Neželeni dražljaji, ki iščejo drog v stanju nizkega dopaminskega tona (2014)

Biol Psychiatry. 2014 september 22. pii: S0006-3223 (14) 00703-3. doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.09.004. Twining RC1, Wheeler DS2, Ebben AL2, Jacobsen AJ2, Robble MA2, Mantsch JR2, Wheeler RA2.

Minimalizem

Ozadje

Stresorji negativno vplivajo na čustveno stanje in spodbujajo iskanje drog, deloma tako, da modulirajo aktivnost mezolimbičnega dopaminskega sistema. Na žalost hitro reguliranje signala dopamina z averzivnimi dražljaji, ki povzročajo iskanje drog, ni dobro opisano. V vrsti eksperimentov smo pregledali podsekundo regulacije dopaminskega signala z averzivnim dražljajem, kininom in preizkusili njegovo sposobnost, da povzroči iskanje kokaina. Poleg tega smo preučili regulacijo srednjega možganov tako za dopaminsko signalizacijo kot za iskanje kokaina s stresno občutljivim peptidom, sproščajočim kortikotropinskim faktorjem (CRF).

Metode

V kombinaciji ciklične voltammetrije s hitrim skeniranjem z vedenjsko farmakologijo smo preučili vpliv intraoralne uporabe kinina na nukleusno pristopno signalizacijo dopamina in hedonsko izražanje pri samcih 21 podgan Sprague-Dawley. Preizkusili smo vlogo CRF pri modulaciji averzije povzročenih sprememb koncentracije dopamina in iskanja kokaina z dvostransko infuzijo antagonista CRF, CP-376395, v ventralno tegmentalno območje (VTA).

Rezultati

Ugotovili smo, da je kinin hitro zmanjšal dopaminsko signalizacijo na dveh različnih časovnih lestvicah. Ugotovili smo, da je CRF v VTA deloval za posredovanje tega zmanjšanja na samo eni od teh časovnih lestvic. Nadalje smo ugotovili, da so znižanje dopaminskega tona in kinina zaradi kokaina odpravili z blokiranjem delovanja CRF v VTA med izkušnjo averzivnega dražljaja.

Sklepi

Ti podatki kažejo, da se lahko v stresnem okolju z nizkim dopaminskim tonom pojavi odvisnost od stresa, ki je odvisna od zmanjšanja aktivnosti dopamina v srednjem možganu, ki ga povzroči CRF.

ključne besede:

Stresni življenjski dogodki so močni modulatorji razpoloženja in lahko sprožijo različna destruktivna vedenja, vključno z zlorabo drog (1). Medtem ko je zasvojenost večplastna motnja, se domneva, da lahko averzivni življenjski dogodki spodbujajo ponovitev pri odvisnikih z izzivanjem negativnega vpliva in hrepenenja (2, 3, 4, 5). Prav tako dražilna zdravila povzročajo negativno afektivno stanje pri abstinentnih uživalcih kokaina, ki napoveduje ponovitev (2, 4, 6). Na koncu velja, da ti dražljaji spodbujajo spiralo neprilagodljivega vedenja, v katerem se uživalci snovi, ki poskušajo ostati vzdržni, pozovejo, da s ponovnim nadaljevanjem uživanja drog popravijo negativno afektivno stanje v okolju (7, 8, 9, 10, 11).

Averzivni dogodki in spremljajoča čustvena stanja najverjetneje spodbudijo iskanje drog, tako da posegajo po mezolimbičnem dopaminskem sistemu, a način, kako to počnejo, je slabo razumljen. Čeprav se dokazi povečujejo, da je negativni vpliv odločilnega pomena za ponovno uporabo drog po obdobjih abstinence, literatura je sporna glede osnovnega vprašanja o usmerjenosti dopaminskega odziva na averzivne dražljaje (12, 13). Elektrofiziološke in elektrokemijske študije, ki merijo aktivnost dopaminskega nevrona in terminalno sproščanje dopamina, sorazmerne s takojšnjim občutkom in zaznavanjem averzivnih dražljajev rutinsko označujejo hitro zmanjšanje dopaminske signalizacije kot odziv na averzivne dražljaje in njihove napovedovalce (14, 15, 16, 17, 18, 19). Tnjegovo zmanjšanje dopaminergične aktivnosti deloma povzroča nevromodulatorje, občutljive na stres, kot je faktor, ki sprošča kortikotropin (CRF). (20, 21). Na žalost elektrofiziološki posnetki dopaminskih nevronov kažejo, da niti znižanje aktivnosti dopaminskih nevronov, ki ga povzroči averzija, niti CRF regulacija tega odziva ni enotna (22, 23, 24, 25), ki zahteva pristop, ki preučuje hitro terminalno signalizacijo v ciljih dopaminskih nevronskih projekcij.

O naravi hitrih vzorcev sproščanja dopamina v ustreznih terminalnih regijah je malo znanega. Ni jasno, kako bi takšni dražljaji lahko povzročili zmanjšanje signala dopamina in kako lahko znižani dopamin spodbuja nelagodno vedenje, ki ga povzroča stres, kot je iskanje drog. V nukleus acumbens (NAc), kritičnem lokusu nagrajevalnega kroga, se poveča in zmanjša koncentracija dopamina, selektivno aktivirajo D1- in D2-receptor-eksprimirajoče srednje-bodičaste nevrone (MSN), ki imajo nasprotne učinke na motivirano vedenje (26, 27). Aktiviranje teh ločenih vezij je že dolgo znano, da so različno urejali raznovrstno paleto motiviranega vedenja, vključno z odzivi na zlorabe drog (28, 29, 30, 31, 32, 33). Zato je določitev, ali averzivni dražljaji povečujejo ali znižujejo koncentracijo dopamina NAc, bistvenega pomena za določitev, kako stresni življenjski dogodki aktivirajo specifično strizijsko vezje, da bi pri uživanju drog povzročili ponovitev. Prej smo opazili, da spodbujevalni učinki na kokain lahko povzročijo negativno afektivno stanje, hkrati pa zmanjšajo dopaminsko signalizacijo v NAc (19). Vendar je treba vedenjski vpliv katerega koli od teh opazovanj še preizkusiti. Obravnavati je treba kritična vprašanja, kako averzivni dražljaji negativno uravnavajo signalizacijo dopamina in ali je ta mehanizem tisti, ki lahko pri glodavcih vodi do podobnega vedenja. V teh študijah smo natančno pregledali natančno časovno dinamiko zmanjšanja dopamina, ki ga povzroči odpornost, reguliranje sproščanja CRF, ki ga povzroči stres, v ventralno tegmentalno območje (VTA) in vedenjski vpliv na hedonsko predelavo in iskanje zdravil. Na splošno naše ugotovitve razkrivajo časovno zapletenost signalizacije dopamina in sposobnost CRF, da uravnava ton dopamina in spodbuja iskanje drog

Metode in materiali

Predmeti

Enaindvajset samcev podgan Sprague-Dawley (275 – 300 g; Harlan Laboratories, St. Louis, Missouri) je bilo posamično nameščenih v temperaturni in vlažni kontroli, Združenje za ocenjevanje in akreditacijo laboratorij za laboratorijske živali, akreditirano vivarij. Podgane so vzdrževali v obratnem ciklu 12 / 12 (luči so ugasnili ob 7 zjutraj) in so imele dostop do vode in hrane (če ni drugače navedeno) ad libitum (Teklad; Harlan Laboratories). Vse eksperimentalne protokole je v skladu z Nacionalnim inštitutom za zdravstveno varstvo za oskrbo in uporabo laboratorijskih živali odobril Odbor za institucionalno nego in uporabo živali na univerzi Marquette.

 Surgery

Vsi kirurški posegi so bili izvedeni pod anestezijo ketamin / ksilazin (100 mg / kg / 20 mg / kg, intraperitonealno). Intraralne in intrajugularne implantacije katetra so bile izvedene, kot je opisano prej (11). Vodilne kanele za mikroinjekcije (merilnik 26; Plastics One, Roanoke, Virginia) so bile dvostransko vstavljene tik nad VTA (spredaj-zadaj: −5.6; medialno-bočno: ± 2.2 pod kotom 11º; hrbtno-ventralno: −7.0). Za pripravo voltammetričnih posnetkov so enostransko vsadili vodilne kanade elektrode nad lupino NAc (spredaj-zadaj: + 1.3; medialno-bočno: ± 1.3), referenčna elektroda iz srebra / srebrovega klorida pa je bila postavljena kontralateralno na vodilno kanilo. Poleg tega je bila neposredno nad ipsilateralno VTA nameščena kombinirana bipolarna spodbudna elektroda / mikroinjekcijska vodilna kanila (Plastics One), vodilna kanila pa nad nadstransko VTA. Pri vseh kirurških posegih so podgane zdravili s protivnetnim med-cam (1% peroralna suspenzija) na dan in po dnevih 2 po operaciji za zmanjšanje vnetja in pooperativne bolečine. Da bi ohranili prehodnost, smo intraoralne in intrajugularne katetre dnevno splakovali z destilirano vodo (intraoralno) ali heparinizirano fiziološko raztopino in antibiotikom cefazolin (intravensko [IV]).

Mikroinjekcije

Mikroinjektorji so podaljšani .5 mm od konca vodilne kanile. Umetna cerebrospinalna tekočina (aCSF) (.3 µL / min) ali selektivni antagonist receptorja CRF CP-376395 (.3 µg / .3 µL / min) je bila dvostransko injicirana v VTA (n = 6 aCSF, n = 6 CP-376395). CP-376395 je selektivni antagonist CRF-R1, vendar so interakcije z R2 verjetno pri tem odmerku. Mikroinjektorje smo pustili na mestu 2 minut po injiciranju, da smo omogočili difuzijo. V obeh postopkih smo dajanje kinina (ponovno) začeli takoj po injiciranju.

Voltammetrični posnetki

Po okrevanju po operaciji so bile podgane bivane v času 2 ur v voltammetričnem snemalnem okolju, sestavljenem iz prozorne komore iz pleksi stekla (Med Associates, St. Albans, Vermont), nameščene v kletki Faraday po meri. Elektroda, ki stimulira VTA, je bila speljana v rotirajoči komutator (Crist Instrument Co., Hagerstown, Maryland), eno intraoralno kanilo pa je bilo speljano v vrtljivo tekočino (Instech Laboratory, Plymouth Meeting, Pennsylvania), ki je lahko prejela tekočino iz črpalke brizgalke (Razel , St. Albans, Vermont). Naslednji dan so bili izvedeni voltammetrični posnetki, kot je bilo predhodno opisano (16). Podrobnosti o postopku snemanja in analize so opisane v Dodatek 1. Na kratko smo elektrodo iz ogljikovih vlaken spustili v lupino NAc, na intraoralno kanilo smo pritrdili tekočino in sprožili vedenjsko sejo. Poskus je bil sestavljen iz 30-minutne faze spremljanja dopamina (faza 1); 30-minutno obdobje dostave kinina (faza 2); dvostranske mikroinjekcije VTA; in 50-minutno obdobje dostave kinina po injekciji (faza 3). Skozi faze dostave kinina smo približno vsako minuto dajali 6-drugo infuzijo .2 ml kinina (.001 mmol / L).

Analiza podatkov o voltammetriji

Podrobnosti identifikacije analita so opisane v Dodatek 1. Podatke iz vsakega preskušanja (–20 sek pred ininfuzijskim začetkom 30 s) smo odšteli v ozadju z uporabo bloka 1 sekunde pri lokalnih minimalih v 20 sekundah pred začetkom infuzije. Za vsakega podgana so bili podatki povprečni v preskušanjih infuzije kinina v sekundah 10 po začetku obdobja infuzije kinina (kinina) v primerjavi s prejšnjim obdobjem drugega klenina 10 (prequinin) in naslednjim obdobjem 10-drugega (postkvinina). Rezultat trenutnih sprememb skozi čas smo analizirali na spremembe dopamina z uporabo regresije sestavnih delov. Za vse podgane (n = 12), znižanje naravno pojavljajočega se (dobesedno zaklenjenega) dopaminskega tona je bilo količinsko opredeljeno in analizirano s primerjavo prvih preskusov 5 (zgodnje) s preskušanji 11 do 15 (srednja) in zadnja preskušanja 5 (pozno) v obdobju predkvinov , 10 sekund pred infuzijo kinina z uporabo ponovljene meritve variance (ANOVA). Pomembne spremembe koncentracije dopamina skozi čas, časovno zaklenjene v kininovo infuzijo, so bile ovrednotene z uporabo dveh ponavljajočih se ukrepov ANOVA znotraj subjekta v različni fazi (izhodiščna vrednost, kinin in kinin + zdravilo [aCSF ali CP-376395]) × obdobje (prequinin, kinin, postkvinin). Ko so bili odkriti pomembni glavni ali interaktivni učinki, so bile opravljene vse dvojne primerjave s Tukeyjevim post-hoc testom za večkratne primerjave z alfa, nastavljeno na .05.

Dogodki sproščanja dopamina so se v izhodiščnem obdobju zgodili neodvisno od uporabljenih dražljajev ali vedenjskih ukrepov, ki jih je izvajal eksperiment. Da bi ugotovili, kako averzivni dražljaji vplivajo na verjetnost dogodkov sproščanja dopamina v visoki koncentraciji, je bil vsak vzorec 100-msec v vsakem preskusu za vsakega podgana časovno označen, če je bila njegova koncentracija 40 nmol / L ali višja. Ta prag je v mejah afinitet za D1 receptorje z visoko afiniteto in je približna povprečna vrednost dogodkov spontanega sproščanja dopamina (34, 35). Iz te karakterizacije smo količinsko opredelili in analizirali prehodno frekvenco in amplitudo. Za določitev glavnih učinkov obdobja (kinin v primerjavi s postkvinijem) in z zdravili (aCSF v primerjavi s CP-376395) smo uporabili dvosmerno ANOVA. Tukeyjevi post-hoc testi za več primerjav so bili uporabljeni za ugotavljanje pomembnih razlik med obdobjem in zdravilom. V vseh primerih je bila vrednost alfa za pomen .05. Statistične primerjave so bile narejene z uporabo komercialno dostopne programske opreme (Statistica; StatSoft, Tulsa, Oklahoma).

Analiza podatkov o reaktivnosti okusa

Okusnost reaktivnosti je bila analizirana s pomočjo posnetka po posnetku z digitalnim video posnetkom, posnetim na preskusni dan na podganah, injiciranih z aCSF- in CP-376395n = 5 v vsaki skupini). Apektivna in averzivna okusna reaktivnost je bila šteta v obdobjih prequinina in kinina z uporabo tehnike Grill in Norgren (36). Gibi ust, ki so se ujemali z obliko trikotnika v času, ki presega 90 msec, so šteli za averzivne. Ta merila so izključevala vse nevtralne in zaužitne gibe ust, ki so se šteli ločeno. Primeri, pri katerih je jezik štrlel in prestopil srednjo črto, so šteli za apetitne. Preostalo vezanje se šteje za nevtralno lizanje. Statistične analize vseh podatkov o vedenju so bile opravljene s tržno dostopno programsko opremo (Statistica).

Samouprava in ponovna vzpostavitev

Podgane z omejeno hrano (15–18 g / dan) so bile usposobljene za pritiskanje vzvoda za pelete saharoze. Po pridobitvi pritiskanja vzvoda (~ 3–5 dni) so vstavili intraoralni in intravenski kateter, kot je opisano zgoraj. Po okrevanju so podganam ponovno omejili hrano in jih usposobili za samostojno dajanje kokaina (.3 mg / .2 ml / infuzija, IV) po urniku s fiksnim razmerjem 1 v komorah za operacijsko kondicioniranje, ki so računalniško povezane, zaprte v kabinah za dušenje zvoka (Med Sodelavci). Ko se je začela kokainska seja, je hišno luč osvetlila komoro, iztočna lučka nad aktivnim vzvodom pa je signalizirala razpoložljivost kokaina. Vsako infuzijo kokaina je spremljal izklop hišne in daljinske svetlobe ter 20-sekundno časovno zakasnitev, v kateri je ročica ostala iztegnjena in odzivi so bili zabeleženi, vendar niso bili okrepljeni. Posnet je bil tudi odziv na drugi neaktivni vzvod. Po preteku obdobja zakasnitve so se vklopile hišna lučka in lučka, kar je signaliziralo razpoložljivost kokaina. Seje samo-dajanja so potekale v seriji štirih 6-dnevnih ciklov, ki so jih nadzorovali eksperimenti in so obsegali 3 dni samo-dajanja kokaina in 3 dni brez kokaina v domači kletki. Po tretjem ciklu so vse podgane prejele operacijo kanila VTA in začele četrti cikel po 2 tednih okrevanja. Vsaka dnevna seja kokaina se je končala, ko so podgane dosegle določeno največje število infuzij kokaina (25 infuzij v prvih 9 dneh dostopa pred kanila VTA in 30 infuzij v zadnjih treh sejah kokaina po kanila VTA). Izumrtje je bilo sestavljeno iz dnevnih 2-urnih sej, med katerimi je vsako pritiskanje vzvoda povzročalo infuzijo fiziološke raztopine, ni pa signaliziralo svetlobe ali kokaina. Ko je bilo izpolnjeno merilo izumrtja (<15 aktivnih odzivov vzvoda za končno dvodnevno povprečje; Tabela S1 in Dodatek 1), vsaka podgana je bila testirana na ponovno vzpostavitev, ki jo povzroča kinin. Da bi preprečili morebitno zmedo pri spontanem okrevanju, smo izvedli ponovno testiranje za vsako žival dan po izpolnjevanju meril za izumrtje. Pred vsakim sestankom ponovne namestitve so podgane prejemale intra-VTA mikroinjekcije aCSF (n = 4) ali CP-376395 (n = 5). Seje za ponovno namestitev so se začele z intranoalnimi infuzijami kinina 15, ki so bile dane v komoro za samodejno dajanje kokaina na enak način kot v prejšnjem poskusu 15 minut. Pet minut po dobavi kinina so bili vzvodi podaljšani in odzivi so bili zabeleženi za uro 1.

Analiza obnovitvenih podatkov

Spremembe vedenja pritiska na vzvod v prvi uri vsake seje smo analizirali z dvosmernim ANOVA, ki spreminja faktor droge med osebami (aCSF, CP-376395) × faktor dneva znotraj subjekta (izumrtje, ponovna postavitev, posttest) . Odziv na izumiranje je bil opredeljen kot zadnji dan usposabljanja za izumiranje, odziv na posttest pa je bil zaključni sean, preizkušen v pogojih izumrtja brez dajanja kinina. Pomembne razlike v vedenju, ki iščejo droge, so bile ugotovljene, kadar je bilo to primerno, s Tukeyjevim post-hoc testom za večkratno primerjavo z alfa, nastavljeno na .05.

Histologija

Po zaključku eksperimentalnih postopkov so bili vsi subjekti evtanazirani z ogljikovim dioksidom. Za preverjanje namestitve snemalnih elektrod so nastale majhne elektrolitske lezije s tokom (250 µA) skozi elektrodo iz nerjavečega jekla, nameščeno na globini, na kateri je potekalo snemanje. Nato so možgani odstranjeni in potopljeni v 10% formaldehid za 14 dni. Nato so bili narezani na 40-µm odseke, pritrjeni, obarvani z .25% tionina in pokriti. Predstavljeni so položaji kanile in elektrod iz poskusov voltammetrije in ponovne namestitve Številke S1 in S2 in Dodatek 1oz.37).

Rezultati

Za preverjanje časovne dinamike zmanjšanja dopamina, ki jo sprožijo averzivni dogodki, smo uporabili hitro skeniranje ciklične voltammetrije pri prosto gibajočih se podganah, ki so bile izpostavljene kratkim intraoralnim infuzijam neprijetnega, grenkega okusa kinina. Ta zasnova omogoča hkratno spremljanje afektivnega odziva živali, ki sovpada z oceno terminalnega sproščanja dopamina v NAc v podsekundnem časovnem okviru (16, 19). Kot je bilo pričakovano, je med preskusno sejo 30 (1 infuzija / min) izpostavljenost kininu povzročila izraz averzivne okusne reaktivnosti, ki je časovno zaklenjen na zmanjšanje končnih dogodkov sproščanja dopamina (Slika 1B; faza 2, prekvinin v primerjavi s obdobji kinina / postkvina, levo in desno; Slika S3 in Dodatek 1). Zmanjševanje zmanjšanja dopamina je pokazalo dva diskretna časovna podpisa: takoj očiten, minljiv padec med vsako izpostavljenostjo kininu in tudi dolgotrajnejše znižanje naravno prisotnega dopaminskega tona, ki se je pojavilo šele po večkratni izpostavljenosti kininu. Slednji učinek je bil količinsko opredeljen kot pomembno zmanjšanje vmesnih preskusov (preskušanja 11 – 15) in poznih (preskušanja 26 – 30) v primerjavi z zgodnjimi (prvi preskusi 5) v obdobju predkvinov 10 sekund pred infuzijo kinina (Slika 1B, prav). Ti podatki potrjujejo sposobnost averzivnih dražljajev za znižanje končne koncentracije dopamina in razkrivajo časovno zapletenost tega odziva.

Sličica slike 1. Odpre veliko sliko    

Slika 1

Uravnavanje faktorja kortikotropina, ki sprošča dopaminsko signalizacijo med izkušnjo neizogibnega averzivnega dražljaja. () Reprezentativna nihanja naravno prisotne koncentracije dopamina v lupini jedra se obnašajo v kontrolni (levi) in eksperimentalni (desni) podgana v osnovni fazi (faza 1). (B) Spremenjena dopaminska signalizacija kot odgovor na intraoralno dajanje kinina (faza 2). Zmanjšanje je mogoče opaziti tako akutno kot odziv na kinin (os x) in tudi na splošno v preskušanjih (os y, obdobje prequinine [Pre Q]). (B) (skrajno desno) Intraoralno dajanje kinina znižane koncentracije tonika dopamina, izmerjeno med preskušanji v obdobju prequinina faze 2 (analiza variance glavni učinek: preskušanja F2,22 = 11.73, p <.01; Tukeyjev post hoc, *p <.05, znatno zmanjšanje v srednjih in poznih preskušanjih v primerjavi z zgodnjimi preskušanji). (C) Znižanje zmanjšanja dopaminske signalizacije, ki ga je sprožilo kinin, smo ublažili z intravenskimi injekcijami v tegmentalno območje antagonista faktorja kortikotropina, ki sprošča faktor CP-376395 (faza 3). aCSF, umetna cerebrospinalna tekočina; DA, dopamin; Post Q, postquinine.

Nato smo vprašali, ali na ta averzijo padec terminalnega dopamina vpliva signalizacija CRF v VTA (21). V fazi 3 so živali prejemale mikro-injekcije intra-VTA antagonista CRF CP-376395 (.3 µg / .3 µL / min) ali aCSF (.3 µL / min), medtem ko se je intraoralno dajanje kinina in hitro skeniranje snemanja ciklične voltammetrije nadaljevalo. (Slika 1C, prav; Slika S1 in Dodatek 1). Antagonizem CRF v VTA ni vplival na sposobnost kinina, da povzroči hitro, prehodno zmanjšanje koncentracije dopamina med obdobjem intraoralne infuzije kinina (Slika 1C). Nasprotno pa je antagonističnost CRF v VTA odpravila zaviralni učinek kinina na dopaminski ton, ki ni bil časovno zaklenjen, v obdobjih prekvinina in postkvina (Slika 1C). S povprečjem med preskusi je mogoče vizualizirati časovno povprečno koncentracijo dopamina (Slika 2A, B), skupaj z akutnim zmanjšanjem, ki je posledica infuzije kinina. Slabljenje tega odziva je mogoče prikazati po antagonizmu CRF (Slika 2D) in količinsko določeno po kemometrični analizi (Slika 3A, B).

Sličica slike 2. Odpre veliko sliko    

Slika 2

Časovno povprečna koncentracija dopamina se spremeni med infuzijo kinina in po blokadi receptorjev faktorjev, ki sproščajo kortikotropin. Dvodimenzionalna barvna reprezentacija cikličnih voltammetričnih podatkov, zbranih 50 sekund okoli kininih infuzij, v povprečju med preskusi za vsako fazo eksperimenta. Orinata je uporabljena napetost (Eapp), abscisa pa čas (sekunde [s]). Spremembe toka na elektrodi iz ogljikovih vlaken so označene z barvo. V fazi 2 je infuzija kinina zmanjšala časovno povprečje koncentracije dopamina () in eksperimentalni (B) živali. (C) To zmanjšanje se je nadaljevalo pri podganah, ki so dvostransko prejemale umetne možganske tekočine (aCSF) v ventralno tegmentalno območje. (D) Dvostranske infuzije antagonista kortikotropina, ki sproščajo faktor CP-376395, so to zmanjšanje zmanjšale. Navpične črtkane črte označujejo časovne točke, v katerih so narisani ciklični voltammogrami, da ponazarjajo prisotnost dopamina (levo), njegovo znižanje s kininom (v sredini) in spremembo pH po intraoralni infuziji (desno).

Sličica slike 3. Odpre veliko sliko    

Slika 3

Intraoralna količina averzivnega okusa, kinina, zmanjšana koncentracija dopamina na odvisen od faktorja, ki sprošča kortikotropin. Spremembe koncentracije dopamina (DA), določene z analizo glavnih komponent, so prikazane v () in (B). (A) Kinin je znatno zmanjšal koncentracijo dopamina od osnovne (faza 1) v podganah z umetno cerebrospinalno tekočino (aCSF) (analiza variacijskega obdobja × interakcija z zdravili; F4,20 = 10.683, p <.001; Tukeyjev post hoc, *p <.05). (B) Pri podganah, ki so jih injicirali CP-376395, je bilo zmanjšano znižanje dopamina, ki ga je sprožil kinin (analiza medsebojnega odstopanja med zdravili; F4,20 = 6.77, p <.01; Tukeyjev post hoc, *p <.05, znatno zmanjšanje pri živalih, zdravljenih s CP-376395, samo v obdobju kininov). Zmanjšanje dopamina je bilo obrnjeno z intraventralnimi injekcijami tegmentalnega območja CP-376395, vendar le v obdobjih prekinina (Pre-Q) in postkinina (Post-Q), v katerih kinin ni bil prisoten. Podatki so predstavljeni kot povprečje + SEM.

Spremembe v končni koncentraciji dopamina v obnašanju živali bi lahko vplivale na spremembe pogostosti ali amplitude dogodkov sproščanja dopamina (38). Tu smo opazili, da kinin znižuje ton dopamina s selektivnim zmanjšanjem frekvence sproščanja, ta učinek pa je bil obrnjen z blokiranjem CRF receptorjev v VTA (Slika 4A). Ti podatki skupaj navajajo, da po averzivni stimulaciji signalizacija CRF v VTA zavira dopaminski ton v NAc z modulacijo pogostosti dogodkov sproščanja dopamina.

Sličica slike 4. Odpre veliko sliko    

Slika 4

Kinin je zmanjšal pogostost dogodkov sproščanja dopamina. () Averzivni kininov dražljaj je v obdobju po intraoralni infuziji zmanjšal prehodno frekvenco dopamina, ta učinek pa je odpravil začetni antagonist faktorja, ki sprošča kortikotropin [umetna cerebrospinalna tekočina (aCSF), v primerjavi z postkininom aCSF (F1,10 = 10.21, Tukey post hoc, *p <.05]. (B) Infuzija kinina v tem istem obdobju ni vplivala na amplitudo sproščanja (F1,10 = .75, p > .05). Podatki so predstavljeni kot povprečje + SEM.

Averzivni dražljaji potencialno uravnavajo ne le afektivno stanje, ampak tudi slabo vedenje, ki ga motijo ​​droge (3, 9, 39, 40), ki je tesno vezan na signalizacijo dopamina srednjih možganov (41, 42) in ureja CRF (43, 44, 45, 46). Zato smo preizkusili, ali sta izpostavljenost kininu in spremljajoči padec NAc dopamina zadostna za spodbujanje iskanja drog v paradigmi o ponovni vzpostavitvi zdravila. Podgane so usposobljene za stiskanje vzvoda za infuzijo kokaina IV. Po obdobju samostojnega dajanja je bilo vedenje pritiska na ročici ugasnjeno z ukinitvijo razpoložljivosti kokaina. Po izumrtju so podgane prejele nemogoče intraoralne kininove infuzije (infuzija 1 / min 15 minut), ki jim je sledila priložnost, da pritisnejo na ročico, ki je prej dajala kokain. Uporaba kinina je povečala pritisk na ročico samo na aktivni vzvod (Slika 5A; Slika S4 in Dodatek 1), kar dokazuje, da lahko averzivni dražljaj, ki zavira dopaminski ton, lahko ponovno vzpostavi vedenje, ki išče drogo. Poleg tega je bilo ponovno preprečevanje obnavljanja v celoti preprečeno z blokiranjem receptorjev CRF v VTA (Slika 5A; Slika S2 in Dodatek 1). Čeprav je antagonističnost CRF blokirala obnavljanje obnavljanja, je prihranila zaznane averzivne lastnosti kinina, kar nakazuje vztrajno izražanje averzivne okusne reaktivnosti (Slika 5B). Skupaj ti podatki kažejo, da lahko averzivni dražljaj, ki zavira dopaminski ton, tudi ponovno vzpostavi vedenje, ki išče zdravilo, in oba odziva je mogoče preprečiti z blokiranjem CRF receptorjev v VTA.

Sličica slike 5. Odpre veliko sliko    

Slika 5

Motivacijske procese, vendar ne hedonsko izražanje, je uravnaval faktor, ki sprošča kortikotropin. () Po izumrtju (Ext) so intraoralne infuzije kinina povzročile iskanje kokaina v testu ponovnega uvajanja (Rein) na podganah, ki so bile zdravljene z umetno cerebrospinalno tekočino (aCSF), učinek, ki so ga spremenili z intravenoznimi injekcijami v tegmentalno območje CP-376395 (analiza variacijskega zdravila) × dnevna interakcija; F2,16 = 5.83, p <.05; Tukeyjev post hoc, *p <.05). (B) Intraoralno dajanje averzivnega okusa, kinina, je povzročilo izražanje averzivne okusne reakcije pri podganah, obdelanih z aCSF. Ta učinek ni bil spremenjen z intravenskimi injekcijami v tegmentalno območje CP-376395 (t1,9 = .98, p > .05). Podatki so predstavljeni kot povprečje + SEM. Post, postkinin.

Razprava

To poročilo poudarja mehanizem, s katerim lahko averzivni dražljaji spodbudijo motivacijski krog, da spodbudijo vedenje, ki išče drogo. Intraoralne infuzije averzivnega tastanta, kinina, so povzročile tako fazno kot tonično zmanjšanje terminalne dopaminske signalizacije (tj. Zmanjšanje v sekundah in minutah). Prejšnja poročila so opisala hitro, fazno, odvračanje, ki ga povzroča odpornost,16). Vendar pa, če ni neposredne averzivne stimulacije, lahko prehodne sprostitvene dogodke, ki vsebujejo tonski signal, časovno povprečimo v minutah (47). S tem pristopom smo ugotovili, da lahko kokainski prediktivni dražljaji povzročijo negativni vpliv ob hkratnem zmanjšanju fazne in tonične signalizacije dopamina v NAc (19). Zanimivo je, da smo opazili, da je zmanjšanje tonika, vendar ne faznega, zmanjšalo z blokado CRF receptorjev v VTA. Medtem ko ta manipulacija ni vplivala na zaznane averzivne lastnosti kinina, je iskala povratno iskanje kokaina, kar je pokazalo, da lahko averzivni dražljaji vodijo k iskanju drog v stanju nizkega dopaminskega tona. Potrebne bodo dodatne študije za opis mehanizma in potencialnega vedenjskega pomena faznega zmanjšanja dopamina kot odziva na averzivne dražljaje.

Te ugotovitve poudarjajo potrebo po natančnem proučevanju na videz zapletenega načina, s katerim averzivni dražljaji delujejo na nagradno vezje, da motivirajo vedenje, pri nekaterih dvignejo dopaminsko signalizacijo in v drugih zmanjšajo dopaminsko signalizacijo. Na primer, izkazalo se je, da averzivni električni stopal povečuje aktivnost CRF v VTA (45, 46), kar pa lahko poveča aktivnost nevrona dopamina (25, 44, 45, 48)ponovno iskanje drog (43, 45, 46). Čeprav se zdi, da so te ugotovitve v nasprotju s trenutnim poročilom, so skladne s končnimi ukrepi dopaminskega signalizacije z uporabo mikrodilize, ki običajno poročajo o zvišanju koncentracije dopamina za nekaj minut med in po averzivni stimulaciji, ki spodbuja iskanje (49, 50, 51, 52). Tnjegovi trenutni podatki so provokativni, saj kažejo, da lahko averzivni dražljaji, ki zmanjšujejo dopaminsko signalizacijo, vodijo k iskanju drog in da sta oba pojava pod nadzorom CRF.

V celični organizaciji ciljnih regij dopamina je mogoče razložiti, kako lahko povečanje in zmanjšanje signala dopamina povzroči iskanje drog.

Fenotipično značilne populacije strijatalnih nevronov so uglašene tako, da so različno občutljive na povečanje ali zmanjšanje koncentracije dopamina.

  • V dorzalnem striatumu se zvišajo dopamin, ki spodbujajo prostovoljno gibanje, aktivirajo MSN-ji z ​​nizko afiniteto, ki izražajo D1-receptor, ki sestojijo iz neposredne izhodne poti motorja.
  • Ustrezno, MSN-ji, ki izražajo receptorje D2 z visoko afiniteto, ki obsegajo indirektno izhodno pot motorja, inhibirajo visok dopaminski ton, vendar so občutljivi na fazne pavze v dopaminu, ki zavirajo vedenje in jih aktivirajo [za pregled, glej (26)].

Ttukaj je vse več dokazov, da je ta organizacija v veliki meri vzporedna v ventralnem striatumu. V NAc fazni porasti signala dopamina aktivirajo MSN z nizko afiniteto, ki izražajo receptorje dopamina in spodbujajo učenje z nagradami.

Nasprotno, zmanjšanja signala dopamina aktivirajo MSN z visoko afiniteto, ki izražajo receptorje dopamina in spodbujajo odpornost (27, 30, 53).

V trenutnih študijah je kinin najverjetneje sodeloval v slednjem vezju, ki je služil kot averzivni okoljski stresor, ki je zmanjšal signalizacijo dopamina na način, odvisen od CRF, in spodbujal iskanje drog. Drugi etološko pomembni okoljski dražljaji lahko povečajo signalizacijo dopamina v NAc in lahko privedejo do enakega vedenjskega rezultata z vključevanjem različnih vezij.

Nac signalizacija dopamina je bila vpletena v mehanizme, ki spodbujajo zasvojenost. NAc dopamin je bistven za učenje, povezano z nagradami (54) in ustrezne odzive na spodbude (55), ki podpira idejo, da dopaminsko signaliziranje spodbudi motivacijo ali oživi motivacijsko vrednost spodbudnih motenj (42) in znatno prispeva k kompulzivnemu iskanju drog (41, 56).

Če sprejmemo to, si je mogoče intuitivno predstavljati dražljaje, ki povečujejo dopamin, ki povzročajo iskanje drog, manj pa si predstavljamo, kako averzivni dražljaji, ki zmanjšujejo signalizacijo dopamina, to dosežejo.

Vendar pa nekatere najzgodnejše teorije o zlorabi snovi nakazujejo, da umik drog deluje z negativnimi mehanizmi okrepitve, da bi spodbudil ponovitev odvisnikov, ki poskušajo ostati vzdržni (57, 58, 59). Čeprav so poznejši testi teh teorij dvomili, ali lahko akutni odvzem prispeva k motnji, za katero je značilna kronična relapsa po daljših obdobjih abstinence z zdravili (60, 61, 62, 63), očitno imajo negativni mehanizmi okrepitve.

Številne nevroadaptacije, ki spremljajo kronično uporabo drog in spodbujajo neobčutljivost in toleranco nagrad (7, 56, 64, 65, 66) bi lahko občutljivost na okoljske stresorje še bolj pomemben dejavnik pri spodbujanju ponovitve pri populacijah, ki so bile prepovedane z drogami.

IV bistvu se zdi, da celo trenutna uporaba kokaina vključuje negativno okrepitev učenja, ki ga posreduje striatalna dopaminska signalizacija. Ko pade koncentracija dopamina, se samo-uporaba zanesljivo nadaljuje in živali titrirajo vnos kokaina, da ohranijo želeno koncentracijo dopamina v možganih (67, 68). Med samo dajanjem bi se lahko živali naučile odzivati, da bi se izognile stanju znižanega dopamina, izdelek tega negativnega okrepitvenega učenja pa bi lahko naknadno vključile averzivne dražljaje, ki znižujejo dopaminski ton. Trenutno poročilo prepozna potencialni dopaminergični mehanizem te averzivne motivacije, ki vključuje CRF, nevromodulator, ki se aktivira s stresom.

Averzivni dražljaji zmanjšajo dopaminsko signalizacijo in vključijo ta mehanizem ter spremljajoča čustvena stanja (npr. Negativni vpliv ali hrepenenje), če zdravila ni na voljo. Sedanje ugotovitve kažejo, da se uživalci odvisnih snovi naučijo na najbolj učinkovit način odpravljati zmanjšanje dopaminskega signala, in sicer s samonamerno uporabo kokaina.

Priznanja in razkritja

To delo so financirali Nacionalni zdravstveni inštituti ZDA (R01-DA015758, JRM in R00-DA025679, RAW).

Zahvaljujemo se M. Gilmartinu, M. Blackmoreu, P. Gasserju, J. Evansu in E. Hebronu za prispevke k rokopisu.

Avtorji izjavljajo, da ni biomedicinskih finančnih interesov ali potencialnega navzkrižja interesov.

Dodatek A. Dodatna gradiva

Reference

  1. Ameriško psihiatrično združenje. Diagnostični in statistični priročnik duševnih motenj. 5. izd. Ameriško psihiatrično združenje, Arlington, VA; 2013
  2. Paliwal, P., Hyman, SM in Sinha, R. Hrepenenje napoveduje čas do ponovitve kokaina: Nadaljnja potrditev zdaj in kratke različice vprašalnika o hreščanju kokaina. Odvisi od alkohola drog. 2008; 93: 252 – 259
  3. Ogled v članku
  4. | Minimalizem
  5. | Celotno besedilo
  6. | Polno besedilo PDF
  7. | PubMed
  8. | Scopus (56)
  9. Ogled v članku
  10. | CrossRef
  11. | PubMed
  12. | Scopus (240)
  13. Ogled v članku
  14. | CrossRef
  15. | PubMed
  16. | Scopus (247)
  17. Ogled v članku
  18. | CrossRef
  19. | PubMed
  20. | Scopus (176)
  21. Ogled v članku
  22. | Minimalizem
  23. | Celotno besedilo
  24. | Polno besedilo PDF
  25. | PubMed
  26. | Scopus (29)
  27. Ogled v članku
  28. | CrossRef
  29. | PubMed
  30. | Scopus (389)
  31. Ogled v članku
  32. | CrossRef
  33. | PubMed
  34. | Scopus (1)
  35. Ogled v članku
  36. | CrossRef
  37. | PubMed
  38. | Scopus (521)
  39. Ogled v članku
  40. | CrossRef
  41. | PubMed
  42. | Scopus (62)
  43. Ogled v članku
  44. | Minimalizem
  45. | Celotno besedilo
  46. | Polno besedilo PDF
  47. | PubMed
  48. | Scopus (67)
  49. Ogled v članku
  50. | CrossRef
  51. | PubMed
  52. | Scopus (50)
  53. Ogled v članku
  54. | CrossRef
  55. | PubMed
  56. | Scopus (28)
  57. Ogled v članku
  58. | CrossRef
  59. | PubMed
  60. | Scopus (452)
  61. Ogled v članku
  62. | CrossRef
  63. | PubMed
  64. | Scopus (344)
  65. Ogled v članku
  66. | CrossRef
  67. | PubMed
  68. | Scopus (116)
  69. Ogled v članku
  70. | CrossRef
  71. | PubMed
  72. | Scopus (28)
  73. Ogled v članku
  74. | CrossRef
  75. | PubMed
  76. | Scopus (26)
  77. Ogled v članku
  78. | Minimalizem
  79. | Celotno besedilo
  80. | Polno besedilo PDF
  81. | PubMed
  82. | Scopus (35)
  83. Ogled v članku
  84. | CrossRef
  85. | PubMed
  86. | Scopus (23)
  87. Ogled v članku
  88. | CrossRef
  89. | PubMed
  90. | Scopus (9)
  91. Ogled v članku
  92. | CrossRef
  93. | PubMed
  94. | Scopus (215)
  95. Ogled v članku
  96. | CrossRef
  97. | PubMed
  98. | Scopus (331)
  99. Ogled v članku
  100. | CrossRef
  101. | PubMed
  102. | Scopus (67)
  103. Ogled v članku
  104. | CrossRef
  105. | PubMed
  106. | Scopus (92)
  107. Ogled v članku
  108. | Minimalizem
  109. | Celotno besedilo
  110. | Polno besedilo PDF
  111. | PubMed
  112. | Scopus (341)
  113. Ogled v članku
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (3)
  117. Ogled v članku
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. | Scopus (146)
  121. Ogled v članku
  122. | CrossRef
  123. | PubMed
  124. | Scopus (99)
  125. Ogled v članku
  126. | CrossRef
  127. | PubMed
  128. | Scopus (188)
  129. Ogled v članku
  130. | CrossRef
  131. | PubMed
  132. | Scopus (41)
  133. Ogled v članku
  134. | CrossRef
  135. | PubMed
  136. Ogled v članku
  137. | CrossRef
  138. | PubMed
  139. | Scopus (3)
  140. Ogled v članku
  141. | CrossRef
  142. | PubMed
  143. | Scopus (187)
  144. Ogled v članku
  145. | Minimalizem
  146. | Celotno besedilo
  147. | Polno besedilo PDF
  148. | PubMed
  149. | Scopus (80)
  150. Ogled v članku
  151. | CrossRef
  152. | PubMed
  153. | Scopus (522)
  154. Ogled v članku
  155. Ogled v članku
  156. | CrossRef
  157. | PubMed
  158. | Scopus (80)
  159. Ogled v članku
  160. | CrossRef
  161. | PubMed
  162. | Scopus (1293)
  163. Ogled v članku
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (777)
  167. Ogled v članku
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. | Scopus (497)
  171. Ogled v članku
  172. | CrossRef
  173. | PubMed
  174. Ogled v članku
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (25)
  178. Ogled v članku
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (32)
  182. Ogled v članku
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. | Scopus (172)
  186. Ogled v članku
  187. | CrossRef
  188. | PubMed
  189. | Scopus (93)
  190. Ogled v članku
  191. | CrossRef
  192. | PubMed
  193. | Scopus (42)
  194. Ogled v članku
  195. | Minimalizem
  196. | Celotno besedilo
  197. | Polno besedilo PDF
  198. | PubMed
  199. | Scopus (150)
  200. Ogled v članku
  201. | PubMed
  202. Ogled v članku
  203. | CrossRef
  204. | PubMed
  205. Ogled v članku
  206. | CrossRef
  207. | PubMed
  208. Ogled v članku
  209. | CrossRef
  210. | PubMed
  211. | Scopus (280)
  212. Ogled v članku
  213. | CrossRef
  214. | PubMed
  215. | Scopus (12)
  216. Ogled v članku
  217. | PubMed
  218. Ogled v članku
  219. | CrossRef
  220. | PubMed
  221. | Scopus (1727)
  222. Ogled v članku
  223. | CrossRef
  224. | PubMed
  225. | Scopus (5)
  226. Ogled v članku
  227. | CrossRef
  228. | PubMed
  229. Ogled v članku
  230. | CrossRef
  231. | PubMed
  232. | Scopus (605)
  233. Ogled v članku
  234. | PubMed
  235. Ogled v članku
  236. | CrossRef
  237. | PubMed
  238. | Scopus (3491)
  239. Ogled v članku
  240. | CrossRef
  241. | PubMed
  242. | Scopus (78)
  243. Ogled v članku
  244. | CrossRef
  245. | PubMed
  246. | Scopus (665)
  247. Ogled v članku
  248. | CrossRef
  249. | PubMed
  250. | Scopus (90)
  251. Ogled v članku
  252. | CrossRef
  253. | PubMed
  254. | Scopus (120)
  255. Ogled v članku
  256. | CrossRef
  257. | PubMed
  258. | Scopus (7)
  259. Ogled v članku
  260. | CrossRef
  261. | PubMed
  262. | Scopus (10)
  263. Ogled v članku
  264. | CrossRef
  265. | PubMed
  266. | Scopus (77)
  267. Ogled v članku
  268. | CrossRef
  269. | PubMed
  270. | Scopus (262)
  271. Sinha, R., Catapano, D., in O'Malley, S. Hrepenenje in stresni odziv pri posameznikih, odvisnih od kokaina. Psihoparmakologija (Berl). 1999; 142: 343 – 351
  272. Sinha, R., Fuse, T., Aubin, LR in O'Malley, SS Psihološki stres, opozorilne droge in hrepenenje po kokainu. Psihoparmakologija (Berl). 2000; 152: 140 – 148
  273. Sinha, R., Talih, M., Malison, R., Cooney, N., Anderson, GM, in Kreek, MJ Hipotalamična-hipofizna-adrenalna os in simpati-adreno-medularni odzivi v stanju, ki povzroča kokain, ki ga povzročajo stres in droga. Psihoparmakologija (Berl). 2003; 170: 62 – 72
  274. Robbins, SJ, Ehrman, RN, Childress, AR, Cornish, JW, in O'Brien, CP Stanje razpoloženja in nedavna uporaba kokaina nista povezana z ravnino reaktivnosti kokaina. Odvisi od alkohola drog. 2000; 59: 33 – 42
  275. Koob, GF in Le Moal, M. Zasvojenost in sistem proti možganov proti možganom. Annu Rev Psihola. 2008; 59: 29 – 53
  276. Mantsch, JR, Vranjkovic, O., Twining, RC, Gasser, PJ, McReynolds, JR, in Blacktop, JM Nevrobiološki mehanizmi, ki prispevajo k uporabi kokaina, povezanega s stresom. Nevrofarmakologija. 2014; 76: 383 – 394
  277. Baker, TB, Piper, ME, McCarthy, DE, Majeskie, MR, in Fiore, MC Motivacija odvisnosti preoblikovana: afektivni model obdelave negativne okrepitve. Psychol Rev. 2004; 111: 33 – 51
  278. Fox, HC, Hong, KI, Siedlarz, K., in Sinha, R. Povečana občutljivost na stres in hrepenenje po drogah in alkoholu pri abstinentnih ljudeh, odvisnih od kokaina, v primerjavi s socialnimi pivci. Nevropsihoparmakologija. 2008; 33: 796 – 805
  279. Wheeler, RA, Twining, RC, Jones, JL, Slater, JM, Grigson, PS in Carelli, RM Vedenjski in elektrofiziološki indeksi negativnega učinka napovedujejo samo dajanje kokaina. Neuron. 2008; 57: 774 – 785
  280. Cabib, S. in Puglisi-Allegra, S. Mezoakumulacije dopamina pri soočanju s stresom. Neurosci Biobehav Rev. 2012; 36: 79 – 89
  281. McCutcheon, JE, Ebner, SR, Loriaux, AL in Roitman, MF Kodiranje averzije dopaminom in jedrom. Sprednji Nevrosci. 2012; 6: 137
  282. Mirenowicz, J. in Schultz, W. Prednostno aktiviranje dopaminskih nevronov srednjega možganov z apetitnimi in ne averzivnimi dražljaji. Narava. 1996; 379: 449 – 451
  283. Ungless, MA, Magill, PJ in Bolam, JP Enakomerna inhibicija dopaminskih nevronov v ventralnem tegmentalnem območju z averzivnimi dražljaji. Znanost. 2004; 303: 2040 – 2042
  284. Roitman, MF, Wheeler, RA, Wightman, RM in Carelli, RM Kemični odzivi v jedru v realnem času razlikujejo nagrajevalne in averzivne dražljaje. Nat Neurosci. 2008; 11: 1376 – 1377
  285. Oleson, EB, Gentry, RN, Chioma, VC in Cheer, JF Podsekundno sproščanje dopamina v jedru akumulacije napoveduje pogojeno kaznovanje in njegovo uspešno izogibanje. J Nevrosci. 2012; 32: 14804 – 14808
  286. Badrinarayan, A., Wescott, SA, Vander Weele, CM, Saunders, BT, Couturier, BE, Maren, S., in Aragona, BJ Averzivni dražljaji različno modulirajo dinamiko prenosa dopamina v realnem času znotraj jedra in jedra. J Nevrosci. 2012; 32: 15779 – 15790
  287. Wheeler, RA, Aragona, BJ, Fuhrmann, KA, Jones, JL, Day, JJ, Cacciapaglia, F. in sod. Znaki kokaina vodijo v nasprotujoče si spremembe v kontekstu predelave nagrad in čustvenega stanja. Biološka psihiatrija. 2011; 69: 1067 – 1074
  288. Beckstead, MJ, Gantz, SC, Ford, CP, Stenzel-Poore, MP, Phillips, PE, Mark, GP, in Williams, JT Povečanje CRF GIRK-kanalnega prenosa v dopaminskih nevronih. Nevropsihoparmakologija. 2009; 34: 1926 – 1935
  289. Wanat, MJ, Bonci, A., in Phillips, PE CRF deluje v srednjem možganu in tako zmanjšuje sproščanje dopamina na nagrade, ne pa njihovih napovedovalcev. Nat Neurosci. 2013; 16: 383 – 385
  290. Brischoux, F., Chakraborty, S., Brierley, DI, in Ungless, MA Fazno vzbujanje dopaminskih nevronov v ventralni VTA s škodljivimi dražljaji. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 4894 – 4899
  291. Matsumoto, M. in Hikosaka, O. Dve vrsti dopaminskega nevrona izrazito prenašata pozitivne in negativne motivacijske signale. Narava. 2009; 459: 837 – 841
  292. Anstrom, KK, Miczek, KA in Budygin, EA Povečana fazna signalizacija dopamina na mezolimbični poti med socialnim porazom pri podganah. Nevroznanost. 2009; 161: 3 – 12
  293. Wanat, MJ, Hopf, FW, Stuber, GD, Phillips, PE in Bonci, A. Faktor, ki sprošča kortikotropin, poveča mišično ventralno tegmentalno območje dopaminskega nevrona, in sicer s povečanjem Ih, odvisno od protein kinaze C. J Physiol. 2008; 586: 2157 – 2170
  294. Bromberg-Martin, ES, Matsumoto, M. in Hikosaka, O. Dopamin v motivacijskem nadzoru: Nagrajevanje, odpor in opozorilo. Neuron. 2010; 68: 815 – 834
  295. Danjo, T., Yoshimi, K., Funabiki, K., Yawata, S., in Nakanishi, S. Averzivno vedenje, ki ga povzroča optogenetska inaktivacija dopaminskih nevronov v ventralnem tegmentalnem območju, posredujejo receptorji dopamina D2 v jedru jedra. Proc Natl Acad Sci US A. 2014; 111: 6455 – 6460
  296. Aragona, BJ, Liu, Y., Yu, YJ, Curtis, JT, Detwiler, JM, Insel, TR, in Wang, Z. Nucleus accumbens dopamin različno posreduje pri nastajanju in vzdrževanju monogamnih parnih vezi. Nat Neurosci. 2006; 9: 133 – 139
  297. Ferguson, SM, Eskenazi, D., Ishikawa, M., Wanat, MJ, Phillips, PE, Dong, Y. et al. Začasna inhibicija nevronov razkriva nasprotne vloge posrednih in neposrednih poti v preobčutljivosti. Nat Neurosci. 2011; 14: 22 – 24
  298. Lobo, MK, Covington, HE 3rd, Chaudhury, D., Friedman, AK, Sun, H., Damez-Werno, D. et al. Za celice izguba signala BDNF posnema optogenetsko kontrolo nagrade kokaina. Znanost. 2010; 330: 385 – 390
  299. Lobo, MK in Nestler, EJ Strikalno uravnovešanje v odvisnosti od drog: Razločljive vloge neposrednih in posrednih srednjih bodicastih nevronov. Sprednji Neuroanat. 2011; 5: 41
  300. Self, DW in Stein, L. Podtipi receptorjev v opioidni in stimulansni nagradi. Pharmacol Toxicol. 1992; 70: 87 – 94
  301. Porter-Stransky, KA, Seiler, JL, Day, JJ in Aragona, BJ Razvoj vedenjskih preferenc za optimalno izbiro po nepričakovani izpustitvi nagrade posreduje z zmanjšanjem D2 podobnega receptorskega tona v jedrih. Eur J Nevrosci. 2013; 38: 2572 – 2588
  302. Richfield, EK, Penney, JB, in Young, AB Primerjave anatomskega stanja in afinitete med receptorji za dopamin D1 in D2 v centralnem živčnem sistemu podgan. Nevroznanost. 1989; 30: 767 – 777
  303. Stuber, GD, Wightman, RM in Carelli, RM Izumrtje kokaina, ki ga dajemo sami, razkriva funkcionalno in časovno ločene dopaminergične signale v jedru jedra. Neuron. 2005; 46: 661 – 669
  304. Grill, HJ in Norgren, R. Test reaktivnosti okusa. I. Mimetični odzivi na gustatorne dražljaje pri nevrološko normalnih podganah. Možgani Res. 1978; 143: 263 – 279
  305. Swanson, LW Brain Maps. 3. izd. Elsevier Academic Press, Oxford, Združeno kraljestvo; 2004
  306. Aragona, BJ, Cleaveland, NA, Stuber, GD, Day, JJ, Carelli, RM in Wightman, RM Prednostno povečanje prenosa dopamina znotraj lupine jedra, pridobljeno s kokainom, je mogoče pripisati neposrednemu povečanju faznih dogodkov sproščanja dopamina. J Nevrosci. 2008; 28: 8821 – 8831
  307. Koob, GF in Le Moal, M. Zloraba drog: hedonska homeostatska disregulacija. Znanost. 1997; 278: 52 – 58
  308. Shaham, Y., Shalev, U., Lu, L., De Wit, H. in Stewart, J. Model ponovne uporabe drog: zgodovina, metodologija in pomembne ugotovitve. Psihoparmakologija (Berl). 2003; 168: 3 – 20
  309. Phillips, PE, Stuber, GD, Heien, ML, Wightman, RM, in Carelli, RM Podsekunda sproščanja dopamina spodbuja iskanje kokaina. Narava. 2003; 422: 614 – 618
  310. Wise, RA Dopamin, učenje in motivacija. Nat Rev Neurosci. 2004; 5: 483 – 494
  311. Blacktop, JM, Seubert, C., Baker, DA, Ferda, N., Lee, G., Graf, EN in Mantsch, JR Povečan kokain, ki išče odziv na stres ali CRF, ki se dostavi v ventralno tegmentalno območje po samo-dajanju z dolgim ​​dostopom, posreduje receptor CRF tipa 1, ne pa receptor CRF tipa 2. J Nevrosci. 2011; 31: 11396 – 11403
  312. Hahn, J., Hopf, FW in Bonci, A. Kronični kokain povečuje potencial potenciranja ekscitatornega prenosa v nevronih ventralnega tegmentalnega območja, ki so odvisni od kortikotropina. J Nevrosci. 2009; 29: 6535 – 6544
  313. Wang, B., Shaham, Y., Zitzman, D., Azari, S., Wise, RA in You, ZB Izkušnje s kokainom vzpostavljajo nadzor nad glutamatom in dopaminom v srednjem možganu s faktorjem, ki sprošča kortikotropin: Vloga pri povzročanju stresa pri iskanju drog. J Nevrosci. 2005; 25: 5389 – 5396
  314. Wang, B., vi, ZB, Rice, KC in Wise, RA Povzročitev stresa pri iskanju kokaina: Vloge za CRF (2) receptor in protein, ki veže CRF v ventralnem tegmentalnem območju podgane. Psihoparmakologija (Berl). 2007; 193: 283 – 294
  315. Owesson-White, CA, Roitman, MF, Sombers, LA, Belle, AM, Keithley, RB, Peele, JL et al. Viri, ki prispevajo k povprečni zunajcelični koncentraciji dopamina v jedru. J Nevrokem. 2012; 121: 252 – 262
  316. Ungless, MA, Singh, V., Crowder, TL, Yaka, R., Ron, D., in Bonci, A. Faktor, ki sprošča kortikotropin, potrebuje protein, ki veže CRF, da potencira receptorje NMDA prek CRF receptorja 2 v nepamnih dopaminu. Neuron. 2003; 39: 401 – 407
  317. Kalivas, PW in Duffy, P. Časovni potek zunajceličnega dopamina in vedenjska preobčutljivost za kokain. I. Sponke dopaminskih aksonov. J Nevrosci. 1993; 13: 266 – 275
  318. Thierry, AM, Tassin, JP, Blanc, G. in Glowinski, J. Selektivna aktivacija mezokortikalnega DA sistema s stresom. Narava. 1976; 263: 242 – 244
  319. Abercrombie, ED, Keefe, KA, DiFrischia, DS in Zigmond, MJ Diferencialni učinek stresa na in vivo sproščanje dopamina v striatumu, nukleusnem okolju in medialni čelni skorji. J Nevrokem. 1989; 52: 1655 – 1658
  320. McFarland, K., Davidge, SB, Lapish, CC, in Kalivas, PW Limbično in motorno vezje, ki je v ozadju, ki ga povzroča obnašanje kokaina, ki ga povzroča šok. J Neurosci. 2004; 24: 1551 – 1560
  321. Hikida, T., Yawata, S., Yamaguchi, T., Danjo, T., Sasaoka, T., Wang, Y., in Nakanishi, S. Modulacija jedra, specifična za pot, je nagrajena in odklonilna, s selektivnimi receptorji oddajnikov. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110: 342 – 347
  322. Smith-Roe, SL in Kelley, AE Za privlačno inštrumentalno učenje je potrebna sočasna aktivacija NMDA in D1 receptorjev dopamina znotraj jedra. J Nevrosci. 2000; 20: 7737 – 7742
  323. Berridge, KC in Robinson, TE Kakšna je vloga dopamina pri nagrajevanju: hedonski vpliv, učenje nagrad ali spodbuda spodbuda ?. Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309 – 369
  324. Wise, RA in Koob, GF Razvoj in vzdrževanje odvisnosti od drog. Nevropsihoparmakologija. 2014; 39: 254 – 262
  325. Solomon, RL in Corbit, JD Teorija motivacije nasprotnika in procesa. II. Zasvojenost s cigareti. J Abnorm Psychol. 1973; 81: 158 – 171
  326. Solomon, RL in Corbit, JD Teorija motivacije nasprotnika in procesa. I. Časovna dinamika afekta. Psychol Rev. 1974; 81: 119 – 145
  327. Wikler, A. Nedavni napredek raziskav na nevrofiziološki osnovi odvisnosti od morfija. Am J Psihiatrija. 1948; 105: 329 – 338
  328. Robinson, TE in Berridge, KC Nevronska osnova hrepenenja po drogah: spodbujevalno-senzibilizacijska teorija odvisnosti. Brain Res Brain Res Rev. 1993; 18: 247 – 291
  329. Stewart, J. Pogojeni in brezpogojni učinki drog v ponovni uporabi samega dajanja opiatov in stimulansov. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1983; 7: 591 – 597
  330. Stewart, J., de Wit, H. in Eikelboom, R. Vloga brezpogojnih in pogojenih učinkov drog pri samo-dajanju opiatov in stimulansov. Psychol Rev. 1984; 91: 251 – 268
  331. Stewart, J. in Wise, RA Ponovna vzpostavitev heroinskih navad samozdravljenja: Morfijski pozivi in ​​naltrekson odvračajo od ponovnega odziva po izumrtju. Psihoparmakologija (Berl). 1992; 108: 79 – 84
  332. Kenny, PJ, Chen, SA, Kitamura, O., Markou, A. in Koob, GF Kondicionirani umik povzroči uživanje heroina in zmanjša občutljivost nagrad. J Nevrosci. 2006; 26: 5894 – 5900
  333. Willuhn, I., Burgeno, LM, Groblewski, PA in Phillips, PE Prekomerna uporaba kokaina je posledica zmanjšanja fazne signalizacije dopamina v striatumu. Nat Neurosci. 2014; 17: 704 – 709
  334. Koob, GF Negativna okrepitev odvisnosti od drog: temačnost znotraj. Curr mnenje Neurobiol. 2013; 23: 559 – 563
  335. Tsibulsky, VL in Norman, AB Mejna vrednost: kvantitativni model vzdrževanja kokaina. Možgani Res. 1999; 839: 85 – 93
  336. Wise, RA, Newton, P., Leeb, K., Burnette, B., Pocock, D., in Justice, JB Jr. Nihanja v jedru zmanjšujejo koncentracijo dopamina med intravenskim dajanjem kokaina pri podganah. Psihoparmakologija (Berl). 1995; 120: 10 – 20