Journal of Neuroscience, 14 november 2007, 27(46): 12700-12706; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007
Nora D. Volkow1,2, Gene-Jack Wang3, Frank Telang2, Joanna S. Fowler3, Jean Logan3, Millard Jayne2, Yeming Ma2, Kith Pradhan4in Christopher Wong3
Minimalizem
Vrednost nagrad (naravne nagrade in droge) je povezana s povečanjem dopamina v nucleus accumbens in se spreminja v odvisnosti od konteksta. Prefrontalni korteks je bil vpleten v odvisnost od nagrade v kontekstu in v fiksni visoki vrednosti, ki jo imajo droge odvisnost, čeprav mehanizmi niso pravilno razumljeni. Tu preizkušamo hipotezo, da prefrontalni korteks uravnava vrednost nagrad z moduliranjem povečanja dopamina v nucleus accumbens in da je ta regulacija motena pri odvisnih osebah. Uporabili smo pozitronsko emisijsko tomografijo za oceno aktivnosti prefrontalnega skorje (merjenje presnove možganske glukoze z [18F] fluorodeoksiglukoze) in povečanje dopamina (merjeno z [11C] racloprid, a D2/D3 receptorski ligand z vezavo, ki je občutljiv na endogeni dopamin), induciran s stimulansom metilfenidata v kontrolah 20 in 20 detoksificiranimi alkoholiki, od katerih jih je večina kadila. Pri vseh preiskovancih je metilfenidat znatno povečal dopamin v striatumu. Pri ventralnem striatumu (kjer se nahaja jedro nucleus accumbens) in v putamenu, je povečanje dopamina povezano z nagrajevalnim učinkom metilfenidata (zdravilo po volji in visokim) in je bilo pri alkoholikih močno oslabljeno (70 in 50% nižja od kontrol). Pri kontrolnih skupinah, vendar ne pri alkoholikih, je bila presnova v orbitofrontalni skorji (regija, ki je bila vključena v atribucijo izbočenosti) negativno povezana z zvišanjem dopamina v ventralnem striatumu, ki ga povzroča metilfenidat. Ti rezultati so skladni s hipotezo, da orbitofrontalna skorja modulira vrednost nagrad z uravnavanjem velikosti povečanja dopamina v ventralnem striatumu in da lahko motnje te regulacije temeljijo na zmanjšani občutljivosti na nagrade pri zasvojencih.
Predstavitev
Povečanje dopamina (DA) je povezano z okrepljenimi odzivi na zlorabe, vključno z alkoholom (Koob et al., 1998), vendar je mehanizem (-e), ki je osnova (-a) odvisnosti, veliko manj jasen. Domneva se, da kronična uporaba drog povzroči prilagodljive spremembe v regijah (vezjih), ki jih modulira DA, ki so osnova nevrobiologije odvisnosti (Robbins in Everitt, 2002; Nestler, 2004). Med temi se prefrontalni korteks vedno bolj priznava, da igra osrednjo vlogo pri zasvojenosti (Jentsch in Taylor, 1999). Še posebej pomembni so prefrontalni kortikalni eferenti na ventralno tegmentalno območje (VTA) in na nucleus accumbens (NAc), ki imajo ključno vlogo pri uravnavanju vzorca streljanja DA celic in za sproščanje DA, oziromaGariano in Groves, 1988; Murase et al., 1993). Predklinične študije so dejansko dokumentirale spremembe v tej poti s kronično izpostavljenostjo zdravilom, za katere so predvidevali, da so osnova za izgubo nadzora nad vnosom drog, ki je značilna za odvisnost (White et al., 1995; Kalivas, 2004).
Namen te študije je bil ovrednotiti regulacijo aktivnosti možganov DA s prefrontalnim korteksom pri alkoholizmu. Za oceno aktivnosti možganov DA smo uporabili pozitronsko emisijsko tomografijo (PET) in11C] racloprid (DA D2/D3 receptorski radioligand z vezavo, ki je občutljiv na konkurenco z endogenim DA) (Volkow et al., 1994a) pred in po izzivu z intravenskim metilfenidatom (MP) in primerjali odzive med detoksificiranimi alkoholiki 20 in zdravimi kontrolami 20. Uporabili smo MP kot farmakološki izziv, ker povečuje DA z blokiranjem DA transporterjev (DAT) in tako omogoča posredno oceno aktivnosti DA celic (Volkow et al., 2002). Za ovrednotenje aktivnosti prefrontalnega korteksa smo merili regionalno presnovo glukoze v možganih, ki služi kot marker možganske funkcije (Sokoloff et al., 1977), z uporabo PET in18F] fluorodeoksiglukoze (FDG). Naše delovne hipoteze so bile, da bi bila pri alkoholnih subjektih regulacija aktivnosti možganov DA pri prefrontalnem korteksu motena in da bi zmanjšali aktivnost DA. Tudi zato, ker povečanje MP v induciranem strijah je povezano z njegovimi učinki nagrajevanja (Volkow et al., 1999), smo tudi domnevali, da bi zmanjšano sproščanje DA pri alkoholikih pripeljalo do slabljenja subjektivne percepcije ugodnih učinkov MP.
Materiali in metode
Predmeti.
Proučenih je bilo dvajset moških alkoholnih osebkov in zdravih moških kontrolnih skupin 20. Alkoholiki so bili izbrani iz terapevtskih skupnosti in oglasov. Tabela 1 zagotavlja demografske in klinične značilnosti subjektov. Vsaj dva zdravnika sta intervjuvala bolnike, da bi zagotovila, da so se srečali Diagnostični in statistični priročnik duševnih motenj (DSM), četrta revizija, diagnostična merila za alkoholizem, s polstrukturiranim standardiziranim intervjujem z uporabo meril DSM. Merila za vključitev so zahtevala tudi, da so imeli sorodnika prve stopnje, ki je bil alkoholik. Preiskovanci so bili izključeni, če so že imeli zlorabo substanc ali zasvojenost (razen alkohola in nikotina). Merila za izključitev so vključevala tudi anamnezo psihiatrične bolezni (razen odvisnosti od alkohola) ali nevrološke bolezni, zdravstvenih stanj, ki lahko spremenijo možgansko funkcijo (tj. Kardiovaskularne, endokrinološke, onkološke ali avtoimunske bolezni), trenutno uporabo predpisanih zdravil ali zdravil brez recepta. , in / ali travma glave z izgubo zavesti> 30 min. Vsi preiskovanci so imeli Hamiltonovo tesnobo (Hamilton, 1959) in Hamiltonova depresija (Hamilton, 1960) ocene <19 in se je moral vsaj 30 dni pred študijo vzdržati pitja alkohola. Nadzor je bil izbran iz oglasov v lokalnih časopisih; druga merila za izključitev, razen nadomestila za odvisnost ali zlorabo alkohola, so bila enaka kot pri alkoholiziranih osebah. Poleg tega so bili kontrolni subjekti izključeni, če so imeli družinsko anamnezo alkoholizma. Vsi preiskovanci so imeli fizični, psihiatrični in nevrološki pregled. V dneh študij PET so bili narejeni pregledi za izključitev uporabe psihoaktivnih zdravil. Preiskovancem je bilo naročeno, naj dva tedna pred pregledom PET prekinejo katero koli zdravilo brez recepta, nadzorniki pa, naj se tedna pred pregledom PET vzdržijo pitja alkohola. Hrano in pijačo (razen vode) smo ukinili vsaj 2 ure pred tem, cigarete pa vsaj 4 uri pred študijo. To študijo je odobril Odbor za presojo institucij v Nacionalnem laboratoriju Brookhaven, vsi subjekti pa so dobili pisno soglasje.
Demografske in klinične značilnosti kontrol in alkoholnih subjektov
Vedenjski in kardiovaskularni ukrepi.
Subjektivne ocene (1 – 10) za učinke zdravil so bile zabeležene pred in 27 min po dajanju placeba ali MP (Wang et al., 1997). Ta poročila o učinkih na zdravila so se izkazala za zanesljiva in dosledna v vseh študijah (\ tFischman in Foltin, 1991). Srčni utrip in krvni tlak sta bila spremljana pred in periodično po dajanju placeba ali MP.
Skenira.
Študije PET so bile opravljene s Siemensovim (Iselin, NJ) tomografom HR + (resolucija, 4.5 × 4.5 × 4.5 mm pol-maksimum polne širine) v tridimenzionalnem načinu. Vsi subjekti so opravili dva skeniranja z [11C] racloprid, in 19 kontrol in 19 alkoholikov je končal tretji skeniranje s FDG. Skeniranje je bilo končano v obdobju 2 d in vrstni red je bil randomiziran. Objavljene so bile metode za [11C] raclopridVolkow et al., 1993a) in za FDG (Wang et al., 1993). Za [11C] racloprida skenira, eno od dveh posnetkov je bilo izvedeno po intravenskem placebu (3 cc fiziološke raztopine), drugo pa po intravenskem MP (0.5 mg / kg), ki so dobili 1 min pred [11C] raclopridno injekcijo. Študija je bila zasnova s krosoverjem z eno slepo. Dinamični pregledi so se začeli takoj po injiciranju 4 – 10 mCi od [11C] racloprid (specifična aktivnost, 0.5 – 1.5 Ci / μm na koncu bombardiranja) in so bili pridobljeni za skupno 54 min. Arterijska kri je bila pridobljena v celotnem postopku za merjenje koncentracije nespremenjene.11C] racloprid v plazmi, kot je opisano prej (Volkow et al., 1993a). Pri FDG so bili ukrepi opravljeni v izhodiščnih pogojih (brez stimulacije), 20-minutno skeniranje emisij pa se je začelo 35 minut po injiciranju 4–6 mCi FDG in arterijska kri je bila uporabljena za merjenje FDG v plazmi. V obdobju sprejemanja so preiskovanci ostali v ležečem položaju z odprtimi očmi v temno osvetljeni sobi, hrupa pa je bilo čim manj. Stopnje presnove so bile izračunane z razširitvijo Sokoloffovega modela (Phelps et al., 1979).
Analiza slike.
Za [11C] raclopridne slike, regije, ki nas zanimajo (ROI), so bile pridobljene neposredno iz11C] raclopridne slike, kot je opisano prej (Volkow et al., 1994a). Na kratko smo izbrali ROI na sumiranih slikah (dinamične slike, posnete od 10 do 54 min), ki so bile preslikane vzdolž interkomisuralne ravnine, iz katere smo izbrali regije v caudate (CDT), putamen (PUT), ventral striatum (VS) in mali možgani . Te regije so bile nato projicirane v dinamično skeniranje, da bi dobili koncentracije C-11 v primerjavi s časom, ki so bile uporabljene za izračun K1 (transportna konstanta iz plazme v tkivo) in volumen porazdelitve (DV), kar ustreza ravnotežnemu merjenju razmerja med koncentracijo v tkivu in koncentracijo v CDT, PUT in VS s pomočjo tehnike grafične analize za reverzibilne sisteme (Logan et al., 1990). Razmerje med DV v striatumu in v cerebelumu, kar ustreza Bmax′ /KdX + 1 (Kd. In Bmax. So učinkoviti vivo konstant v prisotnosti endogenega nevrotransmiterja in nespecifične vezave), je bila uporabljena kot ocena D2/D3 razpoložljivost receptorjev (Logan et al., 1990). Učinki MP na [11C] raclopridno vezavo smo kvantificirali kot odstotno spremembo v Bmax′ /KdPlace od placeba (odvisna spremenljivka).
Za presnovne slike smo ekstrahirali ROI z uporabo avtomatske ekstrakcijske metode, kot je opisana prej, in vzorčene (1) a priori identificirane prefrontalne regije [orbitofrontalni korteks (OFC), cingularni gyrus (CG), dorsolateral prefrontal], ker so predklinične študije pokazale, da urejajo izpust DA; (2) striatne regije (CDT, PUT, VS), ker so to glavni cilji terminalov DA; (3) limbične regije (amigdala, hipokampus, insula), ker so tudi tarče DA terminalov; in (4) talamične, časovne, parietalne, okcipitalne in cerebelarne regije, ki smo jih obravnavali kot kontrolne regije (Volkow et al., 2006). Na kratko smo presnovne slike najprej preslikali v standardni možganski prostor MNI (Montreal Neurological Institute), da bi odpravili razlike v možganih posameznikov. Za izvedbo izračunov ROI smo izdelali zemljevid, ki je zajemal vse ustrezne voksele za določeno regijo po koordinatah v programski opremi Talairach Daemon (Collins et al., 1995; Lancaster et al., 2000) v FDG PET sliko.
Statistična analiza.
Učinki MP na K1 in na D2/D3 razpoložljivost receptorjev (Bmax′ /Kd′) In razlike med skupinama na začetku in kot odziv na MP so bile ocenjene z ANOVA z enim med-subjektnim faktorjem (nadzor proti alkoholom) in enim subjektnim faktorjem (placebo proti MP). Post hoc t testi so bili uporabljeni za določitev, kateri pogoji se razlikujejo. Za oceno povezave med MP-induciranimi spremembami v Bmax′ /KdVariable (odvisna spremenljivka) v CDT, PUT in VS ter regionalni presnovi možganov, smo izvedli korelacijsko analizo Pearsonovega produktnega trenutka na presnovne ukrepe. Da bi preskusili tri glavne hipoteze študije (1), da bi pri kontrolah, vendar ne pri presnovi alkoholikov v prefrontalnih regijah [CG, OFC in dorsolateral prefrontalni korteks (DLPFC)], bi bile povezane z MP-induciranimi spremembami v Bmax′ /KdDependent (odvisna spremenljivka), (2), da je MP povzročil spremembe v Bmax′ /Kd′ Bi bil v alkoholikih manjši od kontrol, in (3), ki se spremeni v Bmax′ /KdV V VS bi bilo povezano z nagrajevanjem učinkov MP in bi bile ocene za "uživanje drog" in "visoke" pri alkoholikih nižje kot pri kontrolah, določili smo raven pomembnosti na p <0.05. Za raziskovalno analizo za oceno korelacije med spremembami v Bmax′ /KdVariable (odvisna spremenljivka) in metabolizem v ROI 11, ki niso bili a priori definirani, nastavljamo pomen pri p <0.005. Da bi potrdili, da so korelacije odražale regionalno aktivnost namesto celotne absolutne presnovne aktivnosti, smo ocenili tudi korelacije normaliziranih regionalnih presnovnih ukrepov (regionalni metabolizem / absolutni metabolizem celotnih možganov). Razlike v korelacijah med skupinami so bile preizkušene s splošnim testom naključij za regresije.
Ker smo v prejšnjih študijah opazili korelacijo med osnovnimi ukrepi D2/D3 razpoložljivost receptorjev in presfrontalni metabolizem pri uživalcih kokaina in metamfetamina (Volkow et al., 1993b, 2001), smo ocenili tudi te korelacije, da bi ugotovili, ali se je podobna povezava pojavila pri alkoholnih subjektih (pomen je bil določen na p <0.05).
Rezultati
Plazemske koncentracije MP
Koncentracije v plazmi (v nanogramih na milimeter) se niso razlikovale med kontrolami in alkoholnimi subjekti pri 10 min (116 ± 26 vs 107 ± 16), 30 min (85 ± 25 vs 76 ± 12) ali 45 min (65 ± 15) vs 59 ± 11). Koncentracija MP v plazmi ni korelirala s spremembami v MP Bmax′ /Kd.
Vedenjski odzivi na MP
V obeh skupinah je MP znatno (p <0.005) zvišane ocene samoprijav za občutek droge, preobčutljivost, nemir, stimulirano zdravilo, uživanje mamil, nenaklonjenost drogam, želja po alkoholu in želja po tobaku (Tabela 2). Učinek interakcije je bil pomemben za večino poročil o učinkih zdravil (razen za nemir in željo po alkoholu) (\ tTabela 2). Post hoc t testi pokazali, da so bili učinki MP pri kontrolah bistveno večji kot pri alkoholikih (\ tp <0.003), stimulirano (p <0.003), občutite drogo (p <0.004), zdravilo dobro (p <0.04) in všečnost drog (p <0.04) in so bili pri alkoholikih večji zaradi želje po tobaku (p <0.002) in nenaklonjenost drogam (p <0.05).
Vedenjski učinki intravenskega MP v kontrolnih skupinah in alkoholnih subjektih in. \ T F vrednosti faktorske ponovljene ANOVA za skupine, učinke zdravila in interakcije
MP so povečali srčni utrip in sistolični in diastolični krvni tlak, ti učinki pa se med skupinami niso razlikovali (podatki niso prikazani).
Ukrepi DA D2/D3 razpoložljivost receptorjev na začetku (placebo)
Na začetku ni bilo razlik v K1 med skupinami v cerebelumu, CDT, PUT ali VS (Tabela 3). Nasprotno pa D2/D3 razpoložljivost receptorjev (Bmax′ /Kd′) Je pokazal pomemben skupinski učinek v VS (p <0.007), vendar ni razlik v CDT in PUT. Post hoc t test je pokazal, da je VS D2/D3 razpoložljivost receptorjev je bila pri alkoholikih bistveno nižja (\ tp <0.05) (Tabela 3).
Ukrepi za K1 in Bmax′ /Kd' za [11C] raclopridne slike za kontrole in za alkoholne subjekte za pogoje s placebom (PL) in MP skupaj z p vrednosti za rezultate ANOVA za skupino, učinke zdravila in interakcije
Ukrepi DA D2/D3 razpoložljivost receptorjev po MP (DA spremembah)
ANOVA na K1 Ukrepi so pokazali, da niti zdravilo niti interakcijski učinki niso bili pomembni v CDT, PUT, VS ali cerebelumu, kar kaže, da MP ni spreminjal prenosa radioaktivnega izotopa in da med skupinami ni bilo razlik (Tabela 3).
MP se je zmanjšal Bmax′ /KdRevealed, ANOVA pa je pokazala pomemben učinek zdravila v CDT (F = 19; p <0.001), PUT (F = 54; p <0.0001) in VS (F = 41; p <0.001), kar pomeni, da Bmax′ /KdV obeh skupinah je bila vrednost MP bistveno zmanjšana (gl Slika 2, Tabela 3). Učinek interakcije je bil pomemben za PUT (F = 5.5; p <0.03) in VS (F = 13; p <0.001), kar pomeni, da so se odzivi v teh regijah med skupinami razlikovali. The post hoc t test je pokazal, da so bila zmanjšanja z MP bistveno manjša pri alkoholikih v PUT (kontrole, 21% proti alkoholom, 11%; p <0.03) in VS (kontrole, 27% v primerjavi z alkoholiki, 8%; p <0.002) (Slika 1, Tabela 3).
Povprečje za DV razmerje (DVR) za [11C] racloprid za kontrole (n = 20) in alkoholiki (n = 20) na ravni striatuma po placebu in po MP. Upoštevajte zmanjšanje specifične vezave (razmerja DV) z MP in oslabljenega odziva na MP pri alkoholnih preiskovancih v primerjavi s kontrolami.
Oceniti, ali so manjše spremembe v. \ T Bmax′ /KdP (PUT in VS) pri alkoholikih kot v kontrolnih skupinah so odraz njihovega večjega števila kadilcev, primerjali smo kadilce od nekadilcev ločeno za vsako skupino in pokazali naslednje: (1) kontrole, ki so kadile (n = 3) je imel podobne spremembe kot tiste, ki nison = 17) v PUT (20 vs 21%) in VS (35 proti 26%); in (2) alkoholiki, ki so kadili (n = 16) je imel podobne spremembe kot tiste, ki nison = 4) v PUT (11 vs 12%) in VS (8 proti 6%).
Čeprav so vzorci premajhni, da bi prinesli prepričljive rezultate, v nobeni od teh primerjav ni prišlo do sprememb Bmax′ /Kd′ Manjša pri kadilcih, kar kaže na to, da manjših sprememb pri alkoholikih ni mogoče pripisati le kajenju.
Regionalna presnova glukoze v možganih in korelacija z MP-induciranimi spremembami Bmax′ /Kd′ In z osnovnimi ukrepi D2 razpoložljivosti receptorjev
Niti celotni možgani (kontrole, 36.4 ± 4 μmol / 100 g / min; alkoholiki, 35.0 ± 4 μmol / 100 g / min) niti regionalna presnova niso bili različni med skupinami (podatki niso prikazani).
Pri kontrolah so nastale spremembe v MP Bmax′ /Kd′ V VS negativno korelirali z metabolizmom v OFC [Brodmannovo območje (BA) 11: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03) in insula (r = 0.63; p <0.005). (Slika 2). Bmax′ /KdIn spremembe CDT in PUT so bile povezane le s presnovo v CG (r > 0.51; p <0.03). Pri alkoholikih je korelacija med spremembami, ki jih povzroča MP Bmax′ /KdMetabol in regionalna presnova niso bili pomembni (Slika 2). Primerjava regresijskih pobočij med skupinami je pokazala, da se korelacije v OFC-ju precej razlikujejo (z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), CG (z = 2.2; p <0.05) in insula (z = 2.6; p <0.01).
Regresijska pobočja med odstotnimi spremembami v. \ T Bmax′ /KdVariable (odvisna spremenljivka) v VS in absolutna regionalna aktivnost presnove možganov v OFC (BA 11), anteriorni CG (BA 32) in DLPFC (BA 9) v kontrolnih krogih in alkoholikih (odprti krogi). Upoštevajte, da se odstotek zmanjša v specifični vezavi11C] raclopridBmax′ /Kd′) Odražajo relativno povečanje DA, tako da regresija povzroča negativno korelacijo: manjša je presnova, večja je DA.
Korelacije z normaliziranimi presnovnimi ukrepi (regija / metabolizem celih možganov) so bile pomembne le za spremembe med njima Bmax′ /KdV v VS in OFC (r = 0.62; p <0.006) pri kontrolah, pri alkoholikih pa ne (Slika 3). Ta korelacija se je med skupinami znatno razlikovala (z = 2.1; p <0.05).
Korelacije z izhodiščem Bmax′ /KdD (D2 razpoložljivost receptorjev) in regionalni metabolizem so bili pomembni za alkoholike, ne pa tudi kontrole v CG (CDT: r = 0.57, p <0.02; PUT: r = 0.59, p <0.01; VS: r = 0.57, p <0.02) in DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; PUT: r = 0.52, p <0.03; VS: r = 0.50, p <0.03).
Korelacija med MP-induciranimi spremembami v Bmax′ /KdBehav in njegove vedenjske učinke ter zgodovine pitja in kajenja
Spremembe v Bmax′ /KdV v VS je povezan z visokim (r = 0.40; p <0.01), zdravilo dobro (r = 0.33; p <0.05), vesel (r = 0.33; p <0.05), nemir (r = 0.38; p <0.02) in stimulirano (r = 0.45; p <0.005); v PUT z visoko (r = 0.32; p <0.05), zdravilo dobro (r = 0.34; p <0.05) in stimulirano (r = 0.46; p <0.005); in v CDT s stimuliranim (r = 0.32; p <0.05).
Regresijska pobočja med odstotnimi spremembami v. \ T Bmax′ /KdDependent (odvisna spremenljivka) v VS in normalizirana presnovna aktivnost v OFC (celih možganih) v kontrolah (polni krogi) in pri alkoholikih (odprti krogi).
Niti alkohol niti zgodovina kajenja nista bili povezani s spremembami v Bmax′ /KdAll ko so bili vključeni vsi alkoholiki. Vendar, ko smo analizirali samo alkoholike, ki so kadili, je prišlo do pomembne korelacije med spremembami v Bmax′ /KdOf in leta kajenja (PUT: r = 0.73, p <0.002) in starost ob začetku kajenja (PUT: r = 0.63, p <0.009; VS: r = 0.53, p <0.05).
Razprava
Prefrontalna regulacija sprememb v DA, povzročenih z MP, v kontrolnih skupinah, vendar ne pri alkoholikih
Pri kontrolah smo pokazali negativno povezavo med absolutno metabolno aktivnostjo v prefrontalnih regijah (OFC, CG, DLPFC) in MP-induciranimi spremembami v Bmax′ /Kd′ (Ocena sprememb DA) v VS in PUT. Poleg tega je ta korelacija ostala v OFC po normalizaciji za presnovno aktivnost celotnih možganov, kar kaže, da je vsaj v OFC regionalno specifičen. Ta ugotovitev je v skladu s predkliničnimi študijami, ki dokumentirajo prefrontalno regulacijo DA celic v VTA in sproščanje DA v NAc (Gariano in Groves, 1988; Murase et al., 1993).
V nasprotju z alkoholiki metabolizem v prefrontalnih regijah ni bil povezan s spremembami DA (kot je ocenjeno s spremembami v. \ T Bmax′ /Kd′). To kaže, da je pri alkoholikih regulacija aktivnosti DA celic s prefrontalnimi eferenti prekinjena in da lahko njihova zmanjšana aktivnost DA celic pomeni izgubo prefrontalne regulacije mezolimbičnih poti DA. Eden od glavnih vnosov v DA celice v VTA je glutamatergični eferents iz prefrontalnega korteksa (Carr in Sesack, 2000), in vedno več je dokazov, da imajo pomembno vlogo pri zasvojenosti (Kalivas in Volkow, 2005). Predklinične študije so tudi pokazale, da se vpliv prefrontalnega korteksa na uravnavanje vedenja zmanjšuje s kroničnim dajanjem zdravila, kar prispeva k izgubi nadzora pri zasvojenosti (Homayoun in Moghaddam, 2006). Poleg tega je prekinitev OFC (regija, ki se ukvarja z atribucijo razpona, katere motnja je povezana z kompulzivnim vedenjem) in CG (regija, ki sodeluje z zaviralno kontrolo, katere motnja je povezana z impulzivnostjo), v središču procesa zasvojenosti (Volkow et al., 2003).
Raziskovalna analiza je pokazala, da so bile pri kontrolah spremembe DA v VS povezane tudi s presnovo v insuli. Insula je ena izmed kortikalnih regij z najgostejšo DA innervacijo (Gaspar et al., 1989), in nedavna študija, ki je poročala, da je bila poškodba desne insule povezana z nenadnim prenehanjem kajenja, poudarja njen pomen v odvisnosti (Naqvi et al., 2007).
Zmanjšano sproščanje DA pri alkoholnih subjektih
Pri alkoholikih je MP povzročil veliko manjše povečanje DA v VS in PUT kot pri kontrolah. MP je blokator DAT in za določeno stopnjo blokade DAT spremembe DA odražajo količino spontanega sproščenega DA (Volkow et al., 1999). Ker koncentracija MP v plazmi, ki se med skupinami ni razlikovala, napoveduje stopnje blokade DAT (Volkow et al., 1998, 1999), blunted odziv na MP kaže, da imajo alkoholiki nižjo sproščanje DA od kontrol. Znižanja so bila najbolj poudarjena v VS (70% nižja od kontrol), kar potrjuje prejšnje ugotovitve o zmanjšanem povečanju DA v VS po amfetaminu pri alkoholikih (50% nižje od kontrol) (Martinez et al., 2005). Te ugotovitve se prav tako ujemajo s predkliničnimi raziskavami, ki kažejo globoko zmanjšanje žganja DA celic (Diana et al., 1993; Bailey et al., 1998; Shen et al., 2007) v VTA in zmanjšan DA v NAc (Weiss et al., 1996) po prenehanju kroničnega alkohola. Zmanjšana reaktivnost poti DA VTA – accumbens pri alkoholikih bi lahko ogrozila porabo velikih količin alkohola za nadomestitev tega primanjkljaja. Dejansko akutno dajanje alkohola obnavlja aktivnost celic VTA DA pri živalih, ki so kronično zdravljene z alkoholom (Diana et al., 1996; Weiss et al., 1996).
Alkoholiki so tudi pokazali, da se je MP povišal na PUT (47% nižji kot pri kontrolnih skupinah). To najverjetneje odraža vpletenost DA celic v supstanci nigra, ki projektirajo na PUT in so vpletene v motorično vedenje. Primanjkljaji DA v PUT lahko pojasnijo večjo ranljivost za ekstrapiramidne motorične simptome pri alkoholikih (Shen, 1984).
Prejšnje študije o uživalcih kokaina so prav tako dokumentirale znatno zmanjšanje povečanj MP, povzročenih z MP (50% nižje od kontrol)Volkow et al., 1997), kar kaže, da lahko zmanjšana aktivnost celic DA odraža skupno nenormalnost v odvisnosti.
Zmanjšana okrepitev odziva na intravenski MP pri alkoholikih
Subjektivni nagrajeni odgovori na MP pri alkoholikih so bili nižji kot v kontrolnih skupinah. Dejstvo, da so bili ti subjektivni učinki MP povezani z povečanjem DA v VS, kaže, da zatemnjeni ojačevalni odzivi na MP odražajo zmanjšano aktivnost celic VTA DA. Kolikor so celice VTA DA, deloma preko njihove projekcije na NAc, vključene v moduliranje okrepljenih odzivov na ojačevalec brez zdravil, je lahko zmanjšana aktivnost celic DA spodbudila zmanjšano občutljivost za nagrade brezalkoholnih alkoholikov (Wrase et al., 2007).
Komorbidnost alkohola / nikotina
Pri alkoholnih preiskovancih, ki so kadili, so bile spremembe v DA, ki so bile inducirane z MP, povezane z njihovo zgodovino kajenja. Ta povezava bi lahko odražala skupne odzivne prilagoditve na alkohol in tobak, ker tudi kronični nikotin zmanjšuje spontano aktivnost celic VTA DA (Liu in Jin, 2004). Ker pa se spremembe DA niso razlikovale med alkoholnimi kadilci in nekadilci, pa tudi med kontrolnimi kadilci in nekadilci, je malo verjetno, da bi se zmanjšanje DA pripisalo samo kajenju, vendar bi lahko odražalo skupne ranljivosti (True et al., 1999; Bierut et al., 2004; Le et al., 2006).
Izhodišče DA D2/D3 receptorske ukrepe
Izhodišče DA D2/D3 razpoložljivost receptorjev je bila nižja pri alkoholikih kot pri kontrolah v VS, kar potrjuje prejšnje slikanje (Heinz et al., 2004; Shen et al., 2007) in postmortem (Tupala et al., 2001, 2003) študije.
Osnova D2/D3 Razpoložljivost receptorjev v alkoholikih (vendar ne pri kontrolah) je bila povezana s presnovo v CG in DLPFC. To je skladno s prejšnjimi ugotovitvami o uživanju kokaina in uživalcev metamfetamina ter pri osebah z visokim genetskim tveganjem za alkoholizem, pri katerih smo poročali tudi o povezavi med začetnim striatnim D2/D3 razpoložljivost receptorjev in presfrontalni metabolizem (Volkow et al., 1993b, 2001, 2006). Vendar pa je v nasprotju s korelacijami med presfrontalnim metabolizmom in MP-induciranimi spremembami DA, ki so bile pomembne za kontrolo, ne pa tudi za alkoholike. To verjetno odraža dejstvo, da ustrezajo različnim ukrepom nevrotransmisije DA; spremembe v Bmax′ /KdDA odraža sproščanje DA iz nevronov DA, ki je funkcija žganja DA celic in se modulira s prefrontalno aktivnostjo, medtem ko D2/D3 razpoložljivost receptorjev večinoma odraža receptorske nivoje, ki so verjetno modulirani z genetskimi in epigenetskimi dejavniki, vendar po našem znanju ne s prefrontalno aktivnostjo. Tako je povezava med osnovno linijo D2/D3 receptorji verjetno odražajo dopaminergično modulacijo prefrontalnih kortikalnih regij (Oades in Halliday, 1987). Pri alkoholikih je bilo dokazano, da je zmanjšanje razpoložljivosti D2R v VS povezano z resnostjo alkohola in z večjo sprožitvijo sprožitve medialne prefrontalne korteksa in anteriorne CG, ocenjene s funkcijskim slikanjem z magnetno resonanco (Heinz et al., 2004).
Osnovni regionalni metabolizem glukoze v možganih
V tej študiji nismo prikazali razlik v presnovi glukoze v možganih (vključno s frontalno skorjo) med kontrolami in alkoholiki. To se razlikuje od prejšnjih študij, ki so pokazale zmanjšanje frontalnega metabolizma pri alkoholikih (za pregled glej Wang et al., 1998). Ker pa se zmanjšanje presnove možganov znatno okrepi v 2 – 4 tednih razstrupljanja (zlasti v čelni skorji) (Volkow et al., 1994b), če ne bi opazili zmanjšanja pri naših preiskovancih, bi to lahko odražalo dejstvo, da so pred začetkom študije umaknili alkohol vsaj 30 d.
Omejitve
Prvič, ker [18F] FDG, razpolovni čas 120 min, ni bilo mogoče narediti11C] racloprida na isti dan (med injekcijami je potrebno 10 h). Ker pa so osnovni regionalni presnovni ukrepi v možganih in ukrepi MP-induciranih sprememb DA, stabilni, kadar so subjekti testirani v ločenih dneh (Wang et al., 1999a,b) so bile verjetno podobne, če bi jih bilo mogoče testirati istega dne.
Drugič, korelacije s CG, DLPFC in insulo niso bile pomembne, ko se je aktivnost normalizirala za metabolizem celih možganov, zato je treba v teh regijah združenja obravnavati kot predhodne. Prav tako korelacije ne pomenijo nujno vzročnih povezav, niti ne izražajo usmerjenosti in zato ne moremo izključiti, da povezava, namesto da bi odražala prefrontalno regulacijo sproščanja DA, odraža DA modulacijo prefrontalnih regij.
Tretjič, zmanjšana izhodiščna vrednost D2/D3 razpoložljivost receptorjev pri merjenju s11C] racloprid lahko odraža bodisi nizke receptorje ali povečano sproščanje DA (Gjedde et al. 2005). Vendar dejstvo, da so alkoholiki, ko so dobili MP, pokazali zmanjšano sproščanje DA, kažejo, da so nizke izhodiščne mere D2/D3 razpoložljivost receptorjev v alkoholikih odraža, kot je bilo že poročano s postmortemskimi študijami (Tupala et al., 2003), nizke ravni D2 receptorji.
Končno je kajenje zmedeno, ampak zato, ker N90% alkoholikov dima (Batel et al., 1995), naše ugotovitve so klinično pomembne za večino alkoholikov.
zaključek
Ti rezultati so skladni s hipotezo o izgubi prefrontalne modulacije aktivnosti DA celic pri alkoholikih in izrazitega zmanjšanja aktivnosti DA pri teh osebah. Razmerje med zaostalim povečanjem DA v VS in zmanjšanim odzivom na MP nakazuje, da lahko abnormalnosti DA temeljijo na anhedoniji, ki jo doživljajo alkoholiki, in lahko prispeva k njihovemu tveganju za zlorabo alkohola kot mehanizmu za nadomestitev tega primanjkljaja. Te ugotovitve kažejo, da bi bile intervencije za obnovo prefrontalne regulacije in primanjkljaja DA lahko terapevtsko koristne pri alkoholikih.
Opombe
- Prejeto Julij 25, 2007.
- Prejeta revizija Oktober 2, 2007.
- sprejeto Oktober 2, 2007.
To delo je delno podprl Intramuralni raziskovalni program Nacionalnega inštituta za zdravje - Nacionalni inštitut za alkoholizem in zlorabo alkohola, Ministrstvo za energijo (Urad za biološka in okoljska raziskovanja, pogodba DE-AC01-76CH00016) in nacionalni Inštitut za duševno zdravje Grant MH66961-02. Zahvaljujemo se Donaldu Warnerju za operacije PET; David Schlyer in Michael Schueller za ciklotronske operacije; David Alexoff in Paul Vaska za nadzor kakovosti PET ukrepov; Colleen Shea, Lisa Muench in Youwen Xu za sintezo radioaktivnih sledi; Pauline Carter za zdravstveno nego; Karen Apelskog za koordinacijo protokola; in Linda Thomas za uredniško pomoč.
- Korespondenca je treba nasloviti na dr. Noro D. Volkow, Nacionalni inštitut za zlorabo drog, 6001 Executive Boulevard, soba 5274, Bethesda, MD 20892. [e-pošta zaščitena]
- Copyright © 2007 Društvo za nevroznanost 0270-6474 / 07 / 2712700-07 $ 15.00 / 0
Reference
;
