Minimalizem
Ozadje
Stresorji negativno vplivajo na čustveno stanje in spodbujajo iskanje drog, deloma tako, da modulirajo aktivnost mezolimbičnega dopaminskega sistema. Na žalost hitro reguliranje signala dopamina z averzivnimi dražljaji, ki povzročajo iskanje drog, ni dobro opisano. V vrsti eksperimentov smo pregledali podsekundo regulacije dopaminskega signala z averzivnim dražljajem, kininom in preizkusili njegovo sposobnost, da povzroči iskanje kokaina. Poleg tega smo preučili regulacijo srednjega možganov tako za dopaminsko signalizacijo kot za iskanje kokaina s stresno občutljivim peptidom, sproščajočim kortikotropinskim faktorjem (CRF).
Metode
V kombinaciji ciklične voltammetrije s hitrim skeniranjem z vedenjsko farmakologijo smo preučili vpliv intraoralne uporabe kinina na nukleusno pristopno signalizacijo dopamina in hedonsko izražanje pri samcih 21 podgan Sprague-Dawley. Preizkusili smo vlogo CRF pri modulaciji averzije povzročenih sprememb koncentracije dopamina in iskanja kokaina z dvostransko infuzijo antagonista CRF, CP-376395, v ventralno tegmentalno območje (VTA).
Rezultati
Ugotovili smo, da je kinin hitro zmanjšal dopaminsko signalizacijo na dveh različnih časovnih lestvicah. Ugotovili smo, da je CRF v VTA deloval za posredovanje tega zmanjšanja na samo eni od teh časovnih lestvic. Nadalje smo ugotovili, da so znižanje dopaminskega tona in kinina zaradi kokaina odpravili z blokiranjem delovanja CRF v VTA med izkušnjo averzivnega dražljaja.
Sklepi
Ti podatki kažejo, da se lahko v stresnem okolju z nizkim dopaminskim tonom pojavi odvisnost od stresa, ki je odvisna od zmanjšanja aktivnosti dopamina v srednjem možganu, ki ga povzroči CRF.
ključne besede:
Stresni življenjski dogodki so močni modulatorji razpoloženja in lahko sprožijo različna destruktivna vedenja, vključno z zlorabo drog (1). Medtem ko je zasvojenost večplastna motnja, se domneva, da lahko averzivni življenjski dogodki spodbujajo ponovitev pri odvisnikih z izzivanjem negativnega vpliva in hrepenenja (2, 3, 4, 5). Prav tako dražilna zdravila povzročajo negativno afektivno stanje pri abstinentnih uživalcih kokaina, ki napoveduje ponovitev (2, 4, 6). Na koncu velja, da ti dražljaji spodbujajo spiralo neprilagodljivega vedenja, v katerem se uživalci snovi, ki poskušajo ostati vzdržni, pozovejo, da s ponovnim nadaljevanjem uživanja drog popravijo negativno afektivno stanje v okolju (7, 8, 9, 10, 11).
Averzivni dogodki in spremljajoča čustvena stanja najverjetneje spodbudijo iskanje drog, tako da posegajo po mezolimbičnem dopaminskem sistemu, a način, kako to počnejo, je slabo razumljen. Čeprav se dokazi povečujejo, da je negativni vpliv odločilnega pomena za ponovno uporabo drog po obdobjih abstinence, literatura je sporna glede osnovnega vprašanja o usmerjenosti dopaminskega odziva na averzivne dražljaje (12, 13). Elektrofiziološke in elektrokemijske študije, ki merijo aktivnost dopaminskega nevrona in terminalno sproščanje dopamina, sorazmerne s takojšnjim občutkom in zaznavanjem averzivnih dražljajev rutinsko označujejo hitro zmanjšanje dopaminske signalizacije kot odziv na averzivne dražljaje in njihove napovedovalce (14, 15, 16, 17, 18, 19). Tnjegovo zmanjšanje dopaminergične aktivnosti deloma povzroča nevromodulatorje, občutljive na stres, kot je faktor, ki sprošča kortikotropin (CRF). (20, 21). Na žalost elektrofiziološki posnetki dopaminskih nevronov kažejo, da niti znižanje aktivnosti dopaminskih nevronov, ki ga povzroči averzija, niti CRF regulacija tega odziva ni enotna (22, 23, 24, 25), ki zahteva pristop, ki preučuje hitro terminalno signalizacijo v ciljih dopaminskih nevronskih projekcij.
O naravi hitrih vzorcev sproščanja dopamina v ustreznih terminalnih regijah je malo znanega. Ni jasno, kako bi takšni dražljaji lahko povzročili zmanjšanje signala dopamina in kako lahko znižani dopamin spodbuja nelagodno vedenje, ki ga povzroča stres, kot je iskanje drog. V nukleus acumbens (NAc), kritičnem lokusu nagrajevalnega kroga, se poveča in zmanjša koncentracija dopamina, selektivno aktivirajo D1- in D2-receptor-eksprimirajoče srednje-bodičaste nevrone (MSN), ki imajo nasprotne učinke na motivirano vedenje (26, 27). Aktiviranje teh ločenih vezij je že dolgo znano, da so različno urejali raznovrstno paleto motiviranega vedenja, vključno z odzivi na zlorabe drog (28, 29, 30, 31, 32, 33). Zato je določitev, ali averzivni dražljaji povečujejo ali znižujejo koncentracijo dopamina NAc, bistvenega pomena za določitev, kako stresni življenjski dogodki aktivirajo specifično strizijsko vezje, da bi pri uživanju drog povzročili ponovitev. Prej smo opazili, da spodbujevalni učinki na kokain lahko povzročijo negativno afektivno stanje, hkrati pa zmanjšajo dopaminsko signalizacijo v NAc (19). Vendar je treba vedenjski vpliv katerega koli od teh opazovanj še preizkusiti. Obravnavati je treba kritična vprašanja, kako averzivni dražljaji negativno uravnavajo signalizacijo dopamina in ali je ta mehanizem tisti, ki lahko pri glodavcih vodi do podobnega vedenja. V teh študijah smo natančno pregledali natančno časovno dinamiko zmanjšanja dopamina, ki ga povzroči odpornost, reguliranje sproščanja CRF, ki ga povzroči stres, v ventralno tegmentalno območje (VTA) in vedenjski vpliv na hedonsko predelavo in iskanje zdravil. Na splošno naše ugotovitve razkrivajo časovno zapletenost signalizacije dopamina in sposobnost CRF, da uravnava ton dopamina in spodbuja iskanje drog
Metode in materiali
Predmeti
Enaindvajset samcev podgan Sprague-Dawley (275 – 300 g; Harlan Laboratories, St. Louis, Missouri) je bilo posamično nameščenih v temperaturni in vlažni kontroli, Združenje za ocenjevanje in akreditacijo laboratorij za laboratorijske živali, akreditirano vivarij. Podgane so vzdrževali v obratnem ciklu 12 / 12 (luči so ugasnili ob 7 zjutraj) in so imele dostop do vode in hrane (če ni drugače navedeno) ad libitum (Teklad; Harlan Laboratories). Vse eksperimentalne protokole je v skladu z Nacionalnim inštitutom za zdravstveno varstvo za oskrbo in uporabo laboratorijskih živali odobril Odbor za institucionalno nego in uporabo živali na univerzi Marquette.
Surgery
Vsi kirurški posegi so bili izvedeni pod anestezijo ketamin / ksilazin (100 mg / kg / 20 mg / kg, intraperitonealno). Intraralne in intrajugularne implantacije katetra so bile izvedene, kot je opisano prej (11). Vodilne kanele za mikroinjekcije (merilnik 26; Plastics One, Roanoke, Virginia) so bile dvostransko vstavljene tik nad VTA (spredaj-zadaj: −5.6; medialno-bočno: ± 2.2 pod kotom 11º; hrbtno-ventralno: −7.0). Za pripravo voltammetričnih posnetkov so enostransko vsadili vodilne kanade elektrode nad lupino NAc (spredaj-zadaj: + 1.3; medialno-bočno: ± 1.3), referenčna elektroda iz srebra / srebrovega klorida pa je bila postavljena kontralateralno na vodilno kanilo. Poleg tega je bila neposredno nad ipsilateralno VTA nameščena kombinirana bipolarna spodbudna elektroda / mikroinjekcijska vodilna kanila (Plastics One), vodilna kanila pa nad nadstransko VTA. Pri vseh kirurških posegih so podgane zdravili s protivnetnim med-cam (1% peroralna suspenzija) na dan in po dnevih 2 po operaciji za zmanjšanje vnetja in pooperativne bolečine. Da bi ohranili prehodnost, smo intraoralne in intrajugularne katetre dnevno splakovali z destilirano vodo (intraoralno) ali heparinizirano fiziološko raztopino in antibiotikom cefazolin (intravensko [IV]).
Mikroinjekcije
Mikroinjektorji so podaljšani .5 mm od konca vodilne kanile. Umetna cerebrospinalna tekočina (aCSF) (.3 µL / min) ali selektivni antagonist receptorja CRF CP-376395 (.3 µg / .3 µL / min) je bila dvostransko injicirana v VTA (n = 6 aCSF, n = 6 CP-376395). CP-376395 je selektivni antagonist CRF-R1, vendar so interakcije z R2 verjetno pri tem odmerku. Mikroinjektorje smo pustili na mestu 2 minut po injiciranju, da smo omogočili difuzijo. V obeh postopkih smo dajanje kinina (ponovno) začeli takoj po injiciranju.
Voltammetrični posnetki
Po okrevanju po operaciji so bile podgane bivane v času 2 ur v voltammetričnem snemalnem okolju, sestavljenem iz prozorne komore iz pleksi stekla (Med Associates, St. Albans, Vermont), nameščene v kletki Faraday po meri. Elektroda, ki stimulira VTA, je bila speljana v rotirajoči komutator (Crist Instrument Co., Hagerstown, Maryland), eno intraoralno kanilo pa je bilo speljano v vrtljivo tekočino (Instech Laboratory, Plymouth Meeting, Pennsylvania), ki je lahko prejela tekočino iz črpalke brizgalke (Razel , St. Albans, Vermont). Naslednji dan so bili izvedeni voltammetrični posnetki, kot je bilo predhodno opisano (16). Podrobnosti o postopku snemanja in analize so opisane v Dodatek 1. Na kratko smo elektrodo iz ogljikovih vlaken spustili v lupino NAc, na intraoralno kanilo smo pritrdili tekočino in sprožili vedenjsko sejo. Poskus je bil sestavljen iz 30-minutne faze spremljanja dopamina (faza 1); 30-minutno obdobje dostave kinina (faza 2); dvostranske mikroinjekcije VTA; in 50-minutno obdobje dostave kinina po injekciji (faza 3). Skozi faze dostave kinina smo približno vsako minuto dajali 6-drugo infuzijo .2 ml kinina (.001 mmol / L).
Analiza podatkov o voltammetriji
Podrobnosti identifikacije analita so opisane v Dodatek 1. Podatke iz vsakega preskušanja (–20 sek pred ininfuzijskim začetkom 30 s) smo odšteli v ozadju z uporabo bloka 1 sekunde pri lokalnih minimalih v 20 sekundah pred začetkom infuzije. Za vsakega podgana so bili podatki povprečni v preskušanjih infuzije kinina v sekundah 10 po začetku obdobja infuzije kinina (kinina) v primerjavi s prejšnjim obdobjem drugega klenina 10 (prequinin) in naslednjim obdobjem 10-drugega (postkvinina). Rezultat trenutnih sprememb skozi čas smo analizirali na spremembe dopamina z uporabo regresije sestavnih delov. Za vse podgane (n = 12), znižanje naravno pojavljajočega se (dobesedno zaklenjenega) dopaminskega tona je bilo količinsko opredeljeno in analizirano s primerjavo prvih preskusov 5 (zgodnje) s preskušanji 11 do 15 (srednja) in zadnja preskušanja 5 (pozno) v obdobju predkvinov , 10 sekund pred infuzijo kinina z uporabo ponovljene meritve variance (ANOVA). Pomembne spremembe koncentracije dopamina skozi čas, časovno zaklenjene v kininovo infuzijo, so bile ovrednotene z uporabo dveh ponavljajočih se ukrepov ANOVA znotraj subjekta v različni fazi (izhodiščna vrednost, kinin in kinin + zdravilo [aCSF ali CP-376395]) × obdobje (prequinin, kinin, postkvinin). Ko so bili odkriti pomembni glavni ali interaktivni učinki, so bile opravljene vse dvojne primerjave s Tukeyjevim post-hoc testom za večkratne primerjave z alfa, nastavljeno na .05.
Dogodki sproščanja dopamina so se v izhodiščnem obdobju zgodili neodvisno od uporabljenih dražljajev ali vedenjskih ukrepov, ki jih je izvajal eksperiment. Da bi ugotovili, kako averzivni dražljaji vplivajo na verjetnost dogodkov sproščanja dopamina v visoki koncentraciji, je bil vsak vzorec 100-msec v vsakem preskusu za vsakega podgana časovno označen, če je bila njegova koncentracija 40 nmol / L ali višja. Ta prag je v mejah afinitet za D1 receptorje z visoko afiniteto in je približna povprečna vrednost dogodkov spontanega sproščanja dopamina (34, 35). Iz te karakterizacije smo količinsko opredelili in analizirali prehodno frekvenco in amplitudo. Za določitev glavnih učinkov obdobja (kinin v primerjavi s postkvinijem) in z zdravili (aCSF v primerjavi s CP-376395) smo uporabili dvosmerno ANOVA. Tukeyjevi post-hoc testi za več primerjav so bili uporabljeni za ugotavljanje pomembnih razlik med obdobjem in zdravilom. V vseh primerih je bila vrednost alfa za pomen .05. Statistične primerjave so bile narejene z uporabo komercialno dostopne programske opreme (Statistica; StatSoft, Tulsa, Oklahoma).
Analiza podatkov o reaktivnosti okusa
Okusnost reaktivnosti je bila analizirana s pomočjo posnetka po posnetku z digitalnim video posnetkom, posnetim na preskusni dan na podganah, injiciranih z aCSF- in CP-376395n = 5 v vsaki skupini). Apektivna in averzivna okusna reaktivnost je bila šteta v obdobjih prequinina in kinina z uporabo tehnike Grill in Norgren (36). Gibi ust, ki so se ujemali z obliko trikotnika v času, ki presega 90 msec, so šteli za averzivne. Ta merila so izključevala vse nevtralne in zaužitne gibe ust, ki so se šteli ločeno. Primeri, pri katerih je jezik štrlel in prestopil srednjo črto, so šteli za apetitne. Preostalo vezanje se šteje za nevtralno lizanje. Statistične analize vseh podatkov o vedenju so bile opravljene s tržno dostopno programsko opremo (Statistica).
Samouprava in ponovna vzpostavitev
Podgane z omejeno hrano (15–18 g / dan) so bile usposobljene za pritiskanje vzvoda za pelete saharoze. Po pridobitvi pritiskanja vzvoda (~ 3–5 dni) so vstavili intraoralni in intravenski kateter, kot je opisano zgoraj. Po okrevanju so podganam ponovno omejili hrano in jih usposobili za samostojno dajanje kokaina (.3 mg / .2 ml / infuzija, IV) po urniku s fiksnim razmerjem 1 v komorah za operacijsko kondicioniranje, ki so računalniško povezane, zaprte v kabinah za dušenje zvoka (Med Sodelavci). Ko se je začela kokainska seja, je hišno luč osvetlila komoro, iztočna lučka nad aktivnim vzvodom pa je signalizirala razpoložljivost kokaina. Vsako infuzijo kokaina je spremljal izklop hišne in daljinske svetlobe ter 20-sekundno časovno zakasnitev, v kateri je ročica ostala iztegnjena in odzivi so bili zabeleženi, vendar niso bili okrepljeni. Posnet je bil tudi odziv na drugi neaktivni vzvod. Po preteku obdobja zakasnitve so se vklopile hišna lučka in lučka, kar je signaliziralo razpoložljivost kokaina. Seje samo-dajanja so potekale v seriji štirih 6-dnevnih ciklov, ki so jih nadzorovali eksperimenti in so obsegali 3 dni samo-dajanja kokaina in 3 dni brez kokaina v domači kletki. Po tretjem ciklu so vse podgane prejele operacijo kanila VTA in začele četrti cikel po 2 tednih okrevanja. Vsaka dnevna seja kokaina se je končala, ko so podgane dosegle določeno največje število infuzij kokaina (25 infuzij v prvih 9 dneh dostopa pred kanila VTA in 30 infuzij v zadnjih treh sejah kokaina po kanila VTA). Izumrtje je bilo sestavljeno iz dnevnih 2-urnih sej, med katerimi je vsako pritiskanje vzvoda povzročalo infuzijo fiziološke raztopine, ni pa signaliziralo svetlobe ali kokaina. Ko je bilo izpolnjeno merilo izumrtja (<15 aktivnih odzivov vzvoda za končno dvodnevno povprečje; Tabela S1 in Dodatek 1), vsaka podgana je bila testirana na ponovno vzpostavitev, ki jo povzroča kinin. Da bi preprečili morebitno zmedo pri spontanem okrevanju, smo izvedli ponovno testiranje za vsako žival dan po izpolnjevanju meril za izumrtje. Pred vsakim sestankom ponovne namestitve so podgane prejemale intra-VTA mikroinjekcije aCSF (n = 4) ali CP-376395 (n = 5). Seje za ponovno namestitev so se začele z intranoalnimi infuzijami kinina 15, ki so bile dane v komoro za samodejno dajanje kokaina na enak način kot v prejšnjem poskusu 15 minut. Pet minut po dobavi kinina so bili vzvodi podaljšani in odzivi so bili zabeleženi za uro 1.
Analiza obnovitvenih podatkov
Spremembe vedenja pritiska na vzvod v prvi uri vsake seje smo analizirali z dvosmernim ANOVA, ki spreminja faktor droge med osebami (aCSF, CP-376395) × faktor dneva znotraj subjekta (izumrtje, ponovna postavitev, posttest) . Odziv na izumiranje je bil opredeljen kot zadnji dan usposabljanja za izumiranje, odziv na posttest pa je bil zaključni sean, preizkušen v pogojih izumrtja brez dajanja kinina. Pomembne razlike v vedenju, ki iščejo droge, so bile ugotovljene, kadar je bilo to primerno, s Tukeyjevim post-hoc testom za večkratno primerjavo z alfa, nastavljeno na .05.
Histologija
Po zaključku eksperimentalnih postopkov so bili vsi subjekti evtanazirani z ogljikovim dioksidom. Za preverjanje namestitve snemalnih elektrod so nastale majhne elektrolitske lezije s tokom (250 µA) skozi elektrodo iz nerjavečega jekla, nameščeno na globini, na kateri je potekalo snemanje. Nato so možgani odstranjeni in potopljeni v 10% formaldehid za 14 dni. Nato so bili narezani na 40-µm odseke, pritrjeni, obarvani z .25% tionina in pokriti. Predstavljeni so položaji kanile in elektrod iz poskusov voltammetrije in ponovne namestitve Številke S1 in S2 in Dodatek 1oz.37).
Rezultati
Za preverjanje časovne dinamike zmanjšanja dopamina, ki jo sprožijo averzivni dogodki, smo uporabili hitro skeniranje ciklične voltammetrije pri prosto gibajočih se podganah, ki so bile izpostavljene kratkim intraoralnim infuzijam neprijetnega, grenkega okusa kinina. Ta zasnova omogoča hkratno spremljanje afektivnega odziva živali, ki sovpada z oceno terminalnega sproščanja dopamina v NAc v podsekundnem časovnem okviru (16, 19). Kot je bilo pričakovano, je med preskusno sejo 30 (1 infuzija / min) izpostavljenost kininu povzročila izraz averzivne okusne reaktivnosti, ki je časovno zaklenjen na zmanjšanje končnih dogodkov sproščanja dopamina (Slika 1B; faza 2, prekvinin v primerjavi s obdobji kinina / postkvina, levo in desno; Slika S3 in Dodatek 1). Zmanjševanje zmanjšanja dopamina je pokazalo dva diskretna časovna podpisa: takoj očiten, minljiv padec med vsako izpostavljenostjo kininu in tudi dolgotrajnejše znižanje naravno prisotnega dopaminskega tona, ki se je pojavilo šele po večkratni izpostavljenosti kininu. Slednji učinek je bil količinsko opredeljen kot pomembno zmanjšanje vmesnih preskusov (preskušanja 11 – 15) in poznih (preskušanja 26 – 30) v primerjavi z zgodnjimi (prvi preskusi 5) v obdobju predkvinov 10 sekund pred infuzijo kinina (Slika 1B, prav). Ti podatki potrjujejo sposobnost averzivnih dražljajev za znižanje končne koncentracije dopamina in razkrivajo časovno zapletenost tega odziva.
Slika 1
Uravnavanje faktorja kortikotropina, ki sprošča dopaminsko signalizacijo med izkušnjo neizogibnega averzivnega dražljaja. () Reprezentativna nihanja naravno prisotne koncentracije dopamina v lupini jedra se obnašajo v kontrolni (levi) in eksperimentalni (desni) podgana v osnovni fazi (faza 1). (B) Spremenjena dopaminska signalizacija kot odgovor na intraoralno dajanje kinina (faza 2). Zmanjšanje je mogoče opaziti tako akutno kot odziv na kinin (os x) in tudi na splošno v preskušanjih (os y, obdobje prequinine [Pre Q]). (B) (skrajno desno) Intraoralno dajanje kinina znižane koncentracije tonika dopamina, izmerjeno med preskušanji v obdobju prequinina faze 2 (analiza variance glavni učinek: preskušanja F2,22 = 11.73, p <.01; Tukeyjev post hoc, *p <.05, znatno zmanjšanje v srednjih in poznih preskušanjih v primerjavi z zgodnjimi preskušanji). (C) Znižanje zmanjšanja dopaminske signalizacije, ki ga je sprožilo kinin, smo ublažili z intravenskimi injekcijami v tegmentalno območje antagonista faktorja kortikotropina, ki sprošča faktor CP-376395 (faza 3). aCSF, umetna cerebrospinalna tekočina; DA, dopamin; Post Q, postquinine.
Nato smo vprašali, ali na ta averzijo padec terminalnega dopamina vpliva signalizacija CRF v VTA (21). V fazi 3 so živali prejemale mikro-injekcije intra-VTA antagonista CRF CP-376395 (.3 µg / .3 µL / min) ali aCSF (.3 µL / min), medtem ko se je intraoralno dajanje kinina in hitro skeniranje snemanja ciklične voltammetrije nadaljevalo. (Slika 1C, prav; Slika S1 in Dodatek 1). Antagonizem CRF v VTA ni vplival na sposobnost kinina, da povzroči hitro, prehodno zmanjšanje koncentracije dopamina med obdobjem intraoralne infuzije kinina (Slika 1C). Nasprotno pa je antagonističnost CRF v VTA odpravila zaviralni učinek kinina na dopaminski ton, ki ni bil časovno zaklenjen, v obdobjih prekvinina in postkvina (Slika 1C). S povprečjem med preskusi je mogoče vizualizirati časovno povprečno koncentracijo dopamina (Slika 2A, B), skupaj z akutnim zmanjšanjem, ki je posledica infuzije kinina. Slabljenje tega odziva je mogoče prikazati po antagonizmu CRF (Slika 2D) in količinsko določeno po kemometrični analizi (Slika 3A, B).
Slika 2
Časovno povprečna koncentracija dopamina se spremeni med infuzijo kinina in po blokadi receptorjev faktorjev, ki sproščajo kortikotropin. Dvodimenzionalna barvna reprezentacija cikličnih voltammetričnih podatkov, zbranih 50 sekund okoli kininih infuzij, v povprečju med preskusi za vsako fazo eksperimenta. Orinata je uporabljena napetost (Eapp), abscisa pa čas (sekunde [s]). Spremembe toka na elektrodi iz ogljikovih vlaken so označene z barvo. V fazi 2 je infuzija kinina zmanjšala časovno povprečje koncentracije dopamina () in eksperimentalni (B) živali. (C) To zmanjšanje se je nadaljevalo pri podganah, ki so dvostransko prejemale umetne možganske tekočine (aCSF) v ventralno tegmentalno območje. (D) Dvostranske infuzije antagonista kortikotropina, ki sproščajo faktor CP-376395, so to zmanjšanje zmanjšale. Navpične črtkane črte označujejo časovne točke, v katerih so narisani ciklični voltammogrami, da ponazarjajo prisotnost dopamina (levo), njegovo znižanje s kininom (v sredini) in spremembo pH po intraoralni infuziji (desno).
Slika 3
Intraoralna količina averzivnega okusa, kinina, zmanjšana koncentracija dopamina na odvisen od faktorja, ki sprošča kortikotropin. Spremembe koncentracije dopamina (DA), določene z analizo glavnih komponent, so prikazane v () in (B). (A) Kinin je znatno zmanjšal koncentracijo dopamina od osnovne (faza 1) v podganah z umetno cerebrospinalno tekočino (aCSF) (analiza variacijskega obdobja × interakcija z zdravili; F4,20 = 10.683, p <.001; Tukeyjev post hoc, *p <.05). (B) Pri podganah, ki so jih injicirali CP-376395, je bilo zmanjšano znižanje dopamina, ki ga je sprožil kinin (analiza medsebojnega odstopanja med zdravili; F4,20 = 6.77, p <.01; Tukeyjev post hoc, *p <.05, znatno zmanjšanje pri živalih, zdravljenih s CP-376395, samo v obdobju kininov). Zmanjšanje dopamina je bilo obrnjeno z intraventralnimi injekcijami tegmentalnega območja CP-376395, vendar le v obdobjih prekinina (Pre-Q) in postkinina (Post-Q), v katerih kinin ni bil prisoten. Podatki so predstavljeni kot povprečje + SEM.
Spremembe v končni koncentraciji dopamina v obnašanju živali bi lahko vplivale na spremembe pogostosti ali amplitude dogodkov sproščanja dopamina (38). Tu smo opazili, da kinin znižuje ton dopamina s selektivnim zmanjšanjem frekvence sproščanja, ta učinek pa je bil obrnjen z blokiranjem CRF receptorjev v VTA (Slika 4A). Ti podatki skupaj navajajo, da po averzivni stimulaciji signalizacija CRF v VTA zavira dopaminski ton v NAc z modulacijo pogostosti dogodkov sproščanja dopamina.
Slika 4
Kinin je zmanjšal pogostost dogodkov sproščanja dopamina. () Averzivni kininov dražljaj je v obdobju po intraoralni infuziji zmanjšal prehodno frekvenco dopamina, ta učinek pa je odpravil začetni antagonist faktorja, ki sprošča kortikotropin [umetna cerebrospinalna tekočina (aCSF), v primerjavi z postkininom aCSF (F1,10 = 10.21, Tukey post hoc, *p <.05]. (B) Infuzija kinina v tem istem obdobju ni vplivala na amplitudo sproščanja (F1,10 = .75, p > .05). Podatki so predstavljeni kot povprečje + SEM.
Averzivni dražljaji potencialno uravnavajo ne le afektivno stanje, ampak tudi slabo vedenje, ki ga motijo droge (3, 9, 39, 40), ki je tesno vezan na signalizacijo dopamina srednjih možganov (41, 42) in ureja CRF (43, 44, 45, 46). Zato smo preizkusili, ali sta izpostavljenost kininu in spremljajoči padec NAc dopamina zadostna za spodbujanje iskanja drog v paradigmi o ponovni vzpostavitvi zdravila. Podgane so usposobljene za stiskanje vzvoda za infuzijo kokaina IV. Po obdobju samostojnega dajanja je bilo vedenje pritiska na ročici ugasnjeno z ukinitvijo razpoložljivosti kokaina. Po izumrtju so podgane prejele nemogoče intraoralne kininove infuzije (infuzija 1 / min 15 minut), ki jim je sledila priložnost, da pritisnejo na ročico, ki je prej dajala kokain. Uporaba kinina je povečala pritisk na ročico samo na aktivni vzvod (Slika 5A; Slika S4 in Dodatek 1), kar dokazuje, da lahko averzivni dražljaj, ki zavira dopaminski ton, lahko ponovno vzpostavi vedenje, ki išče drogo. Poleg tega je bilo ponovno preprečevanje obnavljanja v celoti preprečeno z blokiranjem receptorjev CRF v VTA (Slika 5A; Slika S2 in Dodatek 1). Čeprav je antagonističnost CRF blokirala obnavljanje obnavljanja, je prihranila zaznane averzivne lastnosti kinina, kar nakazuje vztrajno izražanje averzivne okusne reaktivnosti (Slika 5B). Skupaj ti podatki kažejo, da lahko averzivni dražljaj, ki zavira dopaminski ton, tudi ponovno vzpostavi vedenje, ki išče zdravilo, in oba odziva je mogoče preprečiti z blokiranjem CRF receptorjev v VTA.
Slika 5
Motivacijske procese, vendar ne hedonsko izražanje, je uravnaval faktor, ki sprošča kortikotropin. () Po izumrtju (Ext) so intraoralne infuzije kinina povzročile iskanje kokaina v testu ponovnega uvajanja (Rein) na podganah, ki so bile zdravljene z umetno cerebrospinalno tekočino (aCSF), učinek, ki so ga spremenili z intravenoznimi injekcijami v tegmentalno območje CP-376395 (analiza variacijskega zdravila) × dnevna interakcija; F2,16 = 5.83, p <.05; Tukeyjev post hoc, *p <.05). (B) Intraoralno dajanje averzivnega okusa, kinina, je povzročilo izražanje averzivne okusne reakcije pri podganah, obdelanih z aCSF. Ta učinek ni bil spremenjen z intravenskimi injekcijami v tegmentalno območje CP-376395 (t1,9 = .98, p > .05). Podatki so predstavljeni kot povprečje + SEM. Post, postkinin.
Razprava
To poročilo poudarja mehanizem, s katerim lahko averzivni dražljaji spodbudijo motivacijski krog, da spodbudijo vedenje, ki išče drogo. Intraoralne infuzije averzivnega tastanta, kinina, so povzročile tako fazno kot tonično zmanjšanje terminalne dopaminske signalizacije (tj. Zmanjšanje v sekundah in minutah). Prejšnja poročila so opisala hitro, fazno, odvračanje, ki ga povzroča odpornost,16). Vendar pa, če ni neposredne averzivne stimulacije, lahko prehodne sprostitvene dogodke, ki vsebujejo tonski signal, časovno povprečimo v minutah (47). S tem pristopom smo ugotovili, da lahko kokainski prediktivni dražljaji povzročijo negativni vpliv ob hkratnem zmanjšanju fazne in tonične signalizacije dopamina v NAc (19). Zanimivo je, da smo opazili, da je zmanjšanje tonika, vendar ne faznega, zmanjšalo z blokado CRF receptorjev v VTA. Medtem ko ta manipulacija ni vplivala na zaznane averzivne lastnosti kinina, je iskala povratno iskanje kokaina, kar je pokazalo, da lahko averzivni dražljaji vodijo k iskanju drog v stanju nizkega dopaminskega tona. Potrebne bodo dodatne študije za opis mehanizma in potencialnega vedenjskega pomena faznega zmanjšanja dopamina kot odziva na averzivne dražljaje.
Te ugotovitve poudarjajo potrebo po natančnem proučevanju na videz zapletenega načina, s katerim averzivni dražljaji delujejo na nagradno vezje, da motivirajo vedenje, pri nekaterih dvignejo dopaminsko signalizacijo in v drugih zmanjšajo dopaminsko signalizacijo. Na primer, izkazalo se je, da averzivni električni stopal povečuje aktivnost CRF v VTA (45, 46), kar pa lahko poveča aktivnost nevrona dopamina (25, 44, 45, 48)ponovno iskanje drog (43, 45, 46). Čeprav se zdi, da so te ugotovitve v nasprotju s trenutnim poročilom, so skladne s končnimi ukrepi dopaminskega signalizacije z uporabo mikrodilize, ki običajno poročajo o zvišanju koncentracije dopamina za nekaj minut med in po averzivni stimulaciji, ki spodbuja iskanje (49, 50, 51, 52). Tnjegovi trenutni podatki so provokativni, saj kažejo, da lahko averzivni dražljaji, ki zmanjšujejo dopaminsko signalizacijo, vodijo k iskanju drog in da sta oba pojava pod nadzorom CRF.
V celični organizaciji ciljnih regij dopamina je mogoče razložiti, kako lahko povečanje in zmanjšanje signala dopamina povzroči iskanje drog.
Fenotipično značilne populacije strijatalnih nevronov so uglašene tako, da so različno občutljive na povečanje ali zmanjšanje koncentracije dopamina.
- V dorzalnem striatumu se zvišajo dopamin, ki spodbujajo prostovoljno gibanje, aktivirajo MSN-ji z nizko afiniteto, ki izražajo D1-receptor, ki sestojijo iz neposredne izhodne poti motorja.
- Ustrezno, MSN-ji, ki izražajo receptorje D2 z visoko afiniteto, ki obsegajo indirektno izhodno pot motorja, inhibirajo visok dopaminski ton, vendar so občutljivi na fazne pavze v dopaminu, ki zavirajo vedenje in jih aktivirajo [za pregled, glej (26)].
Ttukaj je vse več dokazov, da je ta organizacija v veliki meri vzporedna v ventralnem striatumu. V NAc fazni porasti signala dopamina aktivirajo MSN z nizko afiniteto, ki izražajo receptorje dopamina in spodbujajo učenje z nagradami.
Nasprotno, zmanjšanja signala dopamina aktivirajo MSN z visoko afiniteto, ki izražajo receptorje dopamina in spodbujajo odpornost (27, 30, 53).
V trenutnih študijah je kinin najverjetneje sodeloval v slednjem vezju, ki je služil kot averzivni okoljski stresor, ki je zmanjšal signalizacijo dopamina na način, odvisen od CRF, in spodbujal iskanje drog. Drugi etološko pomembni okoljski dražljaji lahko povečajo signalizacijo dopamina v NAc in lahko privedejo do enakega vedenjskega rezultata z vključevanjem različnih vezij.
Nac signalizacija dopamina je bila vpletena v mehanizme, ki spodbujajo zasvojenost. NAc dopamin je bistven za učenje, povezano z nagradami (54) in ustrezne odzive na spodbude (55), ki podpira idejo, da dopaminsko signaliziranje spodbudi motivacijo ali oživi motivacijsko vrednost spodbudnih motenj (42) in znatno prispeva k kompulzivnemu iskanju drog (41, 56).
Če sprejmemo to, si je mogoče intuitivno predstavljati dražljaje, ki povečujejo dopamin, ki povzročajo iskanje drog, manj pa si predstavljamo, kako averzivni dražljaji, ki zmanjšujejo signalizacijo dopamina, to dosežejo.
Vendar pa nekatere najzgodnejše teorije o zlorabi snovi nakazujejo, da umik drog deluje z negativnimi mehanizmi okrepitve, da bi spodbudil ponovitev odvisnikov, ki poskušajo ostati vzdržni (57, 58, 59). Čeprav so poznejši testi teh teorij dvomili, ali lahko akutni odvzem prispeva k motnji, za katero je značilna kronična relapsa po daljših obdobjih abstinence z zdravili (60, 61, 62, 63), očitno imajo negativni mehanizmi okrepitve.
Številne nevroadaptacije, ki spremljajo kronično uporabo drog in spodbujajo neobčutljivost in toleranco nagrad (7, 56, 64, 65, 66) bi lahko občutljivost na okoljske stresorje še bolj pomemben dejavnik pri spodbujanju ponovitve pri populacijah, ki so bile prepovedane z drogami.
IV bistvu se zdi, da celo trenutna uporaba kokaina vključuje negativno okrepitev učenja, ki ga posreduje striatalna dopaminska signalizacija. Ko pade koncentracija dopamina, se samo-uporaba zanesljivo nadaljuje in živali titrirajo vnos kokaina, da ohranijo želeno koncentracijo dopamina v možganih (67, 68). Med samo dajanjem bi se lahko živali naučile odzivati, da bi se izognile stanju znižanega dopamina, izdelek tega negativnega okrepitvenega učenja pa bi lahko naknadno vključile averzivne dražljaje, ki znižujejo dopaminski ton. Trenutno poročilo prepozna potencialni dopaminergični mehanizem te averzivne motivacije, ki vključuje CRF, nevromodulator, ki se aktivira s stresom.
Averzivni dražljaji zmanjšajo dopaminsko signalizacijo in vključijo ta mehanizem ter spremljajoča čustvena stanja (npr. Negativni vpliv ali hrepenenje), če zdravila ni na voljo. Sedanje ugotovitve kažejo, da se uživalci odvisnih snovi naučijo na najbolj učinkovit način odpravljati zmanjšanje dopaminskega signala, in sicer s samonamerno uporabo kokaina.
Priznanja in razkritja
To delo so financirali Nacionalni zdravstveni inštituti ZDA (R01-DA015758, JRM in R00-DA025679, RAW).
Zahvaljujemo se M. Gilmartinu, M. Blackmoreu, P. Gasserju, J. Evansu in E. Hebronu za prispevke k rokopisu.
Avtorji izjavljajo, da ni biomedicinskih finančnih interesov ali potencialnega navzkrižja interesov.
Dodatek A. Dodatna gradiva
Reference
- Ameriško psihiatrično združenje. Diagnostični in statistični priročnik duševnih motenj. 5. izd. Ameriško psihiatrično združenje, Arlington, VA; 2013
- Paliwal, P., Hyman, SM in Sinha, R. Hrepenenje napoveduje čas do ponovitve kokaina: Nadaljnja potrditev zdaj in kratke različice vprašalnika o hreščanju kokaina. Odvisi od alkohola drog. 2008; 93: 252 – 259
- Ogled v članku
- | Minimalizem
- | Celotno besedilo
- | Polno besedilo PDF
- | PubMed
- | Scopus (56)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (240)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (247)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (176)
- Ogled v članku
- | Minimalizem
- | Celotno besedilo
- | Polno besedilo PDF
- | PubMed
- | Scopus (29)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (389)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (1)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (521)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (62)
- Ogled v članku
- | Minimalizem
- | Celotno besedilo
- | Polno besedilo PDF
- | PubMed
- | Scopus (67)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (50)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (28)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (452)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (344)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (116)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (28)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (26)
- Ogled v članku
- | Minimalizem
- | Celotno besedilo
- | Polno besedilo PDF
- | PubMed
- | Scopus (35)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (23)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (9)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (215)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (331)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (67)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (92)
- Ogled v članku
- | Minimalizem
- | Celotno besedilo
- | Polno besedilo PDF
- | PubMed
- | Scopus (341)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (3)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (146)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (99)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (188)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (41)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (3)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (187)
- Ogled v članku
- | Minimalizem
- | Celotno besedilo
- | Polno besedilo PDF
- | PubMed
- | Scopus (80)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (522)
- Ogled v članku
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (80)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (1293)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (777)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (497)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (25)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (32)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (172)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (93)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (42)
- Ogled v članku
- | Minimalizem
- | Celotno besedilo
- | Polno besedilo PDF
- | PubMed
- | Scopus (150)
- Ogled v članku
- | PubMed
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (280)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (12)
- Ogled v članku
- | PubMed
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (1727)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (5)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (605)
- Ogled v članku
- | PubMed
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (3491)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (78)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (665)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (90)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (120)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (7)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (10)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (77)
- Ogled v članku
- | CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (262)
- Sinha, R., Catapano, D., in O'Malley, S. Hrepenenje in stresni odziv pri posameznikih, odvisnih od kokaina. Psihoparmakologija (Berl). 1999; 142: 343 – 351
- Sinha, R., Fuse, T., Aubin, LR in O'Malley, SS Psihološki stres, opozorilne droge in hrepenenje po kokainu. Psihoparmakologija (Berl). 2000; 152: 140 – 148
- Sinha, R., Talih, M., Malison, R., Cooney, N., Anderson, GM, in Kreek, MJ Hipotalamična-hipofizna-adrenalna os in simpati-adreno-medularni odzivi v stanju, ki povzroča kokain, ki ga povzročajo stres in droga. Psihoparmakologija (Berl). 2003; 170: 62 – 72
- Robbins, SJ, Ehrman, RN, Childress, AR, Cornish, JW, in O'Brien, CP Stanje razpoloženja in nedavna uporaba kokaina nista povezana z ravnino reaktivnosti kokaina. Odvisi od alkohola drog. 2000; 59: 33 – 42
- Koob, GF in Le Moal, M. Zasvojenost in sistem proti možganov proti možganom. Annu Rev Psihola. 2008; 59: 29 – 53
- Mantsch, JR, Vranjkovic, O., Twining, RC, Gasser, PJ, McReynolds, JR, in Blacktop, JM Nevrobiološki mehanizmi, ki prispevajo k uporabi kokaina, povezanega s stresom. Nevrofarmakologija. 2014; 76: 383 – 394
- Baker, TB, Piper, ME, McCarthy, DE, Majeskie, MR, in Fiore, MC Motivacija odvisnosti preoblikovana: afektivni model obdelave negativne okrepitve. Psychol Rev. 2004; 111: 33 – 51
- Fox, HC, Hong, KI, Siedlarz, K., in Sinha, R. Povečana občutljivost na stres in hrepenenje po drogah in alkoholu pri abstinentnih ljudeh, odvisnih od kokaina, v primerjavi s socialnimi pivci. Nevropsihoparmakologija. 2008; 33: 796 – 805
- Wheeler, RA, Twining, RC, Jones, JL, Slater, JM, Grigson, PS in Carelli, RM Vedenjski in elektrofiziološki indeksi negativnega učinka napovedujejo samo dajanje kokaina. Neuron. 2008; 57: 774 – 785
- Cabib, S. in Puglisi-Allegra, S. Mezoakumulacije dopamina pri soočanju s stresom. Neurosci Biobehav Rev. 2012; 36: 79 – 89
- McCutcheon, JE, Ebner, SR, Loriaux, AL in Roitman, MF Kodiranje averzije dopaminom in jedrom. Sprednji Nevrosci. 2012; 6: 137
- Mirenowicz, J. in Schultz, W. Prednostno aktiviranje dopaminskih nevronov srednjega možganov z apetitnimi in ne averzivnimi dražljaji. Narava. 1996; 379: 449 – 451
- Ungless, MA, Magill, PJ in Bolam, JP Enakomerna inhibicija dopaminskih nevronov v ventralnem tegmentalnem območju z averzivnimi dražljaji. Znanost. 2004; 303: 2040 – 2042
- Roitman, MF, Wheeler, RA, Wightman, RM in Carelli, RM Kemični odzivi v jedru v realnem času razlikujejo nagrajevalne in averzivne dražljaje. Nat Neurosci. 2008; 11: 1376 – 1377
- Oleson, EB, Gentry, RN, Chioma, VC in Cheer, JF Podsekundno sproščanje dopamina v jedru akumulacije napoveduje pogojeno kaznovanje in njegovo uspešno izogibanje. J Nevrosci. 2012; 32: 14804 – 14808
- Badrinarayan, A., Wescott, SA, Vander Weele, CM, Saunders, BT, Couturier, BE, Maren, S., in Aragona, BJ Averzivni dražljaji različno modulirajo dinamiko prenosa dopamina v realnem času znotraj jedra in jedra. J Nevrosci. 2012; 32: 15779 – 15790
- Wheeler, RA, Aragona, BJ, Fuhrmann, KA, Jones, JL, Day, JJ, Cacciapaglia, F. in sod. Znaki kokaina vodijo v nasprotujoče si spremembe v kontekstu predelave nagrad in čustvenega stanja. Biološka psihiatrija. 2011; 69: 1067 – 1074
- Beckstead, MJ, Gantz, SC, Ford, CP, Stenzel-Poore, MP, Phillips, PE, Mark, GP, in Williams, JT Povečanje CRF GIRK-kanalnega prenosa v dopaminskih nevronih. Nevropsihoparmakologija. 2009; 34: 1926 – 1935
- Wanat, MJ, Bonci, A., in Phillips, PE CRF deluje v srednjem možganu in tako zmanjšuje sproščanje dopamina na nagrade, ne pa njihovih napovedovalcev. Nat Neurosci. 2013; 16: 383 – 385
- Brischoux, F., Chakraborty, S., Brierley, DI, in Ungless, MA Fazno vzbujanje dopaminskih nevronov v ventralni VTA s škodljivimi dražljaji. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 4894 – 4899
- Matsumoto, M. in Hikosaka, O. Dve vrsti dopaminskega nevrona izrazito prenašata pozitivne in negativne motivacijske signale. Narava. 2009; 459: 837 – 841
- Anstrom, KK, Miczek, KA in Budygin, EA Povečana fazna signalizacija dopamina na mezolimbični poti med socialnim porazom pri podganah. Nevroznanost. 2009; 161: 3 – 12
- Wanat, MJ, Hopf, FW, Stuber, GD, Phillips, PE in Bonci, A. Faktor, ki sprošča kortikotropin, poveča mišično ventralno tegmentalno območje dopaminskega nevrona, in sicer s povečanjem Ih, odvisno od protein kinaze C. J Physiol. 2008; 586: 2157 – 2170
- Bromberg-Martin, ES, Matsumoto, M. in Hikosaka, O. Dopamin v motivacijskem nadzoru: Nagrajevanje, odpor in opozorilo. Neuron. 2010; 68: 815 – 834
- Danjo, T., Yoshimi, K., Funabiki, K., Yawata, S., in Nakanishi, S. Averzivno vedenje, ki ga povzroča optogenetska inaktivacija dopaminskih nevronov v ventralnem tegmentalnem območju, posredujejo receptorji dopamina D2 v jedru jedra. Proc Natl Acad Sci US A. 2014; 111: 6455 – 6460
- Aragona, BJ, Liu, Y., Yu, YJ, Curtis, JT, Detwiler, JM, Insel, TR, in Wang, Z. Nucleus accumbens dopamin različno posreduje pri nastajanju in vzdrževanju monogamnih parnih vezi. Nat Neurosci. 2006; 9: 133 – 139
- Ferguson, SM, Eskenazi, D., Ishikawa, M., Wanat, MJ, Phillips, PE, Dong, Y. et al. Začasna inhibicija nevronov razkriva nasprotne vloge posrednih in neposrednih poti v preobčutljivosti. Nat Neurosci. 2011; 14: 22 – 24
- Lobo, MK, Covington, HE 3rd, Chaudhury, D., Friedman, AK, Sun, H., Damez-Werno, D. et al. Za celice izguba signala BDNF posnema optogenetsko kontrolo nagrade kokaina. Znanost. 2010; 330: 385 – 390
- Lobo, MK in Nestler, EJ Strikalno uravnovešanje v odvisnosti od drog: Razločljive vloge neposrednih in posrednih srednjih bodicastih nevronov. Sprednji Neuroanat. 2011; 5: 41
- Self, DW in Stein, L. Podtipi receptorjev v opioidni in stimulansni nagradi. Pharmacol Toxicol. 1992; 70: 87 – 94
- Porter-Stransky, KA, Seiler, JL, Day, JJ in Aragona, BJ Razvoj vedenjskih preferenc za optimalno izbiro po nepričakovani izpustitvi nagrade posreduje z zmanjšanjem D2 podobnega receptorskega tona v jedrih. Eur J Nevrosci. 2013; 38: 2572 – 2588
- Richfield, EK, Penney, JB, in Young, AB Primerjave anatomskega stanja in afinitete med receptorji za dopamin D1 in D2 v centralnem živčnem sistemu podgan. Nevroznanost. 1989; 30: 767 – 777
- Stuber, GD, Wightman, RM in Carelli, RM Izumrtje kokaina, ki ga dajemo sami, razkriva funkcionalno in časovno ločene dopaminergične signale v jedru jedra. Neuron. 2005; 46: 661 – 669
- Grill, HJ in Norgren, R. Test reaktivnosti okusa. I. Mimetični odzivi na gustatorne dražljaje pri nevrološko normalnih podganah. Možgani Res. 1978; 143: 263 – 279
- Swanson, LW Brain Maps. 3. izd. Elsevier Academic Press, Oxford, Združeno kraljestvo; 2004
- Aragona, BJ, Cleaveland, NA, Stuber, GD, Day, JJ, Carelli, RM in Wightman, RM Prednostno povečanje prenosa dopamina znotraj lupine jedra, pridobljeno s kokainom, je mogoče pripisati neposrednemu povečanju faznih dogodkov sproščanja dopamina. J Nevrosci. 2008; 28: 8821 – 8831
- Koob, GF in Le Moal, M. Zloraba drog: hedonska homeostatska disregulacija. Znanost. 1997; 278: 52 – 58
- Shaham, Y., Shalev, U., Lu, L., De Wit, H. in Stewart, J. Model ponovne uporabe drog: zgodovina, metodologija in pomembne ugotovitve. Psihoparmakologija (Berl). 2003; 168: 3 – 20
- Phillips, PE, Stuber, GD, Heien, ML, Wightman, RM, in Carelli, RM Podsekunda sproščanja dopamina spodbuja iskanje kokaina. Narava. 2003; 422: 614 – 618
- Wise, RA Dopamin, učenje in motivacija. Nat Rev Neurosci. 2004; 5: 483 – 494
- Blacktop, JM, Seubert, C., Baker, DA, Ferda, N., Lee, G., Graf, EN in Mantsch, JR Povečan kokain, ki išče odziv na stres ali CRF, ki se dostavi v ventralno tegmentalno območje po samo-dajanju z dolgim dostopom, posreduje receptor CRF tipa 1, ne pa receptor CRF tipa 2. J Nevrosci. 2011; 31: 11396 – 11403
- Hahn, J., Hopf, FW in Bonci, A. Kronični kokain povečuje potencial potenciranja ekscitatornega prenosa v nevronih ventralnega tegmentalnega območja, ki so odvisni od kortikotropina. J Nevrosci. 2009; 29: 6535 – 6544
- Wang, B., Shaham, Y., Zitzman, D., Azari, S., Wise, RA in You, ZB Izkušnje s kokainom vzpostavljajo nadzor nad glutamatom in dopaminom v srednjem možganu s faktorjem, ki sprošča kortikotropin: Vloga pri povzročanju stresa pri iskanju drog. J Nevrosci. 2005; 25: 5389 – 5396
- Wang, B., vi, ZB, Rice, KC in Wise, RA Povzročitev stresa pri iskanju kokaina: Vloge za CRF (2) receptor in protein, ki veže CRF v ventralnem tegmentalnem območju podgane. Psihoparmakologija (Berl). 2007; 193: 283 – 294
- Owesson-White, CA, Roitman, MF, Sombers, LA, Belle, AM, Keithley, RB, Peele, JL et al. Viri, ki prispevajo k povprečni zunajcelični koncentraciji dopamina v jedru. J Nevrokem. 2012; 121: 252 – 262
- Ungless, MA, Singh, V., Crowder, TL, Yaka, R., Ron, D., in Bonci, A. Faktor, ki sprošča kortikotropin, potrebuje protein, ki veže CRF, da potencira receptorje NMDA prek CRF receptorja 2 v nepamnih dopaminu. Neuron. 2003; 39: 401 – 407
- Kalivas, PW in Duffy, P. Časovni potek zunajceličnega dopamina in vedenjska preobčutljivost za kokain. I. Sponke dopaminskih aksonov. J Nevrosci. 1993; 13: 266 – 275
- Thierry, AM, Tassin, JP, Blanc, G. in Glowinski, J. Selektivna aktivacija mezokortikalnega DA sistema s stresom. Narava. 1976; 263: 242 – 244
- Abercrombie, ED, Keefe, KA, DiFrischia, DS in Zigmond, MJ Diferencialni učinek stresa na in vivo sproščanje dopamina v striatumu, nukleusnem okolju in medialni čelni skorji. J Nevrokem. 1989; 52: 1655 – 1658
- McFarland, K., Davidge, SB, Lapish, CC, in Kalivas, PW Limbično in motorno vezje, ki je v ozadju, ki ga povzroča obnašanje kokaina, ki ga povzroča šok. J Neurosci. 2004; 24: 1551 – 1560
- Hikida, T., Yawata, S., Yamaguchi, T., Danjo, T., Sasaoka, T., Wang, Y., in Nakanishi, S. Modulacija jedra, specifična za pot, je nagrajena in odklonilna, s selektivnimi receptorji oddajnikov. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110: 342 – 347
- Smith-Roe, SL in Kelley, AE Za privlačno inštrumentalno učenje je potrebna sočasna aktivacija NMDA in D1 receptorjev dopamina znotraj jedra. J Nevrosci. 2000; 20: 7737 – 7742
- Berridge, KC in Robinson, TE Kakšna je vloga dopamina pri nagrajevanju: hedonski vpliv, učenje nagrad ali spodbuda spodbuda ?. Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309 – 369
- Wise, RA in Koob, GF Razvoj in vzdrževanje odvisnosti od drog. Nevropsihoparmakologija. 2014; 39: 254 – 262
- Solomon, RL in Corbit, JD Teorija motivacije nasprotnika in procesa. II. Zasvojenost s cigareti. J Abnorm Psychol. 1973; 81: 158 – 171
- Solomon, RL in Corbit, JD Teorija motivacije nasprotnika in procesa. I. Časovna dinamika afekta. Psychol Rev. 1974; 81: 119 – 145
- Wikler, A. Nedavni napredek raziskav na nevrofiziološki osnovi odvisnosti od morfija. Am J Psihiatrija. 1948; 105: 329 – 338
- Robinson, TE in Berridge, KC Nevronska osnova hrepenenja po drogah: spodbujevalno-senzibilizacijska teorija odvisnosti. Brain Res Brain Res Rev. 1993; 18: 247 – 291
- Stewart, J. Pogojeni in brezpogojni učinki drog v ponovni uporabi samega dajanja opiatov in stimulansov. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1983; 7: 591 – 597
- Stewart, J., de Wit, H. in Eikelboom, R. Vloga brezpogojnih in pogojenih učinkov drog pri samo-dajanju opiatov in stimulansov. Psychol Rev. 1984; 91: 251 – 268
- Stewart, J. in Wise, RA Ponovna vzpostavitev heroinskih navad samozdravljenja: Morfijski pozivi in naltrekson odvračajo od ponovnega odziva po izumrtju. Psihoparmakologija (Berl). 1992; 108: 79 – 84
- Kenny, PJ, Chen, SA, Kitamura, O., Markou, A. in Koob, GF Kondicionirani umik povzroči uživanje heroina in zmanjša občutljivost nagrad. J Nevrosci. 2006; 26: 5894 – 5900
- Willuhn, I., Burgeno, LM, Groblewski, PA in Phillips, PE Prekomerna uporaba kokaina je posledica zmanjšanja fazne signalizacije dopamina v striatumu. Nat Neurosci. 2014; 17: 704 – 709
- Koob, GF Negativna okrepitev odvisnosti od drog: temačnost znotraj. Curr mnenje Neurobiol. 2013; 23: 559 – 563
- Tsibulsky, VL in Norman, AB Mejna vrednost: kvantitativni model vzdrževanja kokaina. Možgani Res. 1999; 839: 85 – 93
- Wise, RA, Newton, P., Leeb, K., Burnette, B., Pocock, D., in Justice, JB Jr. Nihanja v jedru zmanjšujejo koncentracijo dopamina med intravenskim dajanjem kokaina pri podganah. Psihoparmakologija (Berl). 1995; 120: 10 – 20