Nevroindikacije in jemanje zdravil pri primatih. (2011)

POPOLNA ŠTUDIJA

Psihofarmakologija (Berl). 2011 Jul; 216 (2): 153-71. Epub 2011 Mar 1.

Murnane KS, Howell LL.

Minimalizem

Utemeljitev

Neuroimaging tehnike so pripeljale do pomembnega napredka v našem razumevanju nevrobiologije jemanja zdravil in zdravljenja odvisnosti od drog pri ljudeh. Neuroimaging pristopi zagotavljajo močan translacijski pristop, ki lahko poveže ugotovitve ljudi in laboratorijskih živali.

Cilj

Ta pregled opisuje uporabnost slikanja nevrobioloških osnov za jemanje drog in dokumentira tesno skladnost, ki jo lahko dosežemo med nevrokemičnimi, nevrokemičnimi in vedenjskimi končnimi točkami.

Rezultati

Študija interakcij med zdravili in dopaminskimi in serotoninskimi transporterji vivo je ugotovil farmakološke mehanizme delovanja, povezane z zlorabo stimulansov. Neuroimaging je identificiral podaljšan limbični sistem, vključno s prefrontalno skorjo in prednjo cingulacijo, kot pomembno nevronsko vezje, ki je podlaga za jemanje zdravil. Zmožnost izvajanja znotraj-predmetnih, longitudinalnih ocen kemije možganov in funkcije nevronov je povečala naša prizadevanja za dokumentiranje dolgotrajnih sprememb v receptorjih za dopamin D2, transporterjih monoamina in presfrontalnem metabolizmu zaradi kronične izpostavljenosti zdravilom. Disregulacija dopaminske funkcije in presnovne spremembe v možganih na področjih, ki sodelujejo pri nagradnem vezju, so bile povezane z obnašanjem, ki vpliva na jemanje zdravila, kognitivnim poslabšanjem in odzivom na zdravljenje.

Sklepi

Eksperimentalni načrti, ki uporabljajo nevroznanitev slik, bi morali upoštevati dobro dokumentirane determinante jemanja zdravila, vključno s farmakokinetičnimi vidiki, zgodovino predmeta in okoljskimi spremenljivkami. Metodološka vprašanja, ki jih je treba upoštevati, vključujejo omejene molekularne sonde, pomanjkanje nevrokemične specifičnosti pri študijah aktivacije možganov in potencialni vpliv anestetikov v študijah na živalih. Kljub temu bi morali imeti ti integrativni pristopi pomembne posledice za razumevanje obnašanja pri obvladovanju drog in zdravljenje odvisnosti od drog.

ključne besede: Slikanje PET, fMRI, samo-dajanje, cerebralni pretok krvi, cerebralna presnova, dopamin, serotonin, stimulansi, kokain, primati, ki niso človeški

Predstavitev

Že več kot 50 let je bilo znano, da se lahko pri laboratorijskih živalih ohrani vedenje pri jemanju zdravila. Zgodnje študije so preučevale učinke morfina v primatih, odvisnih od opiatov (Laties 1986; Spragg 1940; Thompson in Schuster 1964). Takrat je bilo predpostavljeno, da je potrebna fizična odvisnost za vzdrževanje jemanja drog pri laboratorijskih živalih in da je bilo jemanje zdravil ohranjeno z lajšanjem neželenih odtegnitvenih simptomov. Vendar pa je v pionirski študiji Deneau, Yanagita in Seevers (1969) Dokumentirano, da bi imeli opusi, odvisni od nedrobilca, trajno samo-dajanje različnih spojin, vključno z morfinom, kokainom, etanolom in kodeinom. Ta začetna predstavitev je bila kasneje potrjena z veliko vrsto zdravil v širokem razponu pogojev. Poleg tega je revolucioniral konceptualizacijo obnašanja pri jemanju zdravil pri laboratorijskih živalih, saj je pokazal, da zmanjšanje ali izločanje neželenih odtegnitvenih simptomov ni potrebno za vzdrževanje jemanja drog. V skladu z rezultati študij, ki preučujejo ohranjanje obnašanja z dostavo hrane ali prekinitev averzivnih dražljajev (Kelleher in Morse 1968) je samouprava drog postala konceptualizirana kot posledica krepitvenih učinkov. Zdaj je dobro znano, da je obnašanje pri jemanju zdravila določeno z vrsto spremenljivk, vključno z odmerkom, farmakokinetiko in nevrokemijo zdravila, zgodovino organizma, okoljskimi spremenljivkami in subjektivnimi učinki, ki jih povzroča zdravilo.

V kombinaciji z vedenjsko farmakologijo so neinvazivne tehnike nevroznanja slik povzročile pomemben napredek v našem razumevanju nevrobiologije obnašanja zdravil in zdravljenja odvisnosti od drog pri ljudeh. Neuroimaging pristopi imajo izrazito in nenavadno moč, da se lahko ista tehnika uporabi pri laboratorijskih živalih in ljudeh, kar omogoča močan translacijski pristop, ki lahko poveže ugotovitve ljudi in laboratorijskih živali. Laboratorijski živalski modeli dopolnjujejo človeške raziskave z omogočanjem prvotno nezdravih oseb in longitudinalnih modelov, ki podpirajo karakterizacijo nevrobioloških sprememb znotraj subjekta, povezanih s kronično uporabo drog. Poleg tega uporaba laboratorijskih živali zagotavlja visoko raven eksperimentalnega nadzora in dobro dokumentirane zgodovine zdravil, pri čemer oba morda nista tako široko dostopna v študijah na ljudeh.

Znatni dokazi kažejo, da nečloveška nevroanatomija primatov, odzivi zdravil in obnašanje ponujajo posebne prednosti za uporabo nevroznanstvenih slik pri preučevanju uživanja drog v primerjavi z drugimi laboratorijskimi živalskimi modeli. Organizacijska struktura in povezave znotraj regij možganov, ki imajo pomembno vlogo pri jemanju drog, kot so striatum in prefrontalni korteks, imajo lahko edinstvene značilnosti za primate (Haber 1986; Haber in Fudge 1997; Haber in Knutson 2010; Haber in McFarland 1999). Kot bo opisano, je dopamin ključni nevrotransmiter pri jemanju zdravil, pri čemer so izražene razlike v kortikalnih inervacijah s projekcijami dopamina med glodalci in primati (Berger et al. 1988; Haber et al. 2006). V primerjavi s glodalci, so nečloveški primati bolj podobni človeku v farmakokinetiki in presnovi več razredov zdravil, vključno z 3,4-metilendioksimetamfetaminom (MDMA) (Banks et al. 2007; Weerts et al. 2007). Nadalje, distribucija slikovnih sond za možgane kaže nekaj heterogenosti tudi pri primatih, kar kaže na večje razlike pri primerjanju med naročili (Yokoyama et al. 2010). Nazadnje, nečloveški primati kažejo kompleksno družbeno vedenje, ki zagotavlja edinstvene priložnosti za preučevanje vpliva okolja na krepitev učinkov zdravil (Morgan et al. 2002; Nader in Czoty 2005; Nader et al. 2008).

Z redkimi izjemami so študije nevroloških slik na primatih, ki niso človek, uporabile pozitronsko emisijsko tomografijo (PET), enofonno emisijsko tomografijo (SPECT) ali funkcionalno magnetno resonančno slikanje (fMRI). Zato bodo te tehnike v središču sedanjega pregleda. Raziskovalci so uporabili jedrsko slikanje s PET in SPECT, da bi opredelili vedenjsko relevanten obseg odmerka in farmakokinetiko zdravil z visoko zlorabo v človeških in nečloveških primatskih možganih. Z razvojem novih radioterapevtov in izboljšano ločljivostjo slikovnih sistemov so bile uporabljene tudi tehnike nuklearne medicine vivo nevrokemični učinki zlorabljenih zdravil, vključno z učinki na receptorje nevrotransmiterjev in transporterje. Poleg tega je dokumentiranje dolgoročnih nevrobioloških posledic dobro označenih zgodovin zdravil privedlo do novih spoznanj o patologiji in zdravljenju odvisnosti od drog. Znaten napredek je bil dosežen pri preučevanju okoljskih dejavnikov obnašanja zdravil zaradi uporabe drog z uporabo nuklearne medicine in tehnik fMRI. Poleg tega so te tehnike informirale naše razumevanje nevrobiologije subjektivnih učinkov, ki jih povzroča zdravilo.

Farmakološko slikanje

Neuroimaging tehnike zagotavljajo minimalno invaziven pristop k razumevanju učinkov zdravil na funkcijo centralnega živčnega sistema (CNS) in nevronskih mehanizmov, ki so podlaga za obnašanje drog. Pri slikanju PET so zanimivi ligandi radioaktivno označeni z nestabilnimi atomskimi izotopi (glej Fowler et al. 2007; Phelps in Mazziotta 1985; Senda et al. 2002). Detektorski nizi in računalniški algoritmi presodijo vir in koncentracijo radiozaslednika. Razviti so bili številni radiološki senzorji za uporabo v PET nevroznemočanju, ki omogočajo vivo meritve učinkovitih odmernih območij, farmakokinetike možganov in nevrokemije možganov. Pomembna prednost PET slikanja pred drugimi pristopi je v tem, da se kemijske lastnosti radioterapevtov bistveno ne razlikujejo od neoznačenega liganda, kar omogoča preučevanje funkcije z minimalnimi spremembami farmakoloških lastnosti. SPECT je podoben pristop, ki uporablja različne radiološke merilnike, ki oddajajo en sam foton. Zaradi metodoloških razlik ima SPECT implantacija manjšo občutljivost in ločljivost v primerjavi s slikanjem s PET, zato se uporablja manj pogosto.

Pri fMRI se funkcija običajno preučuje z uporabo močnih statičnih magnetnih polj, močnih in hitro spreminjajočih se magnetnih gradientov ter Fourierjevih rekonstrukcijskih tehnik. Raziskave fMRI z uporabo kontrasta, ki je odvisen od kisika v krvi (BOLD), so najbolj razširjene in sklepne spremembe v funkciji nevronov s fiziološkimi spremembami hemodinamike in presnove kisika (Fox 1988; Kwong 1992; Ogawa 1992). V primerjavi s PET in SPECT, fMRI zagotavlja večjo časovno in prostorsko ločljivost za kartiranje možganske aktivnosti, kar omogoča natančnejše meritve nekaterih nevrobioloških sprememb, ki izhajajo iz obnašanja pri jemanju zdravila. Farmakološko slikanje je preprosto definirano kot uporaba slikarskih tehnik v kontekstu dajanja zdravil in je bilo ustrezno uporabljeno za preučevanje akutnih učinkov drog. Velika večina raziskav o zlorabi drog, ki je uporabila nevroznačevanje pri primatih, se je osredotočila na kokain in z njim povezane stimulanse. Zato se bo sedanji pregled osredotočil na zlorabljene stimulanse.

Farmakokinetika

Farmakokinetične lastnosti zdravila so pomemben dejavnik obnašanja zdravila. Zaradi hitre farmakokinetike tega načina dajanja se obnašanje pri jemanju zdravil običajno preučuje pri laboratorijskih živalih z intravenskimi infuzijami zdravil, ki so odvisne od obnašanja organizma. Preprost in preprost način za urejanje časovnega poteka zdravila je sprememba hitrosti infundiranja zdravila. V takšnih študijah spremembe hitrosti infundiranja dramatično spreminjajo obnašanje pri jemanju zdravila. V zelo ilustrativnem primeru so rhesus opicam omogočili dostop do samo-dajanja kokaina z različnimi hitrostmi infuzije na različnih sejah. Z upočasnjeno hitrostjo infundiranja se je monotono zmanjšalo obnašanje. Presenetljivo je, da je pri najnižji hitrosti infuzije odmerek kokaina, ki je ohranil obnašanje pri jemanju zdravila pri drugih hitrostih infuzije, ni več. Z drugimi besedami, pri tej hitrosti infuzije ta odmerek kokaina ni več deloval kot ojačevalec (Panlilio et al. 1998). Podobne ugotovitve so poročali pri obeh opicah (Woolverton in Wang 2004) in ljudi (Abreu et al. 2001; Marsch et al. 2001; Nelson et al. 2006).

Poleg študij, ki so preučevale spremembe hitrosti infundiranja, so bile farmakokinetike kot dejavnik obnašanja pri jemanju zdravila ugotovljene tudi s primerjavo učinkov zdravil z resnično različnimi časovnimi načini delovanja. V ta namen je bilo razvitih več feniltropanskih analogov kokaina, ki se razlikujejo glede na njihove nevrokemične in farmakokinetične učinke. Kadar so se nevrokemični učinki ujemali s kokainom, farmakokinetične spremenljivke pa so se razlikovale, so opice, ki so prejemale zdravila, ki so imele počasnejši začetek in daljše delovanje kot kokain po nižjih stopnjah kot kokain (Howell et al. 2007; Howell et al. 2000; Lindsey et al. 2004; Wilcox et al. 2002). PET neobdelava biodistribucije in kinetike zdravil je prispevala k boljšemu razumevanju mehanizma delovanja kokaina in z njim povezanih stimulansov. Zgodnja študija se je osredotočila na porazdelitev kokaina, ki se veže v možgane anesteziranih pavijanov z uporabo [¹¹C] označeni kokain (Fowler et al. 1989). Vezava na kokain je bila heterogena, vendar je pokazala nekaj selektivnosti pri striatnih regijah, bogatih z dopaminskim transporterjem (DAT). Striatalno vezanje kokaina je bilo zavrnjeno s predobdelavo s farmakološkimi odmerki zaviralcev kokaina in DAT, vendar ne s prenašalci norepinefrina (NET) ali inhibitorji serotoninskega transporterja (SERT). Neposredne primerjave pri ljudeh so pokazale podobno porazdelitev vezave z najvišjo koncentracijo v striatumu. Nadaljnja študija je dokumentirala znatno prekrivanje v porazdelitvi vezave¹¹C] označeni kokain in metilfenidat (Volkow et al. 1995). Pomembno je, da je bila vzpostavljena neposredna povezava med samo-poročili o „visokih“ vrednostih na VAS, ki jih je povzročil kokain, in časovnem poteku prevzema striate (Volkow et al. 1997a). V naslednji študiji so primerjali ravni zasedenosti DAT z uporabljenim kokainom preko različne poti (Volkow et al. 2000). Čeprav so bile podobne ravni zasedenosti DAT dosežene pri vseh načinih dajanja, je prekajen kokain z najhitrejšim začetkom delovanja povzročil bistveno večje samo-poročanje o „visokih“ odmerkih na VAS kot intranazalni kokain, kar je ponovno poudarilo pomembnost farmakokinetičnih dejavnikov v subjektivnem kokaina. Skupaj te študije kažejo, da distribucija možganov in kinetika droge močno napovedujeta ključne determinante obnašanja ob drog, vključno z nevrokemičnimi in subjektivnimi učinki.

V zadnjem času so farmakokinetiko metamfetamina v možganih primerjali s kokainom v anesteziranih pavijanih z uporabo [¹¹C] označeni d-metamfetamin in (-) kokain (Fowler et al. 2007). Rezultati so pokazali, da je počasnejši očistek metamfetamina v primerjavi s kokainom verjetno prispeval k njegovemu dolgotrajnejšemu stimulativnemu učinku. Končno so bili učinki okrepitve več analogov kokaina primerjani s časovnim potekom uporabe¹¹C] označena zdravila v putamenu budnih opic rezusov (Kimmel et al. 2008). Analogi kokaina so bili zanesljivo samostojni, vendar so bile stopnje odziva nižje kot pri kokainu. Pomembno je, da je obstajal jasen trend v smeri nasprotnega razmerja med časom do največjega prevzema¹¹C] označena zdravila v putamenu in največje število prejetih iv infuzij, tako da so zdravila s hitrejšim nastopom povzročila večje stopnje odziva glede na počasnejše droge. Prav tako je bilo tesno ujemanje med časovnim potekom vnosa zdravil v možgane in povečanjem ekstracelularnega dopamina v caudateu, ki ga povzroči zdravilo (Czoty et al. 2002; Ginsburg et al. 2005; Kimmel et al. 2008; Kimmel et al. 2007). Te študije jasno kažejo, da ukrepi PET za biološko porazdelitev in kinetiko neposredno predvidevajo jemanje zdravil po drogah in med posamezniki. Ker pa so te študije izključno preučevale učinke stimulansov, je treba še ugotoviti, ali se bodo te tehnike izkazale za koristne, če jih uporabimo za druge razrede zdravil.

Nevrokemija

Druga pomembna determinanta obnašanja zdravila je osnovna nevrokemija zdravila, ki ga proučujemo. Na splošno je z nevrotransmiterjem dopamina povezano okrepitev vedenja z različnimi dražljaji. V eni izmed najbolj citiranih študij o učinkih psihomotoričnih stimulansov je bila dokazana pomembna korelacija med močjo serije analogov kokaina, ki jih jemljejo sami, in njihovo afiniteto do DAT (Ritz et al. 1989). Ta študija je bila podprta z drugimi raziskavami, ki kažejo, da selektivni zaviralci DAT delujejo kot pozitivni ojačevalci (Wilcox et al. 2002). Pomembno je, da so ti podatki v ostrem nasprotju z učinki selektivnih zaviralcev SERT ali NET, saj za te spojine niso ugotovili, da jih izvajajo laboratorijske živali, niti ne kažejo znatne odgovornosti pri zlorabi (Howell 2008; Howell in Byrd 1995).

Pri ljudeh, v skladu s podatki, pridobljenimi iz nečloveških primatov, je dopamin povezan tudi z jemanjem drog. Te študije so bile v glavnem izvedene z uporabo nevremenskih slik in številni rezultati so v tesnem soglasju s predkliničnimi študijami, ki so bile izvedene pri primatih, ki niso človeški. Na primer med subjekti subjektivni učinki kokaina (Volkow et al. 1997a) ali metilfenidata (Volkow et al. 1999b) so povezani z zasedenostjo DAT. V skladu s tem je bilo pri nečloveških in človeških primatih dopaminergični sistem tesno povezan z obnašanjem pri jemanju drog. Vendar je pomembno omeniti, da lahko tudi drugi sistemi, zlasti serotoninergični in glutamatergični sistemi, igrajo ključno vlogo pri obnašanju drog (Bubar in Cunningham 2006; Howell in Murnane 2008; Kalivas in O'Brien 2008; Kalivas in Volkow 2005).

Najbolj pogosto so se uporabljali PET-nevremenski posnetki, ki označujejo interakcije z beljakovinskimi cilji, ki so lahko povezani z njihovimi vedenjskimi učinki. Na primer, slikanje PET v rezusnih opicah z uporabo [¹⁸F] -FECNT, selektivni radioligand DAT, je pokazal, da FECNT označuje vezavno mesto, občutljivo na kokain. Poleg tega so bili v skladu s pomembnostjo odmerka zdravila pri jemanju drog potrebni odmerki kokaina, ki so povzročili visoke ravni zasedenosti DAT, da bi se pojavili vedenjski učinki (Votaw et al. 2002). Podobno so bile v rezusnih opicah ocenjene povezave med odmerki lokalnih anestetikov, ki povzročajo pomembne zasedenosti DAT in okrepitvene učinke (\ tWilcox et al. 2005). Odmerki, ki so vzdrževali najvišjo stopnjo odziva po drugem zaporedju dajanja iv zdravil, so povzročili zasedenost DAT med 66 – 82%. Te vrednosti so zelo skladne z rezultati študij slikanja s človeškimi PET, v katerih je bilo ugotovljeno, da so bile vrednosti DAT med odmerki 60 – 77% za odmerke kokaina, za katere so poročali, da so koristni (Volkow et al., 1997). Prav tako so skladni s podatki o slikanju PET v opicah rezusov, kar je pokazalo, da zasedenost kokainskega DAT med 65 – 76% ohranja najvišjo stopnjo odziva (Wilcox et al. 2002).

V nasprotju z dimetokanom in v skladu s prejšnjimi poročili o mejnih učinkih krepitve (Ford in Balster 1977; Johanson 1980; Wilcox et al. 1999; Woolverton 1995), prokain je bil neučinkovit pri ohranjanju samouprave in je povzročil zasedenost DAT med 10 – 41% (Wilcox et al. 2005). Vendar, ne glede na zdravilo, vivo mikrodializa je pokazala, da so okrepilni učinki in zasedenost DAT tesno povezani z zvišanjem ekstracelularnega dopamina, ki ga povzroča zdravilo. Te študije ponazarjajo moč slikanja PET za razkritje mehanizmov, ki so podlaga za obnašanje zdravil, zlasti ker se nanaša na transporterje monoamina, in poudarjajo koristnost translacijske narave slikanja PET pri nečloveških primatih. Za ponazoritev razmerja med znanimi determinantami jemanja zdravila in ugotovitvami študij nevroloških slik Tabela 1. V skladu s temi ugotovitvami je bilo pred kratkim dokazano, da je zasedenost DAT z metilfenidatom zelo skladna med opicami rezusov in ljudmi, kadar se ujemata koncentracija zdravila v krvi (Wilcox et al. 2008).

Razmerje med znanimi determinantami obnašanja zdravil in rezultatov študij nevroloških slik na primatih in ljudeh

Uporabili smo tudi neobdelavo PET-ov za proučevanje zasedenosti beljakovin z drugimi stimulansi. Na primer, do nedavnega, vloga DAT pri vedenjskih učinkih modafinila, ki spodbuja zdravljenje, ni bila dobro dokumentirana. V skladu s pomembnostjo subjektivnih učinkov pri jemanju drog, številne klinične študije kažejo, da lahko modafinil izboljša klinične rezultate pri zdravljenju odvisnosti od kokaina z zmanjšanjem poročil o hrepenenju in evforiji, ki jo povzroča kokain (Anderson et al. 2009; Dackis et al. 2005; Dackis et al. 2003; Hart et al. 2008) z možnim mehanizmom, ki ga posreduje DAT (Volkow et al. 2009; Zolkowska et al. 2009). V ta namen je nedavna študija o opicah rezusov pokazala, da. \ T vivo učinki modafinila na DAT so podobni drugim stimulansom, kot je kokain (Andersen et al. 2010). Modafinil je sprožil nočno lokomotorno-stimulativne učinke in ponovno vzpostavil ugasnjen odziv, ki ga je predhodno vzdrževal kokain. Učinkovit odmerek modafinila je povzročil približno 60% zasedenost DAT v striatumu in znatno povečal raven zunajceličnega dopamina, primerljivo z učinki, opaženimi po odmerkih kokaina, ki zanesljivo vzdržujejo samo-dajanje (Ito et al. 2002; Votaw et al. 2002; Wilcox et al. 2005; Wilcox et al. 2002). V skladu s temi ugotovitvami, Madras in sodelavci (2006) ugotovili, da je modafinil (8.0 mg / kg) povzročil približno 54% DAT zasedenost v striatumu babonov. Podobno so klinično pomembni odmerki modafinila znatno povečali zunajcelično raven dopamina z blokado DAT v človeških možganih (\ tVolkow et al. 2009).

Rezultati, dobljeni z nevroznanjanjem, zagotavljajo pomembne informacije o mehanizmu delovanja modafinila in kažejo nizke učinke, povezane z DAT, pri nečloveških primatih, ki so lahko pomembni za zlorabo pri ljudeh. Odmerki modafinila, ki so bistveno višji od klinično pomembnega razpona odmerkov, so dejansko zadržali uživanje drog v opicah rhesus (Zlato in balster 1996), in pri ljudeh, ki so samostojno dajali modafinil v večjih hitrostih kot placebo pod določenimi laboratorijskimi pogoji (\ tStoops et al. 2005). Vendar se zdi, da njegova nizka moč pri DAT omejuje samo-dajanje modafinila pri primatih, ki niso človeški (Zlato in balster 1996) in odgovornost za zlorabo pri ljudeh (\ tJasinski 2000; Vosburg et al. 2010). Te študije skupaj kažejo moč slikanja PET, da bi označili učinke stimulansov, povezanih s transporterji, in njihov odnos do obnašanja pri jemanju zdravil.

Kljub obsežnim prizadevanjem za razvoj zdravil za zdravljenje zlorabe kokaina trenutno nobena učinkovita farmakoterapija ni v klinični uporabi. Glede na pomembno vlogo DAT pri jemanju drog je razvoj spojin, ki ciljajo na DAT, primeren pristop za farmakološko zdravljenje zlorabe kokaina. Izvedena je bila vrsta študij na nečloveških primatih, ki so ocenjevale učinkovitost zaviralcev DAT pri zmanjšanju samo-dajanja kokaina. PET nevroimaging je kvantificiral zasedenost DAT pri vedenjsko pomembnih odmerkih, označil časovni potek uživanja drog v možganih in dokumentiral zaradi drog povzročene spremembe v možganskem pretoku krvi kot model aktivacije možganov. Selektivni zaviralci DAT so bili učinkoviti pri zmanjševanju uživanja kokaina, vendar le pri visokih (> 70%) zasedenosti DAT. Na primer, učinkoviti odmerki selektivnega zaviralca DAT RTI-113, ki je odvisno od odmerka zmanjšal odziv kokaina, povzročajo zasedenost DAT med 72–84% (Wilcox et al., 2002). Podobne rezultate so opazili z drugimi DAT-selektivnimi inhibitorji, vključno s feniltropanom RTI-177 in fenilpiperazinom GBR 12909 (Lindsey et al. 2004).

Inhibitorji selektivnega serotoninskega transporterja (SERT) so bili prav tako učinkoviti pri zmanjševanju jemanja kokaina in blokirali aktivacijo možganov, ki jih povzroča kokain, in povečanje izvenceličnega dopamina (Czoty et al. 2002; Howell et al. 2002; Howell in Wilcox 2002). Podobno je inhibitor DAT in SERT, RTI-112 z mešanim delovanjem znatno zmanjšal samouporabo kokaina z opicami rezusov v odmerkih, ki so povzročili stopnje zasedenosti DAT pod mejo zaznavanja (Lindsey et al., 2004). Poleg tega so sočasno dajanje selektivnih zaviralcev SERT fluoksetina ali citaloprama in selektivnega zaviralca DAT RTI-336 povzročilo močnejše zmanjšanje samo-dajanja kokaina kot samo RTI-336, tudi pri primerljivih ravneh zasedenosti DAT z RTI-336 (Howell et al. 2007). Podobno kot pri supresiji stimulansom povzročenega povečanja operantnega odziva in v skladu s pomembnostjo nevrokemije pri določanju obnašanja pri jemanju zdravila, se zdi, da serotonergični učinki povečajo zaviranje kokainske samouprave z inhibitorji DAT.

Konkurenca med radioaktivno označenimi ligandi in endogenimi nevrotransmiterji zagotavlja alternativno sredstvo za ocenjevanje nevrokemičnih determinant obnašanja zdravil. Natančneje, ta tehnika zagotavlja učinkovito sredstvo za vrednotenje sprememb, ki jih povzroča zdravilo, v koncentracijah zunajceličnih nevrotransmiterjev vivo (Glej Laruelle 2000). Na primer, SPECT slikanje z ligandom receptorja dopamin D2 [¹²³I] označen jodobenzamid (IBZM) v pavijanih in rezusnih opicah dokumentiran amfetaminom povzročen premik vezave, domnevno zaradi zvišanja ekstracelularnega dopamina, povzročenega z zdravilom (Innis et al. 1992). Po dajanju metamfetamina so obstajale pozitivne korelacije med zmanjšanjem vezave D2 receptorjev v pavijanih in najvišjo stopnjo sproščanja dopamina, merjeno z mikrodializo pri vervetnih opicah (Laruelle et al. 1997). Še več, predobdelava z inhibitorjem sinteze dopamina, alfa-metil-paratirozinom, oslabljeno povečanje ekstracelularnega dopamina in premestitev vezave D2 receptorja, inducirane z amfetaminom, potrjuje, da je slednji učinek posredovan z sproščanjem dopamina.

PET neobdelava z [¹⁸F] označen fluoroclebopride (FCP) kot reverzibilni ligand D2 receptorja, označen s stimulansom sproščenim sproščanjem dopamina v rhesus opicah (Mach et al. 1997). Intravensko dajanje kokaina, amfetamina, metilfenidata in metamfetamina je vsako povečalo stopnjo izpiranja FCP iz bazalnih ganglijev, kar je v skladu z zmožnostjo vsakega zdravila povečati zunajcelični dopamin. [¹¹C] označene raklopridske študije v babonih (Dewey et al. 1992; Villemagne et al. 1998; Volkow et al. 1999a) in [¹⁸F] označene fallypride študije na rezusnih opicah (Mukherjee in sod. 1997) dokumentirano, da je te učinke mogoče dokazati z več radioligandi in pri več vrstah primatov. Kot taka je premik vezave radioliganda, ki ga povzroči zdravilo, pomembno orodje za proučevanje vloge vivo nevrokemija pri obnašanju zdravil. Vendar je pomembno omeniti, da je mehanizem delovanja zdravila, relativna afiniteta radioliganda in endogenega nevrotransmiterja, gostota beljakovin v določenih regijah možganov in neposredne interakcije med zdravilom in njegovimi presnovki z beljakovinskim ciljem vsi pomembni dejavniki, ki lahko vplivajo na izid in razlago vivo študij premestitve.

PET slikanje je bilo uporabljeno tudi pri nečloveških primatih za proučevanje receptorske farmakologije, ki vpliva na sproščanje dopamina. V eni študiji je predobdelava z antagonistom receptorja mGluR1 2-metil-6- (feniletinil) piridin (MPEP) oslabila sproščanje dopamina z metamfetaminom, merjeno z [¹¹C] označeno MNPA (Tokunaga in sod. 2009). Podobno je agonist mGluR2 LY354740 okrepil sproščanje dopamina, ki ga je povzročil amfetamin, merjeno z [\ t¹¹C] označeni racloprid (van Berckel in sod. 2006). Podobno kot pri študijah biološke porazdelitve se lahko za preučevanje časovnega poteka delovanja zdravila uporablja premik radioterapevtov z zvišanjem ravni nevrotransmiterjev, ki ga povzroči zdravilo (Narendran in sod. 2007). Poleg tega se je v zadnjem času pokazala pomembnost intrinzične učinkovitosti radioligandov PET. Na primer, radioligand MNPA agonista D2 receptorja je bolj občutljiv kot antagonist D2 radioligand racloprid za povečanje dopaminskih ravni, povzročeno z amfetaminom (Seneca in sod. 2006). To je skladno s predhodnim in vitro konkurenčno vezavno delo, ki kaže, da imajo agonisti višjo očitno afiniteto za receptorje, označene z agonističnimi radioligandi, kot antagonistični radioligandi (Sleight et al. 1996). Nadaljnje razumevanje teh farmakodinamičnih in farmakokinetičnih dejavnikov bo verjetno prineslo nove poglede na nevronske mehanizme, ki posredujejo obnašanje pri jemanju zdravila.

Nevroskopi

Neinvazivno merjenje cerebralnega pretoka krvi z nevremenskim slikanjem PET in¹⁵O] voda je uporabno sredstvo za označevanje akutnih sprememb v možganski aktivnosti, ki jih povzroča zdravilo. Na primer, funkcionalne spremembe cerebralnega pretoka krvi z uporabo slikanja PET so bile ugotovljene pri budnih, opojnih na rezusu opicah opice po akutni intravenski uporabi kokaina (Howell et al. 2001; Howell et al. 2002). V teh študijah so karte aktivacije možganov, ki so bile normalizirane na globalni pretok, pokazale izrazito kokainsko inducirano prefrontalno korteks, zlasti dorsolateralno. Pomembno je, da enak odmerek selektivnega zaviralca SERT alaproklata oslabi možganske aktivacijske učinke, povečano povečanje striatnega dopamina in samo-dajanje kokaina (\ tCzoty et al. 2002; Howell et al. 2002). Zato je bilo med seboj tesno usklajeno vivo ukrepi za jemanje drog, nevrokemijo in funkcionalno slikanje.

Novejša študija je bila prva, ki je s slikanjem PET uporabljala [¹⁵O] voda za dokumentiranje akutnih sprememb v možganski aktivnosti, povzročenih s kokainom, med samoupravljanjem kokaina pri primatih, ki niso človeški (Howell et al. 2010). Področje večje aktivacije je vključevalo prednjo cingularno skorjo, regijo, povezano z razširjenim limbičnim sistemom. Nadalje, podobno kot pri študijah, ki poročajo o pogojenih odzivih na okoljske dražljaje, povezane z zdravilom, so dražljaji, povezani z zdravilom, povečali regionalni cerebralni pretok krvi v dorsomedialnem prefrontalnem korteksu, kar kaže na robustno kortikalno aktivacijo. V skladu z dobro uveljavljeno literaturo, ki poroča o kvantitativnih in kvalitativnih razlikah v odzivu na kokain, odvisno od tega, ali se zdravilo daje pasivno ali samostojno (Dworkin in sod. 1995; Hemby in sod. 1997), ti rezultati dokumentirajo kvalitativne razlike v vzorcu aktivacije možganov, ki jo povzroča kokain med kontingentom, in nezadostnim dajanjem zdravila. Tudi v skladu s to literaturo so presnovni učinki možganov samokopirnega kokaina pri rhesus opicah določeni z avtoradiografijo 2DG (Porrino in sod. 2002) so se kvalitativno razlikovale od rezultatov, pridobljenih v prejšnjih poskusih, ki so uporabljali nenevarno dajanje zdravil pri opicah, ki še niso bile zdravljene (Lyons et al. 1996). Te študije poudarjajo pomembnost predkliničnih modelov, ki vključujejo prostovoljno jemanje drog in zagotavljajo pomemben vpogled v nevrokompresijo vedenja pri jemanju drog.

V zadnjem času je bil dosežen določen uspeh pri izvajanju farmakološkega fMRI za preučevanje nevrokompresivnosti jemanja zdravil pri nečloveških primatih (Brevard et al. 2006; Jenkins et al. 2004; Murnane in Howell 2010). V poskusih pri anesteziranih opicah cynomolgus so uporabili tehniko nanodelcev železovega oksida (IRON) za merjenje sprememb v relativnem obsegu možganske krvi (rCBV) po akutni intravenski aplikaciji amfetamina (Jenkins et al. 2004). Amfetamin je povzročil izrazite spremembe v rCBV na območjih z visoko gostoto dopaminskih receptorjev in s tem povezanim vezjem. Največje povečanje rCBV so opazili v parafaskularnem talamusu, nucleus accumbens, putamenu, kaudatu, supstanci nigra in ventralnem tegmentalnem področju.

Da bi se izognili zmedenim učinkom anestetika, je drugo ambiciozno delo poskušalo razširiti te ugotovitve z določitvijo nevrokirusa drog v budnih nečloveških primatih. Vendar pa obstajajo pomembni izzivi, povezani z izvajanjem fMRI slikanja v budnih živalih, saj je sam po sebi bolj občutljiv na motnje pri predmetu kot slikanje s PET in zahteva opremo za zadrževanje, zgrajeno v celoti iz neželeznih materialov. Kljub tem izzivom bi se moral fMRI izkazati kot zelo učinkovit pri karakterizaciji sprememb v možganski aktivnosti, ki jih povzročajo droge, na ravni sistemov. Dejansko je podobno nevrokemičnim učinkom (\ tBaumann in sod. 2008; Murnane et al. 2010) Nedavna študija je pokazala, da so možganske regije, aktivirane z MDMA, ujemale vzorce inervacije mezolimbične in mezokortikalne poti dopamina in serotonergičnih poti, ki izvirajo iz raphe (Brevard et al. 2006). V nadaljevanju teh ugotovitev so predhodni podatki iz našega laboratorija z uporabo fMRI pri opicah rezusov pokazali primerljiv kompleksen vzorec možganskih aktivacijskih učinkov, ki jih je povzročil MDMA, z elementi dopaminergične in serotonergične aktivacije (Slika 1). Rezultati skupaj kažejo, da lahko stimulansi z različnimi mehanizmi delovanja sprožijo edinstven profil učinkov na možgansko aktivnost. Primerjava teh edinstvenih profilov z razlikami v samoupravljanju zdravil bi zagotovila boljšo konceptualizacijo nevrokompresivnega obnašanja zdravil.

Leva plošča prikazuje regije, ki prejemajo inervacije tako z dopaminom kot s serotoninom (modro), regijami, ki prejemajo inervacijo s serotoninom, vendar z malo dopaminske inervacije (zeleno), in regijami, ki vsebujejo celične dopaminske in serotoninske celice. ...

Akutne učinke stimulansov na cerebralni krvni pretok in metabolizem so proučevali pri ljudeh, pogosto pri tistih, ki so želeli določiti nevronske osnove za evforijo, ki jo povzroča zdravilo, kot determinante jemanja drog. V odziv na akutno dajanje kokaina in sorodnih stimulansov so opazili sprožitev sprednjega cingulata.Breiter et al. 1997; Volkow et al. 1999c) in okoljski znaki, povezani s kokainom (Childress et al. 1999; Kilts in sod. 2001; Maas et al. 1998; Wexler et al. 2001). Poleg tega so v odzivu na kokain opazili tudi aktivacijo dorsolateralnega prefrontalnega korteksa (Kufahl et al. 2005) in kokainski namigi (Grant et al. 1996; Maas et al. 1998). Intravensko dajanje metilfenidata pri normalnih osebah je povzročilo spremenljive spremembe v presnovi možganov (Volkow et al. 1997b). Pri osebah z večjo razpoložljivostjo receptorjev za dopamin D2 so opazili povečano presnovo, medtem ko so tisti z nižjo razpoložljivostjo D2 pokazali zmanjšano presnovo. Podobne rezultate so opazili pri uživalcih kokaina, pri katerih so z metilfenidatom povzročena povečanja presnove v desni orbitofrontalni skorji in desnem striatumu povezana z željo po zdravilu (Volkow et al. 1999c). Drugi preiskovalci so poročali, da akutna uporaba kokaina poveča cerebralni krvni pretok predvsem v čelnih in parietalnih regijah (Mathew et al. 1996).

Ti regionalni učinki poudarjajo pomembno vlogo integriranega vezja v okviru odvisnosti od kokaina. Prednji cingulat, del razširjenega limbičnega sistema, je anatomsko povezan s prefrontalnim korteksom in nucleus accumbens ter služi različnim funkcijam, vključno z integracijo razpoloženja in kognicije (Devinsky et al. 1995; Vogt et al. 1992). Dorsolateralna in dorsomedialna prefrontalna korteksa se aktivirajo med izvajanjem različnih kognitivnih nalog, ki zahtevajo delovni spomin ali ciljno usmerjeno vedenje (Fuster 1997). Zato je očitno, da se učinki kokaina razširijo iz limbičnega sistema, da bi vključili možganska področja, ki so osnova zapletenih kognitivnih procesov.

Dobro je dokumentirano, da lahko okoljske spremenljivke, kot so znaki, povezani s kokainom, učinkovito izzovejo fiziološke odzive in samo-poročila o hrepenenju in umiku kokaina (Ehrman et al. 1992). Eden od možnih mehanizmov za to ugotovitev je sproščanje dopamina v kirurški statorumu (Volkow et al. 2006). V podporo tej trditvi so drugi poročali o kondicioniranem sproščanju dopamina v ventralnem striatumu kot odziv na namige amfetamina (Boileau et al. 2007). Zanimivo je, da je peroralno dajanje metilfenidata pri uživalcih kokaina znatno povečalo dopamin v striatumu, kot je bilo izmerjeno s premestitvijo C11 racloprida, vendar ni uspelo povzročiti hrepenenja, razen če so bili sočasno izpostavljeni kokainskim namenom (Volkow et al. 2008). Podobno se je pokazalo, da zdravila, povezana z zdravili, modulirajo presnovne učinke možganov stimulansov pri uživalcih kokaina. V eni študiji so se presnovni učinki metilfenidata na možgane okrepili pri uživalcih kokaina, ko so metilfenidat aplicirali v prisotnosti znakov, povezanih z metilfenidatom (Volkow et al. 2003). Povečanje samoprijavljenih zdravil z visokim odmerkom zdravila je bilo večje tudi pri osebah, ki so prejemale metilfenidat v prisotnosti oznak, povezanih z metilfenidatom, in ukrepi za samo-poročanje so bili pomembno povezani s presnovnimi učinki možganov. Podobni rezultati so bili opisani pri osebah, ki so imele minimalne izkušnje s stimulansi (Volkow et al. 2006). V skladu s tem je nevroznanje slike pomemben način za ocenjevanje mehanizmov, ki posredujejo modulacijo jemanja drog z okoljskimi dražljaji.

V drugih delih, ki ocenjujejo vlogo okoljskih spremenljivk pri jemanju drog, so raziskovalci uporabili fMRI za primerjavo nevronskih vezij, aktiviranih s predstavitvijo kokaina in nevtralnih dražljajev pri ljudeh z zgodovino zlorabe crack kokaina. Dražljaji, povezani s kokainom, so aktivirali sprednjo cingulatno in prefrontalno skorjo, ravni aktivnosti v teh regijah pa so napovedale samo poročanje o hrepenenju (Maas et al. 1998). Bolj strogo nadzorovana študija je primerjala učinke opazovanja dražljajev, povezanih s kokainom, naravnih prizorov na prostem in spolno eksplicitne vsebine tako pri uživalcih kokaina kot pri normalnih kontrolnih osebah (Garavan et al. 2000). Brain regije, ki so specifično pomembne za posredovanje pri obravnavi zdravila in izzvana hrepenenje, so bile operativno opredeljene kot tiste, ki kažejo bistveno večjo aktivacijo, ko so uživalci kokaina gledali na dražljaje, povezane s kokainom, kot takrat, ko so gledali na naravne prizore ali spolno eksplicitne prizore, in bistveno večjo aktivacijo, ko so gledalci zlorabljali kokain dražljaje, povezane s kokainom, kot takrat, ko so pri normalnih kontrolnih osebah opazili dražljaje, povezane s kokainom. Po celotnih možganih sta bili sprednji cingulat, parietalni režnik in kaudat edini regiji, ki sta bili identificirani z uporabo teh meril, saj sta bili posebej vključeni v obdelavo kokainov, povezanih s kokainom, in po možnosti s posredovanjem željne izbruha. Pomembno je, da je bila anteriorna cingulacija vključena v kognicijo, vključno z odločanjem (Walton et al. 2007). V nadaljevanju je bilo preučeno razmerje med aktivacijo možganov pri odvisnih od kokaina, toda abstinentnih oseb in kasnejši ponovitvi zlorabe kokaina (Kosten et al. 2006). V tej študiji je bila aktivacija možganov v senzoričnih, motoričnih in kognitivno-čustvenih predelovalnih območjih zelo napovedna za kasnejšo ponovitev bolezni in je bila bistveno bolj napovedna za ponovitev kot subjektivna poročila o hrepenenju, ki podpira uporabo funkcionalnega nevraženja kot orodja za razvoj zdravil.

Dolgoročne posledice jemanja drog

Nevrokemija

Glavna prednost funkcionalnega živčnega slikanja je sposobnost uporabe vzdolžnih modelov, ki vključujejo ponavljajoče ukrepe v daljšem časovnem obdobju. Ta pristop je bil učinkovito uporabljen pri nečloveških primatih za označevanje prehodnih in dolgotrajnih sprememb v kemiji možganov, ki so povezane z jemanjem drog. Na primer, študije slikanja PET so bile izvedene na opicah Cynomolgus, ki so bile nastanjene v socialnem okolju, da bi označili učinke kronične izpostavljenosti kokainu pri prevladujočih in podrejenih posameznikih. Čeprav prevladujoče opice na začetku kažejo večjo razpoložljivost D2 receptorjev (Grant et al. 1998; Morgan et al. 2002), je kronična izpostavljenost kokainu, ki je bila sama aplicirana, povzročila koncentracije D2, ki se niso bistveno razlikovale od tistih, ki so jih našli pri podrejenih opicah (Czoty et al. 2004). Avtorji so ugotovili, da je kronična izpostavljenost kokainu zmanjšala razpoložljivost dopaminskih receptorjev. Nadaljnja študija je preučevala razpoložljivost D2 receptorjev med daljšo abstinenco zaradi kokaina (Nader et al. 2006). Pri treh osebah, ki so bile izpostavljene kokainu le en teden, se je razpoložljivost D2 receptorjev vrnila na izhodiščno raven, pred začetkom zdravljenja v treh tednih. Med kokainsko abstinenco je bilo raziskano pet oseb, ki so kokain uporabljale dvanajst mesecev. Trije od petih subjektov so pokazali popolno okrevanje razpoložljivosti D2 receptorjev v treh mesecih abstinence, medtem ko druga dva subjekta po enem letu abstinence nista okrevala. Stopnja okrevanja ni bila povezana s celotnim vnosom drog v dvanajstih mesecih samouporabe kokaina. Zanimivo je omeniti, da so bile individualne razlike v stopnji okrevanja razpoložljivosti D2 receptorjev opažene tudi po povečanju z antagonistom D2 receptorja, raclopridom, ki ga povzroči zdravilo (Czoty et al. 2005). Kljub kakršnim koli razlikam, te študije kažejo, da opice z dolgoročno zgodovino uporabe kokaina zanesljivo kažejo manjšo gostoto D2 receptorjev na načine, ki so povezani z odmerkom kokaina in trajanjem izpostavljenosti (\ tMoore et al. 1998; Nader et al. 2002).

Postalo je dobro sprejeto, da lahko na vedenje zaradi drog vplivajo tako okoljski pogoji kot tudi zgodovina drog. Nevro-slikovni pristopi so bili uporabljeni za identifikacijo nevrobioloških mehanizmov, na katerih temelji vpliv okoljskih determinant obnašanja zdravil. Kot je bilo že opisano, lahko kokain zanesljivo deluje kot ojačevalec pri podrejenih opicah, vendar pri prevladujočih opicah ne ohranja samoupravljanja. Podobno so bile podrejene živali bolj občutljive na okrepitvene učinke kokaina, ocenjene z izbirnim postopkom, tako da bi izbrale nižji odmerek kokaina nad živili v primerjavi s prevladujočimi živalmi (Czoty et al. 2005). Te razlike v uvrstitvi prevladujočega položaja med nečloveškimi primati, ki so nastanjene v družbenem gospodinjstvu, so bile povezane z diferencialnimi ravnmi receptorjev za dopamin D2, izmerjenih s [¹⁸F] označen FCP (glej Nader in Czoty 2005). Socialna stanovanja moških cinomolgus opic so povečala razpoložljivost receptorjev D2 pri prevladujočih živalih, ne da bi povzročila kakršne koli spremembe v podrejenih članih skupine, in te spremembe so pokazale pomembne učinke na samouporabo kokaina (Morgan et al., 2002).

Pomembno je, da se lahko zaščitni učinki, povezani z visoko gostoto D2 receptorjev pri prevladujočih živalih, oslabijo pri dolgotrajni izpostavljenosti kokainu (Czoty et al. 2004), kar kaže na izrazito interakcijo med zgodovino okolja in zgodovino uporabe drog. Poleg tega opažanje, da ženske opice cynomolgus kažejo pomembne spremembe v potencialu vezave D2, povezanega s fazo menstrualnega cikla, kažejo, da razlike v spolu upravičujejo študijo kot dodatni dejavnik obnašanja pri jemanju drog (Czoty et al. 2009). Za pregled anatomske lokalizacije sprememb, ki so bile izmerjene pri primatih kot posledica zgodovine zdravil, glej Slika 2. Kolektivno, te študije kažejo, da je zgodovina drog kot determinanta obnašanja zdravil, v nekaterih primerih lahko posredovana s plastičnostjo monoaminskih sistemov.

Anatomska lokalizacija dolgotrajnih sprememb, ki so bile izmerjene pri nečloveških primatih kot posledica izpostavljenosti zlorabam drog. Slika na vrhu je sagitalni odsek možganske repusne možganske repice s prekrivanimi preseki ...

Klinične študije, ki so uporabljale funkcionalno sliko za opisovanje učinkov zgodovine zdravil, so se osredotočile predvsem na dolgoročne spremembe pri osebah s kompleksno zgodovino uporabe več zdravil. Podobno kot pri nečloveških primatih lahko tudi kronična izpostavljenost stimulativnim zdravilom pri ljudeh povzroči znatno zmanjšanje nevronskih markerjev dopaminergične funkcije. Študije PET, ki označujejo receptorje za dopamin D2, so zanesljivo dokumentirale dolgotrajno zmanjšanje gostote D2 receptorjev pri zlorabah stimulansov (Volkow in Fowler 2000). Zmanjšanje funkcije D2 receptorjev lahko še dodatno zmanjša občutljivost krogov nagrajevanja za stimulacijo z naravnimi nagradami in poveča tveganje za jemanje drog (Volkow et al. 2004). Zanimivo je, da ni opaziti razlike v gostoti D1 receptorja med subjekti, odvisnimi od kokaina, in ujemajočimi se kontrolami, kot je določeno z [¹¹C] -značil NNC 112 (Martinez et al. 2009).

Tudi gostota DAT je bila ocenjena s študijami PET slikanja. Pri uživalcih kokaina se zdi, da je gostota dopaminskega transporterja povišana kmalu po abstinenci pri kokainu, nato pa se normalizira z dolgotrajno razstrupljanjem (Malison et al. 1998). Podobno so pri ljudeh opazili zmanjšanje gostote možganskih dopaminskih markerjev, ki jih povzroča metamfetamin (McCann et al., 1998; Sekine et al., 2001; Volkow et al., 2001b; Volkow et al., 2001d; Johanson et al., 2006). Zmanjšana razpoložljivost DAT je bila povezana s trajanjem uporabe drog in resnostjo trajnih psihiatričnih simptomov. Okvarjeno delovanje psihomotornih in epizodnih spominov je bilo povezano z zmanjšanjem razpoložljivosti DAT v striatumu in prefrontalnem korteksu uporabnikov metamfetamina (Volkow et al., 2001d). Slikanje z uporabo PET [¹¹C] označeni d-treo-metilfenidat za določitev razpoložljivosti DAT je ugotovil delno obnovitev vezave DAT pri uživalcih metamfetamina med dolgotrajno abstinenco (Volkow et al. 2001). Korelacija je vztrajala pri abstinenci, kar je razvidno iz nedavne študije, ki je pokazala, da so primanjkljaji v spominu pri abstinentnih uživalcih metamfetamina povezani z zmanjšanjem potenciala striatnih DAT vezav (McCann et al., 2008).

V skladu z akutno aktivacijo anterne cingulacije s kokainom (Henry et al. 2010; Howell et al. 2010; Murnane in Howell 2010), dolgoročno uživanje kokaina v tej možganski regiji moti celovitost bele snovi (Lane et al. 2010). Poleg tega imajo primanjkljaji integritete bele snovi inverzno razmerje z dolžino abstinence zaradi zlorabe kokaina pri bolnikih, odvisnih od kokaina (Xu et al. 2010). Skupaj te študije kažejo, da lahko zgodovina jemanja drog vpliva na dopaminergične sisteme pri ljudeh in morda na povezave z belo snovjo. Za primerjavo dolgoročnih posledic izpostavljenosti drogam zlorab pri nečloveških primatih in ljudeh glej Tabela 2.

Dolgoročne posledice izpostavljenosti zlorabam pri nečloveških primatih in ljudeh, merjeno z mikrodializo, avtoradiografijo ali nevroznanjanjem

Predložena je bila tudi zgodovina zdravljenja, ki ogroža delovanje CNS na način, ki je skladen z "nevrotoksičnimi" učinki. V tem kontekstu so bili učinki na zgodovino zdravil povezani predvsem z derivati amfetamina, kot sta metamfetamin in MDMA. V različnih pogojih ima MDMA selektivne in trajne učinke na označevalce serotoninskih sistemov v možganih. Ena izmed najbolj razširjenih študij teh nevrotoksičnih učinkov je pokazala, da je vsebnost MDMA v tkivih veverice zmanjšana.Ricaurte et al. 1988). Vendar so bile zgodnje študije omejene z biokemičnimi in histološkimi analizami, ki so zahtevale primerjave med posamezniki. Zgodnja študija slikanja PET v babuni je zaznamovala učinke MDMA vivo Dostopnost SERT z uporabo [¹¹C] označeno McN5652 (Scheffel et al. 1998). Po štirih zaporednih dnevih zdravljenja z MDMA dvakrat na dan so PET skeniranja pokazala zmanjšanje razpoložljivosti SERT v vseh možganskih regijah, analiziranih v dneh 13 – 40 po zdravljenju z zdravili, vendar regionalne razlike v njegovem navideznem okrevanju v 9 in 13 mesecih. Podobno je bilo dokazano, da metamfetamin zmanjšuje razpoložljivost DAT v babonih (\ tVillemagne et al. 1998) in rezusne opice (Hashimoto et al. 2007). Vendar so druge študije zagotovile bolj dvoumne rezultate (Melega et al. 2008), vključno z majhnimi in prehodnimi spremembami razpoložljivosti D1 receptorjev z uporabo¹¹C] označeno SCH23390 (Hashimoto et al. 2007). Poleg tega je bilo vedenjsko zmanjšanje, ki je posledica nevrokemičnih sprememb, ki jih povzroča izpostavljenost derivatom amfetamina, veliko težje ugotoviti (Saadat et al. 2006; Winsauer et al. 2002).

Pomembno je opozoriti, da so se študije, ki poročajo o nevrotoksičnih učinkih derivatov amfetamina v laboratorijskih živalih, zanašale na nenehno dajanje zdravil, ne pa na modele, ki vključujejo obnašanje pri jemanju drog in imajo običajno velike in ponavljajoče odmerke. V eni od prvih študij za opredelitev nevrokemičnih učinkov MDMA pri nečloveških primatih, rhesus opic, ki so si sami aplicirali MDMA približno 18 mesecev. PET neobdelava z [¹¹C] označeno DTBZ je bilo uporabljeno za kvantifikacijo razpoložljivosti vezikularnega monoaminskega transporterja (VMAT) po najmanj dveh mesecih abstinence zdravil (Fantegrossi et al. 2004). Ojačitvene učinke MDMA smo selektivno oslabili s kroničnim samodejnim dajanjem MDMA, morda z nevrotoksičnimi učinki MDMA. Vendar pa ni prišlo do pomembne spremembe v zmožnosti vezanja VMAT in nobenih pomembnih sprememb v ravni serotonina ali dopamina v možganih po smrti.

Novejša študija je pokazala, da podobno pomanjkanje bistvenih sprememb razpoložljivosti SERT po samoupravljanju MDMA v opicah rezusov uporablja [¹¹C] označeno DASB (Banks et al. 2008). Zato je kontingentna uporaba zdravil povzročila nevrokemične spremembe v odsotnosti vedenjskih korelatov, medtem ko samouprava zdravila povzroči spremembe v vedenju, če ni pomembnih nevrokemičnih korelatov. Glede na pomembne posledice, ki jih ima zdravje zaradi nevrotoksičnosti zaradi zdravil, je nadaljnja študija jasno utemeljena. V zvezi s tem je prikaz slikanja PET v opicah rezusov pokazal, da pred ali po izpostavljenosti zdravljenje z antibiotikom minociklinom preprečuje zmanjšanje razpoložljivosti DAT pri metamfetaminu (Hashimoto et al. 2007). Ti pristopi so verjetno zelo koristni pri preprečevanju ali zdravljenju vseh nevrotoksičnih učinkov derivatov amfetamina.

Študije uporabnikov MDMA pri ljudeh so poročale o trajnih upadih v svetovnem vezanju SERT možganov, ki so bile povezane z obsegom predhodne uporabe MDMA (Ricaurte et al. 2000). Te študije na ljudeh so skladne z ugotovitvami pri primatih, ki niso človeški, o katerih poroča ista raziskovalna skupina. Podobno so ljudje z zgodovino uživanja metamfetamina, ki so bili posneti po približno treh letih abstinence, pokazali zmanjšano razpoložljivost DAT v kaudatu in putamenu na podlagi študij PET C-11 WIN-35,428 (McCann et al. 1998). Predhodna študija o uporabi amfetamina s strani rekreativnih uporabnikov MDMA je prav tako poročala o zmanjšanju vezave striatnega DAT, kot je določeno s slikanjem s SPECT-om z uporabo [¹²³I] označeno B-CIT (Reneman et al. 2002). Vendar so študije pri ljudeh podobno kot pri laboratorijskih živalih včasih povzročile dvoumne ugotovitve. Na primer, nedavne študije z uporabo vzdolžnih modelov niso odkrile pomembne povezave med zmanjšanjem razpoložljivosti SERT in obsegom zlorabe MDMA. Poleg tega ni bilo izboljšav označevalcev za SERT v obdobjih abstinence drog (Buchert et al. 2006; Thomasius et al. 2006).

Poleg PET in SPECT neuroimaging je bila tudi magnetno resonančna spektroskopija (MRS) učinkovito uporabljena pri preučevanju subjektov z zgodovino izpostavljenosti amfetaminskim derivatom. Ta tehnika omogoča kvantificiranje nevrokemikalij in njihovih metabolitov ter domnevnih biokemičnih markerjev za gliozo in celično smrt v diskretnih regijah možganov. vivo (Glej Minati et al. 2007 za osnovni opis). Podobno kot pri slikanju PET je ta pristop zagotovil mešane rezultate pri človeku, ki zlorablja MDMA. V eni študiji je bilo zmanjšanje razmerja N-acetil-aspartata proti kreatinu povezano s pomanjkanjem spomina pri uporabnikih MDMA (Reneman et al. 2001). Druge študije pa niso poročale o razlikah v biokemičnih markerjih med uporabniki MDMA in kontrolnimi osebami (Cowan et al. 2007; Daumann et al. 2004). Priznati je treba, da lahko nizka jakost magnetnega polja ali omejeno število nevroanatomskih regij, ki nas zanimajo, povzroči zmanjšano občutljivost in potencialne lažno negativne rezultate. Raziskave nečloveških primatov z uporabo bolj nadzorovanih populacij osebkov, magneti z visoko napetostjo in zadostnim dostopom do subjektov, ki bi zagotovili razmnoževanje v mnogih regijah možganov, bi nam omogočili obravnavo teh vprašanj.

Nevroskopi

Vpliv zgodovine zdravil na spremembe v vezavi beljakovin vivo dopolnjuje nedavna študija, ki je dokumentirala spremembe v metabolizmu možganov, ki jih povzroča kokain, kot funkcijo zgodovine samouprave kokaina (Henry et al. 2010). Eksperimentalno naivnim opicam z rezusom so dali večji dostop do samo-dajanja kokaina. PET neobdelava z [¹⁸F] označeni FDG smo uporabili za merjenje akutnih kokainom povzročenih sprememb v presnovi možganov v stanju kokaina in po pogojih z omejenim in podaljšanim dostopom. V stanju, ki še ni bilo kokaina, je bilo povečanje presnove možganov, povzročeno s kokainom, omejeno na prednjo cingulatno in medialno prefrontalno skorjo. Zvišana izpostavljenost kokainu z omejenim dostopom do razširjenega dostopa je vključevala presnovne učinke, povzročene s kokainom, v dodatnih frontalnih kortikalnih območjih in v striatumu. V navideznem kontrastu so pri teh istih živalih pri obeh pogojih dostopa opažali toleranco na povišanje dopamina v kokainu.Kirkland Henry et al. 2009).

Postopno vključevanje kortikalnih in striatnih domen kot funkcije izpostavljenosti kokainu je bilo dokazano tudi pri opicah makovih z uporabo 2-¹⁴C] metoda deoksiglukoze (2-DG) (\ tLyons et al. 1996; Porrino in sod. 2004; Porrino in sod. 2002). V seriji študij so različne skupine preiskovancev ovrednotili glede sprememb nevrobioloških odzivov na kokain, kot je ocenjeno z avtoradiografijo, ki je sledila različnim trajanjem kokainske samouprave (Porrino in sod. 2002; Porrino in sod. 2004). Začetna izpostavljenost kokainu je imela za posledico presnovne učinke kokaina, ki so bili v glavnem vključeni v ventralne medialne regije prefrontalnega skorje v primerjavi s subjekti, ki so zdravili s slanico. Spremembe v aktivnosti so bile opažene tudi v ventralnem striatumu in majhnih predelih hrbtnega striatuma. Po kronični izpostavljenosti kokainskemu samoupravljanju se je aktivnost razširila znotraj striatuma, tako da je obsegala hrbtno in ventralno regijo.

Postopna razširitev presnovnih učinkov kokaina je podobna ugotovitvam, ki jih je poročal Henry in sodelavci (2010), ki je prav tako pokazala, da je v preteklosti jemanje kokaina povzročilo presnovno aktivnost v skorji in striatumu kot odziv na kokain. Glavna razlika med temi študijami je v tem, da je kokain v anamnezi razširil vzorec zmanjšanja porabe glukoze, ki ga povzroča zdravilo, merjeno z metodo 2-DG, medtem ko je kokain v anamnezi razširil vzorec povečanja porabe glukoze, izmerjene z uporabo kokaina. metodo FDG. To neskladje lahko pripišemo številnim postopkovnim razlikam, vključno s samodejnim dajanjem v primerjavi z nezadostnim dajanjem zdravil, večkratnimi odmerki znotraj seje v primerjavi z enkratnim odmerkom, celotnim uporabljenim odmerkom in razlikami med avtoradiografijo in FDG PET nevropaznim slikanjem. Poleg tega je pomembno omeniti, da je bil primerjalni pogoj v študiji 2-DG izkoriščanje glukoze, ko so se posamezni subjekti odzvali na operativni razpored, ki je povzročil dostavo hrane, medtem ko je bil v študiji FDG primerjava uporaba glukoze, ko je bil isti prejmejo fiziološko raztopino. Možno je, da ima zgodovina okrepljenega odziva na hrano lahko različne in neodvisne učinke ali pa so razlike v možganskem aktiviranju, ko se učinki kokaina primerjajo z uporabo za okrepljeno ali slanico. Kljub razlikam v smeri učinkov kokaina na možgansko aktivnost pa obstaja očiten vzorec pri zaposlovanju kortikalnih in subkortikalnih regij kot posledica zgodovine zdravil. Za povzetek tega razširjenega aktivacijskega vzorca možganov, ki ga je povzročil akutni bolus kokaina, glej Slika 3. Ta ugotovitev lahko pojasni, zakaj zgodovina jemanja drog na splošno povečuje občutljivost subjektov na okrepitev učinkov drog.

Povečana porazdelitev metabolične aktivacije z akutnim bolusom kokaina kot posledica zgodovine samo-dajanja kokaina. Koronalne slike na vrhu označujejo možganske regije na ravni prefrontalnega skorje (levo) in striatuma (desno). ...

Slikovno prikazovanje PET je dokumentiral zmanjšan pretok krvi v prefrontalnih kortikih kroničnih uporabnikov kokaina (Volkow et al. 1988). Dodatne študije s slikanjem PET in SPECT so potrdile te rezultate, kar dokazuje, da se pri visokih frekvencah pojavlja perfuzija možganov (Holman et al. 1991; Holman et al. 1993; Levin et al. 1994; Strickland et al. 1993; Volkow et al. 1991). Lokalni perfuzijski primanjkljaji so bili tesno povezani s spremembami možganske presnove. Meritve presnove glukoze v možganih s FDG pri kroničnih uporabnikih so dokumentirale prehodno povečanje metabolične aktivnosti v možganskih regijah, povezanih z dopaminom, med odvzemom kokaina (Volkow et al. 1991). Po nekaj mesecih razstrupljanja so se zmanjšali presnovi sprednjih možganov. Enak vzorec zmanjšanega presnove glukoze (Reivich et al. 1985) in perfuzijski primanjkljaji (Volkow et al. 1988) je bilo opaženo v prefrontalnih kortikih podskupine uporabnikov kokaina, ki so bili večkrat prikazani. V zadnjem času so motnje razpoloženja povezane z regionalnimi možganskimi presnovnimi motnjami pri uživalcih metamfetamina. Poleg tega so imeli detoksificirani uživalci kokaina izrazito zmanjšanje sproščanja dopamina, merjeno z zmanjšanjem striatnih \ t¹¹C] vezava racloprida (Volkow et al., 1997). Samoporočanje o visokih vrednostih na VAS, ki ga je povzročil metilfenidat, je bilo tudi manj intenzivno pri uživalcih kokaina. V skladu z okvarjeno funkcijo dopamina je sproščanje ampetamina, povzročenega s striatnim dopaminom, pri osebah, ki so odvisne od kokaina, zavrnjeno, ta učinek pa napoveduje izbiro za samo-dajanje kokaina (Martinez et al. 2007). Nedavna študija, ki je uporabljala fMRI med delom v spominu pri osebah, odvisnih od kokaina, je pokazala okvaro aktivacije v prednjih, striatnih in talamičnih regijah možganovMoeller et al. 2010). Pomembno je, da je aktivacija talamika korelirala z odzivom na zdravljenje. Nazadnje, regionalna presnova glukoze v možganih, izmerjena s prevzemom FDG, je bila označena v povezavi z receptorji dopamin D2 (Volkow et al., 1993, 2001a). Zmanjšanje striatnih receptorjev D2 je bilo povezano z zmanjšano presnovno aktivnostjo v orbitalni frontalni skorji in sprednji cingularni skorji v detoksificiranih posameznikih. V nasprotju s tem je bila orbitalna frontalna korteks hipermetabolna pri aktivnih uživalcih kokaina (Volkow et al. 1991). Poleg tega so kronični uporabniki metamfetamina pokazali zmanjšane striatne receptorje D2, katerih izguba je bila povezana z delovanjem orbitofrontalne skorje (Volkow et al., 2001a), regija, pomembna za izvršilne funkcije. Uporabniki metamfetamina so pokazali tudi nenormalno aktivnost možganov, kot je bilo ugotovljeno z raziskavami PET za merjenje metabolizma glukoze v možganih, z večjo aktivnostjo v parietalni skorji in manjšo aktivnost v talamusu in striatumu (Volkow et al., 2001c). Kolektivno, te ugotovitve, opažene v stimulansov, ki zlorabljajo, dokumentirajo pomembno disregulacijo dopaminskih sistemov, ki se odražajo v presnovnih spremembah možganov na področjih, ki sodelujejo pri nagradnem vezju.

Sklepi

Neinvazivne tehnike nevrostimagingov so privedle do pomembnega napredka v našem trenutnem razumevanju nevrobiologije obnašanja pri zdravljenju z drogami in zdravljenju odvisnosti od drog pri ljudeh. Sposobnost preučevanja interakcij med zdravili in specifičnimi cilji beljakovin vivo je opredelil farmakološke mehanizme delovanja, povezane z zlorabo drog, in podprl prizadevanja za razvoj zdravil, ki so se osredotočila predvsem na vedenjske modele zlorabe drog. Okrepljeni učinki zlorabljenih stimulansov so tesno povezani z zasedenostjo DAT, DAT pa je bil opredeljen kot potencialna tarča za razvoj zdravil. Nevrogramiranje cerebralnih krvnih pretokov spremeni skupaj s cerebralno presnovo, izmerjeno s PET in fMRI, je še posebej primerna za opredelitev nevronskega vezja, ki je podlaga za učinke zdravila na vedenje. Očitno je, da ojačevalni učinki zlorabljenih stimulansov presegajo limbični sistem in vključujejo prefrontalni korteks in integrirano vezje. Sposobnost vodenja znotraj subjekta, longitudinalne ocene kemije možganov in nevronske funkcije bi morala povečati naša prizadevanja za dokumentiranje dolgotrajnih sprememb zaradi kronične izpostavljenosti zdravilom in za pojasnitev okrevanja med dolgotrajno abstinenco ali med zdravljenjem. Natančneje, motnje regulacije dopaminske funkcije in presnovne spremembe v možganih na področjih, ki so vključene v plačilno vezje, so bile povezane z obnašanjem pri jemanju zdravila, kognitivnimi motnjami in odzivom na zdravljenje. Ta pregled dokumentira tesno skladnost, ki jo je mogoče doseči med funkcionalnimi merami nevroznanjanja, nevrokemije in vedenja. Pomembno je, da je bil klinični pomen informacij, pridobljenih iz nečloveških primatov, ugotovljen v več primerih, v primerjavi z rezultati funkcionalnih slikovnih študij pri ljudeh.

Obstaja jasna potreba po uporabi nevroznanstvenih tehnik za ocenjevanje razredov zlorabljenih zdravil, razen psihostimulantov. Čeprav je pomembnost dopamina pri zasvojenosti z drogami dobro priznana, so bili drugi nevrotransmiterski sistemi, za katere je znano, da igrajo ključno vlogo pri farmakoloških učinkih zlorabljenih zdravil, v primarnem nevroznanju. Sedanja tehnologija s PET in SPECT radiokemijo mora vključevati kvantifikacijo dodatnih proteinskih ciljev razen dopaminskih receptorjev in transporterjev. Sem spadajo serotonin, GABA, glutamat in drugi nevrotransmiterji, ki igrajo pomembno vlogo pri odvisnosti od drog. Določen napredek je bil dosežen pri razvoju tehnik za preučevanje serotonergičnih in glutamatergičnih sistemov, celovito razumevanje nevrobiologije, ki je osnova za zasvojenost z drogami, pa bo verjetno odvisno od nadaljnjega razvoja takšnih novih pristopov. In vivo Ukrepi PET za sproščanje nevrotransmiterjev pri primatih, ki niso človeški, so omejeni na premik dopamina na vezavo D2 receptorja v striatumu. Vendar je treba še ugotoviti, ali nevrotransmiterji razen dopamina zanesljivo izničijo vezavo PET liganda na alternativne tarče pri primatih, ki niso človeški, zato bo pomembno, da te študije premikanja potrdijo z neposrednimi merami ravni nevrotransmiterjev, ki izhajajo iz vivo mikrodializa.

Študija aktivacije možganov s slikanjem PET s¹⁵O] voda in FDG se v človeku večinoma nadomešča s fMRI zaradi večje časovne in prostorske ločljivosti ter pomanjkanja izpostavljenosti sevanju s to slikovno metodo. V zadnjem času je prišlo do določenega uspeha pri izvajanju farmakološkega fMRI pri budnih nehumanih primatih (Brevard et al. 2006; Jenkins et al. 2004; Murnane in Howell 2010). Vendar pa obstajajo pomembni izzivi, povezani z izvajanjem fMRI slikanja v budnih nečloveških primatih, saj je sam po sebi bolj občutljiv na motnje subjekta kot slikanje s PET in zahteva opremo za zadrževanje, zgrajeno v celoti iz neželeznih materialov. Kljub tem izzivom bi se moral fMRI izkazati kot zelo učinkovit pri karakterizaciji sprememb v možganski aktivnosti, ki jih povzročajo zdravila, na ravni sistemov, vendar je treba razviti primerna kontrastna sredstva, ki lahko ustrezno ovrednotijo specifične proteinske cilje v možganih. Končno, v eksperimentalnih modelih, ki uporabljajo nevroznanje slik, je treba razmisliti o dobro dokumentiranih determinantah jemanja zdravila, vključno s farmakokinetičnimi vidiki, zgodovino predmetov in okoljskimi spremenljivkami. Skupaj ti komplementarni in integrativni pristopi bi morali nadalje poglobiti naše razumevanje obnašanja zaradi drog in zdravljenja zlorabe drog in odvisnosti.

Priznanja

Raziskave iz laboratorija avtorjev in priprava rokopisa so bile delno podprte z ameriškimi prispevki za javno zdravstvo DA10344, DA12514, DA16589, DA00517 in RR00165 (oddelek za raziskovalne vire, Nacionalni inštituti za zdravje).

Citirana literatura

Abreu ME, Bigelow GE, Fleisher L, Walsh SL. Učinek hitrosti intravenskega injiciranja na odzive na kokain in hidromorfon pri ljudeh. Psihofarmakologija (Berl) 2001;154: 76-84. [PubMed]
Andersen ML, Kessler E, Murnane KS, McClung JC, Tufik S, Howell LL. Učinki modafinila, povezanega z transportom dopamina, v opicah rezusov. Psihofarmakologija (Berl) 2010;210: 439-48. [PMC brez članka] [PubMed]
Anderson AL, Reid MS, Li SH, Holmes T, Shemanski L, Slee A, Smith EV, Kahn R, Chiang N, Vocci F, Ciraulo D, Dackis C, Roache JD, Salloum IM, Somoza E, Urschel HC, 3rd, Elkashef AM. Modafinil za zdravljenje odvisnosti od kokaina. Od alkohola odvisni. 2009;104: 133-9. [PMC brez članka] [PubMed]
Banks ML, Czoty PW, Gage HD, Bounds MC, Garg PK, Garg S, Nader MA. Učinki kokaina in MDMA na samomoritev na razpoložljivost serotoninskih transporterjev pri opicah. Nevropsihofarmakologija. 2008;33: 219-25. [PMC brez članka] [PubMed]
Banks ML, Sprague JE, Kisor DF, Czoty PW, Nichols DE, Nader MA. Vplivi temperature okolice na termodisregulacijo in farmakokinetiko pri moških opicah 3,4-metilendioksimetamfetamin. Zdravilo Metab Dispos. 2007;35: 1840-5. [PubMed]
Baumann MH, Clark RD, Franken FH, Rutter JJ, Rothman RB. Toleranca na 3,4-metilendioksimetamfetamin pri podganah, ki so bile izpostavljene posameznim visokim odmerkom. Nevroznanosti. 2008;152: 773-84. [PMC brez članka] [PubMed]
Berger B, Trottier S, Verney C, Gaspar P, Alvarez C. Regionalna in laminarna porazdelitev inervacije dopamina in serotonina v možganski skorji makaka: radioautografska študija. J Comp Neurol. 1988;273: 99-119. [PubMed]
Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Kondicionirano sproščanje dopamina pri ljudeh: študija pozitronske emisijske tomografije [11C] racloprida z amfetaminom. J Neurosci. 2007;27: 3998-4003. [PubMed]
Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE. Akutni učinki kokaina na človeške aktivnosti in čustva. Neuron. 1997;19: 591-611. [PubMed]
Brevard ME, Meyer JS, Harder JA, Ferris CF. Slikanje možganske aktivnosti pri zavestnih opicah po oralnem MDMA ("ekstaza") Magn Reson Imaging. 2006;24: 707-14. [PubMed]
Bubar MJ, Cunningham KA. Receptorji serotonina 5-HT2A in 5-HT2C kot možne tarče za modulacijo uporabe in odvisnosti psihostimulantov. Curr Top Med Chem. 2006;6: 1971-85. [PubMed]
Buchert R, Thomasius R, Petersen K, Wilke F, Obrocki J, Nebeling B, Wartberg L, Zapletalova P, Clausen M. Reverzibilnost zmanjšanja razpoložljivosti serotoninskih transporterjev, povzročenih z ekstazijem, pri uporabnikih polidrek ekstazija. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2006;33: 188-99. [PubMed]
Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbična aktivacija med hrepenenjem po kokainu, ki ga povzroča iztočnica. Am J Psychiatry. 1999;156: 11-8. [PMC brez članka] [PubMed]
Cowan RL, Bolo NR, Dietrich M, Haga E, Lukas SE, Renshaw PF. Okcipitalni kortikalni proton MRS pri 4 Tesla pri človeku zmernih poldikov MDMA. Psihiatrija Res. 2007;155: 179-88. [PMC brez članka] [PubMed]
Czoty PW, Gage HD, Nader MA. Slikovno prikazovanje receptorjev za dopamin D2 pri striatih pri primatih, ki niso človeški: povečanje razpoložljivosti, ki jo povzroči zdravljenje s kroničnim raclopridom. Synapse. 2005;58: 215-9. [PubMed]
Czoty PW, Ginsburg BC, Howell LL. Serotonerično slabljenje okrepitvenih in nevrokemičnih učinkov kokaina pri vevericah opicah. J Pharmacol Exp Ther. 2002;300: 831-7. [PubMed]
Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA. Karakterizacija receptorjev za dopamin D1 in D2 v družbeno nastanjenih opicah cynomolgus, ki se samo-dajajo kokain. Psihofarmakologija (Berl) 2004;174: 381-8. [PubMed]
Czoty PW, Riddick NV, Gage HD, Sandridge M, Nader SH, Garg S, Bounds M, Garg PK, Nader MA. Vpliv faze menstrualnega ciklusa na razpoložljivost receptorjev dopamin D2 pri samicah opicah cynomolgus. Nevropsihofarmakologija. 2009;34: 548-54. [PubMed]
Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP. Dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanje modafinila pri odvisnosti od kokaina. Nevropsihofarmakologija. 2005;30: 205-11. [PubMed]
Dackis CA, Lynch KG, Yu E, Samaha FF, Kampman KM, Cornish JW, Rowan A, Poole S, White L, O'Brien CP. Modafinil in kokain: dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija medsebojnega delovanja zdravil. Od alkohola odvisni. 2003;70: 29-37. [PubMed]
Daumann J, Fischermann T, Pilatus U, Thron A, Moeller-Hartmann W, Gouzoulis-Mayfrank E. Protonska magnetna resonančna spektroskopija pri uporabnikih ekstazija (MDMA). Neurosci Lett. 2004;362: 113-6. [PubMed]
Deneau G, Yanagita T, Seevers MH. Samoupravljanje psihoaktivnih snovi z opico. Psychopharmacologia. 1969;16: 30-48. [PubMed]
Devinsky O, Morrell MJ, Vogt BA. Prispevki anterne cingularne skorje k obnašanju. Brain. 1995;118 (Pt 1): 279 – 306. [PubMed]
Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Yu DW, Ferrieri RA, King PT, MacGregor RR, Martin TP, Wolf AP, et al. GABAergično zaviranje endogenega sproščanja dopamina, izmerjenega in vivo z 11C-raclopridom in pozitronsko emisijsko tomografijo. J Neurosci. 1992;12: 3773-80. [PubMed]
Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE. Odziv odvisen od kokaina v odvisnosti od odziva in odvisen od odziva: razlike v smrtonosnih učinkih zdravila. Psihofarmakologija (Berl) 1995;117: 262-6. [PubMed]
Ehrman RN, Robbins SJ, Childress AR, O'Brien CP. Pogojni odzivi na dražljaje, povezane s kokainom, pri bolnikih, ki zlorabljajo kokain. Psihofarmakologija (Berl) 1992;107: 523-9. [PubMed]
Fantegrossi WE, Woolverton WL, Kilbourn M, Sherman P, Yuan J, Hatzidimitriou G, Ricaurte GA, Woods JH, Winger G. Vedenjske in nevrokemične posledice dolgotrajne intravenske samouprave MDMA in njenih enantiomerov z rezusnimi opicami. Nevropsihofarmakologija. 2004;29: 1270-81. [PubMed]
Ford RD, Balster RL. Ojačitvene lastnosti intravenskega prokaina pri rezusnih opicah. Farmakol Biochem Behav. 1977;6: 289-96. [PubMed]
Fowler JS, Kroll C, Ferrieri R, Alexoff D, Logan J, Dewey SL, Schiffer W, Schlyer D, Carter P, King P, Shea C, Xu Y, Muench L, Benveniste H, Vaska P, Volkow ND. PET študije farmakokinetike d-metamfetamina pri primatih: primerjava z l-metamfetaminom in (-) - kokainom. J Nucl Med. 2007;48: 1724-32. [PMC brez članka] [PubMed]
Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, Macgregor RR, Hitzemann R, Logan J, Bendriem B, Gatley SJ, et al. Preslikava vezavnih mest kokaina v možganih človeka in pavijane in vivo. Synapse. 1989;4: 371-7. [PubMed]
Fox PT, Raichle ME, Mintun MA, Dense C. Neoksidativna poraba glukoze pri žarišni fiziološki nevralni aktivnosti. Znanost. 1988;241: 462-464. [PubMed]
Fuster JM. Omrežni pomnilnik. Trendi Neurosci. 1997;20: 451-9. [PubMed]
Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA. Cue-induced kokain hrepenenje: nevroanatomske specifičnosti za uživalce drog in dražljaje drog. Am J Psychiatry. 2000;157: 1789-98. [PubMed]
Ginsburg BC, Kimmel HL, Carroll FI, Goodman MM, Howell LL. Interakcija zaviralcev kokainskega in dopaminskega transporterja na vedenje in nevrokemijo pri opicah. Farmakol Biochem Behav. 2005;80: 481-91. [PubMed]
Gold LH, Balster RL. Ocena učinkov kokainu podobnih stimulativnih učinkov in okrepitev modafinila. Psihofarmakologija (Berl) 1996;126: 286-92. [PubMed]
Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH. Vpliv socialnega statusa na striatne značilnosti vezave receptorjev D2 na opice cynomolgus, ocenjene s pozitronsko emisijsko tomografijo. Synapse. 1998;29: 80-3. [PubMed]
Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Aktiviranje pomnilniških vezij med kokainsko hrepenenjem. Proc Natl Acad Sci ZDA A. 1996;93: 12040-5. [PMC brez članka] [PubMed]
Haber SN. Nevrotransmiterji v bazalnih ganglijih primata in človeka. Hum Neurobiol. 1986;5: 159-68. [PubMed]
Haber SN, Fudge JL. Primarna supstanca nigra in VTA: integrativno vezje in funkcija. Crit Rev Neurobiol. 1997;11: 323-42. [PubMed]
Haber SN, Kim KS, Mailly P, Calzavara R. Kortikalni vnosi, povezani z nagrado, opredeljujejo veliko striatno regijo v primatih, ki se povezujejo z asociativnimi kortikalnimi vezmi in zagotavljajo substrat za učenje na podlagi spodbud. J Neurosci. 2006;26: 8368-76. [PubMed]
Haber SN, Knutson B. Nagradni tokokrog: povezovanje anatomije primatov in človeškega slikanja. Nevropsihofarmakologija. 2010;35: 4-26. [PMC brez članka] [PubMed]
Haber SN, McFarland NR. Koncept ventralnega striatuma pri nečloveških primatih. Ann NY Acad Sci. 1999;877: 33-48. [PubMed]
Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW. Modafinil zmanjša samoinjiciranje prekajenega kokaina. Nevropsihofarmakologija. 2008;33: 761-8. [PubMed]
Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, Fukumoto D, Kakiuchi T, Iyo M. Zaščitni učinki minociklina na zmanjšanje transporterjev dopamina v striatumu po dajanju metamfetamina: študija pozitronske emisijske tomografije pri zavednih opicah. Biol Psychiatry. 2007;61: 577-81. [PubMed]
Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Razlike v koncentracijah zunajceličnega dopamina v nucleus accumbens med odzivno odvisno kokainsko aplikacijo in na odziv neodvisno od podgan. Psihofarmakologija (Berl) 1997;133: 7-16. [PubMed]
Henry PK, Murnane KS, Votaw JR, Howell LL. Akutne presnovne učinke kokaina na možgane pri opicah rezus z anamnezo uporabe kokaina. Brain Imaging Behav 2010a
Holman BL, Carvalho PA, Mendelson J, Teoh SK, Nardin R, Hallgring E, Hebben N, Johnson KA. Perfuzija možganov je nenormalna pri uživalcih, odvisnih od kokaina, polidrugi: študija s tehnecijem-99m-HMPAO in ASPECT. J Nucl Med. 1991;32: 1206-10. [PubMed]
Holman BL, Mendelson J, Garada B, Teoh SK, Hallgring E, Johnson KA, Mello NK. Regionalni cerebralni krvni pretok se izboljša z zdravljenjem pri kroničnih uživalcih kokaina. J Nucl Med. 1993;34: 723-7. [PubMed]
Howell LL. Razvijanje nečloveških primatov in razvoj kokainskih zdravil. Exp Clin Psychopharmacol. 2008;16: 446-57. [PMC brez članka] [PubMed]
Howell LL, Byrd LD. Serotonergična modulacija vedenjskih učinkov kokaina v veverici. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1551-9. [PubMed]
Howell LL, Carroll FI, Votaw JR, Goodman MM, Kimmel HL. Vpliv kombiniranih zaviralcev dopaminskega in serotoninskega transporterja na samouporabo kokaina v opicah rezusov. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320: 757-65. [PubMed]
Howell LL, Czoty PW, Kuhar MJ, Carrol FI. Primerjalna vedenjska farmakologija kokaina in selektivni zaviralec absorpcije dopamina RTI-113 v veveričja opica. J Pharmacol Exp Ther. 2000;292: 521-9. [PubMed]
Howell LL, Hoffman JM, Votaw JR, Landrum AM, Jordan JF. Protokol za usposabljanje aparata in vedenjskega usposabljanja za izvedbo nevrozimagiranja pozitronske emisijske tomografije (PET) v zavestnih rhesus opicah. J Neurosci metode. 2001;106: 161-9. [PubMed]
Howell LL, Hoffman JM, Votaw JR, Landrum AM, Wilcox KM, Lindsey KP. Aktivacija možganov, povzročena s kokainom, je določena z nevtralizacijo pozitronske emisijske tomografije v zavestnih rhesus opicah. Psihofarmakologija (Berl) 2002;159: 154-60. [PubMed]
Howell LL, Murnane KS. Nevljudni nevro-slikanje primatov in nevrobiologija zasvojenosti s psihostimulanti. Ann NY Acad Sci. 2008;1141: 176-94. [PMC brez članka] [PubMed]
Howell LL, Votaw JR, Goodman MM, Lindsey KP. Kortikalna aktivacija med uporabo kokaina in izumrtjem v rezusnih opicah. Psihofarmakologija (Berl) 2010;208: 191-9. [PMC brez članka] [PubMed]
Howell LL, Wilcox KM. Funkcionalno slikanje in nevrokemične korelacije samo-dajanja stimulansa pri primatih. Psihofarmakologija (Berl) 2002;163: 352-61. [PubMed]
Innis RB, Malison RT, al-Tikriti M, Hoffer PB, Sybirska EH, Seibyl JP, Zoghbi SS, Baldwin RM, Laruelle M, Smith EO, et al. Amfetaminsko stimulirano sproščanje dopamina tekmuje in vivo za vezavo [123I] IBZM na receptor D2 pri primatih, ki niso človeški. Synapse. 1992;10: 177-84. [PubMed]
Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Sproščanje dopamina v dorzalnem striatumu med obnašanjem, ki išče kokain, pod nadzorom opozorila, povezanega z zdravilom. J Neurosci. 2002;22: 6247-53. [PubMed]
Jasinski DR. Ocena potenciala zlorabe modafinila z uporabo metilfenidata kot referenco. Psihofarmakol. 2000;14: 53-60. [PubMed]
Jenkins BG, Sanchez-Pernaute R, Brownell AL, Chen YC, Isacson O. Kartiranje dopaminske funkcije pri primatih s pomočjo farmakološkega slikanja z magnetno resonanco. J Neurosci. 2004;24: 9553-60. [PMC brez članka] [PubMed]
Johanson CE. Ojačitvene lastnosti prokaina, kloroprokaina in proparkaina v rezusnih opicah. Psihofarmakologija (Berl) 1980;67: 189-94. [PubMed]
Kalivas PW, O'Brien C. Zasvojenost z drogami kot patologija postopne nevroplastičnosti. Nevropsihofarmakologija. 2008;33: 166-80. [PubMed]
Kalivas PW, Volkow ND. Nevronske osnove odvisnosti: patologija motivacije in izbire. Am J Psychiatry. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
Kelleher RT, Morse WH. Dejavniki specifičnosti vedenjskih učinkov zdravil. Ergeb Physiol. 1968;60: 1-56. [PubMed]
Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, Ely TD, Hoffman JM, Drexler KP. Nevronska aktivnost, povezana z uživanjem drog v odvisnosti od kokaina. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 334-41. [PubMed]
Kimmel HL, Negus SS, Wilcox KM, Ewing SB, Stehouwer J, Goodman MM, Votaw JR, Mello NK, Carroll FI, Howell LL. Razmerje med hitrostjo vnosa zdravil v možganih in vedenjsko farmakologijo inhibitorjev monoaminskega transporterja v rezusnih opicah. Farmakol Biochem Behav. 2008;90: 453-62. [PMC brez članka] [PubMed]
Kimmel HL, O'Connor JA, Carroll FI, Howell LL. Hitrejši nastop in selektivnost prenašalca dopamina napovedujejo stimulativne in krepitvene učinke analogov kokaina pri opicah veveric. Farmakol Biochem Behav. 2007;86: 45-54. [PMC brez članka] [PubMed]
Kirkland Henry P, Davis M, Howell LL. Vplivi zgodovine samouprave pri uporabi kokaina pod omejenimi in razširjenimi pogoji dostopa na in vivo striatno nevrokemijo dopamina in akustični izziv v opicah rezusov. Psihofarmakologija (Berl) 2009;205: 237-47. [PMC brez članka] [PubMed]
Kosten TR, Scanley BE, Tucker KA, Oliveto A, Prince C, Sinha R, Potenza MN, Skudlarski P, Wexler BE. Cue-inducirane spremembe v možganski aktivnosti in relaps pri bolnikih, odvisnih od kokaina. Nevropsihofarmakologija. 2006;31: 644-50. [PubMed]
Kufahl PR, Li Z, Risinger RC, Rainey CJ, Wu G, Bloom AS, Li SJ. Nevralni odzivi na akutno uporabo kokaina v človeških možganih, ki jih odkrije fMRI. Neuroimage. 2005;28: 904-14. [PubMed]
Kwong KK, Belliveau JW, Chesler DA, Goldberg IE, Weisskoff RM, Poncelet BP, Kennedy DN, Hoppel BE, Cohen MS, Turner R, Cheng HM, Brady TJ, Rosen BR. Dinamično magnetno resonančno slikanje človeških aktivnosti med primarno senzorično stimulacijo. Proc Natl Acad Sci. 1992;89: 5675. [PMC brez članka] [PubMed]
Lane SD, Steinberg JL, Ma L, Hasan KM, Kramer LA, Zuniga EA, Narayana PA, Moeller FG. Slikovno slikanje z difuzijskim tenzorjem in odločanje v odvisnosti od kokaina. PLoS One. 2010;5: e11591. [PMC brez članka] [PubMed]
Laruelle M. Preslikovanje sinaptične nevrotransmisije z in vivo veznimi tekmovalnimi tehnikami: kritični pregled. J Cereb krvnega tlaka Metab. 2000;20: 423-51. [PubMed]
Laruelle M, Iyer RN, al-Tikriti MS, Zea-Ponce Y, Malison R, Zoghbi SS, Baldwin RM, Kung HF, Charney DS, Hoffer PB, Innis RB, Bradberry CW. Mikrodializa in SPECT meritve sproščanja amfetamina na dopamin pri nečloveških primatih. Synapse. 1997;25: 1-14. [PubMed]
Laties VG. Spoznanja iz zgodovine vedenjske farmakologije. V: Krasnegor NA, Gray DB, Thompson T, uredniki. Napredek v vedenjski farmakologiji. Lawrence Erlbaum Associates; Hillsdale, NJ: 1986.
Levin JM, Holman BL, Mendelson JH, Teoh SK, Garada B, Johnson KA, Springer S. Spolne razlike v cerebralni perfuziji pri zlorabi kokaina: tehnecij-99m-HMPAO SPECT študija žensk, ki zlorabljajo droge. J Nucl Med. 1994;35: 1902-9. [PubMed]
Lindsey KP, Wilcox KM, Votaw JR, Goodman MM, Plisson C, Carroll FI, Rice KC, Howell LL. Učinki inhibitorjev dopaminskega transporterja na samo-dajanje kokaina pri opicah rezus: razmerje z zasedenostjo transporterja je določeno z nevremenskim slikanjem s pozitronsko emisijsko tomografijo. J Pharmacol Exp Ther. 2004;309: 959-69. [PubMed]
Lyons D, Friedman DP, Nader MA, Porrino LJ. Kokain spremeni cerebralno presnovo znotraj ventralnega striatuma in limbične skorje opic. J Neurosci. 1996;16: 1230-8. [PubMed]
Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW, Kukes TJ, Renshaw PF. Funkcionalno magnetno resonančno slikanje aktivacije človeških možganov med kokainsko željo. Am J Psychiatry. 1998;155: 124-6. [PubMed]
Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Smith CR, Gage HD, Morton TE. Uporaba pozitronske emisijske tomografije za preučevanje dinamike sproščanja dopamina, povzročenega s psihostimulanti. Farmakol Biochem Behav. 1997;57: 477-86. [PubMed]
Madras BK, Xie Z, Lin Z, Jassen A, Panas H, Lynch L, Johnson R, Livni E, Spencer TJ, Bonab AA, Miller GM, Fischman AJ. Modafinil prenaša dopamin in norepinefrin in vivo ter modulira transporterje in sledi aminski aktivnosti in vitro. J Pharmacol Exp Ther. 2006;319: 561-9. [PubMed]
Malison RT, Best SE, Van Dyck CH, McCance EF, Wallace EA, Laruelle M, Baldwin RM, Seibyl JP, cena LH, Kosten TR, Innis RB. Zvišani striatni dopaminski transporterji med akutno kokainsko abstinenco, merjeno z [123I] beta-CIT SPECT. Am J Psychiatry. 1998;155: 832-4. [PubMed]
Marsch LA, Bickel WK, Badger GJ, Rathmell JP, Swedberg MD, Jonzon B, Norsten-Hoog C. Učinki hitrosti infundiranja intravensko uporabljenega morfina na fiziološke, psihomotorične in samoprijavljene ukrepe pri ljudeh. J Pharmacol Exp Ther. 2001;299: 1056-65. [PubMed]
Martinez D, Slifstein M, Narendran R, Foltin RW, Broft A, Hwang DR, Perez A, Abi-Dargham A, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. receptorji dopamina D1 v odvisnosti od kokaina, izmerjeni s PET in izbira za samo- dajati kokain. Nevropsihofarmakologija. 2009;34: 1774-82. [PMC brez članka] [PubMed]
Mathew RJ, Wilson WH, Lowe JV, Humphries D. Akutne spremembe v kranialnem pretoku krvi po kokain hidrokloridu. Biol Psychiatry. 1996;40: 609-16. [PubMed]
McCann UD, Szabo Z, Scheffel U, Dannals RF, Ricaurte GA. Pozitronski emisijski tomografski dokazi toksičnega učinka MDMA ("ekstaza") na možganske serotoninske nevrone pri ljudeh. Lancet. 1998;352: 1433-7. [PubMed]
Melega WP, Jorgensen MJ, Lacan G, Way BM, Pham J, Morton G, Cho AK, Fairbanks LA. Dolgoročna uporaba metamfetamina v modelih vervetnih opic je izpostavljena človeku: možganska nevrotoksičnost in vedenjski profili. Nevropsihofarmakologija. 2008;33: 1441-52. [PubMed]
Minati L, Grisoli M, Bruzzone MG. MR spektroskopija, funkcionalni MRI in difuzijsko-tenzorsko slikanje v starajočih se možganih: konceptualni pregled. J Geriatr Psihiatrija Neurol. 2007;20: 3-21. [PubMed]
Moeller FG, Steinberg JL, Schmitz JM, Ma L, Liu S, Kjome KL, Rathnayaka N, Kramer LA, Narayana PA. Aktivacija fMRI delovnega spomina pri subjektih, odvisnih od kokaina: povezava z odzivom na zdravljenje. Psihiatrija Res. 2010;181: 174-82. [PMC brez članka] [PubMed]
Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Vpliv samo-dajanja kokaina na receptorje dopamin D2 v rezusnih opicah. Synapse. 1998;30: 88-96. [PubMed]
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. Družbena prevlada pri opicah: receptorji za dopamin D2 in samouporaba kokaina. Nat Neurosci. 2002;5: 169-74. [PubMed]
Mukherjee J, Yang ZY, Lew R, Brown T, Kronmal S, Cooper MD, Seiden LS. Vrednotenje učinkov d-amfetamina na vezavo dopamskega D-2 receptorja radioliganda, 18F-fallypride pri nečloveških primatih s pozitronsko emisijsko tomografijo. Synapse. 1997;27: 1-13. [PubMed]
Murnane KS, Fantegrossi WE, Godfrey JR, Banks ML, Howell LL. Endokrini in nevrokemični učinki 3,4-metilendioksimetamfetamina in njegovih stereoizomerov v opicah rezusov. J Pharmacol Exp Ther. 2010;334: 642-50. [PMC brez članka] [PubMed]
Murnane KS, Howell LL. Razvoj aparature in metodologije za izvajanje funkcijskega magnetnoresonančnega slikanja (fMRI) s farmakološkimi dražljaji pri zavestnih rhesus opicah. J Neurosci metode. 2010;191: 11-20. [PMC brez članka] [PubMed]
Nader MA, Czoty PW. PET slikanje receptorjev dopamina D2 v modelih opice zlorabe kokaina: genetska predispozicija v primerjavi z modulacijo okolja. Am J Psychiatry. 2005;162: 1473-82. [PubMed]
Nader MA, Czoty PW, Gould RW, Riddick NV. Pregled. Pozitronske emisijske tomografske slikovne študije dopaminskih receptorjev v modelih zasvojenosti primatov. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3223-32. [PMC brez članka] [PubMed]
Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ. Učinki samo-dajanja kokaina na striminske dopaminske sisteme pri opicah rezus: začetna in kronična izpostavljenost. Nevropsihofarmakologija. 2002;27: 35-46. [PubMed]
Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH. PET slikanje receptorjev dopamin D2 med kronično samo-dajo kokaina pri opicah. Nat Neurosci. 2006;9: 1050-6. [PubMed]
Narendran R, Slifstein M, Hwang DR, Hwang Y, Scher E, Reeder S, Martinez D, Laruelle M. Sproščanje dopamina, povzročeno z amfetaminom: trajanje delovanja, kot je bilo ocenjeno z radiotražnikom receptorja D2 / 3 receptor (-) - N- [ (11) C] propil-norapomorfin ([11C] NPA) v anesteziranem nečloveškem primatu. Synapse. 2007;61: 106-9. [PubMed]
Nelson RA, Boyd SJ, Ziegelstein RC, Herning R, Cadet JL, Henningfield JE, Schuster CR, Contoreggi C, Gorelick DA. Vpliv hitrosti dajanja na subjektivne in fiziološke učinke intravenskega kokaina pri ljudeh. Od alkohola odvisni. 2006;82: 19-24. [PubMed]
Ogawa S, Tank DW, Menon R, Ellermann JM, Kim SG, Merkle H, Ugurbil K. Spremembe notranjega signala, ki spremljajo senzorično stimulacijo: Funkcionalno preslikavanje možganov s slikanjem z magnetno resonanco. Natl Acad Sci. 1992;89: 5951-5955.
Panlilio LV, Goldberg SR, Gilman JP, Jufer R, Cone EJ, Schindler CW. Učinki hitrosti oddajanja in nezapletene infuzije kokaina na samouporabo kokaina v opicah rezusov. Psihofarmakologija (Berl) 1998;137: 253-8. [PubMed]
Phelps ME, Mazziotta JC. Pozitronska emisijska tomografija: funkcija možganov in biokemija. Znanost. 1985;228: 799-809. [PubMed]
Porrino LJ, Daunais JB, Smith HR, Nader MA. Razširijoči se učinki kokaina: študije na modelu nečloveških primatov kokainske samouprave. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 813-20. [PubMed]
Porrino LJ, Lyons D, Miller MD, Smith HR, Friedman DP, Daunais JB, Nader MA. Metabolično preslikavanje učinkov kokaina v začetnih fazah samoupravljanja v primatih, ki niso človeški. J Neurosci. 2002;22: 7687-94. [PubMed]
Reivich M, Alavi A, Wolf A, Fowler J, Russell J, Arnett C, MacGregor RR, Shiue CY, Atkins H, Anand A, et al. Določanje parametrov kinetičnega modela metabolizma glukoze pri ljudeh: koncentrirane konstante in konstante hitrosti za [18F] fluorodeoksiglukozo in [11C] deoksiglukozo. J Cereb krvnega tlaka Metab. 1985;5: 179-92. [PubMed]
Reneman L, Booij J, Lavalaye J, de Bruin K, Reitsma JB, Gunning B, den Heeten GJ, van Den Brink W. Uporaba amfetamina s strani rekreativnih uporabnikov ekstazija (MDMA) je povezana z zmanjšano gostoto striatalnega prenašalca dopamina: 123I] študija beta-CIT SPECT - predhodno poročilo. Psihofarmakologija (Berl) 2002;159: 335-40. [PubMed]
Reneman L, Majoie CB, Schmand B, van den Brink W, den Heeten GJ. Prefrontalni N-acetilpartpart je močno povezan z zmogljivostjo spomina pri uporabnikih (abstinentnih) ekstazija: predhodno poročilo. Biol Psychiatry. 2001;50: 550-4. [PubMed]
Ricaurte GA, Forno LS, Wilson MA, DeLanney LE, Irwin I, Molliver ME, Langston JW. (+/-) 3,4-metilendioksimetamfetamin selektivno poškoduje centralne serotonergične nevrone pri nečloveških primatih. Jama. 1988;260: 51-5. [PubMed]
Ricaurte GA, McCann UD, Szabo Z, Scheffel U. Toksikodinamika in dolgotrajna toksičnost zdravila za rekreacijo, 3-metilendioksimetamfetamin (MDMA, "Ekstaza") Toxicol Lett. 2000;112-113: 143-6. [PubMed]
Ritz MC, Boja JW, George FR, Kuhar MJ. Kokainska vezavna mesta, povezana s samo-dajanjem zdravil. NIDA Res Monogr. 1989;95: 239-46. [PubMed]
Saadat KS, Elliott JM, Green AR, Moran PM. Visoke doze MDMA ne povzročajo dolgoročnih sprememb impulzivnosti pri podganah. Psihofarmakologija (Berl) 2006;188: 75-83. [PubMed]
Scheffel U, Szabo Z, Mathews WB, Finley PA, Dannals RF, Ravert HT, Szabo K, Yuan J, Ricaurte GA. In vivo odkrivanje kratkoročne in dolgotrajne nevrotoksičnosti MDMA - študija pozitronske emisijske tomografije v živih babuških možganih. Synapse. 1998;29: 183-92. [PubMed]
Senda M, Kimura Y, Herscovitch P. Brain Imaging z uporabo PET. Academic Press; 2002.
Seneca N, Finnema SJ, Farde L, Gulyas B, Wikstrom HV, Halldin C, Innis RB. Vpliv amfetamina na vezavo receptorja dopamin D2 v možganih nečloveških primatov: primerjava radikalnega agonista [11C] MNPA in antagonista [11C] racloprida. Synapse. 2006;59: 260-9. [PubMed]
Sleight AJ, Stam NJ, Mutel V, PM Vanderheyden. Radioaktivno označevanje humanega receptorja 5-HT2A z agonistom, delnim agonistom in antagonistom: vpliva na navidezne agonistične afinitete. Biochem Pharmacol. 1996;51: 71-6. [PubMed]
Spragg SDS. Odvisnost od morfina v šimpanzih. Primerjalna psihologija Monografije. 1940;15: 1-132.
Stoops WW, Lile JA, Fillmore MT, Glaser PE, Rush CR. Krepitev učinkov modafinila: vpliv odmerka in vedenjske zahteve po dajanju zdravila. Psihofarmakologija (Berl) 2005;182: 186-93. [PubMed]
Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, Satz P, Myers H. Cerebralna perfuzija in nevropsihološke posledice kronične uporabe kokaina. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1993;5: 419-27. [PubMed]
Thomasius R, Zapletalova P, Petersen K, Buchert R, Andresen B, Wartberg L, Nebeling B, Schmoldt A. Razpoložljivost razpoloženja, kognicije in prenosnika serotonina v sedanjih in prejšnjih uporabnikih ekstazija (MDMA): vzdolžna perspektiva. Psihofarmakol. 2006;20: 211-25. [PubMed]
Thompson T, Schuster CR. Morfinsko samoupravljanje, obnašanje hrane in preprečevanje vedenja v rezusnih opicah. Psychopharmacologia. 1964;5: 87-94. [PubMed]
Tokunaga M, Seneca N, Shin RM, Maeda J, Obayashi S, Okauchi T, Nagai Y, Zhang MR, Nakao R, Ito H, Innis RB, Halldin C, Suzuki K, Higuchi M, Suhara T. Neuroimaging in fiziološki dokazi za vpletenost glutamatergičnega prenosa v regulacijo dopaminergičnega striatnega sistema. J Neurosci. 2009;29: 1887-96. [PMC brez članka] [PubMed]
van Berckel BN, Kegeles LS, Waterhouse R, Guo N, Hwang DR, Huang Y, Narendran R, Van Heertum R, Laruelle M. Modulacija amfetaminskega sproščanja dopamina z agonistom metabotropnega glutamata receptorjev II. skupine LY354740 pri primatih razen človeka s pozitronsko emisijsko tomografijo. Nevropsihofarmakologija. 2006;31: 967-77. [PubMed]
Villemagne V, Yuan J, Wong DF, Dannals RF, Hatzidimitriou G, Mathews WB, Ravert HT, Musachio J, McCann UD, Ricaurte GA. Nevrotoksičnost dopaminskih možganov pri pavijanih, zdravljenih z odmerki metamfetamina, primerljivimi s tistimi, ki so jih ljudje rekreativno zlorabili: dokazi iz študij pozitronske tomografije [11C] WIN-35,428 in neposrednih določitev in vitro. J Neurosci. 1998;18: 419-27. [PubMed]
Vogt BA, Finch DM, Olson CR. Funkcionalna heterogenost v cingularni skorji: anteriorna izvršilna in posteriorna evalvacijska območja. Cereb Cortex. 1992;2: 435-43. [PubMed]
Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Franceschi D, Sedler M, Gatley SJ, Miller E, Hitzemann R, Ding YS, Logan J. Izguba dopaminskih transporterjev pri uživalcih metamfetamina se povrne z dolgotrajno abstinenco. J Neurosci. 2001;21: 9414-8. [PubMed]
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley JS, Dewey S, Ashby C, Liebermann J, Hitzemann R, et al. Je metilfenidat kot kokain? Študije o njihovi farmakokinetiki in porazdelitvi v človeških možganih. Arch Gen Psychiatry. 1995;52: 456-63. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS. Odvisnost, bolezen prisile in pogona: vpletenost orbitofrontalne skorje. Cereb Cortex. 2000;10: 318-25. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Gatley SJ, Dewey SL, Wang GJ, Logan J, Ding YS, Franceschi D, Gifford A, Morgan A, Pappas N, King P. Primerljive spremembe v sinaptičnem dopaminu, ki ga inducira metilfenidat in kokain v pavijanu možganov. Synapse. 1999a;31: 59-66. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, Telang F, Wang GJ, Jayne M, Hooker JM, Wong C, Hubbard B, Carter P, Warner D, King P, Shea C, Xu Y, Muench L , Apelskog-Torres K. Učinki modafinila na transporterje dopamina in dopamina v človeških možganih: klinične posledice. Jama. 2009;301: 1148-54. [PMC brez članka] [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamin pri zlorabi in zasvojenosti z drogami je rezultat slikanja in posledic zdravljenja. Mol Psihiatrija. 2004;9: 557-69. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A. Spremembe v presnovi možganske glukoze pri odvisnosti od kokaina in umiku. Am J Psychiatry. 1991;148: 621-6. [PubMed]
Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Pretok možganske krvi pri kroničnih uporabnikih kokaina: študija s pozitronsko emisijsko tomografijo. Br J Psihiatrija. 1988;152: 641-8. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin R, Fowler JS, Franceschi D, Franceschi M, Logan J, Gatley SJ, Wong C, Ding YS, Hitzemann R, Pappas N. Učinki poti dajanja na blokado dopamin transporterja v človeških možganih. Life Sci. 2000;67: 1507-15. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN, Vitkun S, Logan J, Gatley SJ, Pappas N, Hitzemann R, Shea CE. Povezava med subjektivnimi učinki zasedenosti kokainskega in dopaminskega prevoznika. Narava. 1997a;386: 827-30. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Dewey SL, Hitzemann R, Gifford AN, Pappas NR. Blokada nosilcev striatalnega dopamina z intravenskim metilfenidatom ne zadostuje za povzročanje samoprijav o "visokih". J Pharmacol Exp Ther. 1999b;288: 14-20. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Pappas N. Povezanost metilfenidat-induciranega hrepenenja s spremembami v desni striato-orbitofrontalni presnovi pri uživalcih kokaina: posledice odvisnosti. Am J Psychiatry. 1999c;156: 19-26. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Angrist B, Hitzemann R, Lieberman J, Pappas N. Učinki metilfenidata na regionalno presnovo glukoze v možganih pri ljudeh: povezava z receptorji dopamin D2. Am J Psychiatry. 1997b;154: 50-5. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Jayne M, Telang F, Swanson JM. Učinki pričakovanj na presnovne odzive možganov na metilfenidat in njegov placebo pri osebah, ki ne zlorabljajo zdravil. Neuroimage. 2006;32: 1782-92. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, Telang F, Vaska P, Ding YS, Wong C, Swanson JM. Pričakovanja povečujejo regionalno presnovo možganov in krepijo učinke stimulansov pri uživalcih kokaina. J Neurosci. 2003;23: 11461-8. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Povečanje dopamina v striatumu ne povzroča hrepenenja pri uživalcih kokaina, če niso povezani s kokainskimi namigi. Neuroimage. 2008;39: 1266-73. [PMC brez članka] [PubMed]
Vosburg SK, Hart CL, Haney M, Rubin E, Foltin RW. Modafinil ne služi kot ojačevalec pri uživalcih kokaina. Od alkohola odvisni. 2010;106: 233-6. [PMC brez članka] [PubMed]
Votaw JR, Howell LL, Martarello L, Hoffman JM, Kilts CD, Lindsey KP, Goodman MM. Merjenje zasedenosti dopaminskega transporterja za večkratno injiciranje kokaina z uporabo ene same injekcije [F-18] FECNT. Synapse. 2002;44: 203-10. [PubMed]
Walton ME, Croxson PL, Behrens TE, Kennerley SW, Rushworth MF. Prilagodljivo odločanje in vrednost v sprednji cingularni skorji. Neuroimage. 2007;36(Dodatek 2): T142 – 54. [PMC brez članka] [PubMed]
Weerts EM, Fantegrossi WE, Goodwin AK. Vrednost nečloveških primatov v raziskavi zlorabe drog. Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15: 309-27. [PubMed]
Wexler BE, Gottschalk CH, Fulbright RK, Prohovnik I, Lacadie CM, Rounsaville BJ, Gore JC. Funkcionalna magnetna resonanca za kokainsko željo. Am J Psychiatry. 2001;158: 86-95. [PubMed]
Wilcox KM, Kimmel HL, Lindsey KP, Votaw JR, Goodman MM, Howell LL. Primerjava učinkov in vivo ojačevalnih in dopaminskih transporterjev lokalnih anestetikov v opicah rezusov. Synapse. 2005;58: 220-8. [PubMed]
Wilcox KM, Lindsey KP, Votaw JR, Goodman MM, Martarello L, Carroll FI, Howell LL. Samodejno dajanje kokaina in analoga kokaina RTI-113: razmerje z zasedenostjo dopaminskega transporterja je določeno z nevraženjem PET v opicah rezusov. Synapse. 2002;43: 78-85. [PubMed]
Wilcox KM, Paul IA, Woolverton WL. Primerjava med afiniteto dopaminskega transporterja in jakost lokalnih anestetikov pri samostojni uporabi pri rezusnih opicah. Eur J Pharmacol. 1999;367: 175-81. [PubMed]
Wilcox KM, Zhou Y, Wong DF, Alexander M, Rahmim A, Hilton J, Weed MR. Raven krvi in zasedenost DA transporterja peroralno uporabljenega metilfenidata pri juvenilnih opicah rhesus, merjenih s PET visoke ločljivosti. Synapse. 2008;62: 950-2. [PMC brez članka] [PubMed]
Winsauer PJ, McCann UD, Yuan J, Delatte MS, Stevenson MW, Ricaurte GA, Moerschbaecher JM. Učinki fenfluramina, m-CPP in triazolama na ponavljajoče se pridobivanje pri vevericah opicah pred in po uporabi nevrotoksičnih MDMA. Psihofarmakologija (Berl) 2002;159: 388-96. [PubMed]
Woolverton WL. Primerjava okrepitve učinkovitosti kokaina in prokaina pri rezusnih opicah, ki so se odzvali po progresivnem razmerju. Psihofarmakologija (Berl) 1995;120: 296-302. [PubMed]
Woolverton WL, Wang Z. Razmerje med trajanjem injiciranja, zasedenostjo prevoznika in okrepitvijo moči kokaina. Eur J Pharmacol. 2004;486: 251-7. [PubMed]
Xu J, DeVito EE, Worhunsky PD, Carroll KM, Rounsaville BJ, Potenza MN. Celovitost bele snovi je povezana z meritvami rezultatov zdravljenja odvisnosti od kokaina. Nevropsihofarmakologija. 2010;35: 1541-9. [PMC brez članka] [PubMed]
Yokoyama C, Yamanaka H, Onoe K, Kawasaki A, Nagata H, Shirakami K, Doi H, Onoe H. Preslikava transporterjev serotonina s pozitronsko emisijsko tomografijo z [(11) C] DASB v zavestnih skupnih marmozetkah: primerjava z opicami rhesus. Synapse. 2010;64: 594-601. [PubMed]
Zolkowska D, Jain R, Rothman RB, Partilla JS, Roth BL, Setola V, Prisinzano TE, Baumann MH. Dokazi o vključenosti dopaminskih transporterjev v vedenjske stimulativne učinke modafinila. J Pharmacol Exp Ther. 2009;329: 738-46. [PMC brez članka] [PubMed]