poskusi, kar kaže na možne mehanizme za povečanje telesne teže pri ljudeh [12]. Ng sod. [15] ugotovili, da so debele pri vitkih ženskah pokazale večjo aktivacijo v somatosenzornem (rolandski operkulum), gustatory (čelni operkulum) in regijah za vrednotenje nagrad (amgydala, ventromedial prefrontalna skorja) kot odziv na vnos in predvideni vnos mlečnega potresa v primerjavi z okusno raztopino, z malo dokazi o spremenjeni strijatalni aktivaciji. Debelost v primerjavi s vitkimi ženskami je pokazala tudi večjo aktivacijo Rolandovega operkuluma, čelnega operkuluma in ventromedijalnega prefrontalnega korteksa kot odziv na izokalorične milkske, označene kot redne v primerjavi z nizko vsebnostjo maščob. Avtorja sta predlagala, da je lahko hiper-odzivnost možganskih lokusov somatosenzoričnega, gustatornega in nagrajevanja povezana s prenajedanjem in da obdelava od zgoraj navzdol vpliva na kodiranje nagrajevanja, kar bi lahko še dodatno prispevalo k povečanju telesne mase. Isti preiskovalci so objavili prepričljive dokaze, da so podobni vzorci nevronske aktivacije vpleteni v odvisnost od prehranjevalnega vedenja in odvisnosti od snovi: povišana aktivacija v nagradnem vezju (dorsolateralna prefrontalna skorja in kaudata) kot odgovor na prehranske napotke in zmanjšana aktivacija zaviralnih regij (lateralna orbitofrontalna korteks) kot odgovor na vnos hrane [14].
Berridge [20] je poudaril, da sistemi za nagrajevanje možganov posredujejo tako motivacijsko, kot tudi hedonično naklonjenost nagradam za hrano in droge. V nedavnem članku o možganskih mehanizmih hedonske všečnosti je s sodelavci našel kubično milimetrske hedonske vroče točke v NAc in ventralnem palidumu za opioidno povečanje čutnega užitka. Preiskovalci so menili tudi, da si možgani želijo ali spodbudijo sistem strpnosti [21,22] pomembne za apetit, kot so mezolimbični DA sistemi in motivi za opioidne motivacije, ki presegajo hedonske vroče točke. Preučevali so možne načine, kako bi se lahko všeč in všeč povezali s prenajedanjem, pri čemer so predlagali, da ima lahko hedonska všečnost drugačen substrat kot motivacijsko nehedonsko hočanje.
Peciña sod. [23] je z uporabo genetskega mutantnega pristopa preučil posledice povišanega sinaptičnega DA na: (a) spontani vnos hrane in vode, (b) spodbudno motivacijo in učenje za pridobitev prijetne sladke nagrade pri nalogi na vzletno-pristajalni stezi in (c) afektivne všečne reakcije pridobljen z okusom saharoze. Za določitev učinkov DA na vnos hrane in nagrajevanje je bila uporabljena mutacija DA-transporterja, ki ohranja samo 10% običajnega transporterja DA in zato povzroča, da imajo mutirane miši 70% povišano raven sinaptičnega DA. Ugotovili so, da imajo hiperdopaminergični mutantni miši, ki delujejo na transporter DA, večji vnos hrane in vode. V nalogi za vzletno-pristajalne steze so živali pokazale povečano pridobitev in večjo spodbujevalno uspešnost za sladko nagrado. Hiperdopaminergične mutirane miši so hitreje zapustile startne škatle kot miši divjih vrst, zahtevale so manj preizkusov, da so se učile manj pogosto, se redkeje zaustavile na zaletišču, se bolje uprle motenju in nadaljevale bolj neposredno do cilja. Ta opažanja kažejo, da hiperdopaminergične mutirane miši pripisujejo večjo spodbujevalno opaznost (željo) sladki nagradi v testu vzletno-pristajalne steze. A okus saharoze ni uspel izvleči višjih orofacialnih hedonskih reakcij všečkov pri mutiranih miših v afektivnem preizkusu reaktivnosti okusa. Ti rezultati kažejo, da je kronično povišan zunajcelični DA olajšal željo in učenje spodbujevalne motivacijske naloge za sladko nagrado, vendar povišan DA ni povečal všečnih reakcij na hedonski vpliv sladkih okusov. V nasprotju s tem je bilo povečanje všečnih reakcij posledica hipodopaminergične ali pomanjkljive lastnosti, ki je bila morda vezana na polimorfne gene, vključno z alelom DRD2 A1 [24-26].
Zdravljenje RDS
Upoštevajoč hipotezo, da mora zdravljenje RDS (npr. Odvisnosti od drog, kot je odvisnost od kokaina) vsaj delno vključevati agonistično terapijo agonistov DA D2, Peng sod. [27] ocenil počasno delujoči zaviralec ponovnega privzema monoamina 31,345, analog trans-aminotetralina, v različnih živalskih modelih, povezanih z odvisnostjo. Njihove ugotovitve kažejo, da je 31,345 kokainu podoben počasi delujoč zaviralec monoaminskega transporta, ki lahko deluje kot agonistična terapija za zasvojenost s kokainom. Vendar se zdi, da je njegov vzorec delovanja bistveno drugačen od metadona, ki se uporablja kot agonistični opioidni terapevtski način. Peng sod. [27] je predlagal, da bi morali idealni nadomestki agonisov za kokain v celoti emulirati delovanje metadona, to je, da funkcionalno antagonizirajo delovanje kokaina in hkrati blokirajo prenašalce monoamina za povečanje sinaptičnega DA.
Kar zadeva terapijo z agonisti, je pomembno vedeti, da ima izhodiščna količina receptorjev DA predvidljivost za različne klinične izide pri RDS. Cohen sod. [28] preučevali preiskovance 10 z alelom na gen Taq1A DRD2, ki je povezan z zmanjšano koncentracijo DA receptorjev in zmanjšanimi nevronskimi odzivi na nagrade (subjekti A1 +). Subjekte so pregledali dvakrat, enkrat na placebu in enkrat na kabergolinu, agonist D2 receptorjev. Skladno z obrnjeno povezavo U med polimorfizmom DRD2 in učinki zdravil, je kabergolin povečal odzive nevronskih nagrad pri medialni orbitofrontalni skorji, cingulatni skorji in striatumu za preiskovance A1 +, vendar je zmanjšal odziv na nagrade v teh regijah za preiskovance A1. V nasprotju s tem je kabergolin pri preiskovancih A1 + zmanjšal uspešnost opravil in fronto-strijalno povezljivost, vendar je imel pri osebah A1 nasproten učinek. Pomen alela DRD2 A1 pri odvisnosti od drog in njegovo zdravljenje je v skladu z drugimi študijami Lawforda et al. [29] in Blum sod. [30].
Nevro slikanje in nevronske podlage v RDS vedenju
Ko sod. [31] je identificiral nevronske podlage odvisnosti od spletnih iger z oceno možganskih področij, povezanih z izzivi, ki jih povzroči igranje nagona. Testiralo se je deset udeležencev z zasvojenostjo s spletnimi igrami in kontrolnimi subjekti 10 brez spletnih iger na srečo. Predstavili so jim igralne slike in seznanjene mozaične slike med skeniranjem funkcionalne magnetne resonance (fMRI). Za oceno možganskih aktivacij je bil uporabljen kontrast signalov, ki so odvisni od ravni kisika (BOLD), pri gledanju igralnih slik in pri gledanju mozaičnih slik. V njunem poskusu so se v odvisni skupini v nasprotju s kontrolno skupino aktivirali desna orbitofrontalna skorja, desna NAc, dvostranski sprednji cingulat, dvostranski medialni čelni korteks, desna dorsolateralna predfrontalna skorja in desno kaudatno jedro. Aktivacija zgornjih možganskih področij je bila pozitivno povezana z igralnim nagonom, ki ga sam poroča, in odpoklic igralnih izkušenj, ki jih izzovejo igralne slike. Rezultati so pokazali, da je nevronski substrat v igrah, ki ga povzroča igranje / hrepenenje, v odvisnosti od spletnih iger podoben tistemu, ki ga povzroča hrepenenje v odvisnosti od snovi [32,33]. Avtorji so ugotovili skupno med možganskimi regijami, ki prispevajo k hrepenenju po odvisnosti od snovi, in tistimi, ki sodelujejo pri spletnem igranju. Tako lahko igralni nagon / hrepenenje pri odvisnosti od spletnih iger in hrepenenje v odvisnosti od snovi imata isti nevrobiološki mehanizem, kot ga določa RDS.
V študiji, ki je uporabljala fMRI, da bi preučili aktivacijo možganov sistema nagrad DA med igralnimi nalogami, Cohen sod. [34] je elegantno pokazalo, da posamezne razlike v ekstraverziji in prisotnosti alela A1 na genu receptorja DA D2 napovedujejo stopnje aktivacije. V dveh ločenih poskusih so udeleženci verjetno prejeli nagrade bodisi takoj po vedenjskem odzivu bodisi po pričakovanju obdobja 7.5. Čeprav so zemljevidi skupinskih aktivacij odkrivali aktiviranje in nagrajevanje v sistemu nagrad, so posamezne razlike v ekstraverziji in prisotnosti alela D2 Taq1A napovedovale veliko variabilnost med subjekti v višinah nagrad, povezanih z nagradami, ne pa s pričakovanji . Avtorji so zapisali, da njihove ugotovitve podpirajo povezavo med genetiko, osebnostnimi lastnostmi in delovanjem možganov.
Z drogami lahko dražitelji pri odvisnikih sprožijo hrepenenje, kar spodbudi vedenje. Poleg tega so študije pokazale, da so bolniki z odvisnostjo manj občutljivi na prijetne dražljaje, ki niso povezani z drogami, kar kaže na pomanjkanje normalnega hedonskega odziva ali anhedonije [24]. Zijlstra sod. [35] ugotovili, da je VTA vidno vključen v izliv, ki ga povzroča hrepenenje z opioidi, ki ga sprožajo dražljaji, povezani z heroinom, poleg vključevanja bolj anatomsko razporejenih mezolimbičnih in mezokortikalnih poti, kot so bile ugotovljene v prejšnjih raziskavah. Njihova študija ponuja dodatne dokaze v podporo prisotnosti zmanjšane možganske aktivacije pri bolnikih, odvisnih od heroina, kot odziv na prijetne dražljaje, ki niso povezani z drogami, z večjo aktivacijo na zdravila.
Teorija spodbujevalnosti in mehanizmi nagrajevanja
Za debelost je značilno prekomerno uživanje okusne / nagrajujoče hrane, kar odraža neravnovesje v relativnem pomenu hedonskih in homeostatskih signalov. Hipoteza spodbujevalne spodbude za nagrado hrane ne priznava samo hedonistične / ugodne komponente (všečkov), ampak tudi komponento spodbujevalne motivacije (hoče). Najpomembneje je, da je nevrobiološko delovanje mehanizmov za nagrajevanje možganov takšno, da sistem mezoakumulacije DA spodbudi motivacijo ne samo za naravne nagrade, kot so hrana, temveč tudi za umetne nagrade, kot so zasvojenost z zdravili. Ta sistem mezoakumulacije DA sprejema in združuje informacije o spodbujevalni / nagrajevalni vrednosti živil z informacijami o presnovnem stanju. Po Egeciogluju sod. [36], problematično prekomerno prehranjevanje verjetno odraža spreminjanje ravnotežja nadzora, ki ga izvajajo hipotalamični krogi glede nagradnih krogov in / ali alostatski premik hedonske nastavljene vrednosti za nagrado hrane. Ti isti preiskovalci so pokazali, da grelin aktivira mezoakumulacijski DA sistem in da je za nagrado potrebna odvisnost od drog (npr. Alkohola) in živil, ki so prijetna za uživanje.
Medtem ko se je ghrelin sprva pojavil kot želodčni hormon, ki je vključen v energijsko ravnovesje, lakoto in obroke z delovanjem v hipotalamičnih krogih, povezanih s hrano, je zdaj jasno, da ima grelin tudi vlogo pri motiviranem vedenju, ki ga poganja nagrad tako imenovana holinergično-dopaminergična nagradna povezava [37,38]. Po Dicksonu sod. [38], ta nagradna povezava obsega projekcijo DA od VTA do NAc skupaj s holinergičnim vhodom, ki izhaja predvsem iz laterodorsalnega tegmentalnega (LDTg) območja. Poleg tega uporaba grelina v VTA ali LDTg aktivira to holinergično-dopaminergično nagrajevalno povezavo, kar kaže na to, da lahko grelin poveča spodbujevalno vrednost motiviranega vedenja, kot je iskanje nagrade (želja ali spodbujevalna motivacija). Pomembno je, da neposredna injekcija grelina v možganske ventrikle ali v VTA poveča porabo hrane, ki je koristna, pa tudi alkohola pri miših in podganah. Študije na glodalcih kažejo koristne učinke antagonistov receptorjev grelin (GHS-R1A) za zaviranje vnosa okusne hrane, zmanjšanje naklonjenosti kalorični hrani, zatiranje nagrajevanja s hrano in motivirano vedenje za hrano [39]. Tudi antagonisti receptorja Ghrelin (GHS-R1A) zmanjšujejo uživanje alkohola, zavirajo nagrajevanje zaradi alkohola, kokaina in amfetamina. Poleg tega so bile razlike v genih GHS-R1A in pro-grelin povezane z velikim uživanjem alkohola, kajenjem in povečanim pridobivanjem telesne teže pri posameznikih, odvisnih od alkohola, pa tudi z bulimijo nervozo in debelostjo [40]. Predlagamo, da te ugotovitve z antagonisti grelina in sorodnimi geni vplivajo na vedenje odvisnega vedenja, kot je napovedala teorija RDS.
V zadnjem času se je v mnogih laboratorijih pojavilo opazno bio vedenje. Davis sod. [41] je predlagala, da raziskava debelosti trpi zaradi paradigme prekomerne vključenosti, pri kateri vsi udeleženci z indeksom telesne mase presegajo določeno mejo preseka (npr. 30) so ponavadi združeni v eni skupini in v primerjavi s tistimi z normalno težo. Pregledali so genetske in psihološke kazalnike hedonskega prehranjevanja pri debelih odraslih in motnje prehranjevanja (BED). Njihove analize so se osredotočile na DA in opioidne genetske markerje zaradi njihove povezave z delovanjem mehanizmov nagrajevanja možganov. Ciljni so bili trije funkcionalni polimorfizmi, povezani z genom receptorja D2 (DRD2), kot tudi funkcionalni polimorfizem A118G gena mu-opioidnih receptorjev (OPRM1). Ugotovili so, da je imel znatno več debelih kontrolni alel izgube funkcije A1 Taq1A v primerjavi z njihovimi kolegi BED, medtem ko se je alel G za povečanje funkcije A118G pojavljal z večjo frekvenco v skupini BED. Pomembna analiza gena-gena X2 je pokazala tudi, da je bilo med udeleženci z genotipom dobička (G + in A1) 80% v skupini BED, medtem ko je bilo le 35% z genotipom izgube izgube (G- in A1 +) v tej skupini. Preiskovanci z BED so imeli znatno višje ocene pri merjenju hedonskega prehranjevanja s samostojnim poročilom. Njihove ugotovitve lahko kažejo, da je BED biološko utemeljen podtip debelosti ali RDS in da je nagnjenost k prenajedanju lahko pod vplivom hiperreaktivnosti na hedonske lastnosti hrane - predispozicija, ki jo je navedel Davis sod. [41] je v našem trenutnem okolju enostavno izkoriščen s svojo zelo vidno in enostavno dostopno sladko in maščobno hrano. Njihova ugotovitev, da je DA "hoče", opioidi pa "všečki", je morda preveč poenostavljena. Pomembno je vedeti, da je delovanje nevrotransmiterja progresivna kumulativna interaktivna kaskada dogodkov in da noben nukleotidni polimorfizem (SNP) niti en sam nevrotransmiter ne zagotavlja tako izrazitih učinkov.
Relapse in DA super občutljivost na receptorjih
V prejšnjem prispevku o terapiji relapsacije z amplifikacijo pomanjkanja (DART) [11], smo domnevali, da je ponovni pojav zlorabe drog in drugih odvisnosti lahko posledica preobčutljivosti receptorja DA D2. Natančneje, čeprav imajo nosilci genotipa A1 / A2 lahko zmanjšano število receptorjev D2, vendar običajne količine presinaptičnega DA, ko se kockajo (dejavnost, ki vključuje pričakovanje nagrade), lahko pride do prekomernega sproščanja DA. Zanimivo je, da so različne količine in / ali snovi povezane z različnimi količinami sproščanja NAc DA. Na primer, hrana je povzročila 6% DA, glasba 9%, kokain pa 22% [42]. Hrana je povzročila tudi močan strijski odziv na prijetno uživanje hrane pri ženskah, ki so v kratkem času pridobivale težo glede na stabilne ženske [12]. Igre na srečo, povezane z aberantno genetiko DA [43], povzročil preobčutljiv odziv [44]. Domnevamo, da stres, povezan z igrami na srečo, močno poveča sproščanje DA v sinago [45], vendar ta hrana ne doseže te stopnje poplave DA.
Blum sod. [11] je ugotovil, da lahko obstaja super občutljivost tudi pri pozitivnih osebah DRD2 A1 z zmanjšanimi (30 – 40%) receptorji D2. Ta super občutljivost je lahko posledica ojačanja pomanjkanja. Znano je, da zmanjšano število D2 receptorjev (po možnosti prek polimorfizmov D2 ali drugih sredstev) ustvari super občutljivost preostalih D2 receptorjev [46]. V podporo tej ideji Harrison in LaHoste [46] poročali, da so strijatalni receptorji DA postali preobčutljivi, ko so odstranjevali dopaminergični vložek bodisi s kirurško denervacijo bodisi s farmakološkim izčrpavanjem ali z genskimi polimorfizmi.
Ko se dopaminergični vložek v striatum odstrani kirurško ali farmakološko, postanejo receptorji zelo občutljivi. Čeprav so bile spremembe, kot sta povečana vezava na receptorje D2 in povečano povezovanje beljakovin receptor-G, opisane v super občutljivem tkivu proge, njihova vloga v mehanizmu super občutljivosti ostaja negotova. Ras Homolog, obogaten v Striatumu (Rhes), je podoben članom Ras-podobne družine proteinov, ki vežejo GTP, in se izraža v možganskih predelih, ki prejemajo dopaminergični vnos. Harrison in LaHoste [46] so preizkusili, ali spremembe v Rhes ekspresiji spremljajo zdravljenja, ki spodbujajo super občutljivost receptorjev DA pri podganah. Odstranitev vnosa DA v striatum z denervacijo z 6-hidroksidopaminom je povzročila zmanjšanje RES-ove mRNA skozi ves striatum, merjeno s kvantitativno in situ hibridizacijo. Znižanje so zaznali že dva tedna in šele sedem mesecev po operaciji. Poleg tega je bilo opazno zmanjšanje Rhes-ove mRNA po ponovljenem ali akutnem zdravljenju z rezerpinom (odstranjevalec DA). Kronična vsakodnevna injekcija podgan z etiklopridom antagonista D2, za katerega je znano, da nadzira D2 receptorje, ne da bi sprožila globoko super občutljivost receptorjev, ni spremenila izražanja Rhes mRNA v striatumu. Spremembe izražanja Rhes-ove mRNA so bile strogo povezane z super občutljivostjo receptorjev, morda zaradi nenehnega odstranjevanja dopaminergičnega vnosa, kot je to mogoče pri genetsko povzročeni RDS [46]. Te ugotovitve kažejo, da ekspresijo Rhes mRNA vzdržuje DA in ima lahko vlogo pri določanju normalne občutljivosti DA receptorjev. To je le en primer, kako se lahko manifestira super občutljivost DA receptorjev. Tako se zdi, da so izpuščeni ali povečani učinki psihoaktivnih snovi (npr. Alkohola, kokaina, heroina, nikotina, glukoze itd.) In vedenja (seks, igre na srečo itd.) Precej zapleteni in se lahko nanašajo na interakcije med molekulo in receptorjem glede na predvidene vedenja. Predpostavljamo, da so lahko ti na videz raznoliki učinki odvisni od substrata in pomanjkanja nagrade. Zato je potrebna nadaljnja preiskava, da se razkrijejo mehanizmi, ki urejajo vedenje odvisnosti od nagrad.
Ali je vloga Dopamina "želeti", "učiti" ali "všeč"?
Čeprav se zdi težko razlikovati vlogo DA v mehanizmih nagrajevanja možganov, so to poskušali storiti številni preiskovalci. Robinson et al. [47] preučil, ali DA ureja všečnost, željo in / ali spoznavanje nagrad med ciljno usmerjenim vedenjem. Raziskovalci so testirali gensko inženirne miši z omejenim dopaminom (DD) za pridobitev privlačne naloge T-labirinta z in brez endogene DA signalizacije. Ugotovili so, da so DD-miši, zdravljene z L-dihidroksifenilalaninom (L-dopa), izvajale podobno kot kontrolniki naloge T-labirint, namenjene merjenju všečkov, želja in spoznavanju nagrad. Vendar pa so nadaljnji poskusi, ki so testirali DD miši na fiziološkem raztopini s fiziološko raztopino, kofeinom in L-dopo, ločevali dejavnike uspešnosti od kognitivnih procesov in ugotovitve so pokazale, da DA ni bil potreben, da bi miške radi ali se jih naučile nagrade, vendar je bilo potrebno, da miške med ciljno usmerjenim vedenjem iščejo (želijo) nagrade. V bistvu Robinson et al. [47] pokazali, da se učenje nagrad lahko normalno odvija v možganih miših DD, čeprav v času učenja niso vsebovale DA, če so miške dobile kofein tik pred učenjem. Kofein je aktiviral DD miši z neznanim ne-dopaminergičnim mehanizmom, kar jim je omogočilo, da se naučijo, kako pridobiti nagrado za hrano na T-labirint. Njihovo učenje z nagradami brez DA je bilo razkrito naslednji dan preizkusa, ko je z uporabo L-dopa ponovno vzpostavila funkcijo DA. Robinson et al. [47] je ugotovila, da DA ni potreben za normalno učenje o nagradah niti za hedonsko všečkanje nagrad med učenjem, ampak predvsem za motivacijsko želeno komponento nagrajevanja - spodbudnega poudarjanja. Ti rezultati se strinjajo z ugotovitvami Davisa [41] (kot je že navedeno), ki nakazuje, da je DA "želeti", opioidi pa "všeč".
Wilson et al. [48] sistematično raziskovala vlogo nevrotransmiterjev pri "želenju" in "všečnosti". Podgane so testirali po akutnem, sistemskem dajanju zdravil, ki globalno povečujejo delovanje serotonina in noradrenalina (imipramin), DA (GBR 12909) in opioidov (morfij) v vedenjski nalogi, namenjeni merjenju želja in všečkov. Imipramin je povečal učinke zamude in okusa na nagrado "želel", GBR 12909 je zmanjšal učinke zamude na nagrado "hočeš", učinke okusa na nagrado pa "všeč", morfij pa je zmanjšal učinek zamude na merilo nagrade " želijo. "Ker morfij ni uspel vplivati na" všečnost ", vendar je bilo predhodno ugotovljeno, da je v testih reaktivnosti okusa povečal nagrado" všečnost ", in ker se zdi, da DA vpliva tako na" željo "kot na" všeč ", ti podatki poudarjajo zapletenost tega koncepta, pa tudi potrebe po dokončnejših raziskavah.
Vendar obstajajo dokazi, da funkcija DA ne povzroča užitka sama po sebi, ampak je za iskanje užitka potrebna. Ugotovitve Schmidta et al. [49] ni podprl hipoteze o anhedoniji o centralni dopaminergični disfunkciji, kot so jo predlagali drugi preiskovalci [50-52]. Nasprotno, afektivno sploščenje, ki se odraža z občutljivostjo receptorjev DA, je lahko posledica pomanjkanja afektivnega odziva na dražljaje. Te ugotovitve kažejo, da bolniki z dopaminergično disfunkcijo niso mogli izkusiti užitka, vendar jih okoljski dražljaji morda niso motivirali, da bi iskali nagrado. Zapleteno naravo mehanizmov nagrajevanja nadalje dokazuje delo Mirenowicza in Schultza [53], kar kaže na to, da so se nevroni DA pri opicah aktivirali z nepredvidljivimi apetitivnimi dražljaji, kot so nagrade s hrano in tekočino, in s pogojenimi dražljaji, ki napovedujejo nagrado. Nadalje so ugotovili, da v nasprotju z apetitnimi dogodki primarni in pogojeni averzivni dražljaji bodisi niso aktivirali DA nevronov bodisi so povzročili šibkejše odzive kot apetitni dražljaji. Tako so DA nevroni prednostno poročali o okoljskih dražljajih z bolj privlačno in ne odporno motivacijsko vrednostjo.
Omenimo, da je ideja, da imajo averzivni in apetitni dražljaji podobne učinke, pomemben element za pogled, ki DA signalizira strpnost. Vendar se na tak način ne obnaša samo DA. Peptidi, kot je hormon, ki sprošča kortikotropin, se prav tako odzivajo na obe vrsti dražljajev, čeprav obseg sprememb ni enak. Nazadnje Koob in Volkow [54] je v razpravi o nevrocircuitriji odvisnosti poudaril vlogo tako impulzivnosti kot kompulzivnosti, ki vodi v tristranski cikel zasvojenosti, ki vključuje tri stopnje: pihanje / zastrupitev, umik / negativni vpliv in preokupacija / pričakovanje (hrepenenje). Impulzivnost in kompulzivnost ter različne stopnje cikla so vezane na posebne možganske sisteme. Jasno je, da slika ni preprosta.
Širše posledice
Po angleški študiji Sharota in sodelavcev [55], možganska kemična DA vpliva na to, kako ljudje sprejemajo preproste in zapletene odločitve, od tega, kaj narediti za večerjo, do tega, ali naj imajo otroke. "Ljudje sprejemajo veliko bolj zapletene odločitve kot druge živali - na primer, katero službo sprejeti, kje na dopust, ali ustanoviti družino - in želeli smo razumeti vlogo dopamina pri sprejemanju teh vrst odločitev." Preiskovalci so pokazali, da L -dopa okrepljeno dopaminergično delovanje med domišljijsko konstrukcijo pozitivnih dogodkov v prihodnosti, nato pa še izboljšane ocene hedonističnega užitka ("všečkov"), ki izhaja iz teh istih dogodkov. Te ugotovitve so posredne dokaze o vlogi DA pri modulaciji subjektivnih hedonskih pričakovanj pri ljudeh.
Sklepi
Začetna hipoteza RDS je nakazovala, da disregulacija ali disfunkcija mezolimbičnega DA povzroči motivacijo za iskanje dražljajev na dražljajih [2,3]. Pozneje se je nabralo veliko poznejših dokazov, ki kažejo, da je bila gonilna sila za uživanje drog "všeč" in ne samo "želeti" [51-52,56], vendar so nekateri dokazi pokazali tudi vlogo „učenja“ [23]. Na podlagi kopičenja dokazov priporočamo, da se RDS zdaj na novo opredeli, da se natančno določi vloga DA za to, da želijo, se učiti ali jim je všeč. Vendar hipoteza RDS še naprej trdi, da hipodopaminergična funkcija posameznika predpostavlja, da išče psihoaktivne snovi in vedenja, da sprosti DA v nagradnih krogih možganov za premagovanje primanjkljaja DA. Čeprav se sprva verjame, da preprosto kodirajo nastavljeno točko hedonskega tona, se zdi, da so ti tokokrogi DA trenutno funkcionalno veliko bolj zapleteni, saj tudi kodirajo pozornost, pričakovano nagrado, nepotrjeno pričakovano pričakovano nagrado in motivacijo spodbud. Hedonska disregulacija v teh vezjih lahko privede do zasvojenosti [5]. Dopaminergična komponenta druge stopnje v tej nagradni shemi je ključna komponenta, odvisna od odvisnosti od drog. Vsa zdravila, ki zasvojijo odvisnost, imajo skupno to, da povečajo (neposredno ali posredno ali celo transsinaptično) dopaminergično sinaptično nagradno funkcijo v NAc [6]. Samo dajanje zdravil je urejeno s koncentracijo NAc DA in se izvaja tako, da NAc DA ostane v določenem povišanem območju (za vzdrževanje želene hedonske ravni). Poleg tega je treba upoštevati, da je starejša hipoteza DA [57], enotnega sistema sistema, je dejal, da je nevrotransmiter DA igral temeljno vlogo pri posredovanju nagrajevalnih lastnosti vseh razredov dražljajev. Nasprotno pa modeli, ki niso prikrajšani / prikrajšani, in modeli dodeljevanja strmosti trdijo, da ločeni sistemi prispevajo neodvisne prispevke. Prvi identificira psihološko mejo, ki jo oba sistema opredeljujeta kot med nezdravljenjem (npr. Zaužitimi s hrano) in pomanjkanjem (npr. Lakoto). Slednji določa mejo med sistemi všečkov in želja. Pri tem novejše razumevanje Berridgea in drugih [1,54] ne izniči osnovnega vzroka odvisnosti, kot ga predlaga koncept RDS. Po našem mnenju je vloga pomanjkanja DA še vedno ključnega pomena pri vedenju, ki išče nagrado. Nadaljnje raziskave z uporabo orodij za slikanje bodo zagotovile pomembne dodatne informacije, potrebne za popolno opisovanje vloge DA v nagradnem krogu in v RDS vedenju.
Priznanja
Marlene Oscar Berman, dr. je prejemnik nepovratnih sredstev od NIAAA (R01 AA07112, K05 AA 00219) in od medicinske raziskovalne službe ameriškega ministrstva za veteranske zadeve.
Opombe
Navzkrižje interesov:
Kenneth Blum, doktor znanosti, ima v lasti LifeGen, Inc., ekskluzivnega distributerja patentov, povezanih s sindromom pomanjkanja nagrade (RDS).
Reference
;
