Rehabilitacija zlorabe substrata. 2019; 10: 33 – 46.
Objavljeno na spletu 2019 Jul 12. doi: 10.2147 / SAR.S202996
PMCID: PMC6634303
PMID: 31372088
Fiona Kehinde,1 Opeoluwa Oduyeye,2 in Raihan Mohammed1
Minimalizem
Obstaja široko soglasje, da je razvoj odvisnosti od drog v odrasli dobi tesno povezan z začetkom uporabe drog v adolescenci. Vendar povezava med izpostavljenostjo drogam med mladostništvom in kasnejšo ranljivostjo zasvojenosti še ni povsem razumljena. V tem pregledu bodo najprej uporabljeni dokazi iz študij o nagradi in odvisnosti za odrasle, da bi zagotovili posodobljeno referenčno točko običajnega kroga nagrad in neprimernih sprememb, ki se pozneje pojavijo v odvisnosti. To bodo nato primerjali s sedanjimi dokazi iz mladostniških študij o nagrajevanju. Podobnosti med postopki nagrajevanja, ki urejajo značilne vedenjske lastnosti v mladostništvu, in profilom nagrajevanja pri zasvojenosti pri odraslih bi lahko pomagale razložiti, zakaj se tveganje za poznejši razvoj odvisnosti poveča, ko se začne uporaba drog v adolescenci. Trdimo, da je starostna doba pomemben dejavnik tveganja za razvoj motnje uporabe snovi zaradi zameglitve meja med spodbujevalnimi in hedonskimi procesi, ki se pojavljajo v mladostništvu. Poglobljeno razumevanje procesov, ki posredujejo pri tej zamegljenosti, bi lahko odprlo nove poti za preprečevanje in zdravljenje odvisnosti od drog pri odraslih.
Predstavitev
V ZDA naj bi 75% srednješolcev uživalo prepovedane droge, pili alkohol ali kadili tobak.1 Glede na to, da so možganske strukture med adolescenco zelo plastične,2 ta številka je zaskrbljujoče visoka. Mladostnost je razvojno obdobje, ki se (večinoma) dogovori, da se začne s puberteto pri 10 letih in konča, ko bo spolno in fizično dozorevanje približno 20. leta.3,4 V vedenjski obliki so za mladostništvo značilne hitre spremembe v družbenem delovanju, ki jih prinašajo večja impulzivnost, občutljivost za nagrado in iskanje občutkov.5,6 Izpostavljenost drogam v tem občutljivem razvojnem obdobju lahko privede do nelagodnih sprememb v možganskih strukturah, ki obstajajo v odrasli dobi, in poveča tveganje za razvoj motenj duševnega zdravja, kot je odvisnost.
Zasvojenost je opredeljena kot neprilagojen vzorec uporabe drog, ki še vedno obstaja, kljub negativnim posledicam.7 Zanj je značilna močna želja po jemanju drog, težave pri nadziranju uporabe drog ter fiziološka ali psihološka odvisnost.8 Glede na to, da v povprečju le eden od šestih uporabnikov kokaina razvije odvisnost,9 razvidno je, da so nekateri posamezniki zaradi razvoja odvisnosti od drog bolj izpostavljeni kot drugi. Ugotovljeno je bilo, da je ta ranljivost posameznika povezana s prisotnostjo ali odsotnostjo vedenjskih lastnosti, kot je iskanje občutka, ki napoveduje začetek uživanja kokaina,10 impulzivnost, ki napoveduje kompulzivno iskanje kokaina10 in tesnoba, ki napoveduje stopnjevanje uživanja kokaina.11
Motnja uporabe snovi v mladostništvu je tudi glavni dejavnik tveganja za razvoj zasvojenosti v odrasli dobi.1 Poglobljeno razumevanje osnovne nevrocircuitrije, ki ureja motivacijo za jemanje drog v mladostništvu, bi lahko razkrilo, kaj prinaša tveganje za nekatere in odpornost za druge. To razumevanje lahko tudi poudari zaščitne mehanizme, ki bi jih bilo mogoče ekstrapolirati in uporabiti za preprečevanje in učinkovito zdravljenje odvisnosti v odrasli dobi.
Cilj tega pregleda je analizirati osnovno nevrocircuitry nagrade v mladostništvu, da bi bolje razumeli etiologijo zasvojenosti pri odraslih, ko se uporaba drog začne pri tej starosti. Možganske mehanizme nagrajevanja je mogoče opredeliti kot pripravljalne ali potrošniške narave; menijo, da se ti vidiki nagrajevanja opirajo na ločljive spodbujevalne procese oziroma hedonske procese.12 Obravnavamo vprašanje "ali bi lahko povezava med odvisnostjo od mamil v odrasli dobi in uživanjem snovi v adolescenci izbruhnila meje med spodbujevalnimi in hedonskimi procesi?" Povzetek ključnih ugotovitev pregleda je na voljo v Tabela 1.
Tabela 1
|
|
|
|
|
|
Ker črpamo dokaze iz študij na živalih in ljudeh (gl dodatni materiali) moramo priznati, da obstajajo dejavniki, ki omejujejo uporabnost in zanesljivost podatkov obeh. Ti dejavniki vključujejo: pravne razlike glede točke doseganja odraslosti,13 kar vodi v različne dovoljene družbene dejavnosti, povezane s tem razvojnim obdobjem;1 medsebojno individualno spremenljivost glede na to, kdaj je puberteta dosežena2 (posamezniki v isti starosti ne smejo biti v isti razvojni fazi); in medsebojno spremenljivost v prisotnosti lastnosti, za katere je znano, da povečujejo možnosti za motnjo uporabe snovi10 (opisano zgoraj). V študijah na ljudeh teh dejavnikov pogosto ni mogoče nadzorovati, kar pojasnjuje, zakaj mnogi prinašajo nasprotujoče si rezultate. Čeprav živalski modeli morda ne pojasnjujejo zapletenosti mladostništva in razvoja odvisnosti od drog v odrasli dobi, omogočajo boljšo operacionalizacijo in do neke mere nadzor nad spremenljivkami, kar omogoča boljšo oceno vzročnosti.14
Pomembno je tudi, da neuspeh na širšem raziskovalnem področju ni dosegel soglasja o opredelitvi ključnih izrazov, ki so povezani z nagrajevanjem, pomeni, da študije na istem konstruktu pogosto preučujejo različne stvari in študije o "različnih" konstruktih preučujejo isto stvar. Zato so za namene tega pregleda ključni izrazi opredeljeni v Tabela 2.
Tabela 2
Iščenje občutkov: iskanje novih izkušenj.2 |
Impulsivnost: nagnjenost k odzivanju na vedenjske impulze brez upoštevanja posledic.5 |
Nagradna občutljivost: občutljivost za koristne dražljaje, "všeč".18 |
Spodbudni procesi: psihološki in nevronski mehanizmi vedenja želja / pristopa.12 Ti procesi niso vezani samo na zmanjšanje pogojev, temveč na želje in spodbudno motivacijo. |
Hedonski procesi: psihološki in nevronski mehanizmi užitka.12 |
Nagrada: učinki dražljaja ali droge opisujejo subjektivni užitek, ki je pripisan temu dražljaju ali drogi. Subjektivni užitek je sestavina sprememb čutne predelave (pozitivnih občutkov) in / ali kakršnih koli sprememb vidljivosti okolja.79 |
Okrepitev: krepitev povezave med: pogojenim in brezpogojnim dražljajem, dražljajem in odzivom ali dejanjem in izidom.15 Pozitivni ojačevalci povečajo verjetnost pogojnega odziva, negativni ojačevalci pa povečajo verjetnost pogojnega odziva.79 |
Zasvojenost z mamili: neustrezen vzorec uporabe drog, ki kljub negativnim posledicam še vedno obstaja.80 |
Nagradno vezje: nevronske strukture, ki so odgovorne za vedenje želje / pristopa, asociativno učenje in užitek.12,81 |
Kognitivni nadzor: nadzor misli in dejanj za dosego cilja.82 |
Dopaminergični prenos: postopek, ki vključuje sproščanje dopamina iz pred-sinaptičnih terminalov, aktivnost tega dopamina na drugih nevronih in ponovno prevzem tega dopamina v drugih celicah.83 |
Vezje nagrad za odrasle
Da bi razumeli, zakaj uživanje drog v adolescenci povečuje tveganje za razvoj motnje uživanja snovi kot odrasli,1 najprej je treba narisati načine, kako se obdelava nagrad za mladostnike razlikuje od obdelave nagrad za odrasle. Kratek pregled obdelave nagrad za odrasle bo zagotovil „izhodišče“, ki ga bo ta prispevek uporabil kot referenčno točko za primerjavo s študijami, ki preučujejo naravo prejemkov nagrad pri mladostnikih. Pozneje bodo izpostavljene opazne razlike in uporabljene za obravnavo povezave med mladostnikom, ki jemlje droge, in poznejšo motnjo uporabe snovi.
Kratka zgodovina obdelave nagrad za odrasle: dopaminska hipoteza o nagradi
Leta 1978 je Roy Wise predlagal dopaminsko hipotezo o nagradi, ki je zapisala, da prenos dopamina posreduje vse oblike nagrajevanja.15 Takrat se zdi, da so hipotezo podkrepili z dokazi, ki implicirajo mezolimbično dopaminsko pot v motiviranem vedenju. Mezolimbična pot povezuje ventralno tegmentalno območje (VTA) z jedrnimi jedri (NaC).16 Aktivacija te poti vodi do povečanega sproščanja dopamina v NaC. To povečano sproščanje dopamina povečuje pomen nagrajevanja in nagrad, povezanih z nagradami, da se olajša okrepitev, ciljno usmerjeno in običajno vedenje.17 Nigrostriatalna pot povezuje substantia nigra z dorzalnim striatumom. Ta pot nadzira proizvodnjo gibanja, ki je vpleteno tudi v navadno vedenje.18 Mezokortikalna pot povezuje VTA s predfrontalno skorjo (PFC). Ta pot je vključena v kognitivni nadzor in je zato tesno povezana z mezloimbično potjo.19 Poleg tega dopamin v bazolateralni amigdali (BLA) posreduje v želji in spodbujevalnem učenju.20
Olds & Milner sta ugotovila, da bi odrasle podgane z elektrodami, implantiranimi na različna mesta v možganih, pritiskale na vzvod za samostimulacijo, pojav znan kot intrakranialna samostimulacija (ICSS).21 Kasnejše študije so odkrile, da so elektrode, vsadljene po mezolimbični poti dopamina, omogočile največji porast ICSS. Ugotovljeno je bilo, da stimulacijske elektrode povečujejo zunajcelični dopamin na tej poti,22 za podgane, ki so okrepili stiskanje vzvodov. Tako so podatki ICSS dopamin povezovali z okrepitvenimi lastnostmi nagrade.
Wiseovo teorijo so podprle tudi študije o mikro-dializi možganov. Pri odraslih samcih podgan Di Chiara in Imperato23 ugotovili, da se je raven dopamina pred in med spolnim vedenjem v NaC-ju povečala. Poleg tega sta Pfaus in sod. Ugotovila, da zdravila, ki so pogosto vpletena v motnje uporabe snovi, kot so opiati, alkohol in amfetamin, tudi povečajo zunajcelični dopamin pri NaC odraslih podgan.24 Ti dokazi so pokazali, da je akumulacijski dopamin povezan z nagrado.
Študije samoupravljanja so prav tako podprle Wisejevo teorijo. Na primer, ko so Hoebel in drugi vsadili kanile v NaC odraslih podgan in izmerili hitrost samo-dajanja amfetamina in fiziološke raztopine, so podgane ohranile višje stopnje pritiska na ročico, da bi amfetamin samopridali.25 Poleg tega so Yokel & Wise ugotovili, da nevroleptiki (D2R antagonisti) pri odraslih podganah zmanjšajo stopnjo samo-dajanja amfetamina.26 Podgane so pod nizkimi odmerki nevroleptikov povečale pritisk na ročico, da bi premagale antagonizem (premik v krivulji odzivnosti na odziv desno). Toda pod visokimi odmerki nevroleptikov so podgane močno zmanjšale odzivnost. Zdi se, da so zato nevroleptiki zmanjšali koristne lastnosti amfetamina in tako zmanjšali njegovo samo-dajanje. Skupaj ti dokazi kažejo, da dopamin posreduje okrepitvene učinke amfetamina.
Vendar je bilo Wiseovo dopaminsko hipotezo o nagradi več omejitev. Prvič, za dopamin ni bilo ugotovljeno, da je potreben za samo dajanje vseh zdravil. Antagonizem dopaminskih receptorjev ni povzročil odvisno od odmerka kompenzacijskega povečanja heroinske uporabe, medtem ko je MOR (mu-opioidni receptor) antagonizem z naltreksonom,27 kar kaže na to, da primarni okrepitveni učinki heroina niso bili posredovani z dopaminsko signalizacijo, temveč z opiatno signalizacijo.
Drugič, ni bilo mogoče ločiti mehanizmov, ki bi jih želeli in imeli radi med ICSS in poskusi samo-administracije, zaradi česar ni bilo mogoče sklepati, da dopamin posreduje pri vseh vidikih nagrajevanja. Kasnejšim raziskavam je uspelo ločiti mehanizme, kako bi si pri podganah želeli imeti radi.28 Novorojeni ljudje in glodalci povzročajo značilne afektivne reakcije na sladke in grenke okuse: pozitivne reakcije na sladke dražljaje vključujejo lizanje šape in izrastke jezika, negativne reakcije na grenke okuse pa vključujejo vrzeli in tresenje glave.21 Ti orofacialni ukrepi se pogosto uporabljajo za preučevanje nevrocircuitryja, ki ureja naklonjenost nagradam za hrano. Pecina in drugi so podganom dali pimozid, antagonist receptorja dopamina, in ugotovili, da podgane niso spremenile orofacialnih odzivov na okusno hrano.29 To je nakazovalo, da dopamin ne nadzira hedonskega vrednotenja nagrade za hrano. Namesto tega se zdi, da opijatna signalizacija igra vlogo, kar dokazuje dejstvo, da MOR-agonizem krepi orofacialne reakcije na okusno hrano pri podganah.30 Pomembno pa je omeniti, da se orofacialne reakcije izražajo pri novorojenčkih brez skorje in pri decerebratiranih živalih.12 Zato teh podatkov ni mogoče uporabiti za sklepanje o subjektivnem užitku pri ljudeh, saj se ta vedenja ne zanašajo na višje kognitivne funkcije.
Pri ljudeh se hoče in všeč lahko loči s pomočjo subjektivnih poročil. Na primer, zdravilo L-Dopa je zdravilo, ki povečuje raven dopamina v možganih, vendar pa človeški bolniki, ki jim L-Dopa daje zdravljenje za zdravljenje Parkinsonove bolezni, ne kažejo samo, da povečuje zadovoljstvo.31 To kaže, da dopamin ni vedno povezan z nagrado, kar izziva trdnost odnosa med dopaminom in nagrado, ki ga je Wise skušal ugotoviti.
Trenutni pogledi nagrad za odrasle
Nadaljnje ugotovitve človeških pacientov so pripomogle k oblikovanju našega trenutnega pogleda na sistem nagrajevanja odraslih. Pomembno je, da bolniki, ki trpijo zaradi motenj uživanja snovi, pogosto opišejo intenzivno željo po drogah brez subjektivnih občutkov užitka,32 kar kaže na jasno ločenost med spodbudnimi in hedonskimi procesi.
Spodbujevalni procesi pri odraslih
Zdi se, da dopamin ne sodeluje pri prijetnih vidikih nagrajevanja, vendar lahko resnično kodira bistvenost in spodbudno motivacijsko vrednost, ki se pripisuje nagradam in napovednim napovedim.32 Številni dokazi podpirajo vlogo dopamina v spodbujevalnih procesih.
Najprej se šteje, da je ICSS ukrep okrepitve. Povečanje zunajceličnega dopamina v NaC, ki ga povzroča ICSS, povečuje vidnost ročice, kar krepi pritiskanje ročice.12 Odrasle podgane zato povečajo svojo stopnjo odziva zaradi večje želje po pritisku na ročico v nasprotju z večjim užitkom zaradi tega.
Obstajajo tudi prepričljivi dokazi, da dopamin posreduje spodbujevalne procese pri odraslih ljudeh. Globoka stimulacija možganov pri bolnikih z depresijo na mestih, kot je NaC, povečuje njihovo željo po izvajanju določenih dejavnosti.33 Poleg tega, ko bolnike s Parkinsonovo boleznijo zdravimo z agonisti dopamina, mnogi kažejo na pojav stranskih učinkov intenzivnih želja, ki vključujejo željo po drogah, igrah na srečo in seksu.34
Drugič, spodbujevalni procesi so lahko posredovani tudi z rekrutiranjem dopaminergičnega prenosa znotraj nigrostriatalne poti. Difeliceantonio & Berridge so podgane usposobili, da so se odzvale na saharozo po drugem redu okrepitve, v katerem so kondicionirani ojačevalci, povezani z nagrajevanjem, vzdrževali saharozo v obdobju zakasnitve pred dostopom do saharoze.35 Nekatere podgane prikazujejo iskanje vedenja do pogojene spodbude (CS), medtem ko druge prikazujejo iskanje vedenja do ciljnega krožnika. Te podgane so poimenovale sledilne znake oziroma sledilce ciljev. Injekcije amfetamina v dorsolateralni striatum (DLS) podgan so povečale sledenje znakom pri sledilcih znakov in sledenje ciljem v sledilcih ciljev. Ugotovili so tudi, da bodo sledilci znakov delovali pri dostopu do predstavitev ročice CS in da bodo med poskusom spremljali ročico na nove lokacije. To kaže, da dopamin v DLS poveča vidnost napovednih napovedi, da poveča pogojni pristop. Vendar pa so avtorji trdno sklepali, da je opaženo povečanje privlačnosti iztočnic posledica močnejšega ciljno usmerjenega vedenja in ne močnejših navad. Ti dokazi ne kažejo na to; raje nam pove, da je ročica sama postala pogojena ojačitev. Za preverjanje, ali dopamin v DLS prinaša navadno vedenje, so potrebni poskusi devalvacije, pri katerih je ciljni rezultat razvrednoten. Če bi bila vedenja res običajna, bi bila odporna na razvrednotenje ciljev, saj navade urejajo združenja, ki odzivajo spodbude.
Na splošno so poskusi pokazali, da se spodbujevalni procesi, ki urejajo apetitno stopnjo motiviranega vedenja, posredujejo predvsem s prenašanjem dopamina v mezolimbični poti. Ker se dopaminergično povečanje v želji po nagradi lahko zgodi brez sprememb hedonskega vrednotenja, kot to včasih opazimo pri Parkinsonovi bolezni in odvisnosti od drog pri odraslih, se zdi, da je med spodbudnimi in hedonskimi procesi razhajanje. Toda kaj ureja te hedonske procese?
Hedonski procesi pri odraslih
Zdi se, da imajo endogeni opiati pomembno vlogo v hedonskih procesih. Injekcije agonistov MOR in DOR (delta-opioidni receptor) v rostrodorsalni kvadrant medialne lupine NaC izboljšajo orofacialne reakcije na sladke okuse pri podganah, medtem ko KOR (kappa-opioidni receptor) agonizem v isti regiji povzroča odbojnost.17 Agonizem MOR v zadnjem ventralnem palidumu podgane (VP), glavni izhodni strukturi NaC, blokira normalno povečanje, ki ga opazimo pri všečnosti saharoze v lačnih.36 Skupaj ti podatki kažejo, da je rostrodorsalni kvadrant medialne lupine NaC in zadnjega VP hedonistična žarišča in da opioidna nevrotransmisija znotraj teh žarišč kodira željo po hrani.
V možganih sta dve hedonski žarišči. Točka za medialno lupino NaC, približno en milimeter kubičen prostor pri podganah, je nameščena v rostrodorsalnem kvadrantu lupine. Drugo žarišče je v zadnjem ventralnem palidumu. MOR in DOR ter signalizacija znotraj teh vročih točk povečuje všečnost, medtem ko stimulacija KOR povzroča odpor.17 Nasprotno pa obstajajo hedonski hladni spoti; Signalizacija MOR in DOR znotraj teh hladnih spotov zmanjšujeta všečnost. Hladilne odprtine se nahajajo znotraj kaudalne lupine NaC in prednjega ventralnega paliduma.37 Točne točke v VP in NaC so povezane; če je opiatska signalizacija blokirana na enem območju, povečanja všečnosti ni mogoče ustvariti.17 Opiatno nevrotransmisija prek NaC in VP bodisi poveča bodisi zavira všečnost, odvisno od tega, kje natančno pride do stimulacije; na ta način se na teh straneh ustvari afektivna tipkovnica.28 Poleg tega glutamatergično vezje od lateralnega hipotalamusa (LH) do VTA modulira oreksin.38 Oreksin iz LH deluje tu, da poveča subjektivno všečnost v obdobjih lakote.
Ugotovitve, ki povezujejo opiate s hedonskimi procesi, so bile ponovljene tudi pri ljudeh. Ziauddeen in sodelujoči so dali jedcem, ki so bili počaščeni, stari od 18 do 60 let, antagonist MOR GSK1521498.39 V primerjavi s kontrolami so uživalci pijančevanja z drogo pokazali znatno zmanjšanje hedonskih reakcij, o katerih so poročali sami, na sladkano hrano.
Skupaj obstajajo dokazi za ločitev med spodbujevalnimi in hedonskimi procesi, pri čemer dopamin obvladuje prvega, drugi pa opija (Slika 1). Vendar to ne pojasnjuje, zakaj uporabniki kokaina pogosto sami poročajo o občutkih vzpona in evforije, kadar je primarno delovanje kokaina povečanje ravni zunajceličnega dopamina.40 Zato je potreben podrobnejši pogled na to disociacijo.
Disociacija je nadaljevala raziskovanje
Po natančnejšem pregledu se zdi disociacija med vlogo opiatov in vlogo dopamina v spodbujevalnih in hedonskih procesih preveč poenostavljena. Obstajajo subtilni in ne tako subtilni odtenki.
Subtilni odtenki
Prvič, dokazi kažejo, da v hedonističnih procesih, ki vplivajo na okrepitev učinkov psihostimulantnih zdravil, obstajajo subtilne nianse. Zdi se, da so okrepitveni učinki psihostimulantnih zdravil vsaj deloma posredovani z dopaminsko signalizacijo in ne z opiatsko signalizacijo. To predstavlja poseben scenarij, kjer se zdi, da dopamin igra vlogo pri hedonskih procesih. Giuliano in drugi so podgane usposobili za samoupravljanje kokaina ali heroina.41 Podali smo MOR antagoniste GSK1521498 ali naltrekson (NTX). GSK1521498 ima popolnejši profil antagonista, medtem ko je bilo ugotovljeno, da ima NTX delno agonistično aktivnost pri MOR.42 V skladu z neprekinjenim načrtom okrepitve nobena droga ni vplivala na samo dajanje kokaina; vendar so odmerki obeh zdravil povečali dajanje heroina (podgane so povečale odzivnost, da bi premagale antagonizem). Dejstvo, da antagonisti MOR niso vplivali na samo dajanje kokaina, kaže na to, da stimulacija MOR ne posreduje primarnim ojačevalnim učinkom kokaina. Stimulativna zdravila, kot je kokain, vodijo v zvišanje ravni zunajceličnega dopamina v NaC. Slikovne študije so pokazale, da so ta povečanja povezana z evforijo, o kateri poročajo sami.43 Ti dokazi, združeni z dokazi Giuliano in sod., Dodajo težo teoriji, da dopamin posreduje všeč stimulansom.
Vendar antagonizem dopaminskih receptorjev pri ljudeh ne zmanjša dosledno visokih vrednosti, povezanih s stimulansnimi zdravili. Na primer, pimozid, antagonist receptorjev za dopamin, ne blokira evforije, povzročene z amfetaminom.44 Alternativno pojasnilo, ki povzroča to, je, da stimulativna zdravila sekundarno pridobivajo endogeni opioidni sistem v NaC, kar vodi k ustvarjanju užitka kot sekundarnem učinku.45 Vendar pa je to zaposlovanje pogosto regulirano z nenehnim jemanjem drog in zato ne more pojasniti, zakaj se odvisniki pri jemanju psihostimulantnih zdravil samo prijavijo evforijo. Namesto tega je večja verjetnost, da se intenzivna želja, ustvarjena s povečanjem dopamina, subjektivno ponovno oceni kot užitek pri ljudeh.12 Zato je ločitev všečkov od želja, kar je težak postopek. To pomeni, da gre pri subjektivnih prekrivanjih med spodbujevalnimi in hedonskimi procesi, ko gre za psihostimulativna zdravila. To ima pomembne posledice pri obravnavi farmakoloških obravnav odvisnosti od odraslih, saj so morda potrebna zdravila, ki delujejo na oba sistema.
Ni tako subtilnih odtenkov
Dopaminsko signaliziranje trenutno prevladuje v teoretičnih okvirih spodbujevalnih procesov. Vendar vse večje število del kaže na to, da ima opiatno signalizacijo tudi vlogo. Podgane v drugem vrstnem redu okrepitve so podgane, ki jim je bil dodeljen antagonist MOR GSK1521498, močno zmanjšale njihovo vedenje pred hrano pred predstavitvijo hrane.46 Načrti okrepitve drugega reda so ukrepi iskanja pod nadzorom. Miselno vedenje, ki išče pod nadzorom, naj bi ga nadziralo nevrotransmisijo dopamina, vendar je v tem poskusu GSK1521498 uspelo to vedenje zmanjšati. To kaže, da imajo opiati vlogo v mehanizmih predvidevanja. Zmanjšanje vedenja pri iskanju lahko povzroči delovanje GSK1521498 na MOR-jih na GABAergični internevroni v VTA ali sprememba vpliva, ki ga pogojni dražljaji vplivajo na instrumentalno odzivanje.
Opioidna aktivnost pri MOR-jih na GABAergic internevrone v VTA posredno vodi do povečanja sproščanja dopamina v NaC, ki se konča s povečanjem spodbujevalne motivacije. Opiaati zavirajo GABAergične internevrone, ki razkroji VTA dopaminske nevrone.47 Opiati neposredno delujejo tudi na MOR na NaC nevrone in v mnogih drugih regijah. Opiatni receptorji in dopaminski receptorji na NaC nevronih signalizirajo preko Gi; tako se signalizacija izboljša.47
GSK1521498 torej deluje tako, da na tej poti zavira posredno in neposredno delovanje opiatov pri MOR-jih. Vendar pa obstaja alternativna razlaga zmanjšanju vedenja, ki ga povzroča GSK1521498. MOR v BLA so potrebni za spodbujevalno učenje.22,36 Spodbujevalno učenje je postopek, pri katerem so pozitivni učinki nagrade kodirani kot spodbujevalna vrednost za usmerjanje vedenja, ki išče prihodnost. Zato bi lahko antagonizem v BLA oslabil kodiranje instrumentalnih asociacij, kar bi zmanjšalo iskalno vedenje. Študija, ki primerja učinke lokaliziranega in sistemskega delovanja antagonistov MOR, bi pripomogla k boljšemu razčlenjevanju učinkov opiatov na iskalno vedenje.
Obstajajo tudi druga mesta, kjer opioidni nevrotransmisija lahko posreduje spodbujevalne procese. Prvič, dokazi podpirajo vlogo opiatov v spodbujevalnih procesih v DLS. V poskusu samodejnega oblikovanja, kjer so agonist MOR-a DAMGO vbrizgali v DLS podgan, so iskali, da je vedenje specifično za vsakega podgana. Nekatere podgane so v pričakovanju nagrade pokvarile ciljno ploščo, druge pa so premaknile na vzvod CS. Injekcije DAMGO so povečale pristop pod nadzorom iztočnic pri obeh vrstah podgan. To kaže, da MO agonizem znotraj DLS igra vlogo pri apetitnih procesih.35 Poleg tega je bilo ugotovljeno, da je tudi agonizem MOR v osrednjem jedru amigdale (CeN) izboljšal spodbujevalno znamenje nagradnih znakov in povečalo vedenje pri podganah.22
Pri ljudeh so bile narejene le sistemske manipulacije. Cambridge in drugi so dali GSK1521498 bolnikom z zmernim prenajedanjem.48 V primerjavi s kontrolami so bolniki, ki so prejemali zdravilo, pokazali manjše prizadevanje za vzdrževanje slik prijetne hrane na svojih zaslonih s pomočjo oddajnika sile. To kaže, da je droga zmanjšala pripravljenost, da bi si prizadevala za nagrajevanje dražljajev, in nakazuje, da imata droga in zato opiati vlogo v spodbujevalnih mehanizmih. Vendar pa se zdi, da je vloga opiatov zapletena, saj so Ziauddeen in sod. Poročali, da se GSK1521498 v učinkih na težo, maso maščob in prekomerno uživanje pivcev po pivu ni razlikoval od placeba.39 Tako so antagonisti MOR-a v praksi mešali učinkovitost motiviranega vedenja.
Če povzamemo, dokazi kažejo, da tako opiati kot dopamin v določenih situacijah posredujejo tako, da želijo, kot tudi všeč. Dokazi tudi kažejo, da je všečnost naša kognitivna ocena tako spodbudnih kot hedonskih procesov. Zato pride do prekrivanja spodbujevalnih in hedonskih procesov. To prekrivanje v nagradnem vezju za odrasle ima lahko pomembne posledice za analizo teorij o mladostniških nagradnih sklopih.
Predelava nagrad v adolescenci: teorija dvojnih sistemov
V adolescenci so lastnosti, ki iščejo občutke in impulzivnost, sledile različnim razvojnim usmeritvam.5 Med srednjo adolescenco sta tako iskanje občutkov kot impulzivnost velika. Iščenje občutkov ima krivoroden odnos s starostjo v mladosti. Menijo, da to odraža hiperaktivnost nagradnih vezij, ki jih povzroči hitro zorenje striatuma v primerjavi s PFC. Impulzivnost ima negativno linearno povezavo s starostjo v mladosti. To naj bi odražalo povečan kognitivni nadzor med razvojem PFC. To je osnova teorije dvojnih sistemov, ki pravi, da se iskanje občutkov in impulzivnost sprva povečujeta v mladostništvu zaradi neravnovesja med že zrelim sistemom nagrajevanja in nezrelim kognitivnim sistemom nadzora v PFC.5 Naslednji razdelki podrobneje obravnavajo mehanizme nagrajevanja v mladostništvu, skupaj s kratkimi opisi kognitivnih sprememb, ki se pojavljajo tudi med adolescenco, in se nanašajo na mladostniške študije v celotnem obdobju.
Razvoj nevrocircuitry, ki ureja iskanje občutkov v adolescenci
Povečana aktivacija spodbujevalnih vezij v mladostništvu
Zdi se, da se iskanje občutkov poveča v mladostništvu zaradi hiperaktivnosti vezja, ki posreduje spodbujevalne procese. Burton in drugi so primerjali pridobitev pogojnega odziva pri mladostniških in odraslih podganah.49 Najprej so se mladostniške in odrasle podgane naučile povezati oddajanje saharoze s svetlobnim tonom-CS. Nato smo izmerili ročico, ki je dostavila CS, da bi preverili, ali je CS postal kondicionirani ojačevalec. Po neobširnem urniku treningov (420 parov v 14 dneh) so se mladostniške podgane odzvale na vzvod, medtem ko odrasle podgane niso, kar je pokazalo, da lahko pri razmeroma minimalnem treningu mladostniške podgane pridobijo odziv na pogojen ojačevalec. To kaže, da se lahko spodbujevalni procesi pri mladostnikih izboljšajo v primerjavi z odraslimi. Avtorji so tudi mladoletnim podganom dali antagoniste dopamina in opioidnih receptorjev ter izmerili učinke na pogojeno odzivanje, obe manipulaciji sta zmanjšali odziv na ročico, ki predvideva CS. To kaže, da pri mladostnikih tako opiati kot dopamin igrajo vlogo pri posredovanju spodbujevalnih procesov. Dopamin krepi spodbujevalne procese s signalizacijo na mezloimbični poti, opiati pa krepijo spodbujevalne procese bodisi z delovanjem pri MOR-jih na GABAergične internevrone v VTA bodisi z delovanjem na MOR v BLA.
Dokazi ljudi kažejo tudi na to, da se spodbujevalni procesi krepijo v adolescenci. Metaanaliza študij fMRI, izvedenih pri odraslih in mladostnikih, je poročala o večji aktivaciji NaC pri mladostnikih v primerjavi z odraslimi med obdelavo nagrad.50 Poleg tega sta Urošević in drugi ugotovili, da se je v mladostniškem obdobju samo povečanje občutljivosti na okoljske navideze odražalo s povečanjem količine NaC.6 Skupaj dokazi iz teh študij na živalih in ljudeh kažejo, da mladostniki zaradi povečane aktivnosti v NaC doživljajo večjo vidnost nagrajevanja dražljajev. To pomaga razložiti, zakaj se iskanje občutkov poveča v adolescenci.
Pojasnjevalna moč povečanega delovanja NaC v vedenju mladostnikov je dodatno okrepljena z dokazi, ki pojasnjujejo razlike med spoloma, ki jih opažamo pri iskanju občutkov. Mladostniški fantje običajno kažejo, da iščejo več občutkov kot mladostniška dekleta.51 Alarcón in drugi so med nalogo Kolo sreče primerjali možgansko aktivnost mladostnikov in deklet.52 Fantje so imeli v primerjavi z deklicami večjo aktivnost NaC, kar je bilo povezano tudi s povečanimi tveganimi odločitvami med nalogo in povečano motivacijsko izrazitostjo močnejših nalog. Pomembno je opozoriti, da razlike med spoloma niso bile posredovane zaradi razlik v nivoju spolnih hormonov. To torej kaže, da ima višja aktivnost NaC ključno vlogo pri iskanju občutkov v adolescenci s povečanjem vidnosti nagrajevanja dražljajev. Črpa iz dokazov v raziskavah na podganah,49 zdi se, da je ta višja aktivnost NaC posredovana s prekrivanjem med aktivnostjo nevrobioloških substratov, vključenih v spodbujevalne in hedonske procese; tu sta pomembna tako dopaminergični prenos kot prenos opiata.
Alternativna razlaga za ugotovitev, da imajo mladostniki med obdelavo nagrad večje aktivacije NaC v primerjavi z odraslimi50 je, da imajo njihovi možgani spremenjen signal učenja faznega dopamina v nasprotju s povečano izrazitostjo nagrajevanja dražljajev. Cohen in drugi so ugotovili, da so bili na fMRI signali napake napovedovanja napake v striatumu pri mladostnikih višji v primerjavi z odraslimi udeleženci.53 To kaže na to, da se učni signal, povezan z nagrajevanjem dražljajev, v adolescenci spremeni. Povišani signal dopaminergične napovedi napake lahko razloži večjo aktivacijo, ki jo opazimo v NaC, in lahko tudi prispeva k povečanemu vedenju, ki išče občutek v mladostništvu.
To teorijo še okrepijo dokazi iz fMRI raziskav, ki kažejo, da se pri mladostnikih v fazi pričakovanja nagrade v primerjavi z odraslimi kaže upadla aktivnost strijata;54 vendar kažejo povečano striatalno aktivnost med fazo obveščanja / izida nagrade.55 Te ugotovitve so značilne tudi za zasvojenost pri odraslih. Luijten et al. So ugotovili, da so imeli odrasli z motnjo uživanja snovi zmanjšano aktivacijo fMRI med pričakovanjem nagrade, vendar so v fazi izida nagrajevanja povečali aktivnost ventralnega striatuma.56 Razlaga za ugotovitve, ugotovljene tako pri mladostniških kot pri motnjah uživanja snovi pri odraslih, je pomanjkanje učenja z nagradami.56 Med običajnimi procesi učenja nagrad se povečana aktivnost v strijatalnih regijah pojavi kot odziv na nepričakovane nagrade (faza izida).57 Ti signali predstavljajo signale napake napovedovanja.57 Med učenjem se ti signali nato povežejo z napisi, ki napovedujejo nagrado (faza pričakovanja).57 Zmanjšana strijatalna aktivnost med mladostniško in motnjo uporabe odvisnih od odraslih lahko odraža učni primanjkljaj, pri čemer je napaka napovedovanja nagrad.58 To bi privedlo do trajnih napak pri napovedovanju, saj bodo prihodnje nagrade nepričakovane.58 To pojasnjuje visoko striatalno aktivnost v fazi obveščanja / izida nagrajevanja, saj predstavljajo natančne napake do "nepričakovanih" nagrad. Iz zgornjih dokazov je razvidno, da je v mladostniških in odraslih motnjah uživanja substanc slabši postopek učenja nagrad. Mladostniki, ki kažejo to povečano aktivnost NaC v fazi izida nagrajevanja / oslabljeno učenje nagrad, bi lahko bilo večje tveganje za razvoj odvisnosti kasneje v življenju, če bodo med mladostnikom začeli uporabljati droge, saj se njihovi možgani že obnašajo podobno kot odrasli z uživanjem snovi motnja.
Zmanjšan kognitivni nadzor
Zdi se tudi, da zmanjšan kognitivni nadzor med adolescenco prispeva k stopnjevanju iskanja občutkov v tem obdobju. Običajno je razvoj PFC dolgotrajen, konča pa se v pozni adolescenci.59 Z zorenjem PFC se izboljšajo izvršilne funkcije, kot so inhibicija in načrtovanje.60 To pomaga razložiti, zakaj se iskanje občutkov zmanjšuje ob pristopu do odraslosti.
Razvoj nevrocircuitryja, ki upravlja impulzivnost v adolescenci
Druga vrsta vedenja, ki se lahko poveča v mladostništvu, je impulzivnost. Impulzivnost je težnja, da uresničujemo želje, ne da bi razmišljali o dolgoročnih posledicah61 in je na začetku visok med adolescenco. Menijo, da je to posledica zmanjšanja kognitivnega nadzora, ki ga povzroča nezrelost v PFC. Z zorenjem PFC se impulzivnost pozneje zmanjša od srednje mladosti do odraslosti.5
Regulativni mehanizmi znotraj NaC
Vloga, ki jo ima PFC pri nadzoru impulzivnosti, je splošno priznana. Vendar obstajajo znaki, da lahko NaC prispeva tudi od spodaj navzgor.62 Prvič, zdi se, da je jedro NaC pomembno za uravnavanje impulzivnosti. V meri izbire impulzivnosti so bile mladostniške podgane, ki so omejene s hrano, izbirale med ročico, ki je po zamudi dobavila 4 kroglice s hrano, in ročico, ki je takoj dostavila eno majhno peletno hrano. Ekscitotoksične poškodbe jedra NaC so poslabšale sposobnost podgan za izbiro zapoznele večje nagrade.63 Ti podatki kažejo, da jedro NaC igra vlogo pri uravnavanju impulzivnosti.
Nadaljnje študije so pokazale, da je pri teh regulativnih mehanizmih vključen dopaminergični prenos. Besson in drugi so uporabili in situ hibridizacijo za merjenje izražanja dopamina D2- ravni receptorjev v možganih podgan z visoko impulzivnostjo in nizko impulzivnostjo.64 Podgane z visoko impulzivnostjo so imele nižje ravni dopamina D2-receptorska mRNA v mezolimbični poti kot podgane z nizko impulzivnostjo. Avtorja sta to podrobneje preučila, ko sta podganam dala infuzijo z visoko impulzivnostjo2/D3antagonista receptorja v NaC-jedro ali lupino in izmeri impulzivnost pri 5-izbirski serijski reakcijski časovni nalogi.65 Infuzije z jedrom NaC bistveno zmanjšajo impulzivnost, medtem ko infuzije NaC-lupine povečajo impulzivnost. Te ugotovitve skupaj vključujejo akumbalni dopamin pri uravnavanju impulzivnosti.
Poleg dopaminergičnega prenosa bi lahko opioidergični prenos znotraj NaC igral tudi vlogo pri uravnavanju impulzivnosti. Olmstead in drugi so trenirali odrasle MOR in DOR knockout miši v nosni pokalni nalogi, ki meri motorično impulzivnost.66 MOR izločilne miši so pokazale zmanjšano motorično impulzivnost, medtem ko so bile DOR knockout miši bolj impulzivne od kontrol. Ti podatki kažejo, da MOR signalizacija služi za izboljšanje impulzivnosti, DOR signalizacija pa da jo zmanjša. Ker je jedro NaC bogato z MOR, je verjetno, da opioidergični prenos povzroči učinke iz te študije. Študije, ki bi imele antagoniste MOR v jedru ali lupini NaC in merjenje impulzivnosti pri podganah, bi pomagale potrditi delovanje opiatov tukaj. Vendar obstoječi dokazi še vedno kažejo na prekrivanje funkcij podlag, ki posredujejo spodbujevalne in hedonske procese.
Prekrivanje v funkciji substratov, ki posredujejo spodbujevalni in hedonski substrati, torej prispeva k povečanemu iskanju občutkov in večji impulzivnosti v mladostniškem obdobju. Poleg tega hiperaktivnost mehanizmov znotraj NaC neuravnovesi nezreli kognitivni nadzorni sistem v PFC. Zato se zdi, da teorija dvojnih sistemov koherentno upošteva iskanje in občutek impulzivnosti v mladostništvu. Pomembno pa je omeniti, da obstajajo medsebojne razlike v stopnjah teh lastnosti med adolescenco. Nekateri mladostniki doživljajo hitre spremembe v svojih nivojih iskanja občutka in impulzivnosti, ko prehajajo skozi adolescenco, drugi pa s starostjo ohranjajo konstantne ravni teh lastnosti.5 To je pomembno, saj so te lastnosti napovedni endofenotipi pri odrasli odvisnosti od drog. Povezave med profilom nagrad pri odrasli od odvisnosti od drog in prisotnostjo teh lastnosti v mladostništvu bi lahko razkrile, zakaj je starostna pojavnost glavni dejavnik tveganja za razvoj zasvojenosti.
Mehanizmi, ki spodbujajo zasvojenost od zgodnjega začetka (adolescenca)
Čeprav večina najstnikov skozi mladost mine brez dolgoročnih težav, je pomemben delež tvegan, da bi se pozneje razvil odvisnost od drog. Najstniki, ki začnejo jemati snov pred 14. letom starosti, so v največji nevarnosti odvisnosti od snovi.67 Zato mladostništvo predstavlja razvojno občutljivo obdobje, ko lahko začetek uporabe drog predstavlja večje tveganje za poznejši razvoj odvisnosti od drog.
Odvisnost od odraslih je opredeljena kot kompulzivno jemanje drog, ki traja kljub negativnim posledicam.68 Izguba nadzora je osrednja značilnost motnje, saj je vedenje sprva usmerjeno v cilje, potem pa narašča v navadno in kompulzivno naravo. Zasvojenost z drogami za odrasle lahko zaznamujejo tri glavne značilnosti; spodbudna preobčutljivost, povečano oblikovanje navad in zmanjšan kognitivni nadzor. Prvič, večkratna izpostavljenost odvisnim zdravilom povzroča preobčutljivost spodbujevalnih procesov. NaC povečuje svoj odziv na droge in opozorilne table, ki povzročajo odklonilno motivacijo za jemanje drog. Sčasoma se pojavi tudi hedonska alostaza. Zaradi tega uporabniki drog še naprej jemljejo droge za lajšanje negativnih afektivnih stanj, ki se pojavijo. Obstaja tudi premik od ciljno usmerjenega vedenja do običajnega vedenja skozi čas, impulzivno vedenje pa se v tem obdobju tudi poveča. Nenazadnje spodbujevalni procesi spodbujanja in povečan običajni nadzor vedenja vzbujajo spodbujevalne navade. Te spodbudne navade posredujejo k vsiljivemu iskanju drog, kar se kaže pri odvisnosti od mamil pri odraslih.68
Naslednji del je namenjen obravnavi povezav med tremi glavnimi značilnostmi zasvojenosti odraslih in značilnimi vedenjskimi lastnostmi, ki se kažejo v mladostništvu. Pri tem upamo, da bomo razjasnili možen mehanizem za povečano ranljivost poznejše razvijajoče se odvisnosti, povezane z uživanjem mladostnikov, ki se pojavljajo v mladosti.
Povečana spodbudna preobčutljivost
Preobčutljivost opisuje postopek, s katerim večkratna uporaba dražljaja poveča odziv na ta dražljaj. Dokazi kažejo, da droge senzibilizirajo mezolimbični dopaminski sistem pri odvisnosti od drog pri odraslih. Na primer, pri podganah vmesni odmerki amfetamina, ki jih posredujejo eksperimentalci, povečujejo vzorce nevronov v mezolimbičnih strukturah.32 Te ugotovitve so se ponovile tudi pri ljudeh, kjer ponavljajoči odmerni odmerki amfetamina občutljivo sproščajo dopamin v NaC. Leto kasneje je izziv zaradi uživanja amfetamina še vedno povzročil povečano sproščanje dopamina.69 To kaže, da so učinki preobčutljivosti dolgotrajni. NaC, ki je del mezolimbičnega dopaminskega sistema, je potreben za pavlovijske dražljaje za nadzor instrumentalnega odzivanja. V skladu z načrti okrepitve drugega reda velja, da senzibilizacija sproščanja dopamina posreduje pri iskanju drog, ki so pod nadzorom. Pri podganah antagonisti receptorjev dopamina zmanjšajo iskanje kokaina, ki ga nadzirajo s pomočjo iztočnic.70 Tako se zdi, da je preobčutljivost dopaminergičnih nevronov v NaC odgovorna za aberantno pripisovanje zaznavnosti drogam in pacientom, ki vodijo do drog, kar vodi v patološko željo po zdravilih. To je teorija spodbudne senzibilizacije za odvisnost od mamil pri odraslih.32
Intenzivno željo po drogah pri zasvojenosti z mamili za odrasle spominja na intenzivno željo po nagradah pri nekaterih mladostnikih. Preobčutljivost za zdravila še ni prišla v mladosti, vendar je, kot smo že pregledali, isti sistem hiperaktiven. V adolescenci hiperaktivnost tega sistema posreduje pri iskanju občutkov, kar je napovedovalec začetka uporabe drog.11 Zato pri mladostnikih, ki kažejo visoko raven te lastnosti, obstaja večje tveganje za začetek uporabe drog. Mogoče je, da bodo mladostniki, ki iščejo občutke, bolj verjetno, da bodo začeli uporabljati droge, ker hiperaktivna vezljivost krepi spodbujevalne procese in naredi pozitivne nagrade izjemno privlačne.49
Pomembno je opozoriti, da čeprav iskanje občutkov napoveduje začetek uporabe drog, ne predstavlja tveganja za poznejši razvoj odvisnosti od drog sam. Dokazi kažejo, da je pod določenimi pogoji iskanje občutkov lahko celo zaščitni dejavnik.9 Toda kaj to posreduje? Iščenje občutka se meri pri ljudeh z uporabo lestvice, ki išče občutke (SSS-V). Podvrste za iskanje občutkov in dovzetnosti za dolgočasje pri iskanju občutkov so medvrstni prevod novosti v podganah, značilnost, ki napoveduje razvoj kompulzivnega jemanja drog pri podganah, ki jim je dovoljeno samoiniciativno kokain.71 Podskube iskanja in razkrivanja občutka iskanja občutka so povezane le s celotno lastnostjo, ki išče občutek, prevladujoča lastnost, ki napoveduje začetek uporabe drog.71 Disocijacija je torej vidna znotraj konstrukta, ki išče občutke, kjer je tveganje za razvoj kompulzivnega jemanja drog odvisno od tega, na kakšen subceles mladostniki so visoko ocenjeni.
Povečana tvorba navad
Druga značilnost odvisnosti od drog pri odraslih je povečana tvorba navad.68 Pri motnji uživanja drog pri odraslih se vedenje, ki išče droge, postopoma preusmeri od usmerjenosti k cilju k običajnemu. To dokazuje dejstvo, da je vedenje kokaina in alkohola na začetku občutljivo na devalvacijo rezultatov pri podganah; ne glede na nadur pa vedenje postane spodbujevalno in odporno na razvrednotenje.72,73 Prenos dopamina v DLS je odgovoren za to dražilno vezano navadno odzivanje na zdravila. Everitt in drugi poročajo, da se je po dolgotrajni izpostavljenosti kokainu sproščanje dopamina povečalo le v dorzalnem striatumu med iskanjem kokaina, ki ga nadzirajo.74
DLS pridobi nadzor nad vedenjem iskanja drog s pomočjo funkcionalnih striato-nigro-striatalnih zank, ki obstajajo med ventralnim striatumom, srednjim možganom in hrbtnim striatumom, kar potrjujejo dokazi Belin & Everitt leta 2008.75 Podgane so dobile enostranske poškodbe jedra NaC in infuzije antagonista dopamina v kontralateralni DLS, da bi dvostransko motile striato-nigro-striatalne povezave. Manipulacija je zmanjšala vedenje pod nadzorom drog pri podganah. To kaže, da striato-nigro-strijalne zanke vzdržujejo podrejeno vedenje in da je to vedenje posredovano z dopaminergičnim prenosom v DLS.
Pri odrasli odvisnosti od mamil navadno vedenje zaradi uživanja drog sčasoma postane kompulzivno.68 Impulzivnost je napovedni endofenotip za razvoj kompulzivnega iskanja kokaina in odvisnosti od njega.10 Zato mladostniki, ki so visoko na tej lastnosti, povečujejo tveganje za razvoj kompulzivnega vedenja, ki išče drogo.
Zanimivo je, da lahko povečano tveganje za razvoj kompulzivnega jemanja drog, ki je povezano s podkategorijo iskalnega občutka in za dolgočasje občutljivosti, povzroči povezava teh podskupov z impulzivnostjo. Molander in drugi so testirali podgane z visoko impulzivnostjo na novosti in reaktivnost.76 Podgane z visoko impulzivnostjo so imele prednost pred novimi okolji in so hitreje sprožile raziskovalno vedenje v novih nastavitvah, medtem ko so podgane z nizko impulzivnostjo ponavadi preživele več časa v že znanem delu aparata. To kaže, da so podgane z visoko impulzivnostjo tudi visoke pri občutljivosti in dolgočasnosti. Zato bi lahko visoki ukrepi na podkategorih, ki iščejo občutek in so v povezavi z impulzivnostjo, razložili, zakaj iskanje občutka ni vedno zaščitni dejavnik.
Če povzamemo, podvrste občutkov, ki iščejo; dovzetnost za dolgočasje in iskanje izkušenj sta povezana s poznejšim razvojem kompulzivnega jemanja drog.71 Impulzivnost je tudi neodvisno povezana s poznejšim razvojem kompulzivnega jemanja drog.10 Zanimivo je, da so zgoraj omenjene podkalcele čutila in impulzivnosti tudi med seboj povezane.76 To pomeni, da te vedenjske lastnosti niso tako diskretne. Zamegljenost med spodbujevalnimi in hedonskimi procesi, ki se kaže nevrobiološko 49,66 v mladostništvu je videti tudi vedenjsko, saj je zamegljenost meja med iskanjem občutka in impulzivnostjo vedenjske lastnosti.71 Lahko se domneva, da je pri mladostnikih, ki so visoko ocenjeni na to konstelacijo zamegljenih lastnosti, večje tveganje za razvoj zasvojenosti pozneje v življenju (Slika 2).
Zmanjšan kognitivni nadzor
Končna značilnost odvisnosti od drog pri odraslih je zmanjšan kognitivni nadzor.68 PFC ohranja izvršno delovanje. Nenormalnosti v delovanju PFC igrajo pomembno vlogo pri razvoju kompulzivnega jemanja drog. Goldstein in drugi so poročali, da je zmanjšana gostota in debelina sive snovi PFC pri odvisnikih odvisna od večje resnosti in daljših motenj uživanja alkohola in slabših izvršilnih funkcij.77 Učinki so bili opaženi že šest let po abstinenci. Ti podatki kažejo, da škoda, ki jo droge naredijo PFC, prispeva k olajšanju in vzdrževanju odvisnosti pozneje v življenju. Vendar dolgotrajna narava učinkov kaže tudi na to, da bi lahko bile strukturne nepravilnosti v gostoti sive snovi PFC predhodno odstranjevanje ranljivosti pred jemanjem drog.
V adolescenci je tudi delovanje PFC premalo optimalno. Razvoj PFC je dolgotrajen do zgodnje odraslosti; tako se kognitivni nadzor v mladostništvu zmanjša. Ta zmanjšan kognitivni nadzor lahko olajša povečanje impulzivnosti in iskanja občutkov v sredini adolescence. Mladostniki z visoko stopnjo obeh lastnosti bi lahko bili v največjem tveganju za razvoj odvisnosti od drog pozneje v življenju.
Morda bi spodbujanje kognitivnega nadzora pri ogroženih mladostnikih ob pristopu k odraslosti lahko zmanjšalo tveganje za razvoj zasvojenosti v odrasli dobi? Obetavni dokazi izhajajo iz sojenja programa HOPE za kršitelje pogojne kazni, med katerimi so mnogi odrasli z motnjami uživanja snovi. Posamezniki v programu se morajo vsak dan oglasiti v centru in preveriti, ali morajo naključno opraviti test na droge. To spodbuja izvršilno delovanje in kognitivni nadzor, saj morajo posamezniki spremljati svoje vedenje in proaktivno vsak dan klicati v center. Program HOPE se je eno leto spremljal naključno. 13% članov HOPE ni opravilo preizkusov drog v primerjavi s 46% kontrol. Ti podatki so obetavni, saj kažejo na moč, ki jo lahko ima povečan kognitivni nadzor pri rezultatih.48
Nadaljnji dokazi v podporo temu izhajajo iz randomiziranega kontrolnega preskusa 732 srednješolskih otrok v Londonu.78 Udeleženci, ki so bili zaradi zlorabe snovi zelo ocenjeni na impulzivnost, iskanje občutkov in druge dejavnike tveganja za osebnost, so bili dodeljeni kontrolni skupini ali intervencijski skupini za spoprijemanje s spretnostmi. Intervencija je bila namenjena učenju postavljanja ciljev, zavedanja vedenja in poenostavljenega CBT-ja. Nadzorna skupina je imela večjo stopnjo uporabe drog in več uporabljenih drog, ki jih je intervencijska skupina v obdobju dveletnega spremljanja primerjala z intervencijsko skupino. To nadalje podpira idejo, da bi izboljšanje kognitivnega nadzora pri ogroženih mladostnikih lahko preprečilo začetek motnje uporabe snovi pozneje. Prav tako bi bilo treba izvesti daljše študije za oceno dolgoročne stopnje uživanja drog pri mladostnikih na tej vrsti programa.
Sklepi in prihodnje raziskave
Podrobna preiskava mehanizmov, ki urejajo nagrajevanje v mladostništvu, je omogočila opažanje prekrivanja funkcij nevrobioloških substratov, ki posredujejo spodbujevalne in hedonske procese. Povečano aktiviranje spodbujevalnih vezij, za katere je bilo ugotovljeno, da se zanašajo tako na dopaminergične kot opioidergične procese, prispeva k povečanemu iskanju občutka in impulzivnosti, ki se kaže v mladostništvu. Te lastnosti so tudi napovedovalni endofenotipi za razvoj odvisnosti od drog pozneje v življenju; mladostniki, ki so visoko na obeh lastnostih, so torej v največji nevarnosti, da bi pozneje razvili odvisnost od drog. Analiza povezav med temi napovednimi lastnostmi in profilom odvisnosti od drog pri odraslih je izpostavila nekatera ključna področja, na katera bi se morale osredotočiti prihodnje raziskave.
Prvič, ker iskanje in občutek impulzivnosti urejata aktiviranje strukturnega vezja, bi lahko tu obravnavali tako odrasle kot mladostnike. Prekrivanje vloge opiatov in dopamina pomeni, da bi se morda terapija z zdravili morala osredotočiti na dvojno zdravljenje, ki deluje na obe poti.
Drugič, ugotovitev vedenjskih lastnosti v mladostništvu, ki napovedujejo razvoj odvisnosti od drog pozneje v življenju, odpira možnost usmerjenih preventivnih programov, namenjenih mladim z visokim tveganjem. Kot je razvidno iz programa HOPE in spretnosti obvladovanja, se lahko intervencije, ki krepijo kognitivni nadzor, uporabljajo kot orodja za zdravljenje v mladostništvu, da se zmanjša raven občutka in občutljivosti za ogrožene. Trenutni rezultati zdravljenja odvisnikov od drog so slabi. Zunanje spremljanje v rehabilitacijskih centrih ne prepreči ponovitve jemanja drog, ko se posameznik vrne v skupnost. Poleg tega droge, kot je GSK1521498, ki zmanjšujejo iskalno vedenje, v praksi ne delujejo dobro, da bi zmanjšale uživanje alkohola ali uživanje alkohola. Zagotavljanje nadzora in posredovanja odvisnikom odvisnikom je očitno ključno. Načini obvladovanja odvisnosti od drog pri odraslih morajo biti proaktivni; posameznikom morajo omogočiti interakcijo z drogami, vendar izvajati nadzor.
Prihodnje raziskave na teh področjih morda ne bodo prinesle plodnih možnosti zdravljenja odvisnosti od drog pri odraslih, vendar bo ta raziskava kljub temu razširila bazo znanja in nas približala praktičnim rešitvam.
Avtorski prispevki
FK, OO in RM so sodelovali pri zasnovi, zasnovi, pripravi, pisanju in končni odobritvi članka. Vsi avtorji se strinjajo, da so odgovorni za vse vidike natančnosti in celovitosti dela.