vir
Oddelek za farmakologijo in biologijo raka, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, ZDA. [e-pošta zaščitena]
Minimalizem
Adolescenca je razvojna doba, v kateri otroci odrastejo - intelektualno, fizično, hormonsko in socialno. Razvoj možganov na kritičnih območjih je v teku. Mladostniki se spopadajo s tveganji in iščejo novosti, pozitivne izkušnje pa težje in negativno doživljajo manj kot odrasli. Ta inherentna vedenjska pristranskost lahko vodi do tveganega vedenja, kot je jemanje drog. Večina odvisnosti od drog se začne med adolescenco in zgodnje jemanje drog je povezano s povečano stopnjo zlorabe drog in odvisnosti. Hormonske spremembe pubertete prispevajo k fizičnim, čustvenim, intelektualnim in družbenim spremembam v adolescenci. Ti hormonski dogodki ne povzročajo zgolj zorenja reproduktivne funkcije in nastanka sekundarnih spolnih značilnosti. Prispevajo tudi k pojavu spolnih razlik tudi v ne-reproduktivnem vedenju. Med slednjimi so tudi razlike v spolnih navadah. Prevladovanje moških v celotni uporabi drog se pojavlja do konca adolescence, medtem ko dekleta razvijajo hitro napredovanje od prve uporabe k odvisnosti (teleskopiranje), ki predstavljajo žensko pristransko ranljivost. Razlike med spoloma v številnih vedenjih, vključno z uživanjem drog, so pripisane družbenim in kulturnim dejavnikom. Zmanjševanje vrzeli v uporabi drog med mladostniki in dekleti podpira to tezo. Vendar pa nekatere razlike med spoloma v ranljivosti odvisnosti odražajo biološke razlike v možganskih tokokrogih, ki sodelujejo pri zasvojenosti. Namen tega pregleda je povzeti prispevek spolnih razlik v funkciji naraščajočih dopaminskih sistemov, ki so ključnega pomena za okrepitev, za kratek povzetek vedenjskih, nevrokemičnih in anatomskih sprememb v možganskih dopaminergičnih funkcijah, povezanih z odvisnostjo, ki se pojavijo med adolescenco in predstavitvijo. nove ugotovitve o pojavu spolnih razlik v dopaminergični funkciji v adolescenci.
Copyright 2009 Elsevier Inc. Vse pravice pridržane.
Predstavitev
Adolescenca je kritična razvojna doba za zasvojenost. Skoraj vsaka oseba, ki uživa drog, ima svojo mladostno izkušnjo z odvisnostmi med adolescenco. Prva redna uporaba zasvojenosti z drogami (običajno tobak, alkohol ali marihuana) se pojavlja skoraj vedno pred 21, prejšnja zloraba snovi pa se začne, hitreje se razvije in je hujša (Estroff et al. 1989; Myers in Andersen 1991; Clark et al. 1998; Brown et al. 2008; Windle et al. 2008). Adolescenca je čas ogromnih sprememb - otroci zorejo fizično, čustveno in socialno. Razvoj možganov poteka skozi ključno fazo, potekajo pa hormonske in fizične spremembe v puberteti. Ta pregled obravnava prispevek pubertete k spremembam vedenja in nevrobioloških mehanizmov, ki so najpomembnejši za razvoj zasvojenosti z drogami. Osredotočili smo se na biološke dejavnike (razvoj specifičnih nevronskih tokokrogov) in ne na družbene dejavnike, kot so vloge spolov in vzajemni vplivi, ki prispevajo k zlorabi snovi. Obsežna literatura o slednjem je že na voljo (Dakof 2000; Waylen in Wolke 2004), medtem ko se biološki dejavniki, ki vplivajo na spolno specifične ranljivosti, veliko manj obravnavajo. Informacije, ki jih pregledujemo, kažejo, da povečana ranljivost za odvisnost med adolescenco odraža predvsem spolno odvisne možganske funkcije, neodvisne od spola, in da pubertetne hormonske spremembe posredujejo nastanek specifičnih spolnih tveganj za različne vidike odvisnosti, ki se pojavijo ob koncu adolescence.
V naslednjih razdelkih bomo pregledali razlike med spoloma v ranljivosti zlorabe drog, pomembne endokrine mediatorje, ki so bili identificirani na živalskih modelih, ontogenezo vedenja, ki povečuje tveganje odvisnosti v adolescenci, adolescentni razvoj dopaminergičnih nevronov, ki oživljajo bazalne ganglije in frontalni korteks, ki posreduje okrepitev zdravil in kako puberteta vpliva na te procese. Na koncu bomo podali nove predhodne podatke o pojavu spolnih razlik v dopaminergični funkciji v adolescenci. Poglavje se konča s kratko omembo nekaterih kritičnih nevro-vedenjskih funkcij, vključno z izvršilno funkcijo, regulacijo čustvenega obnašanja in občutljivostjo na stres, ki so kritične za odvisnost od drog, vendar v puberteti razmeroma neznačilne. Ti predstavljajo pomemben cilj za prihodnje raziskave.
Del 1: Spol, gonadni steroidi in zasvojenost pri odraslih
Razlike med spoloma v ranljivosti odvisnosti
Spolne razlike v zlorabi drog pri ljudeh
Razlike med spoloma v občutljivosti za droge, vzorci uživanja drog in vloga reproduktivnih hormonov pri teh razlikah so bile pregledane v prejšnjih člankih v zvezku, zato jih bomo le na kratko povzeli. Obstajata dve spolni razliki v zlorabi drog v človeških populacijah, o katerih se redno poroča. Prvič, več odraslih moških uporablja in zlorablja odvisne droge od žensk v večini razredov zdravil, vključno z alkoholom, psihostimulanti in narkotiki (NHSDUH 2007; Tetrault et al. 2008). Vendar pa ženske hitreje razvijajo odvisnost, kar kaže na "teleskopsko" med začetno uporabo in odvisnostjo za večino zdravil, vključno z alkoholom, psihostimulanti in narkotiki, ter doživlja večjo pojavnost psihiatričnih bolezni, zgodovine fizične ali spolne zlorabe (Ross et al. 1988; Brady et al. 1993; Brady in Randall 1999; Van Etten et al. 1999; Brecht et al. 2004; Diala et al. 2004). Vendar se te razlike hitro zmanjšujejo, saj spreminjajoči se družbeni in kulturni dejavniki močno vplivajo na obnašanje drog. Obstaja precejšnja razprava, vendar malo konkretnih informacij o vlogi bioloških dejavnikov v enem od teh pojavov.
Razlike med spoloma v samoupravljanju zdravil pri primatih, ki niso človeški
Razlike v ranljivosti glede odvisnosti od spolov so pri živalih temeljiteje opisane. Te so bile tudi povzete v prejšnjih členih v tej publikaciji, zato bodo tukaj omenjene le glavne teme, ki so pomembne za adolescenco. Najprej bomo obravnavali kratko literaturo o primatih, razen človeka, nato pa še obsežnejšo literaturo, ki je uporabljala modele glodalcev.
Literatura o spolnih razlikah v samoinjiciranju zdravil pri primatih, razen človeka, je redka in pregledana drugje (Lynch et al. 2002; Carroll et al. 2004), vendar bodo tukaj predstavljeni nekateri poudarki. Ugotovitve se razlikujejo po drogah in po eksperimentalni paradigmi. Medtem ko številne študije, ki so bile izvedene pri primatih razen človeka, vključujejo tako moške kot ženske, le redke uporabijo številke predmetov, ki so dovolj velike, da odkrijejo razlike med spoloma. Ugotovitve za etanol so še posebej protislovne. Pri primatih, razen pri človeku, niso opazili spolnih razlik pri pridobivanju etanol-samozdravljenja (\ tGrant in Johanson 1988). Poročali so, da ženske pijejo več etanola v pogojih proste pitje, vendar manj etanola v operantnih pogojih (Juarez in Barrios de Tomasi 1999; Vivian et al. 2001). Skrbno preučevanje razlik v samo-dajanju kokaina glede na fazo odmerka, spola in menstrualnega cikla je pokazalo, da bodo ženske cinomolgične opice delale na višje točke odmora na progresivnem razmerju med folikularno fazo cikla, vendar se sicer moški in ženske odzovejo podobno (Mello et al. 2007). Poročali so, da samice opice porabijo več fenciklidina kot moški (Carroll et al. 2005). Na splošno študija spolnih razlik v samo-dajanju zdravil pri primatih, razen človeka, ni zadostna za dokončno opredelitev.
Razlike med spoloma v ranljivosti odvisnosti v modelih glodalcev
Večina raziskav o spolnih razlikah uporablja glodalce, čeprav je v literaturi vse več primerov z nečloveškimi primati. Živalski modeli ojačitvenih učinkov zdravil, ki povzročajo odvisnost, vključujejo aktiviranje lokomotorja in njegovo senzibilizacijo, pogojeno preferenco prostora (CPP) in samoupravo. Aktivacija lokomotorja ocenjuje občutljivost na aktivacijo dopaminergičnih nevronov, ki se pri odvisnih zdravilih širijo na prednji mož, vendar ne zagotavlja neposrednega merila okrepitvenih učinkov. CPP zagotavlja bolj neposredno oceno okrepitve učinkov drog in samoupravljanje zagotavlja trenutni „zlati standard“ prostovoljnega vnosa drog. Vse to je dalo nekaj vpogleda v pojavnost spolnih razlik v učinkih odvisnih zdravil, ki se pojavljajo v adolescenci, saj obstajajo močne in dosledne spolne razlike za vse te ukrepe.
Lokomotorna stimulacija, lokomotorna preobčutljivost, CPP in pridobitev samoupravljanja psihostimulantov, narkotikov, nikotina in etanola se pojavijo hitreje, pri nižjih odmerkih in / ali pri ženskah so večje kot pri moških (Donny et al. 2000; Carroll et al. 2004; Hu et al. 2004; Chaudhri et al. 2005; Craft 2008; Yararbas et al. 2009). Med kratkim dostopom, fiksnim razmerjem, ki se odziva, samice in samci samostojno dajo primerljive količine kokaina (Caine et al. 2004). Vendar pa bodo ženske bolj prizadevale za psihostimulante pod progresivnim razmerjem, hitrejša uporaba in med izumrtjenjem več pritiskov kot moški (Lynch et al. 2002; Carroll et al. 2004; Lynch 2006; Quinones-Jenab 2006; Becker in Hu 2008). Slednje ugotovitve so bile razložene, da kažejo, da je motivacija za jemanje drog močnejša pri ženskah. Med ponovitvijo zdravljenja s samozdravljenjem s kokainom so ženske po kokainu primerljive z moškimi, medtem ko se med sprožitvijo povratne infuzije (cue-induced relapse) pojavijo manjFuchs et al. 2005). Slednje značilnosti naj bi bile boljši model značilnosti za jemanje drog, ki so pomembne za zasvojenost ljudi kot preprosta samouprava (Vanderschuren in Everitt 2004). Poročali so tudi o spolnih razlikah pri številnih nefarmakoloških kontrolah pri samoupravljanju. Samodejno dajanje nikotina je bolj prizadeto zaradi dražljajev brez zdravil pri ženskah kot pri moških in se odziva med časom prekinitve in med izumrtjem pri ženskah večja kot pri moških (Chaudhri et al. 2005). Te razlike bi lahko odražale razlike med spoloma pri urejanju obnašanja. Ugotovitve o nikotinu so lahko zlasti pomembne za ljudi, saj so poročali, da so ženske bolj občutljive na pogoje, povezane s kajenjem, kot pri moških (Perkins et al. 1999). Na splošno ženske kažejo vedenje, ki se lahko razume kot prehod v kompulzivne faze odvisnosti hitreje, tako kot je bilo opaženo pri ljudeh.
Vplivi gonadalnega steroida na odvisnost
Vplivi gonadalnega steroida pri ljudeh in primatih
Za ovarijske steroide se domneva, da vplivajo na učinke odvisnosti od drog pri ženskah, vendar pogosto na subtilne načine. Ena od metod, ki je bila uporabljena za dokazovanje teh učinkov, je merjenje učinkov zdravila ali uživanja v času menstrualnega cikla. Ženske doživljajo večje subjektivne učinke številnih odvisnih zdravil med folikularno fazo menstrualnega cikla (Terner in de Wit 2006). Vendar obstajajo nekatere pomembne izjeme, vključno z etanolom, pri katerem se niti subjektivni učinki niti poraba ne spreminjajo z menstruacijskim ciklusom (Sofuoglu et al. 1999; Holdstock in de Wit 2000; Evans et al. 2002). V številnih študijah so poročali o zatiranju subjektivnih učinkov kokaina s progesteronom (Sofuoglu et al. 2002; Sofuoglu et al. 2004; Evans 2007). Ta opazovanja so sprožila študije o možni terapevtski uporabi progesterona, ki bi lahko posredovala zmanjšane subjektivne učinke v lutealni fazi cikla. Te ugotovitve so podrobno obravnavane drugod v tem obsegu.
Vpliv gonadalnega steroida na obnašanje odvisnosti pri modelih glodalcev
Obsežnejša literatura iz študij, opravljenih na glodalcih, podpira olajševalno vlogo estradiola pri samoinjiciranju več zdravil in zavira vlogo progesterona. Estrogen olajša pridobivanje, poveča odzivnost pod progresivnim razmerjem in izboljša odziv med relapsom zaradi drog, čeprav obstajajo negativna poročila (Grimm in glej 1997). V nasprotju s tem progesteron zavira ta ista vedenja (Feltenstein in glej 2007; Feltenstein et al. 2009). Vloga steroidov testisov je manj prepričljiva. Kastriranje samcev podgan ne spremeni sproščanja dopamina ali povečanega obnašanja psihostimulantov po amfetaminu (\ tBecker 1999) ali spremeniti samouporabo kokaina (Hu in Becker 2003; Hu et al. 2004). Vendar pa druge študije kažejo, da kastracija podganjih samcev povzroča zapoznelo povečanje gibanja, ki ga spodbuja kokain (Long et al. 1994; van Luijtelaar et al. 1996; Walker et al. 2001). Na splošno so steroidi jajčnikov pomembno spremenili vedenje, povezano z zasvojenostjo: estrogen dosledno izboljša vedenje pri podganah, ki so pomembne za zasvojenost, medtem ko progesteron zavira isto vedenje. Testosteron je bodisi neaktiven bodisi nekoliko zavira isto vedenje.
Vpliv gonadalnega steroida na dopaminergične funkcije, povezane z odvisnostjo
Dopamin in ojačitev
Steroidni učinki gonade na samoupravljanje z zdravili se deloma posredujejo z učinki na dopaminergične nevrone. Dopaminergični nevroni, ki projicirajo iz substrata nigra in ventralnega tegmentalnega območja v kaudatno jedro, nucleus accumbens (dorzalni in ventralni striatum) in frontalni korteks, igrajo pomembno vlogo pri normalni okrepitvi in začetku odvisnosti od drog pri odraslih živalih in morda pri prehodu v običajno uporabo (Le Moal in Simon 1991; Kalivas in O'Brien 2008; Carlezon in Thomas 2009; Dalley in Everitt 2009). Vsa zdravila, ki jih človek sam upravlja, aktivirajo te dopaminergične nevrone, vključno z nikotinom, alkoholom, opiati in psihomotoričnimi stimulansi, kot so kokain in amfetamin (Di Chiara et al. 2004). Razvojne spremembe in učinki gonadnih steroidnih hormonov na dopaminergične nevrone, ki izvirajo iz substrata nigra in ventralnega tegmentalnega področja, bodo v središču tega pregleda. Čeprav gonadni steroidi močno modulirajo dopaminergične nevrone, ki uravnavajo sproščanje hormonov in spolno vedenje (Hull et al. 1999; Ben-Jonathan in Hnasko 2001; Dominguez in Hull 2005), prispevek teh nevronov v zasvojenosti z drogami ni obsežno raziskan in ga tukaj ne bomo razpravljali.
Razlike med spoloma v dopaminergični funkciji pri ljudeh in primatih, ki niso človeški
Obstajajo razlike v spolnih dopaminergičnih funkcijah, ki verjetno prispevajo k spolnim razlikam v samozdravljenju zdravil (pregledal jo je Jill Becker v tem zvezku in si oglejte tudi (Becker 1999; Becker in Hu 2008; Morissette et al. 2008). Najprej je obravnavana razpoložljiva literatura o ljudeh in primatih razen človeka, ki ji sledijo informacije o glodavcih.
Čeprav razlike pri nevrokemiji in nevroanatomiji dopaminergičnih nevronov v možganih niso temeljito raziskane pri ljudeh in nečloveških primatih, nekateri dokazi kažejo, da spolne razlike obstajajo. Temeljni podatki izhajajo iz študij tveganja za bolezni: pri ženskah je bistveno manj verjetno, da bodo razvile Parkinsonovo bolezen in to v poznejših letih (Baldereschi et al. 2000; Wooten et al. 2004). Te študije kažejo, da je dopaminergična inervacija bazalnih ganglijev pri moških in ženskah lahko različna. Vendar je bilo to vprašanje anatomsko malo. Slikovne študije sproščanja dopamina so mešane: nekatere študije kažejo, da ženske v odgovor na psihostimulante kažejo večje sproščanje dopamina, druge pa kažejo, da moški to storijo (Munro et al. 2006; Riccardi et al. 2006). Zato je v literaturi nezanesljiva o spolnih razlikah v dopaminergični funkciji pri ljudeh.
Razlike med spoloma v dopaminergični funkciji pri glodalcih
Spolne razlike v presinaptični funkciji (sproščanje dopamina) in postsinaptični funkciji (ekspresija in regulacija dopaminskih receptorjev) so bile v veliki meri opisane. Najpogosteje so jih proučevali pri glodalcih. Predlagano je bilo, da vključitev bazalnega sproščanja dopamina, zmožnost spodbujanja sproščanja dopamina in občutljivosti receptorjev, prispeva k povečanemu dopaminskemu odzivu žensk (\ tCastner in Becker 1996), ki pomeni večjo vedenjsko reaktivnost (Becker in Hu 2008). Bazalno sproščanje dopamina se pri moških in ženskah ne razlikuje: študije, ki uporabljajo mikrodializo ali nizkofrekvenčno stimulacijo s hitro ciklično voltametrijo, kažejo, da imajo moški in ženske približno nespremenjene ravni zunajceličnega dopamina, ko so gonadno nedotaknjene (Becker in Ramirez 1981b; Castner et al. 1993; Walker et al. 2000; Walker et al. 2006). Podobno je število D1 in D2 receptorjev v hrbtnem in ventralnem striatumu precej podobno pri moških in ženskah, ena študija pa poroča tudi o večji gostoti D1 receptorjev pri moških (Becker in Ramirez 1981b; Festa et al. 2006). Vendar pa ženske kažejo dosledno višje sproščanje dopamina kot odziv na električno stimulacijo ali psihostimulante v hrbtnem striatumu. Naš laboratorij je pokazal, da je maksimalna, električno stimulirana sproščanje dopamina pri dorzalnem striatumu pri ženskah skoraj dvakrat večje kot pri moških (Walker et al. 2000). Te ugotovitve so skladne s poročilom, da amfetamin povzroča največje odzive c-fos (takojšen zgodnji genski odziv, ki odraža vsoto pred- in post-sinaptične stimulacije) pri proestrous ženskah (Castner in Becker 1996). Predpostavljeno je bilo, da ženske glodalci v visokem stanju estrogena kažejo dopaminergične odzive na farmakološke dražljaje, ki presegajo tako moške kot tudi ženske v drugih endokrinih stanjih.
Obsežna literatura podpira pomembno vlogo estrogena pri povečevanju tako pred- kot tudi postsinaptične dopaminergične funkcije. Estrogen poveča sproščanje dopamina, poveča število D1 in D2 receptorjev z upočasnitvijo hitrosti razgradnje receptorjev in izboljša proizvodnjo DAT (Morissette et al. 1990; Levesque in Di Paolo 1991; Morissette in Di Paolo 1993; Morissette in Di Paolo 1993; Becker in Hu 2008; Morissette et al. 2008). Predlagali smo več hipotez, da bi razložili, kako estrogen povečuje dopaminergično funkcijo. Ena hipoteza je, da estradiol zmanjša GABA-posredovano zaviranje dopaminergičnih terminalov (Hu et al. 2006). V nasprotju s tem večina študij odraslih moških kaže, da testosteron ne uravnava dopaminergične funkcije pri hrbtnem ali \ tBecker 1999; Becker 2009). Toda androgeni omogočajo, da so dopaminergični vezji prednje skorje, ki so pomembni za izvršilno funkcijo in delovni spomin,Adler et al. 1999; Kritzer 2000; Kritzer et al. 2001; Kritzer 2003; Kritzer et al. 2007), in ti procesi lahko pomembno prispevajo k ranljivosti odvisnosti. Androgeni učinki na te možganske funkcije predstavljajo pomembno vrzel v našem znanju o učinkih gonadnih steroidov na obnašanje odvisnosti.
Vpliv gonadalnega steroida na anatomijo dopaminskih sistemov
Učinek gonadnega steroidnega hormona na anatomijo dopaminskih sistemov pri ljudeh in primatih, ki niso človeški
Gonadni steroidi lahko vplivajo na morfologijo dopaminergičnih nevronov kot tudi na izražanje ključnih dopaminergičnih beljakovin in aferentne regulacije sproščanja dopamina. Prepričljivi dokazi, ki podpirajo to možnost, so poročali, da je ovariektomija ženskih primatov povzročila trajno zmanjšanje števila dopaminskih celic v substituciji nigra, ki bi se lahko preprečilo z nadomestitvijo estradiola (Leranth et al. 2000). Pri primatih tako estradiol kot progesteron povečata gostoto terminalne arborizacije dopaminergičnih nevronov na nekaterih področjih, vključno z dorzolateralno (senzorično asociacijsko območje) hrbtnega striatuma kot tudi prednjo skorjo (Kritzer in Kohama 1998; Kritzer et al. 2003). Estradiol ima tudi funkcionalne učinke na sproščanje dopamina pri opicah: nadomestitev estradiola pri parkinsonskih opicah lahko poveča sproščanje dopamina tudi po daljšem obdobju pomanjkanja estrogena (Morissette in Di Paolo 2009).
Učinek gonadnega steroidnega hormona na anatomijo dopaminergičnega sistema pri glodalcih
Številne študije kažejo, da ima estradiol trofično vlogo pri vzdrževanju dopaminergičnih nevronov, zlasti kot odziv na nevrotoksične poškodbe (Morissette et al. 2008). Nedavne študije iz našega lastnega laboratorija so pokazale, da imajo ženske glodalci več dopaminergičnih nevronov tako v materiji kot tudi v ventralnem tegmentalnem področju, in da estradiol ohranja število dopaminskih celic tako pri podganah kot pri miših, predvsem z delovanjem na beta receptorje estrogena (Johnson 2009a). Naše študije so prav tako predlagale vlogo steroidov testisov pri tem pojavu, saj je kastracija samcev podgan povzročila nepričakovano povečanje števila dopaminergičnih nevronov (Johnson 2009b). Čeprav druge študije niso poročale o takšni razliki (Dewing et al. 2006; McArthur et al. 2007), slednje študije niso uporabljale nepristranskega stereološkega štetja, kar je najstrožji standard na tem področju. Te razlike v številu dopaminergičnih nevronov lahko prispevajo k poročanju o razlikah v dopaminergični funkciji po manipulaciji ravni gonadnih steroidnih hormonov. Presenetljivo ni bilo poročil o spolnih razlikah v dopaminergični inervaciji hrbtnega in ventralnega striatuma. Vendar pa so proučevali dopaminergično inervacijo frontalnega korteksa in androgen lahko pomembno prispeva v tej regiji. Kritzer je pokazal, da androgen zmanjšuje konstantno gostoto v skorji glodalcev (Adler et al. 1999; Kritzer 2000; Kritzer 2003).
Obstoj močne regulacije z estradiolom in skromna regulacija s testosteronom je skladna z izraženo ekspresijo receptorjev gonadnih steroidnih hormonov v dopaminergičnih nevronih. Pomemben odstotek dopaminergičnih nevronov v srednjem mozgu izraža androgene receptorje, medtem ko le majhen odstotek izraža enega od dveh glavnih estradiolnih receptorjev (ERα in ERβ) (Kritzer 1997; Creutz in Kritzer 2002; Creutz in Kritzer 2004; Kritzer in Creutz 2008). Te anatomske razlike predstavljajo pomemben potencialni mediator hormonskih učinkov na dopaminergično funkcijo. Lahko so še posebej pomembni kot posredniki razvojnih sprememb.
Estrogen kot mediator spolnih razlik v odvisnosti
Z izboljšanjem dopaminergične funkcije v predelu možganov z estradiolom je nastala hipoteza, da ta učinek prispeva k spolnim razlikam v samozdravljenju zdravil med vrstami sesalcev (Lynch et al. 2002; Carroll et al. 2004; Lynch 2006; Becker in Hu 2008). Skupnost te ugotovitve lahko odraža temeljno organizacijo, kako je motivacija povezana z reproduktivnim stanjem pri moških in ženskah. Regulacija dopaminergičnih nevronov, ki se širijo na prednji mož, s steroidi z jajčnimi, vendar ne testičnimi steroidi, se špekulira, da lahko samci kadar koli iščejo spolne partnerje (z uporabo tega dopaminergičnega sistema), medtem ko ženske iščejo spolne partnerje le, če so plodne (Becker in Taylor 2008) čeprav to morda ne odraža specifičnosti za spolno vedenje kot take (Paredes in Agmo 2004).
Dobro opisano zmanjšanje spolne motivacije (med drugimi primanjkljaji) pri Parkinsonovi bolezni in pojav neprimernega spolnega vedenja med zdravljenjem z dopaminergičnimi agonisti kažejo, da dopamin prispeva k temu vedenju pri ljudeh (Meco et al. 2008). Vendar pa je relativni prispevek določenih gonadnih steroidov notorično znan po vrstah in nedavne študije pri ljudeh so pokazale, da je hipogonadizem okvaril spolno funkcijo tako pri moških kot pri ženskah, vendar je testosterona pri moških obnovil funkcijo estradiola (Czoty et al. 2009). Poleg tega študije o sproščanju dopamina v hrbtnem in ventralnem striatumu pri ljudeh kažejo neskladne razlike med spoloma. Dve študiji o sproščanju dopamina sta bili objavljeni pri ljudeh, ki poročata o nasprotnih spoznanjih, povezanih s spolom: ena poroča, da je bilo sproščanje večje pri moških in drugo, da je bilo večje pri ženskah (Munro et al. 2006; Riccardi et al. 2006)
Gonadni steroidi uravnavajo spolno motivacijo pri primatih, čeprav imajo nehormonski (socialni) znaki pomembno vlogo (Wallen in Zehr 2004). Ženske primate, razen človeka, usklajujejo spolno vedenje s časom menstrualnega cikla (srednji cikel), ki je povezan z visoko plodnostjo (Bonsall et al. 1978). Poleg tega se lahko sproščanje dopamina regulira s steroidi jajčnikov pri primatih, ki niso človeški, saj je nedavna študija PET pokazala, da je lahko bazalno sproščanje DA med lutealnimi fazami nižje kot pri primatih, razen pri človeku.Schmidt et al. 2009).
Del 2: Adolescenca in odvisnost
Adolescenca kot razvojna epoha kritična za odvisnost pri ljudeh
Adolescenca je končna razvojna doba, ki označuje prehod v odraslost (Kopje 2000; Windle et al. 2008). Za namene tega pregleda bomo uporabili starostne razrede, opisane v teh dveh pregledih. Pri ljudeh se razteza približno iz let 10-25. Ta starostni razpon je večji od običajnega. Vendar pa nedavne študije slikanja možganov kažejo, da možgani niso popolnoma zreli do sredine dvajsetih let (Lenroot in Giedd 2006).
Dokončanje možganskega in somatskega razvoja je v interakciji z dramatičnimi kulturnimi in družbenimi spremembami, ki se pojavljajo, ko otroci spreminjajo svojo sfero vpliva iz družine v vrstnike. Nedavne študije so pokazale, da je možganska struktura v tem obdobju dokončno dozorela. Gostota sive snovi pade, morda odraža kompenzacijsko povečanje mielina, čeprav se trajektorija za posamezna področja možganov spreminja (Isralowitz in Rawson 2006; Paus et al. 2008; Giedd et al. 2009) in sinaptična gostota počasi upada v poznem adolescenci, vsaj pri primatih, razen človeka (Bourgeois et al. 1994).
Funkcija možganov prav tako zaključuje kritične končne faze razvoja, v katerih izvršilne funkcije vključujejo zapoznelo zadovoljevanje (Casey et al. 2000; Steinberg et al. 2008; Astle in Scerif 2009) in obdelava nagradnih in averzivnih dražljajev končno zrela ob koncu adolescence (Ernst et al. 2006; Ernst in Mueller 2008; Ernst in Fudge 2009). Nezrelost nagrajevanja z dopaminergičnim sistemom in kortikalnih vezij, ki zavirajo vedenje, sta še posebej kritična za ranljivost odvisnosti v adolescenci. Slikovne študije pri ljudeh kažejo, da so mladostniki lahko bolj občutljivi na nagrajevanje, manj občutljivi na averzivne dražljaje in manj sposobni zavirati odzive, ker so vezja prednje skorje, ki uravnavajo vedenje, nezrela v primerjavi z odraslimi (Posadke in Boettiger 2009; Geier in Luna 2009). Impulzivnost in iskanje občutkov sta visoka v adolescenci (Kopje 2000; Steinberg et al. 2008). Obsežna literatura opozarja na te vedenjske lastnosti ali sorodne psihološke konstrukte, kot je »nevrohevioralna disinhibicija« kot pomembni dejavniki tveganja za razvoj odvisnosti od drog, zlasti v adolescenci (Dawes et al. 2000; Crews et al. 2007; Everitt et al. 2008; Perry in Carroll 2008; Posadke in Boettiger 2009; Volkow et al. 2009). Skratka, stanje adolescentnega razvoja možganov lahko ogrozi adolescente zaradi zlorabe snovi iz več razlogov: lahko se odzovejo na nagrajevanje dražljaje bolj kot averzivni dražljaji glede na odrasle, razmeroma popustijo prihodnje izide in so občutki za iskanje in impulzivni. Na tem področju je nekaj odličnih ocen (Crews et al. 2007; Brown et al. 2008; Windle et al. 2008).
Adolescenca kot razvojna epoha za zasvojenost pri glodalcih
Pri glodalcih se mladost razteza od postnatalnega dneva 25 do zgodnje odraslosti na PN60 (Kopje 2000). Ta časovni okvir vključuje, vendar ni omejen na pubertetni razvoj. Kot pri ljudeh, se razvoj možganov nadaljuje do konca časovnega okvira, PN60 pa je treba obravnavati kot najzgodnejši čas delovanja možganov za odrasle in verjetno je, da najnovejše razvojne funkcije zrejo po tem samovoljnem prekinitvi (Rice in Barone 2000; McCutcheon in Marinelli 2009).
Čeprav je literatura o vedenjskem razvoju manj obsežna, se ob upoštevanju ustrezne postnatalne starosti podoben vedenjski razvoj pojavlja pri glodalcih in ljudeh v adolescenci. Tveganje za prevzemanje tveganja in iskanje občutkov je veliko pri glodalcih, kot pri ljudeh (Kopje 2000; Laviola et al. 2003). Manjša, vendar nastajajoča živalska literatura podpira enako prevlado nagrajevanja nad škodljivimi učinki odvisnih zdravil v adolescenci (Laviola et al. 2003; Schramm-Sapyta et al. 2009). Skupnost teh procesov kaže, da lahko modeli glodalcev služijo kot koristno orodje za raziskovanje možganskih mehanizmov, ki so pomembni za razvoj odvisnosti.
Če povzamemo, se številna vedenja, ki so kritično vključena v razvoj odvisnosti od drog, med mladostmi hitro spreminjajo. Nevronski krogi, vključeni v procesno nagrado, kot tudi tisti, ki nadzorujejo izvršilne funkcije, ki zavirajo vedenje, so lahko najbolj relevantni za mladostniško ranljivost za odvisnost, saj so mladostniki morda bolj občutljivi na okrepitev in kažejo manj sposobnosti za zaviranje odzivov, ki temeljijo na prihodnjih rezultatih.
Obnašanje, povezano z odvisnostjo med adolescenco
Živalski modeli dajejo ključen vpogled v to, kako se vedenje, povezano z odvisnostjo, spreminja v adolescenci, saj so eksperimentalne študije na ljudeh etično nedopustne, naravoslovne študije pa so resno zmedene zaradi socialno-ekonomskih, okoljskih in genetskih zapletov, ki zahtevajo analizo, ki je izven obsega tega pregled. Večina teh študij je bila izvedena pri glodalcih; te študije bodo pregledane spodaj.
Značilni vedenjski učinki številnih zasvojevalnih drog se spremenijo, ko mladostniki zrejo, in spremembe so ponavadi skladne med zdravili za dano vedenje. Edina izjema je lahko lokomotorna aktivnost, saj so spremembe v gibalnem odzivu v adolescenci nekoliko specifične za zdravilo. Te študije je pregledal Schramm-Sapyta (Schramm-Sapyta et al. 2009). Amfetamin in metamfetamin v zgodnjih mladostnikih spodbujata manjše gibanje v zgodnjih mladostnikih, medtem ko je lokomotorna stimulacija s kokainom večja v zgodnji adolescenci kot odraslost. Poročali so, da nikotin zmanjšuje ali povečuje gibanje na razvojno specifičen način, odvisno od odmerka ali vrste, ki se preučuje. Zmanjšanje gibanja je posledica nikotinskega zdravljenja miši in to zmanjšanje je pri mladostnikih manjše (\ tLopez et al. 2003). Pri podganah naj bi nikotin povečal lokomocijo, mladostniki pa so bolj ali manj občutljivi na ta učinek (Faraday et al. 2001).
Lokomotorna senzibilizacija, za katero se domneva, da odraža nevroplastične dogodke med zgodnjo izpostavljenostjo odvisnosti od drog, se postopoma povečuje v adolescenci po zdravljenju z amfetaminom, kokainom ali metilfenidatom. odraslosti kot v adolescenci (Kolta et al. 1990; McDougall et al. 1994; Ujike et al. 1995; Bowman et al. 1997; Laviola et al. 1999; Tirelli et al. 2003; Frantz et al. 2007). Ena izjema je lahko preobčutljivost po enkratni izpostavljenosti zdravilu, saj je naš laboratorij opazil povečano senzibilizacijo enega odmerka pri mladostnikih v primerjavi z odraslimi (Caster et al. 2007). Preobčutljivost za nikotin pri zdravljenju mladostnikov podgan je manjša od tiste, opažene po primerljivem zdravljenju odraslih podgan, čeprav sta bili navzkrižna senzibilizacija na kokain in amfetamin večja pri mladostnikih kot pri odraslih moških (Collins in Izenwasser 2004; Collins et al. 2004; Cruz et al. 2005; McQuown et al. 2009).
CPP za večino odvisnih zdravil, vključno z nikotinom, kokainom in amfetaminom, se poveča v adolescenci (Vastola et al. 2002; Belluzzi et al. 2004; Badanich et al. 2006; Kota et al. 2007; Torres et al. 2008; Brenhouse in Andersen 2008a; Schramm-Sapyta et al. 2009; Shram in Le 2009; Zakharova et al. 2009), čeprav so bile ugotovljene nasprotujoče si ugotovitve za kokain in amfetamin (Adriani in Laviola 2003; Tirelli et al. 2003; Schramm-Sapyta et al. 2004). Obstajajo neskladni podatki za CPN etanola pri podganah in miših (Philpot et al. 2003; Dickinson et al. 2009) in kanabinoidni agonist WIN5512-2 povzroča CPP pri nižjih odmerkih pri odraslih podganah (Pandolfo et al. 2009). Če povzamemo, se CPP poveča pri mladostnikih v primerjavi z odraslimi, medtem ko je senzibilizacija manjša pri živalih, ki se ponavljajo z psihostimulanti v adolescenci, kot tiste, ki se zdravijo kot odrasli. Ti divergentni rezultati kažejo, da mladostniki doživljajo tako okrepitve kot nevroplastične učinke odvisnih zdravil, vendar se lahko slednji zmanjšajo v primerjavi z odraslimi, medtem ko so prvi pretirani. Okrepljeni učinki okrepitve pri večini odvisnih zdravil pri mladostnikih na glodalcih so skladni s povečanim odzivom na zgoraj navedeno nagrado, ki so ga opazili pri ljudeh in glodavcih.
Standard za ocenjevanje odvisnosti od drog zlorabe je samoupravljanje. Študije na živalih, v katerih so primerjali samoinjiciranje, ki se je začelo v adolescenci in odrasli dobi, so pokazale dosledne ugotovitve za nekatera zdravila, vendar so bile protislovne ugotovitve za druga zdravila. Na splošno je pridobitev etanola samodejno aplicirana pri mladostnikih (Bell et al. 2003; Brunell in Spear 2005; Doremus et al. 2005; Bell et al. 2006; Vetter et al. 2007). Pri mladostnikih so poročali o hitrejši pridobitvi nikotinske samouprave v primerjavi z živalmi, ki se pri odraslih začnejo samodejno dajati (Chen et al. 2007; Levin et al. 2007) in mladostniki, vendar ne odrasli miši bodo prostovoljno pili raztopine, ki vsebujejo nikotin (Adriani et al. 2002). Vendar pa mladostniki pri zahtevnih časovnih okvirih okrepitve samo-aplicirajo manj nikotina kot odrasli ter kažejo hitrejše izumrtje in manj ponovitev kot odrasli (Shram et al. 2008; Shram et al. 2008). Nekatere od teh neskladnosti v poročilih o samopripravi nikotina pri mladostnikih in odraslih lahko odražajo relativno pomembnost nagrajevanja in umika v različnih starostih. Medtem ko so mladostniki bolj občutljivi na koristne učinke nikotina (glej zgoraj), kažejo manj izrazito odvisnost (O'Dell in sod. 2004; O'Dell in sod. 2006; Wilmouth in Spear 2006; O'Dell in sod. 2007; Shram et al. 2008). Na koncu so bile ugotovitve o samoupravljanju kokaina najbolj dvoumne. Čeprav so opazili hitrejše pridobivanje samoinjiciranja vsaj za živali z nizko prednostjo za saharin (\ tPerry et al. 2007), več drugih študij je pokazalo, da se stabilno samo-dajanje ne razlikuje glede na to, ali se samoinjiciranje začne v adolescenci ali odrasli dobi (Frantz et al. 2007; Kantak et al. 2007; Kerstetter in Kantak 2007; Li in Frantz 2009). Večina teh študij uporablja tradicionalne časovne načrte s fiksnim razmerjem, ki ne preizkušajo ključnih prehodov v kompulzivnost in stopnjevanje, ki so preizkušeni z eskalacijskimi režimi (Vanderschuren in Everitt 2004). Na splošno literatura kaže, da so mladostniki lahko bolj občutljivi na okrepitev učinkov drog zlorabe, vendar še ni podatkov, ki bi ocenili, ali mladostniki stopnjevajo uporabo in napredek do kompulzivne uporabe hitreje kot odrasli.
Zorenje forebrain Dopaminergične funkcije med adolescenco
Pomembna vloga dopaminergičnih nevronov v okrepitvi spolnosti in drog ter pomembni pubertetni dogodki, ki sprožijo spolno motivacijo, kažejo, da so razvojne spremembe dopaminergičnih nevronov med puberteto lahko ključni dogodek za ranljivost zlorabe drog. Zgoraj navedene študije kažejo, da je aktivacija dopaminergičnih nevronov z ojačevalci, vključno z zdravili, lahko večja v adolescenci v primerjavi z odraslimi. V naslednjem poglavju bomo pregledali, kaj je znano o ontogeniji dopaminergičnih nevronov in predstavili nove podatke o pojavu spolnih razlik v dopaminergični funkciji.
Zorenje forebrain Dopaminergične funkcije pri ljudeh
Podobno se razvijajo tudi primati in človeški dopaminergični sistemi, razen človeka. Vsebnost dopamina, tirozinska hidroksilaza in anatomski ukrepi dopaminergične inervacije frontalnega korteksa se dvignejo na vrh tik pred adolescenco in se zmanjšajo pri primatih, ki niso človeški (Goldman-Rakic in Brown 1982; Rosenberg in Lewis 1994; Rosenberg in Lewis 1995; Erickson et al. 1998). Vsebnost dopamina se poveča skozi adolescenco pri ljudeh (Haycock et al. 2003), čeprav so drugi sinaptični markerji, vključno s tirozinsko hidroksilazo, vezikularnim transporterjem (VMAT2) in transporterjem za plazemsko membrano (DAT), samo na začetku adolescence (Meng et al. 1999; Haycock et al. 2003).
Čeprav je celoten nevrokemični "stroj" za dopaminergični prenos prisoten kmalu po rojstvu, se številni indeksi dopaminergične funkcije izrazito spremenijo v adolescenci. Številni indeksi dosegajo najvišjo stopnjo izražanja v pozni adolescenci ali v zgodnji odraslosti, čemur sledi padec do odraslih. Spremembe v postsinaptičnih receptorjih so opisane najbolj temeljito. Prekomerna ekspresija receptorjev D1 in D2 na začetku razvoja in pozneje zmanjšuje med mladostniki so poročali v več študijah (\ tMeng et al. 1999; Seeman 1999). Nedavna študija pri ljudeh kaže podobno izgubo presinaptičnih markerjev v zgodnji adolescenci (Haycock et al. 2003).
Zorenje predominetne dopaminergične funkcije v glodalcih
Ontogenija dopaminergičnih nevronov, ki inervirajo prednji mož pri glodalcih, je precej podobna zgoraj opisanim za primate in ljudi, ki niso človeški. Dopaminergični nevroni, ki sčasoma inervirajo hrbtni in ventralni striatum in frontalni korteks pri podganah, so podvrženi svoji dokončni razdelitvi med sredino nosečnosti (Lauder in Bloom 1974). Vsi molekularni označevalci dopaminergičnih nevronov so izraženi na pomembnih ravneh pred rojstvom, toda eksplozivna rast dopaminske inervacije prednjih možganov se po rojstvu pojavlja pri podganah. Od PN5 do PN40 se večina markerjev, vključno z vsebnostjo dopamina, tirozin hidroksilaze, D1 in D2 receptorjev in dopamin transporterja izrazito poveča v striatumu, n. accumbens in frontal korteks (Coyle in Axelrod 1972; Porcher in Heller 1972; Nomura et al. 1976; Kirksey in Slotkin 1979; Giorgi et al. 1987; Gelbard et al. 1989; Broaddus in Bennett 1990; Broaddus in Bennett 1990; Rao et al. 1991; Coulter et al. 1997; Tarazi et al. 1999). Dramatično povečanje vseh teh dopaminergičnih markerjev se pojavi med dvema do tremi tedni po rojstvu, tik pred adolescenco, vendar zorenje traja vsaj do PN60. Inervacija sprednje skorje v podganah nekoliko zaostaja za tistimi v bolj kaudalnih regijah, pri čemer skoraj vsa dopaminergična inervacija prispe v postnatalno stanje in doseže odrasle ravni s PN60 (Kalsbeek et al. 1988).
Receptorji dopamina pri glodalcih so podvrženi porastu, ki mu sledi mladostno obrezovanje, kot je bilo opisano pri ljudeh (Huttenlocher 1979; Giorgi et al. 1987; Gelbard et al. 1989; Teicher et al. 1995; Montague et al. 1999; Tarazi et al. 1999; Andersen et al. 2000; Tarazi in Baldessarini 2000; Andersen et al. 2002). Čeprav v eni študiji, ki je uporabljala ozka okna, niso opazili izrazitega obrezovanja presinaptičnih označevalcevTarazi et al. 1998), radioligand, uporabljen v teh študijah (GBR12935), se na drugačen način veže na DAT kot WIN 35,428, radioligand, ki kaže boljšo korelacijo med vezavo in inhibicijo privzema (Xu et al. 1995). Te študije kažejo, da bi lahko obrezovanje kritičnih povezav od odstavitve do odraslosti igralo vlogo pri spremembah vedenja.
Nivoji zunajceličnega dopamina so vzporedni s poročanjem o povečanju gostote inerviranja, ki se pojavlja v celotni adolescenci. Bazalne ravni zunajceličnega dopamina, izmerjene z voltametrijo ali mikrodializo, so nižje v adolescenci kot odrasli (Gazzara et al. 1986; Stamford 1989; Andersen in Gazzara 1993; Laviola et al. 2001).
Aktivnost Forebrain Dopaminergičnih Nevronov med adolescenco
Prejšnji opis daje vtis, da je dopaminergična inervacija tarč prednjega možganja pomanjkljiva v zgodnji adolescenci, postane popolnoma funkcionalna v poznejši adolescenci, čemur sledi nekaj "obrezovanja" nazaj, ko živali postanejo polno odrasle. Vendar pa ukrepi dopaminergične aktivnosti nevronov kažejo, da so ti nevroni v tem časovnem obdobju izjemno aktivni. Funkcijske študije kažejo, da dopaminergični nevroni med zgodnjo adolescenco dosežejo skoraj popolno stopnjo funkcionalnosti odraslih, približno takrat, ko vrhovi stimulacije povzročajo vedenjsko aktivacijo. Dopaminergični nevroni dosežejo vzorce žganja pri odraslih, vključno s funkcijo avtoreceptorja in razpočnim vzorcem streljanja tik pred ali med adolescenco (Pitts et al. 1990; Tepper et al. 1990; Lin in Walters 1994; Wang in Pitts 1995; Marinelli et al. 2006; McCutcheon in Marinelli 2009). Raziskave mikrodialize in prometa z nevrotransmiterji so pokazale, da lahko aksonska transekcija, gama hidroksibutirat in psihomotorni stimulansi aktivirajo dopaminergične nevrone precej pred odstavitvijo (Erinoff in Heller 1978; Cheronis et al. 1979). Posamezne študije o sproščanju dopaminskih celic kažejo, da je stopnja streljanja višja v adolescenci, morda zato, ker je manj omejena z avtoreceptorsko inhibicijo (Marinelli et al. 2006). Naš laboratorij je pokazal, da je dopaminsko prepustnost, ki jo povzroča kokain, večja pri dorzalnem striatumu pri mladostnikih kot pri odraslih podganah, čeprav je največja sproščenost dopamina (ki odraža terminalne zaloge) bistveno manjša (\ tWalker in Kuhn 2008). Tradicionalno merilo razmerja HVA / DA je tudi pri mladostnikih bistveno večje kot pri odraslih podganah Slika 1). Podobne ugotovitve so poročali tudi v študiji, v kateri so primerjali podgane 18, 30 in 110, stare \ tTeicher et al. 1993). Vsi ti podatki kažejo, da dopaminergični nevroni, ki se ukvarjajo s cilji, ki vplivajo na možgane in so odvisni od odvisnosti, morda nimajo popolne inervacije pri odraslih, če pa se karkoli odziva na nevronske vnose.
Okrepljena aktivacija dopaminergičnih nevronov v zgodnji adolescenci se ne sme razširiti na dopaminergične nevrone, ki inervirajo možgansko skorjo. Elegantna serija študij na rezih možganov podgan je pokazala, da so bili v isti fazi razvoja, ki je opisana zgoraj, v ekscentričnih in D1 zaviralnih vplivih na interneuronsko funkcijo odsotni tako D2 ekscitatorni kot tudi DXNUMX.Tseng in O'Donnell 2005; Tseng in O'Donnell 2007). Vendar pa so te študije uporabile drugačen modelni sistem in primerljive končne točke niso bile ocenjene v dorzalnem ali ventralnem striatumu med adolescenco. Možno je, da lahko kortikalni dopaminergični vnosi dozorevajo z nekoliko drugačno hitrostjo kot striatni vložki.
Del 3: Spol, gonadni steroidi in odvisnost v adolescenci
Pojav razlik med spoloma pri uporabi odvisnih drog pri ljudeh
Spolne razlike pri uporabi drog pri ljudeh se pojavijo v adolescenci. Na te ugotovitve pa močno vplivajo generacijski kohortni učinki, ki jih je vplivalo spreminjanje družbenih vlog žensk in drugi dejavniki. Začetek uporabe drog je pri fantih in dekletih skoraj izenačen (Johnston et al. 2007; NHSDUH 2007). Mlade ženske med mladostniki verjetno pijejo alkohol, uporabljajo marihuano in druge prepovedane droge ter uporabljajo več drog kot mladostnikov (Johnston et al. 2007; NHSDUH 2007; Palmer et al. 2009). Uporaba tobaka, alkohola, marihuane in drugih prepovedanih drog se med mladostniki linearno povečuje vzporedno pri moških in ženskah. Znatne razlike se pojavijo pozneje v adolescenci, ko je pri moških nekoliko bolj verjetno, da so odvisni od alkohola in da ženske kadijo (Young et al. 2002; Cropsey et al. 2008). Druge študije, ki vključujejo starejše najstnike, kažejo, da moški uživajo marihuano in druge prepovedane droge nad ženskami (Terry-McElrath et al. 2008) čeprav se kohorte razlikujejo in v nekaterih študijah je uporaba "trdih" drog, kot sta heroin in kokain, primerljiva pri mladostnikih in ženskah (Gerra et al. 2004). Na splošno se dve veliki spolni razliki v uporabi drog (pogostejša uporaba drog med moškimi in »teleskopsko« napredovanje od uporabe do zlorabe pri ženskah) pojavita do konca adolescence (Nolen-Hoeksema 2004; Ridenour et al. 2006).
Pubertet kot vpliv na ranljivost na odvisnost v adolescenci?
Pubertet kot kritičen vidik razvoja adolescentnih možganov
Pubertet se prekriva in prispeva k razvoju možganov mladostnikov. Živalski modeli so tako skladni s študijami pri ljudeh, da bodo o njih razpravljali skupaj v tem poglavju. Pri ljudeh se pubertetni razvoj odvija v širokem starostnem razponu, odvisno od etnične pripadnosti, kulture in zdravja posameznika, v razvitem svetu pa dekleta na splošno dosežejo raven estradiola in progesterona pri odraslih po starosti 14-15 (ko menstruirajo) in fantje. dosežejo raven testosterona za odrasle leto kasneje, po starosti 16-17 (Styne in Grumbach 2008). Podobno imajo ženske pri glodalcih raven cikličnih gonadnih steroidnih hormonov odraslih za približno poldnevni dan PN35, ko doživijo svoj prvi estrus, medtem ko moški doživijo povišanje testosterona iz PN25, dokler ne doseže približno PN60. V tej starosti je puberteta navadno popolna pri obeh spolih in živali so reproduktivno zrele (Lee et al. 1975; Korenbrot et al. 1977; Ojeda et al. 1980; Ojeda et al. 1986).
Tako aktivacijski kot organizacijski učinki gonadnih steroidov pomembno prispevajo k spremembam v strukturi in funkciji možganov med puberteto. Med puberteto tako moški kot ženske dosežejo raven reproduktivnih hormonov pri odraslih, ki nato redno uravnavajo svoje cilje: ta proces zagotavlja aktivacijske učinke gonadnih steroidov, ki redno in reverzibilno urejajo delovanje možganov. Vendar pa se vedno bolj zavedamo, da porast spolnih steroidov med puberteto pri moških in ženskah prispeva k dokončanju spolne diferenciacije možganov s sprožitvijo nepovratnih procesov - organizacijskih učinkov gonadnih steroidov (Cooke et al. 1998; Becker et al. 2005; Schulz et al. 2009).
Na spolne dimorfizme v možganski strukturi, ki se pojavijo med puberteto, vplivajo tudi gonadni steroidi. Struktura človeških možganov je dejansko spolno dimorfna celo ob rojstvu (Gilmore et al. 2007) in trajektorija sprememb v možganski strukturi v adolescenci se pri deklicah in fantih razlikuje pred puberteto. Ženske dosežejo največjo gostoto sive snovi 1-2 let pred fanti (Giedd et al. 2006). Ta trajektorija je še bolj pod vplivom pubertetne faze (De Bellis et al. 2001). Spremembe v nekaterih možganskih strukturah, vključno z amigdalo in hipokampusom, odražajo stopnjo pubertetnega razvoja in spremembe sive snovi so odvisne od cirkulirajočega estradiola pri deklicah in testosterona pri dečkih (Peper et al. 2009). Spolni dimorfizmi v možganskih strukturah pri glodalcih so dobro opisani in presegajo obseg tega pregleda. Obstaja več odličnih pregledov (MacLusky in Naftolin 1981; Cooke et al. 1998; Morris et al. 2004; Ahmed et al. 2008).
Pubertet in spremembe vedenja med adolescenco
Povečano izločanje gonadnih hormonov med puberteto prispeva k zorenju vedenja, kakor tudi strukturi in funkciji možganov. Pri ženskah je potrebno povečanje puberteta tako estradiola kot progesterona za popolno dopolnitev ženskega vedenja, pri moških pa testosteron in estradiol, ki nastanejo zaradi aromatizacije testosterona, prispevajo k aktivacijskim in organizacijskim učinkom. Objavljenih je bilo nekaj nedavnih pregledov o tem, kako gonadni steroidi prispevajo k razvoju reproduktivne funkcije in spolnega vedenja med puberteto (Romeo et al. 2002; Romeo 2003; Sisk et al. 2003; Sisk in Zehr 2005; Schulz in Sisk 2006). Steroidi v testisih in jajčnikih omogočajo socialno vedenje, agresijo in starševsko obnašanje ter spolno vedenje. Čeprav je bila večina teh podatkov zbranih pri miših, podganah in hrčkih, so o podobnih ugotovitvah poročali pri ljudeh, ki so doživeli zgodnjo puberteto (pregledano v (Sisk in Zehr 2005).
Razlike med spoloma v obnašanju, ki so pomembne za odvisnost, se pojavijo tudi v puberteti (Windle et al. 2008). Iskanje občutkov je izraženo z višjimi stopnjami in pogosto bolj povezano z zlorabo drog pri moških kot ženskah (Butković in Bratko 2003; Nolen-Hoeksema 2004). Iskanje občutkov je najvišje v srednji / pozni puberteti tako pri dečkih kot pri dekletih v primerjavi z otroki podobno starostjo v prejšnji pubertetni fazi (Quevedo et al. 2009). Poleg tega prispevajo ti dogodki tudi ravni pubertetnega hormona. Testosteron je bil v pozitivni korelaciji z iskanjem občutkov pri obeh odraslih moških (Coccaro et al. 2007) in mladostniki (Martin et al. 2004), medtem ko je bil visok estradiol povezan z nižjimi stopnjami iskanja občutkov (Balada et al. 1993) čeprav pubertetne spremembe niso bile sporočene. Končno je raven testosterona med puberteto pozitivno povezana s iskanjem občutkov in sočasnim uživanjem drog (Martin et al. 2002) Čeprav je verjetno, da hormonski dogodki pri moških in ženskah prispevajo k nastanku spolnih razlik pri obnašanju, odvisnih od odvisnosti, je študija pubertetnih vplivov na te kritične razvojne dogodke v povojih.
Pojav razlik med spoloma pri delovanju odvisnih drog
Dobro opisana stimulacija dopaminergične funkcije estradiola, opisana zgoraj, kaže, da bi povečanje estradiola, ki se pojavi s pojavom estrične cikličnosti, moralo sprožiti povečanje sproščanja dopamina in vedenjski odziv na odvisne droge. Dejansko se razlike med spoloma pri obnašanju, povezanih z odvisnostjo, pojavijo med adolescenco pri glodalcih in v zelo majhnem številu obstoječih študij primatov. Vendar pa novi dokazi kažejo, da tako steroidi jajčnikov kot tudi testisi lahko prispevajo k tem spremembam.
Naš laboratorij je pokazal, da so mladi podganji mladostniki pokazali večjo kokainsko stimulirano gibanje, večjo aktivacijo signalnih poti v dorzalnem striatumu (merjeno s c-fos aktivacijo) in večjo senzibilizacijo lokomotornega obnašanja kot pri odraslih (Caster et al. 2005; Caster et al. 2007). Primerjava kokainsko stimuliranega gibanja pri mladostnikih in odraslih moških in ženskah je pokazala, da se adolescentni moški in ženske podobno odzivajo na kokain in da se razlika med spoloma v kokainu spodbuja gibanje v adolescenci. Razlika med spoloma deloma odraža upad aktivnosti, ki jih spodbuja kokain pri moških, in povečanje gibanja kokaina pri ženskah (\ tParylak et al. 2008). Poročali so o podobni razvojni spremembi lokomotornega odziva na metilfenidat: medtem ko so moški in ženski adolescenti kazali primerljivo lokomotorno stimulacijo, je metilfenidat stimuliral bistveno več lokomotorne aktivnosti pri odraslih ženskah kot pri moških (Wooters et al. 2006). Morfinsko stimulirana lokomotorna stimulacija je pokazala nekoliko drugačen vzorec: mladostniki so imeli večjo lokomotorno stimulacijo kot odrasli moški, mladostniki in odrasle samice pa so bili enakovredni odraslim moškim - med spoloma je bila razlika med spoloma, vendar ne v odraslostiWhite et al. 2008). Večja občutljivost mišjih samcev na zaviranje gibanja s strani nikotina v primerjavi s samicami se pojavi po adolescenci (Lopez et al. 2003) Končno, lokomotorna stimulacija, povezana z nizkimi odmerki etanola, se poveča, ko mladostniki postanejo odrasli (Schwandt et al. 2007).
Spolne razlike v preobčutljivosti se pojavijo tudi v adolescenci. Navzkrižna senzibilizacija med nikotinom in psihostimulanti kokain in amfetamin je večja pri moških kot pri samicah podgan (Collins in Izenwasser 2004; Collins et al. 2004). Spolne razlike v preobčutljivosti etanola pri miših so podobno poročali pri odraslih, ne pa mladostniških miših, kar kaže na to, da se te razlike pojavijo v puberteti (Itzhak in Anderson 2008). V adolescenci so poročali o lokomotorni senzibilizaciji, povzročeni s etanolom, pri ženskah, vendar ne pri moških primatih, razen pri človeku (Schwandt et al. 2008).
Spolne razlike v okrepitvenih učinkih odvisnih zdravil se pojavijo tudi v adolescenci. Večja občutljivost žensk na kokainsko CPP se pojavi v adolescenci (Zakharova et al. 2009). Pri odraslih, ne pa mladostniških samicah, pa je večja CPP kot kokain kot pri moških, primerljivih s starostjo (Balda et al. 2009). V eni študiji niso poročali o razliki v spolu niti pri morfinu niti pri kokainski CPP, ko so primerjali mladostnike in odrasle podgane, vendar je bilo število poskusnih subjektov dovolj majhno, da bi bilo malo verjetno, da bi odkrili tako razliko, razen če je bila zelo velika (Campbell et al. 2000).
Spolne razlike v samoupravljanju mnogih odvisnih zdravil se pojavijo v adolescenci. Pokazali smo, da odrasli, vendar ne predpubertetni ženski podganji zaužijejo več kokaina, dva laboratorija pa poročata o pojavu hitrejšega pridobivanja kokainske samostojne uporabe v adolescenci (Perry et al. 2007; Carroll et al. 2008; Lynch 2008; Walker et al. 2009). Medtem ko tako mladostniki kot samci in samice podgan pridobivajo samomor nikotina hitreje kot odrasli, se raven samoupravljanja dejansko zmanjša pri moških, ko vstopijo v odraslost, medtem ko ženske ohranijo raven vnosa (Levin et al. 2003; Levin et al. 2007). Ženske in moški kažejo primerljivo nikotinsko samodejno dajanje pod progresivnim časovnim razporedom zgodaj v adolescenci, vendar do konca adolescence ženske vzamejo več nikotina kot moški (Lynch 2009). Na koncu so mladostniki sami aplicirali manj odmerkov oksikodona kot odrasli, vendar je bil ta rezultat razložen kot večja občutljivost za učinke oksikodona na dopaminergični nevrotransmiter, ker so pokazali pretirano povečanje dopamina v ventralnem striatumu ob koncu samozdravljenja (Zhang et al. 2009).
O pojavu spolnih razlik v uživanju alkohola so poročali pri glodavcih in primatih, razen pri človeku, čeprav so razlike v spolu odvisne od vrste. Ženske podgane zaužijejo več alkohola kot podganji samci in ta spolna razlika se pojavi v adolescenci (Lancaster in Spiegel 1992; Lancaster et al. 1996). Ena študija o primatih kaže, da moški in samice v teh študijah uživajo enake količine etanola (Schwandt et al. 2008).
Razvojne spremembe v odzivih na amfetamin se razlikujejo od drugih zdravil, ki so jih proučevali, in so zato opisani ločeno. Tako moški kot ženski adolescentni podgana sta v študiji, ki jo je opravil Shabazi, pridobila amfetaminsko samoupravo hitreje kot odrasli.Shahbazi et al. 2008). Mladostniki v tej študiji so jemali manj amfetamina pod progresivnim razmerjem kot pri odraslih moških, medtem ko so mlajše odrasle ženske jemale več kot starejše samice. V drugi študiji so mladoletne ženske pokazale večjo senzibilizacijo na amfetamin kot odrasle samice ali moški obeh starosti, vendar v tej študiji niso opazili razlik med spoloma niti v premikih, ki jih povzroča amfetamin, ali pri CPP, ki se razlikujejo od literature (Mathews in McCormick 2007). Pomembno opozorilo pri razlagi spolnih razlik v samoprijavi amfetamina je, da se metabolizem amfetamina poveča s testosteronom in se zato verjetno spremeni v adolescenci (Meyer in Lytle 1978; Becker et al. 1982; Milesi-Halle et al. 2005).
V naših informacijah o spolnih razlikah v učinkih odvisnih zdravil pri mladostnikih je nekaj pomembnih pomanjkljivosti. Obstaja malo informacij o okrepitvi učinkov kanabinoidov. Higuera-Matas je raziskal posledice za odrasle pri zdravljenju samcev in samic podgan s agonistom CB1 CP55,940 iz PN28-38 in pokazal, da so ženske pokazale izboljšano samo-dajanje kokaina (Higuera-Matas et al. 2008; Higuera-Matas et al. 2009). Wiley in njegovi sodelavci so primerjali akutne učinke THC na kanabinoidno tetrado: katalepsije, hipolokomocije, analgezije in hipotermije ter tolerance in preobčutljivosti po ponovljenem THC. Ugotovili so, da so mladostnice ženske manj občutljive od odraslih žensk na katalepsijo, antinocicepcijo in hipotermijo in so pokazale manj tolerance, mladostniki pa so bili bolj občutljivi na zaviranje gibanja kot odrasli moški (Wiley et al. 2007). Najpomembneje je, da ni študij o spremembah v delovanju odvisnih zdravil med adolescenco pri primatih razen človeka, razen dveh poročanih za etanol.
Vloga gonadalnega steroida pri nastanku spolnih razlik pri učinkih odvisnih drog v adolescenci
Študije spolne diferenciacije tako reproduktivnega kot neproduktivnega vedenja so pokazale, da puberteta predstavlja drugo »kritično obdobje«, v katerem organizacijski učinki gonadnih steroidov povzročajo nepopravljive učinke na spolno dimorfne možganske strukture in funkcijo (glej zgoraj). Aktivacijski učinki gonadnih steroidov se prav tako začnejo v puberteti, tako da lahko oba procesa prispevata k nastanku spolnih dimorfizmov v ranljivosti za odvisnost v adolescenci. Te študije kažejo, da zgodnje razvojno okno tik pred in po rojstvu prispeva k organizacijskim učinkom gonadnih steroidov na delovanje odvisnih zdravil.
Vedenjske študije podpirajo vlogo steroidov jajčnikov in testisov pri spolni diferenciaciji vedenjskega odziva na odvisne droge, vendar relativni prispevek organizacijskih in aktivacijskih učinkov še zdaleč ni jasen. Več študij podpira vlogo organizacijskih učinkov gonadnih steroidov na učinke odvisnih zdravil. Ovariektomija ali maskulinizacija mladičev podgan po zdravljenju z androgeni takoj po porodu je preprečila pojav povečanih odzivov samic na lokomotorne stimulativne učinke amfetamina (Forgie in Stewart 1993; Forgie in Stewart 1994). Posamezna študija šibkega estrogenskega bisfenola je pokazala, da bi lahko tudi gestacijska izpostavljenost vplivala na ontogenezo dopaminergičnih nevronov, ker je izpostavljenost bisfenolu med predporodnimi dnevi 11-18 zatrla CPP, povzročeno z amfetaminom pri ženskah (Laviola et al. 2005).
Nedavne študije iz našega laboratorija kažejo, da puberteta lahko predstavlja dodatno okno, v katerem organizacijski učinek gonadnih steroidov vpliva na učinke odvisnih zdravil. V seriji študij smo primerjali učinke pred- in post-pubertetne ovariektomije ali kastracije. Ovariektomija, bodisi v odrasli dobi ali pred puberteto, je zavirala kokainsko stimulirano gibanje. Vendar pa je kastracija, ki je bila predhodna, vendar ne postpubertalna, pri moških znatno povečala kokainom stimulirano gibanje (Kuhn et al. 2001; Walker et al. 2001; Parylak et al. 2008). Pred pubertetni kirurški poseg smo opravili na PN25, po dobro opisanem perinatalnem občutljivem obdobju učinkov steroidnih hormonov na možgansko organizacijo. Ti podatki so podprli vlogo za hormone jajčnikov pri ženskah, vendar so tudi predlagali, da predhodno nepriznani organizacijski učinek androgena prispeva k normalnemu razvojnemu padcu obnašanja pri kokainu pri moških. Te ugotovitve kažejo, da gonadni steroidi povečujejo obnašanje, povezano z odvisnostjo, pri ženskah in jih zatrejo med samci v adolescenci.
Pojav razlik med spoloma pri dopaminergični funkciji med adolescenco
Zgoraj opisane vedenjske študije kažejo, da aktivacija lokomotorja, okrepitev, povezana z zdravili, in samouporaba zdravil postane spolno dimorfna pri glodalcih med mladostniki. Glede na dokazano pomembnost aktivacije dopaminergičnih nevronov, ki jih povzroča zdravilo, pri teh spolnih razlikah, je logično predlagati, da spolna diferenciacija dopaminergične funkcije posreduje te učinke.
Razlike med spoloma v anatomiji dopaminergičnih projekcij na prednji mož se pojavijo prezgodaj pri glodalcih. Ovtsharoff (Ovtscharoff et al. 1992) so pokazale, da imajo ženske višjo gostoto dopaminergičnih inerviranj vlaknin v predelu repa. Nadalje je bilo predlagano, da genetski spol namesto ravni krožečega hormona vpliva na dopaminergične nevrone v možganih glodalcev žensk (Beyer et al. 1991; Kolbinger et al. 1991). Dokaz, da je gen, ki določa testis, izražen v dopaminergičnih nevronih, kjer lahko uravnava ekspresijo tirozin-hidroksilaze neodvisno od ravni hormonov, nadalje podpira verjetnost, da obstaja spolno specifična regulacija dopaminergičnih nevronov (Dewing et al. 2006), čeprav je to nastajajoče področje z malo podatkov.
Obstaja malo dokazov o vplivu gonadnih steroidov na dopaminergično funkcijo v kritičnih obdobjih zgodnjega postnatalnega in pubertetnega razvoja. Vendar pa vedenjski podatki kažejo, da izpostavljenost moških perinatalno ali med puberteto moškim in izpostavljenost ženskam estrogenu med puberteto zagotavljajo kritične hormonske indikacije (glej nedavni pregled Beckerja (Becker 2009)). Edina obstoječa študija je dokaz, da gonadni steroidi ne prispevajo k obrezovanju mladičev receptorjev D2 (Andersen et al. 2002).
Prispevek gonadnega steroida k spremembam dopaminergične funkcije med adolescenco
Naš laboratorij je začel karakterizirati nastanek spolnih razlik v telesu dopaminergičnih celic v substituciji nigra in ventralnem tegmentalnem področju ter njihovih terminalnih projekcijah, da bi razumel potencialni prispevek dopaminergične funkcije k spremenjeni ranljivosti odvisnosti med puberteto. Naše prejšnje ugotovitve so pokazale, da je povečan dopamin kokaina v dorzalnem striatumu pri mladih mladostnikih višji kot pri odraslih samcih podgan. Ta razvojna razlika je regionalno selektivna, saj se ne pojavlja v jedru nucleus accumbens (Walker in Kuhn 2008). Naše vedenjske študije so napovedale, da bi lahko pojav estrične cikličnosti pri ženskah v adolescenci preprečil podoben razvojni padec prekomernega prepamina pri kokainu pri ženskah.
Da bi raziskali to možnost, smo izmerili stimulirano prenašanje dopamina v različnih časih po dajanju kokaina (10 mg / kg) pri mladostnikih (dan 28) in odraslih (65) podganjih samcih in samicah podgan z uporabo hitre ciklične voltametrije, kot je bilo že opisano pri obeh mladostnikih. in odrasli (Walker et al. 2000; Walker et al. 2006; Walker in Kuhn 2008). Slika 2 kaže odstotek povečanja dopamina v primerjavi z osnovno stimulacijo pri 20 Hz. Prevelika količina dopamina, ki jo stimulira kokain, je bila večja pri mladostnikih podganah obeh spolov v primerjavi z odraslimi, mladostniki in samci pa so bili med seboj primerljivi. Čeprav je bilo v odrasli dobi prenašanje dopamina, stimuliranega s kokainom, manjše kot pri mladostnikih obeh spolov, je bilo upadanje od adolescence do odraslosti pri ženskah manjše kot pri moških (Walker et al. 2000; Walker et al. 2006). Te ugotovitve kažejo, da dopaminergična funkcija med adolescenco pade na spolno specifičen način. Vendar pa ta študija ni mogla določiti prispevka organizacijskih ali aktivacijskih učinkov gonadnih steroidov k tem spremembam v sproščanju dopamina.
V literaturi pri odraslih je mogoče sklepati, da so aktivacijski učinki estradiola primarni vpliv steroidov na gonade na dopaminergično funkcijo pri odraslih podganah. Vendar pa so naši vedenjski podatki (Parylak et al. 2008) so pokazali, da lahko pomembni organizacijski učinki steroidov na jajčnikih ali testisih prispevajo k spremembam endokrinih funkcij pri mladostnikih. Da bi raziskali to možnost, smo izvedli predpubertacijsko kastracijo ali ovariektomijo na PN25 in ocenili, da je dopaminsko prekomerno prenašanje kokaina 30 dni kasneje v skladu z našimi predhodnimi vedenjskimi študijami. Rezultati teh poskusov so prikazani v Številke 3 in in4.4. Kot je bilo pričakovano, je predpubertetna ovariektomija zmanjšala \ tSlika 3). Presenetljivo je, da je predpubertalna kastracija povzročila znatno povečanje kokainsko stimuliranega dopaminskega pretoka (Slika 4). Glede na dobro opisane učinke estradiola na dopaminergično funkcijo je težko razlikovati relativni prispevek aktivacijskih in organizacijskih učinkov k rezultatom pri ženskah. Vendar pa teža literature, ki dokazuje pomanjkanje androgenih učinkov na sprostitev dopamina pri dorzalnih striatah pri odraslih živalih, nakazuje, da ima androgen lahko prej opisan organizacijski učinek na dopaminergične funkcije med puberteto. Ta rezultat se ujema z vedenjskimi ugotovitvami, ki smo jih opisali zgoraj, ki so pokazale pomembno povečanje kokainsko stimuliranega obnašanja po predpubertetni, a ne odrasli kastraciji.
Mehanizmi, s katerimi tako steroidi na jajčnikih kot testisih vplivajo na dopaminergično funkcijo v adolescenci, niso znani. Ker smo pred kratkim pokazali, da estradiol povečuje dopaminergične odzive na psihostimulante, deloma z vzdrževanjem števila dopaminergičnih nevronov, smo izvedli pilotno študijo, da bi ugotovili, ali so se spolne razlike v številu dopaminergičnih nevronov pojavile med puberteto. Da bi raziskali to možnost, smo ubili primerljive kohorte moških in ženskih podgan na PN21, 28, 42 in 65 in prešteli število dopaminergičnih nevronov v substituciji nigra in ventralnem tegmentalnem območju, pri čemer se pojavijo jedra, iz katerih se pojavijo dopaminske projekcije v predelu možganov. .
Živali so bile globoko anestezirane in transkardialno perfundirane z 10% nevtralnim pufrskim formalinom. Po perfuziji so bili možgani ekstrahirani in naknadno fiksirani čez noč v 10% formalinu, uravnoteženi v raztopini 30% saharoze krioprotektanta in shranjeni pri 4 ° C. Serijski koronalni odseki (30 μm) smo razrezali na kriostatu, odtalili na stekelce in sušili preko noči pri 37 ° C. Sekcije so bile sprane v PBS in inkubirane v 0.3% vodikov peroksid-metanol za 30 minut, sprane in blokirane v 0.5% BSA + 0.3% Triton X-100 za 15 minut pri sobni temperaturi. Po blokiranju so bile sekcije inkubirane v primarnem protitelesu, razredčenem v pufru za blokiranje (1: 10000, Immunostar, Inc., Hudson, WI), čez noč pri 4 ° C. Naslednji dan smo sekance splaknili in inkubirali v biotiniliranem konju proti mišjim sekundarnim protitelesom (1: 1000, Vector Labs, Burlingame, CA) za 1 uro pri sobni temperaturi. Odseke nato speremo in inkubiramo v kompleksu avidin-biotina za 1 uro pri sobni temperaturi, speremo in obarvamo z DAB (Vector Labs). Sekcije so bile sprane, dehidrirane z razvrščenimi alkoholi, obarvanimi s krezil vijoličnimi, nameščenimi in prekritimi pokrovi. Nepristranska stereološka ocena skupnega števila celic TH-IR in TH-IN v SNpc in VTA je bila izvedena z metodo optičnega frakcioniranja (West et al. 1991). Za ocenjevanje skupnega števila celic smo uporabili računalniški sistem za štetje, ki je vseboval mikroskop Nikon Optiphot-2, kamero (Dage) in motorizirano stopnjo (Ludl). Posamezna celična telesa smo vizualizirali z 100 × oljno potopno lečo (numerična odprtina = 1.3). Zbrali smo dovolj celic, da smo dosegli koeficient napake, ki je bil ≤ 0.10. Ta študija je bila izvedena brez toplotno posredovanega pridobivanja antigena, številke celic pa so bile nižje, kot je mogoče odkriti s slednjo tehniko. Vendar je iz tega eksperimenta nastal jasen in nepričakovan vzorec. Kot je prikazano v Slika 5, dramatičen padec števila DA celic je prišlo v adolescenci. Ta padec se je pri ženskah zdel plato v dan 65, ko se je pojavila značilna spolna razlika.
Te ugotovitve kažejo, da se pri adolescenci pri podganah, tako pri moških kot pri ženskah, pojavi pomemben val dopaminergične celične smrti. Dva zgodnejša valovanja smrti apoptotičnih celic se pojavita takoj po rojstvu in na približno PN14 (Jackson-Lewis et al. 2000; Burke 2003; Burke 2004). Pomen padca med adolescenco in dopaminergično funkcijo ni jasen, saj se pojavlja v istem času, ko se gostota inerviranja na terminalnih območjih povečuje (glej zgoraj). Predlagali smo, da so bile celice, ki so podvržene apoptozi, tiste, ki niso dosegle cilja ustrezno in tako niso prejele trofičnega vhoda iz ciljnih nevronov (Oo et al. 2003; Burke 2004). Pojav spolne razlike v številu dopaminskih nevronov šele po puberteti podpira našo prvotno hipotezo, da bi lahko trofični učinki estradiola prispevali k vzdrževanju dopaminergičnih nevronov v odraslem življenju. Zanimivo je, da so spremembe v številu dopaminergičnih nevronov vzporedne s spremembami v učinkih kokaina na sproščanje dopamina, ki smo jih opazili: dramatično upadanje med najstniškimi leti, le delno spolno dimorfen. Trenutno preiskujemo, ali anatomske spremembe v telesu celic in / ali končnih predelih prispevajo k uravnavanju vedenj, povezanih z zasvojenostjo z gonadami.
Pomen adolescentnih sprememb v forebrain Dopaminergični funkciji odvisnosti
Zgoraj opisane študije kažejo, da je dopaminergična funkcija v hrbtnem striatumu podvržena končnemu zorenju, ki mu sledi »obrezovanje nazaj« na odraslo funkcijo, ko se mladostniki razvijajo. V tem časovnem obdobju se pojavijo razlike med spoloma v dopaminergični funkciji in v vedenju, ki ga ureja dopamin. Zdi se, da ti učinki odražajo tako aktivacijske učinke estradiola kot povečanje dopaminergične funkcije pri ženskah in morda tudi organizacijski učinek androgena, ki zavira dopaminergično funkcijo pri moških. Slika 6 povzema eno možno shemo, ki bi lahko pojasnila sedanje ugotovitve. Z leve proti desni je prikazana tri faze razvoja dopaminergičnih nevronov. Na skrajni levi plošči je prikazana dopaminska neurogeneza. Srednja plošča prikazuje obdobje izbruha aksona in inervacijo tarč, ki se pojavijo v postnatalnem življenju in v adolescenci. Končna faza razvoja dopaminergičnih nevronov je prikazana na desni plošči, ko se receptorji "obrežejo" nazaj. Dopaminergični nevroni so izgubljeni na vsaki stopnji procesa, na podlagi podatkov v tej študiji in tistih, ki so bili predhodno objavljeni (Burke 2003; Burke 2004). Domnevamo, da je v adolescenci končna faza smrti apoptotičnih celic dopaminergičnih nevronov v srednjem mozgu povečana z androgeni in izravnana s trofičnimi učinki estradiola. Na to kažejo manj celic v srednjem in desnem panelu za moške in sivi nevron v spodnji plošči, ki kaže populacijo nevronov, ki jo ženske vzdržujejo z estradiolom. V levi plošči je vključen tudi siv nevron, saj so študije v kulturi pokazale, da imajo ženske lahko več nevronov v zgodnjih fazah razvoja, čeprav teh razlik nismo zaznali do začetka adolescence (Beyer et al. 1991). Do konca adolescence / pubertete imajo samice več dopaminergičnih nevronov, za katere domnevamo, da prispevajo k spolni okrepljeni funkciji dopamina, opaženi pri ženskah. Vendar pa dodatni učinki, ki presegajo tiste pri številu dopaminergičnih celic, verjetno prispevajo k pojavu spolnih razlik v dopaminergični funkciji. Potencialni kandidati vključujejo pojav cikličnih učinkov estradiola na DAT in receptorje ter aktivacijske učinke androgena na kortikalne živčne kroge, ki so vključeni v izvršilno funkcijo. Poleg tega lahko aferentni vnos (morda GABAergična povratna zveza na dopaminergičnih nevronih, prikazana v spodnjem desnem oknu) prispeva k dodatnemu uravnavanju dopaminergičnih funkcij pri ženskah.
Pri interpretaciji pomembnosti teh ugotovitev za odvisnost obstaja ena opomba. Glavne spremembe v dopaminergični funkciji, povezane z adolescenco, ki smo jih opazili, so se pojavile pri dorzalnem striatumu. Dopaminergični nevroni, ki projektirajo iz VTA v nucleus accumbens, so lahko bolj pomembni za začetne faze okrepitve zdravil (Koob 1996; McBride et al. 1999; Di Chiara 2002). Vendar pa je povečanje dopamina v hrbtnem striatumu kritično za prehod iz učenja prostovoljnega uživanja drog v navado, ki je ključna faza v razvoju odvisnosti (Vanderschuren in Everitt 2004; Volkow et al. 2006; Glej et al. 2007; Dalley in Everitt 2009). Ena od posledic teh ugotovitev je, da čeprav okrepljevalni učinki zdravil morda niso enakomerno večji v adolescenci, se lahko prehod na vzorce obnašanja, ki povzročajo zasvojenost, hitreje pojavijo pri ljudeh, ki uporabljajo droge v zgodnji mladosti.
Pojavnost spolnih razlik v dopaminergični funkciji je bila prekrita z normalnimi razvojnimi vplivi. Ti podatki so ponovno skladni z epidemiološko literaturo, ki kaže, da so mladostniki obeh spolov v večji nevarnosti, da eksperimentirajo in postanejo odvisni od odvisnosti od drog, vendar se vprašanja, povezana s spolom, pojavljajo tudi kot odrasli. Pomembno vprašanje ostaja vedenjski pomen oslabljene dopaminergične funkcije, ki se razvije v adolescenci pri moških. Ali je povezana s povečano ali zmanjšano ranljivostjo na odvisnost? Epidemiološke študije kažejo, da se je zgodnejša uporaba drog začela (v zgodnji adolescenci, na začetku pubertetnega razvoja pri moških), večje je tveganje prihodnje odvisnosti od drog. Kako dvig testosterona vpliva na obnašanje drog? Zanimive študije, da je sam testosteron sam, z ukrepi, ki vključujejo tako androgene kot estrogene, kaže na pomembno vlogo za androgen, ki še ni bil opisan (Les 2004; Sato et al. 2008; Les 2008). Študije na živalih, ki preučujejo samo-dajanje zdravila pri moških, ki so prejele predpubertacijsko kastracijo, lahko pomagajo odgovoriti na ta vprašanja.
Vplivi endokrinega sistema na ne-dopaminergične sisteme
Ta pregled se je osredotočil na en vidik zasvojenosti, ki se je izkazal za relevantnega za zasvojenost: zorenje dopaminergičnih nevronov, ki sodelujejo pri regulaciji ojačitve. Vendar pa se tudi drugi elementi nevronske funkcije, ki so kritični do adolescence, spremenijo tudi v adolescenci. Zorenje izvršilne funkcije v frontalnem korteksu, vključno z noradrenergičnimi in serotonergičnimi vplivi, ki so kritično vključeni v pozornost in inhibicijo vedenja, so ključni dogodki v razvoju adolescentnih možganov (Chambers et al. 2003). Pregledali smo zgoraj navedene dokaze, da androgen uravnava dopaminergične kroge prednje skorje. Naraščajoče ravni testosterona med puberteto lahko vplivajo na funkcije čelne skorje, kot je zaviranje odziva, vendar prispevek pubertetskih hormonskih sprememb k tem kritičnim možganskim funkcijam ni bil raziskan pri ljudeh ali živalskih modelih.
Povzetek
Ranljivost odvisnosti je visoka v adolescenci. Pomembna sestavina te ranljivosti odraža razvojno stopnjo in ne spol. Študije na ljudeh kažejo, da imajo tako moški kot ženske, ki uporabljajo zdravila, ki povzročajo odvisnost zgodaj v adolescenci, večje tveganje odvisnosti od tistih, ki se začnejo kot odrasli. Dramatični padec sproščanja dopamina, ki ga povzročajo kokain, ki smo ga opazili kot odrasle moške in ženske, je v odrasli dobi pokazal, da se pomembne razvojne spremembe v dopaminergičnih sistemih forebrain pojavljajo v adolescenci na način, neodvisen od spola. Vendar smo tudi pokazali, da se dobro opisane spolne razlike v dopaminergični funkciji pojavijo med adolescenco in bi lahko verjetno prispevale k spolnim razlikam v vzorcih uporabe drog, ki se pojavijo v pozni adolescenci pri ljudeh.
Priznanja
Podpora, ki jo podpira NIDA DA019114 in 009079, je hvaležno priznana. Vsi poskusi na živalih so bili izvedeni v skladu z živalskimi protokoli, ki jih je odobrila univerza Duke IACUC.
Opombe
Omejitev odgovornosti založnika: To je PDF datoteka neurejenega rokopisa, ki je bil sprejet za objavo. Kot storitev za naše stranke nudimo to zgodnjo različico rokopisa. Rokopis bo podvržen kopiranju, stavljanju in pregledu dobljenega dokaza, preden bo objavljen v končni obliki. Upoštevajte, da se med proizvodnim procesom lahko odkrijejo napake, ki bi lahko vplivale na vsebino, in vse pravne omejitve, ki veljajo za revijo.
Reference
- Adler A, Vescovo P, Robinson JK, Kritzer MF. Gonadektomija v odrasli dobi poveča imunoreaktivnost tirozinske hidroksilaze v prefrontalnem korteksu in zmanjša aktivnost odprtega polja pri samcih podgan. Nevroznanosti. 1999;89(3): 939-54. [PubMed]
- Adriani W, Laviola G. Zvišana raven impulzivnosti in zmanjšano kondicioniranje prostora z d-amfetaminom: dve vedenjski značilnosti adolescence pri miših. Behav Neurosci. 2003;117(4): 695-703. [PubMed]
- Adriani W, Macri S, Pacifici R, Laviola G. Posebna ranljivost na peroralno samo-dajanje nikotina pri miših v zgodnji adolescenci. Nevropsihofarmakologija. 2002;27(2): 212-24. [PubMed]
- Ahmed EI, Zehr JL, Schulz KM, Lorenz BH, DonCarlos LL, Sisk CL. Pubertalni hormoni modulirajo dodajanje novih celic v spolno dimorfna področja možganov. Nat Neurosci. 2008;11(9): 995-7. [PMC brez članka] [PubMed]
- Andersen SL, Gazzara RA. Ontogena sprememba neostriatalnega dopamina, ki ga povzročajo apomorfini: učinki na spontano sproščanje. J Neurochem. 1993;61(6): 2247-55. [PubMed]
- Andersen SL, Thompson AP, Krenzel E, Teicher MH. Pubertetne spremembe gonadnih hormonov ne temeljijo na prekomerni proizvodnji dopaminskih receptorjev. Psihoneuroendokrinologija. 2002;27(6): 683-91. [PubMed]
- Andersen SL, Thompson AT, Rutstein M, Hostetter JC, Teicher MH. Obrezovanje dopaminskega receptorja v prefrontalnem korteksu v periadolescentnem obdobju pri podganah. Synapse. 2000;37(2): 167-9. [PubMed]
- Astle DE, Scerif G. Uporaba razvojne kognitivne nevroznanosti za preučevanje vedenjskega in pozornega nadzora. Dev Psychobiol. 2009;51(2): 107-18. [PubMed]
- Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. Mladostniki se razlikujejo od odraslih pri kokainsko pogojenih preferencah in kokainu, povzročenem z dopaminom v nucleus accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006;550(1-3): 95 – 106. [PubMed]
- Balada F, Torrubia R, Arque JM. Gonadni hormon je povezan z iskanjem občutkov in anksioznostjo pri zdravih ženskah. Nevropsihobiologija. 1993;27(2): 91-6. [PubMed]
- Balda MA, Anderson KL, Itzhak Y. Razvoj in vztrajnost dolgotrajne vedenjske senzibilizacije na kokain pri samicah miši: vloga gena nNOS. Neurofarmakologija. 2009;56(3): 709-15. [PubMed]
- Baldereschi M, Di Carlo A, Rocca WA, Vanni P, Maggi S, Perissinotto E, Grigoletto F, Amaducci L, Inzitari D. Parkinsonova bolezen in parkinsonizem v longitudinalni študiji: dvakrat večja incidenca pri moških. Delovna skupina ILSA. Italijanska longitudinalna študija staranja. Nevrologija. 2000;55(9): 1358-63. [PubMed]
- Becker JB. Razlike med spoloma v dopaminergični funkciji v striatumu in nucleus accumbens. Farmakol Biochem Behav. 1999;64(4): 803-12. [PubMed]
- Becker JB. Spolna diferenciacija motivacije: nov mehanizem? Horm Behav. 2009;55(5): 646-54. [PMC brez članka] [PubMed]
- Becker JB, Arnold AP, Berkley KJ, Blaustein JD, Eckel LA, Hampson E, Herman JP, Marts S, Sadee W, Steiner M, Taylor J, Young E. Strategije in metode za raziskovanje spolnih razlik v možganih in vedenju. Endokrinologija. 2005;146(4): 1650-73. [PubMed]
- Becker JB, Hu M. Spolne razlike v zlorabi drog. Sprednji Neuroendocrinol. 2008;29(1): 36-47. [PMC brez članka] [PubMed]
- Becker JB, Ramirez VD. Razlike v spolu v amfetaminu so stimulirale sproščanje kateholaminov iz tkiva striatnih podgan iz in vitro. Brain Res. 1981b;204(2): 361-72. [PubMed]
- Becker JB, Robinson TE, Lorenz KA. Spolne razlike in spremembe estrosnega cikla pri rotacijskem obnašanju, ki ga povzroča amfetamin. Eur J Pharmacol. 1982;80(1): 65-72. [PubMed]
- Becker JB, Taylor J. Razlike med spoloma v motivaciji. Oxford, Velika Britanija: Oxford University Press; 2008.
- Bell RL, Rodd-Henricks ZA, Kuc KA, Lumeng L, Li TK, Murphy JM, McBride WJ. Učinki sočasnega dostopa do posamezne koncentracije ali večkratnih koncentracij etanola na vnos etanola pri samcih in samicah periadolescentne podgane, ki dajejo prednost alkoholu (P). Alkohol. 2003;29(3): 137-48. [PubMed]
- Bell RL, Rodd ZA, Sable HJ, Schultz JA, Hsu CC, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Dnevni vzorci pitja etanola v per-adolescentnih in odraslih podganah, ki dajejo prednost alkoholu (P). Farmakol Biochem Behav. 2006;83(1): 35-46. [PubMed]
- Belluzzi JD, Lee AG, Oliff HS, Leslie FM. Starostno odvisni učinki nikotina na lokomotorno aktivnost in pogojeno mesto pri podganah. Psihofarmakologija (Berl) 2004;174(3): 389-95. [PubMed]
- Ben-Jonathan N, Hnasko R. Dopamin kot zaviralec prolaktina (PRL). Endocr Rev. 2001;22(6): 724-63. [PubMed]
- Beyer C, Pilgrim C, Reisert I. Vsebnost in presnova dopamina v mezencefaličnih in diencefaličnih celičnih kulturah: spolne razlike in učinki spolnih steroidov. J Neurosci. 1991;11(5): 1325-33. [PubMed]
- Bonsall RW, Zumpe D, Michael RP. Menstrualni cikel vpliva na operativno obnašanje opic pri opicah rhesus. J Comp Physiol Psychol. 1978;92(5): 846-55. [PubMed]
- Bourgeois JP, Goldman-Rakic PS, Rakic P. Synaptogeneza v prefrontalnem korteksu rezusnih opic. Cereb Cortex. 1994;4(1): 78-96. [PubMed]
- Bowman BP, Blatt B, Kuhn CM. Ontogenija vedenjskega odziva na agoniste dopamina po kroničnem kokainu. Psihofarmakologija (Berl) 1997;129(2): 121-7. [PubMed]
- Brady KT, Grice DE, Dustan L, Randall C. Spolne razlike v motnjah uporabe snovi. Am J Psychiatry. 1993;150(11): 1707-11. [PubMed]
- Brady KT, Randall CL. Razlike med spoloma pri motnjah uporabe snovi. Psihiatr Clin North Am. 1999;22(2): 241-52. [PubMed]
- Brecht ML, O'Brien A, von Mayrhauser C, dr. Obnašanje metamfetamina in razlike med spoloma. Addict Behav. 2004;29(1): 89-106. [PubMed]
- Brenhouse HC, Andersen SL. Zapoznela izumrtje in močnejša ponovna vzpostavitev kokainsko pogojene preferenciale pri mladostnikih podgan, v primerjavi z odraslimi. Behav Neurosci. 2008a;122(2): 460-5. [PubMed]
- Broaddus WC, Bennett JP., Jr Postnatalni razvoj striatne dopaminske funkcije. I. Pregled receptorjev D1 in D2, regulacije adenilat ciklaze in presinaptičnih dopaminskih markerjev. Brain Res Dev Brain Res. 1990;52(1-2): 265 – 71.
- Broaddus WC, Bennett JP., Jr Postnatalni razvoj striatne dopaminske funkcije. II. Učinki neonatalnega zdravljenja z 6-hidroksidopaminom na receptorje D1 in D2, aktivnost adenilat ciklaze in funkcija presinaptične dopamina. Brain Res Dev Brain Res. 1990;52(1-2): 273 – 7.
- Brown SA, McGue M, Maggs J, Schulenberg J, Hingson R, Swartzwelder S, Martin C, Chung T, Tapert SF, Sher K, Winters KC, Lowman C, Murphy S. Razvojni pogled na alkohol in mladino 16 do 20 let starosti. Pediatrija. 2008;121 4: S290 – 310. [PMC brez članka] [PubMed]
- Brunell SC, Kopje LP. Vpliv stresa na prostovoljno uživanje sladkane raztopine etanola v mladostnikih in odraslih podganah, ki so nameščeni v parih. Alkohol Clin Exp Res. 2005;29(9): 1641-53. [PubMed]
- Burke RE. Postnatalna razvojno programirana celična smrt v dopaminskih nevronih. Ann NY Acad Sci. 2003;991: 69-79. [PubMed]
- Burke RE. Onogena celična smrt v nigrostriatalnem sistemu. Cell Tissue Res. 2004;318(1): 63-72. [PubMed]
- Butković A, Bratko D. Generacija in spolne razlike v iskanju senzacije: rezultati študije družine. Percepcija Mot spretnosti. 2003;97(3 Pt 1): 965 – 70. [PubMed]
- Caine SB, Bowen CA, Yu G, Zuzga D, Negus SS, Mello NK. Vpliv gonadektomije in nadomestka gonadnih hormonov na samo-dajanje kokaina pri ženskah in samcih podgan. Nevropsihofarmakologija. 2004;29(5): 929-42. [PubMed]
- Campbell JO, Wood RD, Kopje LP. Kokainsko in morfinsko povzročeno kondicioniranje pri mladostnikih in odraslih podganah. Physiol Behav. 2000;68(4): 487-93. [PubMed]
- Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Biološki substrati nagrajevanja in odpornosti: hipoteza aktivnosti nucleus accumbens. Neurofarmakologija. 2009;56 1: 122-32. [PMC brez članka] [PubMed]
- Carroll ME, Batulis DK, Landry KL, Morgan AD. Spolne razlike v stopnjevanju peroralne fenciklidinske (PCP) samo-dajanja po FR in PR shemi v rezus opicah. Psihofarmakologija (Berl) 2005;180(3): 414-26. [PubMed]
- Carroll ME, Lynch WJ, Roth ME, Morgan AD, Cosgrove KP. Spol in estrogen vplivata na zlorabo drog. Trends Pharmacol Sci. 2004;25(5): 273-9. [PubMed]
- Carroll ME, Morgan AD, Anker JJ, Perry JL, Dess NK. Selektivna vzreja za diferencialni vnos saharina kot živalski model zlorabe drog. Behav Pharmacol. 2008;19(5-6): 435 – 60. [PubMed]
- Casey BJ, Giedd JN, Thomas KM. Strukturni in funkcionalni razvoj možganov in njegova povezanost s kognitivnim razvojem. Biol Psychol. 2000;54(1-3): 241 – 57. [PubMed]
- Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Izboljšan vedenjski odziv na kokain pri ponavljajočih se odmerkih pri mladostnikih. Psihofarmakologija (Berl) 2005;183(2): 218-25. [PubMed]
- Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. En sam visok odmerek kokaina povzroča diferencialno preobčutljivost na specifično vedenje v adolescenci. Psihofarmakologija (Berl) 2007;193(2): 247-60. [PubMed]
- Castner SA, Becker JB. Spolne razlike v učinku amfetamina na takojšnje zgodnje izražanje genov v podganjem striatumu podgan. Brain Res. 1996;712(2): 245-57. [PubMed]
- Castner SA, Xiao L, Becker JB. Spolne razlike v striptidnih dopaminih: mikrodializa in vedenjske študije in vivo. Brain Res. 1993;610(1): 127-34. [PubMed]
- Zbornice RA, Taylor JR, Potenza MN. Razvojna nevrokompresivnost motivacije v adolescenci: kritično obdobje ranljivosti odvisnosti. Am J Psychiatry. 2003;160(6): 1041-52. [PMC brez članka] [PubMed]
- Chaudhri N, Caggiula AR, Donny EC, Booth S, Gharib MA, Craven LA, Allen SS, Sved AF, Perkins KA. Spolne razlike v prispevku nikotinskih in nefarmakoloških dražljajev k nikotinski samoupravi pri podganah. Psihofarmakologija (Berl) 2005;180(2): 258-66. [PubMed]
- Chen H, Matta SG, Sharp BM. Pridobitev lastne uporabe nikotina pri mladostnikih podgan s podaljšanim dostopom do zdravila. Nevropsihofarmakologija. 2007;32(3): 700-9. [PubMed]
- Cheronis JC, Erinoff L, Heller A, Hoffmann PC. Farmakološka analiza funkcionalnega ontogeneze nigrostriatnih dopaminergičnih nevronov. Brain Res. 1979;169(3): 545-60. [PubMed]
- Clark DB, Kirisci L, Tarter RE. Mladostniki v primerjavi z odraslimi in razvoj motenj uporabe snovi pri moških. Od alkohola odvisni. 1998;49(2): 115-21. [PubMed]
- Coccaro EF, Beresford B, Minar P, Kaskow J, Geracioti T. Testosteron CSF: odnos do agresivnosti, impulzivnosti in tveganosti pri odraslih moških z osebnostno motnjo. J Psychiatr Res. 2007;41(6): 488-92. [PubMed]
- Collins SL, Izenwasser S. Kronični nikotin različno spreminja lokomotorno aktivnost, ki jo povzroča kokain, pri mladostnikih v primerjavi z odraslimi samci in samicami podgan. Neurofarmakologija. 2004;46(3): 349-62. [PubMed]
- Zdravilo Collins SL, Montano R, Izenwasser S. Zdravljenje z nikotinom povzroča vztrajno povečanje aktivnosti lokomotorne stimulacije amfetamina pri periadolescentnih samcih in ne pri samicah ali odraslih samcih podgan. Brain Res Dev Brain Res. 2004;153(2): 175-87.
- Cooke B, CD Hegstrom, Villeneuve LS, Breedlove SM. Spolna diferenciacija možganov vretenčarjev: načela in mehanizmi. Sprednji Neuroendocrinol. 1998;19(4): 323-62. [PubMed]
- Coulter CL, Happe HK, Murrin LC. Razvoj dopaminskega transporterja v postnatalnem striatumu podgan: avtoradiografska študija z 3H WIN 35,428. Brain Res Dev Brain Res. 1997;104(1-2): 55 – 62.
- Coyle JT, Axelrod J. Tirozinska hidroksilaza v možganih podgan: razvojne značilnosti. J Neurochem. 1972;19(4): 1117-23. [PubMed]
- Craft RM. Spolne razlike v analgetičnih, ojačevalnih, diskriminatornih in motoričnih učinkih opioidov. Exp Clin Psychopharmacol. 2008;16(5): 376-85. [PubMed]
- Creutz LM, Kritzer MF. Imunoreaktivnost estrogenskega receptorja-beta v srednjem mozgu odraslih podgan: regionalna, subregionalna in celična lokalizacija v skupinah dopaminskih celic A10, A9 in A8. J Comp Neurol. 2002;446(3): 288-300. [PubMed]
- Creutz LM, Kritzer MF. Mezostriatne in mezolimbične projekcije nevronov srednjega možgana, ki so imunoreaktivne za receptorje estrogenskega receptorja beta ali androgene receptorje pri podganah. J Comp Neurol. 2004;476(4): 348-62. [PubMed]
- Posadke F, He J, Hodge C. Mladostni kortikalni razvoj: kritično obdobje ranljivosti za zasvojenost. Farmakol Biochem Behav. 2007;86(2): 189-99. [PubMed]
- Crews FT, Boettiger CA. Impulzivnost, čelni režnji in tveganje za zasvojenost. Farmakol Biochem Behav. 2009;93(3): 237-47. [PMC brez članka] [PubMed]
- Cropsey KL, Linker JA, Waite DE. Analiza rasnih in spolnih razlik pri kajenju med mladostniki v vzgojnem zavodu. Od alkohola odvisni. 2008;92(1-3): 156 – 63. [PubMed]
- Cruz FC, Delucia R, Planeta CS. Diferencialni vedenjski in nevroendokrini učinki ponavljajočega se nikotina pri mladostnikih in odraslih podganah. Farmakol Biochem Behav. 2005;80(3): 411-7. [PubMed]
- Czoty PW, Riddick NV, Gage HD, Sandridge M, Nader SH, Garg S, Bounds M, Garg PK, Nader MA. Vpliv faze menstrualnega ciklusa na razpoložljivost receptorjev dopamin D2 pri samicah opicah cynomolgus. Nevropsihofarmakologija. 2009;34(3): 548-54. [PubMed]
- Dakof GA. Razumevanje razlik med spoloma pri mladostniških zlorabah drog: vprašanja komorbidnosti in delovanja družine. J Psihoaktivne droge. 2000;32(1): 25-32. [PubMed]
- Dalley JW, Everitt BJ. Dopaminski receptorji v vezju učenja, spomina in zdravljenja. Semin Cell Dev Biol. 2009;20(4): 403-10. [PubMed]
- Dawes MA, Antelman SM, Vanyukov MM, Giancola P, Tarter RE, Susman EJ, Mezzich A, Clark DB. Razvojni viri razlik v odgovornosti za motnje v uporabi mladostnih snovi. Od alkohola odvisni. 2000;61(1): 3-14. [PubMed]
- De Bellis MD, Keshavan MS, Beers SR, Hall J, Frustaci K, Masalehdan A, Noll J, Boring AM. Spolne razlike v zorenju možganov med otroštvom in mladostmi. Cereb Cortex. 2001;11(6): 552-7. [PubMed]
- Dewing P, Chiang CW, Sinčak K, Sim H, Fernagut PO, Kelly S, Chesselet MF, Micevych PE, Albrecht KH, Harley VR, Vilain E. Neposredna regulacija delovanja možganov odraslih s faktorjem SRY. Curr Biol. 2006;16(4): 415-20. [PubMed]
- Di Chiara G. Nucleus accumbens lupina in jedro dopamina: diferencialna vloga pri obnašanju in zasvojenosti. Behav Brain Res. 2002;137(1-2): 75 – 114. [PubMed]
- Di Chiara G, Bassareo V, Fenu S, De Luca MA, Spina L, Cadoni C, Acquas E, Carboni E, Valentini V, Lecca D. Dopamin in odvisnost od drog: povezava lupine nucleus accumbens. Neurofarmakologija. 2004;47 1: 227-41. [PubMed]
- Diala CC, Muntaner C, Walrath C. Spolna, poklicna in socialno-ekonomska povezanost zlorabe alkohola in drog med podeželskimi, mestnimi in urbanimi prebivalci ZDA. Am J Zloraba alkohola. 2004;30(2): 409-28. [PubMed]
- Dickinson SD, Kashawny SK, Thiebes KP, Charles DY. Zmanjšana občutljivost na nagrajevanje etanola pri mladostnikih na miših, merjeno s preferencialnimi preferencialnimi mesti. Alkohol Clin Exp Res. 2009;33(7): 1246-51. [PubMed]
- Dominguez JM, Hull EM. Dopamin, medialno preoptično področje in spolno vedenje moških. Physiol Behav. 2005;86(3): 356-68. [PubMed]
- Donny EC, Caggiula AR, Rowell PP, Gharib MA, Maldovan V, Booth S, Mielke MM, Hoffman A, McCallum S. Samopodajanje nikotina pri podganah: učinki estrusnega cikla, spolne razlike in vezava nikotinskih receptorjev. Psihofarmakologija (Berl) 2000;151(4): 392-405. [PubMed]
- Doremus TL, Brunell SC, Rajendran P, Spear LP. Dejavniki, ki vplivajo na povečano porabo etanola pri mladostnikih glede na odrasle podgane. Alkohol Clin Exp Res. 2005;29(10): 1796-808. [PubMed]
- Erickson SL, Akil M, Levey AI, Lewis DA. Postnatalni razvoj tirozinskih hidroksilaznih in dopaminskih transporterjev-imunoreaktivnih aksonov pri rostralnem entorhinalnem korteksu opic. Cereb Cortex. 1998;8(5): 415-27. [PubMed]
- Erinoff L, Heller A. Funkcionalna ontogenija nigrostriatnih nevronov. Brain Res. 1978;142(3): 566-9. [PubMed]
- Ernst M, Fudge JL. Razvojni nevrobiološki model motiviranega vedenja: anatomija, povezljivost in ontogeneza triadnih vozlišč. Neurosci Biobehav Rev. 2009;33(3): 367-82. [PMC brez članka] [PubMed]
- Ernst M, Mueller SC. Adolescentni možgani: spoznanja o funkcionalnih raziskavah živčnih slik. Dev Neurobiol. 2008;68(6): 729-43. [PMC brez članka] [PubMed]
- Ernst M, Pine DS, Hardin M. Triadni model nevrobiologije motiviranega vedenja v adolescenci. Psychol Med. 2006;36(3): 299-312. [PMC brez članka] [PubMed]
- Estroff TW, Schwartz RH, Hoffmann NG. Zloraba kokaina pri mladostnikih. Možnost zasvojenosti, vedenjski in psihiatrični učinki. Clin Pediatr (Phila) 1989;28(12): 550-5. [PubMed]
- Evans SM. Vloga estradiola in progesterona pri uravnavanju subjektivnih učinkov stimulansov pri ljudeh. Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15(5): 418-26. [PubMed]
- Evans SM, Haney M, Foltin RW. Učinki dimljenega kokaina med folikularno in lutealno fazo menstrualnega cikla pri ženskah. Psihofarmakologija (Berl) 2002;159(4): 397-406. [PubMed]
- Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. Pregled. Nevronski mehanizmi, na katerih temelji ranljivost za razvoj kompulzivnih navad iskanja drog in zasvojenosti. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363(1507): 3125-35. [PMC brez članka] [PubMed]
- Faraday MM, Elliott BM, Grunberg NE. Odrasli podgani proti mladostnikom se razlikujejo po biobehavioralnih odzivih na kronično nikotinsko dajanje. Farmakol Biochem Behav. 2001;70(4): 475-89. [PubMed]
- Feltenstein MW, Byrd EA, Henderson AR, glej RE. Oslabitev iskanja kokaina z zdravljenjem s progesteronom pri samicah podgan. Psihoneuroendokrinologija. 2009;34(3): 343-52. [PMC brez članka] [PubMed]
- Feltenstein MW, glej RE. Nivoji progesterona v plazmi in iskanje kokaina pri ženskah, ki se prosto kolesarijo, v podganah skozi estrus. Od alkohola odvisni. 2007;89(2-3): 183 – 9. [PMC brez članka] [PubMed]
- Festa ED, Jenab S, Weiner J, Nazarian A, Niyomchai T, Russo SJ, Kemen LM, Akhavan A, Wu HB, Quinones-Jenab. Brain Res Bull. 2006;68(4): 277-84. [PubMed]
- Forgie ML, Stewart J. Spolne razlike v amfetaminsko inducirani lokomotorni aktivnosti pri odraslih podganah: vloga izpostavljenosti testosterona v neonatalnem obdobju. Farmakol Biochem Behav. 1993;46(3): 637-45. [PubMed]
- Forgie ML, Stewart J. Vpliv prepubertalne ovariektomije na amfetaminsko inducirano lokomotorno aktivnost pri odraslih samicah podgan. Horm Behav. 1994;28(3): 241-60. [PubMed]
- Frantz KJ, O'Dell LE, Parsons LH. Vedenjski in nevrokemični odzivi na kokain pri periadolescentnih in odraslih podganah. Nevropsihofarmakologija. 2007;32(3): 625-37. [PubMed]
- Fuchs RA, Evans KA, Mehta RH, Case JM, Glej RE. Vpliv spolnosti in cikličnosti estrusov na kondicionalno obnovljeno kokainsko obnašanje pri podganah. Psihofarmakologija (Berl) 2005;179(3): 662-72. [PubMed]
- Gazzara RA, Fisher RS, Howard SG. Ontogenija dopaminskega sproščanja, ki ga povzroča amfetamin, v caudate-putamen podgane. Brain Res. 1986;393(2): 213-20. [PubMed]
- Geier C, Luna B. Zorenje spodbujevalne obdelave in kognitivnega nadzora. Farmakol Biochem Behav. 2009;93(3): 212-21. [PMC brez članka] [PubMed]
- Gelbard HA, Teicher MH, Faedda G, Baldessarini RJ. Postnatalni razvoj receptorjev za dopamin D1 in D2 v striatumu podgan. Brain Res Dev Brain Res. 1989;49(1): 123-30.
- Gerra G, Angioni L, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Bertacca S, Santoro G, Gardini S, Caccavari R, Nicoli MA. Uporaba snovi med srednješolci: odnosi z temperamentom, osebnostnimi lastnostmi in zaznavanjem starševske oskrbe. Uporabite zlorabo. 2004;39(2): 345-67. [PubMed]
- Giedd JN, Clasen LS, Lenroot R, Greenstein D, Wallace GL, Ordaz S, Molloy EA, Blumenthal JD, Tossell JW, Stayer C, Samango-Sprouse CA, Shen D, Davatzikos C, Merke D, Chrousos GP. Vplivi puberteta na razvoj možganov. Mol celica Endocrinol. 2006;254-255: 154-62. [PubMed]
- Giedd JN, Lalonde FM, Celano MJ, White SL, Wallace GL, Lee NR, Lenroot RK. Anatomsko slikanje magnetne resonance možganov pri tipično razvijajočih se otrocih in mladostnikih. J Am Acad Child Adolesc psihiatrija. 2009;48(5): 465-70. [PMC brez članka] [PubMed]
- Gilmore JH, Lin W, Prastawa MW, Looney CB, Vetsa YS, Knickmeyer RC, Evans DD, Smith JK, Hamer RM, Lieberman JA, Gerig G. Regionalna rast sive snovi, spolni dimorfizem in cerebralna asimetrija v neonatalnih možganih. J Neurosci. 2007;27(6): 1255-60. [PMC brez članka] [PubMed]
- Giorgi O, De Montis G, Porceddu ML, Mele S, Calderini G, Toffano G, Biggio G. Razvojne in starostne spremembe v D1-dopaminskih receptorjih in vsebnost dopamina v striatumu podgan. Brain Res. 1987;432(2): 283-90. [PubMed]
- Goldman-Rakic PS, Brown RM. Postnatalni razvoj vsebnosti monoamina in sinteza v možganski skorji rezusnih opic. Brain Res. 1982;256(3): 339-49. [PubMed]
- Grant KA, Johanson CE. Peroralna samostojna uporaba etanola pri opicah z rhesusom s prostim hranjenjem. Alkohol Clin Exp Res. 1988;12(6): 780-4. [PubMed]
- Grimm JW, glej RE. Samo-dajanje kokaina pri ovariektomiranih podganah je predvideno z odzivom na novost, ki jo oslabi 17-beta estradiol, in je povezana z nenormalno citološko vaginalno citologijo. Physiol Behav. 1997;61(5): 755-61. [PubMed]
- Haycock JW, Becker L, Ang L, Furukawa Y, Hornykiewicz O, Kish SJ. Izrazita razlika med starostnimi spremembami dopamina in drugih presinaptičnih dopaminergičnih markerjev v človeškem striatumu. J Neurochem. 2003;87(3): 574-85. [PubMed]
- Higuera-Matas A, Botreau F, Miguens M, Del Olmo N, Borcel E, Perez-Alvarez L, Garcia-Lecumberri C, Ambrosio E. Kronično periadolescentno zdravljenje s kanabinoidi povečuje ekspresijo PSA-NCAM pri samcih podgan Wistar, vendar ima le obrobno učinek na anksioznost, učenje in spomin. Farmakol Biochem Behav. 2009;93(4): 482-90. [PubMed]
- Higuera-Matas A, Soto-Črna gora ML, del Olmo N, Miguens M, Torres I, Vaquero JJ, Sanchez J, Garcia-Lecumberri C, Desco M, Ambrosio E. Povečana pridobitev kokainske samouprave in spremenjenega presnove možganske glukoze v odraslih samic, ne pa tudi samcev podgan, ki so bile izpostavljene agonistom kanabinoidov v adolescenci. Nevropsihofarmakologija. 2008;33(4): 806-13. [PubMed]
- Holdstock L, de Wit H. Učinki etanola na štiri faze menstruacijskega cikla. Psihofarmakologija (Berl) 2000;150(4): 374-82. [PubMed]
- Hu M, Becker JB. Učinki spola in estrogena na vedenjsko občutljivost na kokain pri podganah. J Neurosci. 2003;23(2): 693-9. [PubMed]
- Hu M, Crombag HS, Robinson TE, Becker JB. Biološke osnove spolnih razlik v nagnjenosti k samokontroli kokaina. Nevropsihofarmakologija. 2004;29(1): 81-5. [PubMed]
- Hu M, Watson CJ, Kennedy RT, Becker JB. Estradiol zmanjša K + -zmanjšano povečanje zunajcelične GABA v striatumu podgan. Synapse. 2006;59(2): 122-4. [PubMed]
- Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J. Interakcije med hormoni in nevrotransmiterji pri nadzoru spolnega vedenja. Behav Brain Res. 1999;105(1): 105-16. [PubMed]
- Huttenlocher PR. Sinaptična gostota v čelni skorji človeka - razvojne spremembe in učinki staranja. Brain Res. 1979;163(2): 195-205. [PubMed]
- Isralowitz R, Rawson R. Spolne razlike v razširjenosti uporabe drog med mladostniki z visokim tveganjem v Izraelu. Addict Behav. 2006;31(2): 355-8. [PubMed]
- Itzhak Y, Anderson KL. Senzibilizacija vedenja, ki jo povzroča etanol, pri mladostnikih in odraslih miših: vloga gena nNOS. Alkohol Clin Exp Res. 2008;32(10): 1839-48. [PubMed]
- Jackson-Lewis V, Vila M, Djaldetti R, Guegan C, Liberatore G, Liu J, O'Malley KL, Burke RE, Przedborski S. Odmiranje razvojnih celic v dopaminergičnih nevronih substantia nigra miši. J Comp Neurol. 2000;424(3): 476-88. [PubMed]
- Johnson M, Day A, Ho C, Walker QD, Franics R, Kuhn CM. Androgen zmanjša preživetje dopaminskih nevronov v podganah podgan. J Endokrinologija. 2009b Objavil.
- Johnson M, Ho C, dan A, Walker QD, Franics R, Kuhn CM. Estrogenski receptorji povečajo preživetje dopaminskega nevronov v podganah podgan. J Endokrinologija. 2009a Objavil.
- Johnston LD, Bachman JG, O'Malley PM. Spremljanje prihodnosti: nadaljnja študija življenjskega sloga in vrednot mladih 2007
- Juarez J, Barrios de Tomasi E. Spolne razlike v vzorcih pitja alkohola med prisilnim in prostovoljnim uživanjem pri podganah. Alkohol. 1999;19(1): 15-22. [PubMed]
- Kalivas PW, O'Brien C. Zasvojenost z drogami kot patologija postopne nevroplastičnosti. Nevropsihofarmakologija. 2008;33(1): 166-80. [PubMed]
- Kalsbeek A, Voorn P, Buijs RM, bazen CW, Uylings HB. Razvoj dopaminergične inervacije v prefrontalnem korteksu podgane. J Comp Neurol. 1988;269(1): 58-72. [PubMed]
- Kantak KM, Goodrich CM, Uribe V. Vpliv spola, estrusnega cikla in starosti, ko se zdravilo začne uporabljati pri samotarijem kokaina pri podganah (Rattus norvegicus) Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15(1): 37-47. [PubMed]
- Kerstetter KA, Kantak KM. Diferencialni učinki kokaina pri samcih pri mladostnikih in odraslih podganah pri učenju stimulacije in nagrajevanja. Psihofarmakologija (Berl) 2007;194(3): 403-11. [PubMed]
- Kirksey DF, Slotkin TA. Sočasen razvoj sistemov [3H] -dopamina in [3H] -5-hidroksitriptamina v regijah možganov podgan. Br J Pharmacol. 1979;67(3): 387-91. [PMC brez članka] [PubMed]
- Kolbinger W, Trepel M, Beyer C, Pilgrim C, Reisert I. Vpliv genetskega spola na spolno diferenciacijo diencefalnih dopaminergičnih nevronov in vitro in in vivo. Brain Res. 1991;544(2): 349-52. [PubMed]
- Kolta MG, Scalzo FM, Ali SF, Holson RR. Ontogenija izboljšanega vedenjskega odziva na amfetamine v podganah, ki so se predhodno zdravile z amfetaminom. Psihofarmakologija (Berl) 1990;100(3): 377-82. [PubMed]
- Koob GF. Hedonska valenca, dopamin in motivacija. Mol Psihiatrija. 1996;1(3): 186-9. [PubMed]
- Korenbrot CC, Huhtaniemi IT, Weiner RI. Preputalna ločitev kot zunanji znak pubertetnega razvoja pri samcih podgan. Biol Reprod. 1977;17(2): 298-303. [PubMed]
- Kota D, Martin BR, Robinson SE, Damaj MI. Odvisnost od nikotina in nagrada se razlikujejo med mladostniki in odraslimi samci. J Pharmacol Exp Ther. 2007;322(1): 399-407. [PubMed]
- Kritzer MF. Selektivna kolokalizacija imunoreaktivnosti za intracelularne receptorje gonadnih hormonov in tirozinske hidroksilaze v ventralnem tegmentalnem območju, substituciji nigra in retrorubralnih poljih pri podganah. J Comp Neurol. 1997;379(2): 247-60. [PubMed]
- Kritzer MF. Učinki akutne in kronične gonadektomije na inkerovanje kateholamina možganske skorje pri odraslih samcih podgan: neobčutljivost imunoreaktivnih aksonov na dopamin-beta-hidroksilazo na gonadne steroide in diferencialna občutljivost aksonov, imunoreaktivnih na tirozin hidroksilazo na hormone jajčnikov in testisov. J Comp Neurol. 2000;427(4): 617-33. [PubMed]
- Kritzer MF. Dolgotrajna gonadektomija vpliva na gostoto tirozin hidroksilaze, vendar ne na dopamin-beta-hidroksilazo, holin acetiltransferazo ali serotonin-imunoreaktivne aksone v medialnih prefrontalnih kortikih odraslih samcev podgan. Cereb Cortex. 2003;13(3): 282-96. [PubMed]
- Kritzer MF, Adler A, Bethea CL. Hormon jajčnikov vpliva na gostoto imunoreaktivnosti za tirozinsko hidroksilazo in serotonin v korpusu primatov striatum. Nevroznanosti. 2003;122(3): 757-72. [PubMed]
- Kritzer MF, Brewer A, Montalmant F, Davenport M, Robinson JK. Učinki gonadektomije na učinkovitost operantnih nalog, ki merijo prefrontalno kortikalno funkcijo pri odraslih samcih podgan. Horm Behav. 2007;51(2): 183-94. [PubMed]
- Kritzer MF, Creutz LM. Regijske in spolne razlike v sestavnih dopaminskih nevronih in imunoreaktivnost za znotrajcelične estrogenske in androgene receptorje v mezokortikalnih projekcijah pri podganah. J Neurosci. 2008;28(38): 9525-35. [PMC brez članka] [PubMed]
- Kritzer MF, Kohama SG. Hormoni jajčnikov vplivajo na morfologijo, porazdelitev in gostoto imunoreaktivnih aksonov tirozinske hidroksilaze v dorzolateralni prefrontalni korteks odraslih rezusnih opic. J Comp Neurol. 1998;395(1): 1-17. [PubMed]
- Kritzer MF, McLaughlin PJ, Smirlis T, Robinson JK. Gonadektomija škoduje pridobitvi T-labirinta pri odraslih samcih podgan. Horm Behav. 2001;39(2): 167-74. [PubMed]
- Kuhn CM, Walker QD, Kaplan KA, Li ST. Spol, steroidi in občutljivost za stimulanse. Ann NY Acad Sci. 2001;937: 188-201. [PubMed]
- Lancaster FE, Brown TD, Coker KL, Elliott JA, Wren SB. Spolne razlike v preferencah alkohola in vzorci pitja se pojavljajo v zgodnjem postpubertalnem obdobju. Alkohol Clin Exp Res. 1996;20(6): 1043-9. [PubMed]
- Lancaster FE, Spiegel KS. Spolne razlike v vzorcu pitja. Alkohol. 1992;9(5): 415-20. [PubMed]
- Lauder JM, Bloom FE. Ontogenija monoaminskih nevronov v lokusu coeruleus, Raphevih jedrskih snoveh in supstanci nigra podgane. I. Diferenciacija celic. J Comp Neurol. 1974;155(4): 469-81. [PubMed]
- Laviola G, Adriani W, Terranova ML, Gerra G. Psihobiološki dejavniki tveganja za ranljivost na psihostimulante pri mladostnikih in živalskih modelih. Neurosci Biobehav Rev. 1999;23(7): 993-1010. [PubMed]
- Laviola G, Gioiosa L, Adriani W, Palanza P. D-amfetamin, povezan z okrepljenimi učinki, se zmanjša pri miših, ki so bile izpostavljene pretežno estrogenskim endokrinim motilcem. Brain Res Bull. 2005;65(3): 235-40. [PubMed]
- Laviola G, Macri S, Morley-Fletcher S, Adriani W. Rizično obnašanje pri mladostnikih: psihobiološke determinante in zgodnji epigenetski vpliv. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27(1-2): 19 – 31. [PubMed]
- Laviola G, Pascucci T, Pieretti S. Striatalna senzibilizacija dopamina na D-amfetamin v periadolescentu, vendar ne pri odraslih podganah. Farmakol Biochem Behav. 2001;68(1): 115-24. [PubMed]
- Le Moal M, Simon H. Mezokortikolimbična dopaminergična mreža: funkcionalne in regulativne vloge. Physiol Rev. 1991;71(1): 155-234. [PubMed]
- Lee VW, de Kretser DM, Hudson B, Wang C. Razlike v serumskih koncentracijah FSH, LH in testosterona pri samcih podgan od rojstva do spolne zrelosti. J Reprod Fertil. 1975;42(1): 121-6. [PubMed]
- Lenroot RK, Giedd JN. Razvoj možganov pri otrocih in mladostnikih: spoznanja iz anatomske magnetne resonance. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30(6): 718-29. [PubMed]
- Leranth C, Roth RH, Elsworth JD, Naftolin F, Horvath TL, Redmond DE., Jr Estrogen je bistvenega pomena za vzdrževanje nigrostriatalnih dopaminskih nevronov pri primatih: posledice za Parkinsonovo bolezen in spomin. J Neurosci. 2000;20(23): 8604-9. [PubMed]
- Levesque D, Di Paolo T. Ponovna pojavitev dopaminskega receptorja po ireverzibilni receptorski blokadi: učinek kroničnega zdravljenja z estradiolom pri ovariektomiranih podganah. Mol Pharmacol. 1991;39(5): 659-65. [PubMed]
- Levin ED, Lawrence SS, Petro A, Horton K, Rezvani AH, Seidler FJ, Slotkin TA. Samostojna uporaba pri nikotinah pri odraslih in pri odraslih pri samcih podgan: trajanje učinka in diferencialni nikotinski receptorji korelirajo. Neurotoxicol Teratol. 2007;29(4): 458-65. [PMC brez članka] [PubMed]
- Levin ED, Rezvani AH, Montoya D, Rose JE, Swartzwelder HS. Samostojna uporaba nikotina pri mladostnikih, ki je nastala pri podganah. Psihofarmakologija (Berl) 2003;169(2): 141-9. [PubMed]
- Li C, Frantz KJ. Oslabljeno inkubacijo kokaina pri moških podganah, ki so se med periadolesciranjem usposabljali za samo-dajanje kokaina. Psihofarmakologija (Berl) 2009;204(4): 725-33. [PubMed]
- Lin MY, Walters DE. Avtopreceptorji dopamina D2 pri podganah so vedenjsko funkcionalni pri 21, ne pa v 10 starosti. Psihofarmakologija (Berl) 1994;114(2): 262-8. [PubMed]
- Long SF, Dennis LA, Russell RK, Benson KA, Wilson MC. Implantacija testosterona zmanjšuje motorične učinke kokaina. Behav Pharmacol. 1994;5(1): 103-106. [PubMed]
- Lopez M, Simpson D, White N, Randall C. Starostne in spolne razlike v alkoholnih in nikotinskih učinkih pri miših C57BL / 6J. Addict Biol. 2003;8(4): 419-27. [PubMed]
- Lynch WJ. Razlike med spoloma v ranljivosti za samo-dajanje zdravil. Exp Clin Psychopharmacol. 2006;14(1): 34-41. [PubMed]
- Lynch WJ. Pridobivanje in vzdrževanje samo-dajanja kokaina pri mladostnikih podgan: učinki spolnih in gonadnih hormonov. Psihofarmakologija (Berl) 2008;197(2): 237-46. [PubMed]
- Lynch WJ. Spolni in jajčni hormoni vplivajo na ranljivost in motivacijo za nikotin med adolescenco pri podganah. Pharmacol Biochem Behav 2009
- Lynch WJ, Roth ME, Carroll ME. Biološke osnove spolnih razlik v zlorabi drog: predklinične in klinične študije. Psihofarmakologija (Berl) 2002;164(2): 121-37. [PubMed]
- MacLusky NJ, Naftolin F. Spolna diferenciacija centralnega živčnega sistema. Znanost. 1981;211(4488): 1294-302. [PubMed]
- Marinelli M, Rudick CN, Hu XT, White FJ. Vnetljivost dopaminskih nevronov: modulacija in fiziološke posledice. Cilji za zdravljenje nevrološkega disordusa CNS. 2006;5(1): 79-97. [PubMed]
- Martin CA, Kelly TH, Rayens MK, Brogli B, Himelreich K, Brenzel A, Bingcang CM, Omar H. Senzacija in simptomi disruptivne motnje: povezava z nikotinom, alkoholom in uporabo marihuane v zgodnji in srednji adolescenci. Psychol Rep. 2004;94(3 Pt 1): 1075 – 82. [PubMed]
- Martin CA, Kelly TH, Rayens MK, Brogli BR, Brenzel A, Smith WJ, Omar HA. Iskanje mladostnikov, puberteta in nikotin, alkohol in marihuana v adolescenci. J Am Acad Child Adolesc psihiatrija. 2002;41(12): 1495-502. [PubMed]
- Mathews IZ, McCormick CM. Ženske in moške podgane v poznem adolescenci se razlikujejo od odraslih pri amfetaminsko inducirani lokomotorni aktivnosti, ne pa v pogojih za amfetamine. Behav Pharmacol. 2007;18(7): 641-50. [PubMed]
- McArthur S, McHale E, Gillies GE. Velikost in porazdelitev dopaminergičnih populacij srednjih možganov se trajno spremeni s perinatalno izpostavljenostjo glukokortikoidom na način, specifičen za spol in regijo. Nevropsihofarmakologija. 2007;32(7): 1462-76. [PubMed]
- McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Lokalizacija mehanizmov okrepitve možganov: intrakranialna samouprava in intrakranialne študije klimatizacije. Behav Brain Res. 1999;101(2): 129-52. [PubMed]
- McCutcheon JE, Marinelli M. Starost zadeva. Eur J Neurosci. 2009;29(5): 997-1014. [PMC brez članka] [PubMed]
- McDougall SA, Duke MA, Bolanos CA, Crawford CA. Ontogenija vedenjske senzibilizacije pri podganah: učinki neposrednih in posrednih agonistov dopamina. Psihofarmakologija (Berl) 1994;116(4): 483-90. [PubMed]
- McQuown SC, Dao JM, Belluzzi JD, Leslie FM. Starostno odvisni učinki zdravljenja z nizkimi odmerki nikotina na vedenjsko plastičnost pri kokainu pri podganah. Psihofarmakologija (Berl) 2009
- Meco G, Rubino A, Caravona N, Valente M. Spolna disfunkcija pri Parkinsonovi bolezni. Parkinsonizem Relat Disord. 2008;14(6): 451-6. [PubMed]
- Mello NK, Knudson IM, Mendelson JH. Učinki spolnega in menstruacijskega cikla na merila progresivnega razmerja kokainske samouprave pri opicah cynomolgus. Nevropsihofarmakologija. 2007;32(9): 1956-66. [PubMed]
- Meng SZ, Ozawa Y, Itoh M, Takashima S. Razvojne in starostne spremembe dopaminskega transporterja in dopaminskih D1 in D2 receptorjev v človeških bazalnih ganglijih. Brain Res. 1999;843(1-2): 136 – 44. [PubMed]
- Meyer EM, Jr, Lytle LD. Spolne razlike v fiziološki razporeditvi amfetamina in njegovih presnovkov pri podganah. Proc West Pharmacol Soc. 1978;21: 313-6. [PubMed]
- Milesi-Halle A, Hendrickson HP, Laurenzana EM, Gentry WB, Owens SM. Odvisnost glede na spol in odmerek v farmakokinetiki in farmakodinamiki (+) - metamfetamina in njegovega presnovka (+) - amfetamina pri podganah. Toxicol Appl Pharmacol. 2005;209(3): 203-13. [PubMed]
- Montague DM, Lawler CP, Mailman RB, Gilmore JH. Razvojna regulacija receptorja dopamin D1 v človeškem kaudatu in putamenu. Nevropsihofarmakologija. 1999;21(5): 641-9. [PubMed]
- Morissette M, Biron D, Di Paolo T. Vpliv estradiola in progesterona na mestih dopaminskega bakterijskega striata. Brain Res Bull. 1990;25(3): 419-22. [PubMed]
- Morissette M, Di Paolo T. Vpliv kroničnega zdravljenja z estradiolom in progesteronom na ovariektomiranih podganah na mestih, kjer je možganski dopamin absorbiran. J Neurochem. 1993;60(5): 1876-83. [PubMed]
- Morissette M, Di Paolo T. Spolne in estrusne spremembe cikel povišanega bakterija dopamina. Neuroendokrinologija. 1993;58(1): 16-22. [PubMed]
- Morissette M, Di Paolo T. Vpliv estradiola na striatno aktivnost dopamina pri ženskih hemiparkinsonskih opicah. J Neurosci Res. 2009;87(7): 1634-44. [PubMed]
- Morissette M, Le Saux M, D'Astous M, Jourdain S, Al Sweidi S, Morin N, Estrada-Camarena E, Mendez P, Garcia-Segura LM, Di Paolo T. Prispevek estrogenskih receptorjev alfa in beta k učinkom estradiol v možganih. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008;108(3-5): 327 – 38. [PubMed]
- Morris JA, Jordan CL, Breedlove SM. Spolna diferenciacija živčnega sistema na vretenčarjih. Nat Neurosci. 2004;7(10): 1034-9. [PubMed]
- Munro CA, McCaul ME, Oswald LM, Wong DF, Zhou Y, Brasic J, Kuwabara H, Kumar A, Alexander M, Ye W, Wand GS. Sproščanje dopamina in družinsko anamnezo alkohola. Alkohol Clin Exp Res. 2006;30(7): 1143-51. [PubMed]
- Munro CA, McCaul ME, Wong DF, Oswald LM, Zhou Y, Brasic J, Kuwabara H, Kumar A, Alexander M, Ye W, Wand GS. Spolne razlike v sproščanju dopamina pri striatnih bolnikih pri zdravih odraslih. Biol Psychiatry. 2006;59(10): 966-74. [PubMed]
- Myers DP, Andersen AR. Adolescentna odvisnost. Ocenjevanje in identifikacija. J Pediatr Health Care. 1991;5(2): 86-93. [PubMed]
- NHSDUH. Ministrstvo za zdravje in socialne zadeve Združenih držav. Uprava za zlorabo drog in storitve duševnega zdravja. Urad za uporabne študije. Nacionalna raziskava o uporabi drog in zdravju, 2007 2007
- Nolen-Hoeksema S. Razlike med spoloma pri dejavnikih tveganja in posledicah za uživanje alkohola in težave. Clin Psychol Rev. 2004;24(8): 981-1010. [PubMed]
- Nomura Y, Naitoh F, Segawa T. Regionalne spremembe vsebnosti monoamina in prevzemanje možganov podgan med postnatalnim razvojem. Brain Res. 1976;101(2): 305-15. [PubMed]
- O'Dell LE, Bruijnzeel AW, Ghozland S, Markou A, Koob GF. Odtegnitev nikotina pri mladostnikih in odraslih podganah. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 167-74. [PubMed]
- O'Dell LE, Bruijnzeel AW, Smith RT, Parsons LH, Merves ML, Goldberger BA, Richardson HN, Koob GF, Markou A. Zmanjšanje nikotinskega umika pri mladostniških podganah: posledice za ranljivost zasvojenosti. Psihofarmakologija (Berl) 2006;186(4): 612-9. [PubMed]
- O'Dell LE, Torres OV, Natividad LA, Tejeda HA. Mladostna izpostavljenost nikotinu povzroča manj vplivne ukrepe za odvzem glede na izpostavljenost nikotinu odraslih pri samcih podgan. Neurotoxicol Teratol. 2007;29(1): 17-22. [PMC brez članka] [PubMed]
- Ojeda SR, Andrews WW, Advis JP, Bela SS. Nedavni napredek v endokrinologiji pubertete. Endocr Rev. 1980;1(3): 228-57. [PubMed]
- Ojeda SR, Urbanski HF, Ahmed CE. Začetek pubertete pri ženskah: študije pri podganah. Nedavni Prog Horm Res. 1986;42: 385-442. [PubMed]
- Oo TF, Kholodilov N, Burke RE. Regulacija naravne celične smrti v dopaminergičnih nevronih materiala nigra z nevrotrofnim faktorjem, pridobljenim iz striatne glialne celice, in vivo. J Neurosci. 2003;23(12): 5141-8. [PubMed]
- Ovtscharoff W, Eusterschulte B, Zienecker R, Reisert I, Pilgrim C. Spolne razlike v gostoti dopaminergičnih vlaken in GABAergičnih nevronov v prenatalnem striatumu. J Comp Neurol. 1992;323(2): 299-304. [PubMed]
- Palmer RH, Young SE, Hopfer CJ, Corley RP, Stallings MC, Crowley TJ, Hewitt JK. Razvojna epidemiologija uporabe in zlorabe drog v adolescenci in mladosti: dokaz splošnega tveganja. Od alkohola odvisni. 2009;102(1-3): 78 – 87. [PMC brez članka] [PubMed]
- Pandolfo P, Vendruscolo LF, Sordi R, Takahashi RN. Kanabinoidno inducirana kondicijska preferenca v spontano hipertenzivnem podganju - živalski model motnje hiperaktivnosti s pomanjkanjem pozornosti. Psihofarmakologija (Berl) 2009;205(2): 319-26. [PubMed]
- Paredes RG, Agmo A. Je dopamin fiziološka vloga pri nadzoru spolnega vedenja? Kritični pregled dokazov. Prog Neurobiol. 2004;73(3): 179-226. [PubMed]
- Parylak SL, Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Gonadni steroidi posredujejo nasprotne spremembe v gibanju kokaina pri adolescenci pri samcih in samicah podgan. Farmakol Biochem Behav. 2008;89(3): 314-23. [PMC brez članka] [PubMed]
- Paus T, Keshavan M, Giedd JN. Zakaj se v adolescenci pojavljajo številne psihiatrične motnje? Nat Rev Neurosci. 2008;9(12): 947-57. [PMC brez članka] [PubMed]
- Peper JS, Brouwer RM, Schnack HG, van Baal GC, van Leeuwen M, van den Berg SM, Delemarre-Van de Waal HA, Boomsma DI, Kahn RS, Hulshoff Pol HE. Spolni steroidi in možganska struktura v pubertetnih fantih in dekletih. Psihoneuroendokrinologija. 2009;34(3): 332-42. [PubMed]
- Perkins KA, Donny E, Caggiula AR. Spolne razlike v učinkih nikotina in samoupravljanju: pregled dokazov o ljudeh in živalih. Nikotin Tob Res. 1999;1(4): 301-15. [PubMed]
- Perry JL, Anderson MM, Nelson SE, Carroll ME. Pridobitev iv samo kokainskega dajanja pri mladostnikih in odraslih samcih podgan, selektivno vzgojenih za visok in nizek vnos saharina. Physiol Behav. 2007;91(1): 126-33. [PubMed]
- Perry JL, Carroll ME. Vloga impulzivnega vedenja pri zlorabi drog. Psihofarmakologija (Berl) 2008;200(1): 1-26. [PubMed]
- Philpot RM, Badanich KA, Kirstein CL. Kondicioniranje mesta: spremembe v nagrajevanju in zavračanju alkohola, povezane s starostjo. Alkohol Clin Exp Res. 2003;27(4): 593-9. [PubMed]
- Pitts DK, Freeman AS, Chiodo LA. Dopaminska nevronska ontogenija: elektrofiziološke študije. Synapse. 1990;6(4): 309-20. [PubMed]
- Porcher W, Heller A. Regionalni razvoj biosinteze kateholamina v možganih podgan. J Neurochem. 1972;19(8): 1917-30. [PubMed]
- Quevedo KM, Benning SD, Gunnar MR, Dahl RE. Začetek pubertete: učinki na psihofiziologijo obrambne in apetitne motivacije. Dev Psychopathol. 2009;21(1): 27-45. [PMC brez članka] [PubMed]
- Quinones-Jenab V. Zakaj so ženske z Venere in moških z Marsa, ko zlorabljajo kokain? Brain Res. 2006;1126(1): 200-3. [PubMed]
- Rao PA, Molinoff PB, Joyce JN. Ontogenija podtipov receptorjev dopamin D1 in D2 v bazalnih ganglijih podgan: kvantitativna avtoradiografska študija. Brain Res Dev Brain Res. 1991;60(2): 161-77.
- Riccardi P, Zald D, Li R, Park S, Ansari MS, Dawant B, Anderson S, Woodward N, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Spolne razlike v amfetaminsko induciranem premiku [(18) F] fallypride v striatali in ekstrastriatalne regije: študija PET. Am J Psychiatry. 2006;163(9): 1639-41. [PubMed]
- Rice D, Barone S., Jr Kritična obdobja ranljivosti za razvijajoči se živčni sistem: dokazi iz človeških in živalskih modelov. Environ Health Perspect. 2000;108 3: 511-33. [PMC brez članka] [PubMed]
- Ridenour TA, Lanza ST, Donny EC, Clark DB. Različne dolžine časa za napredovanje pri vključevanju mladostne snovi. Addict Behav. 2006;31(6): 962-83. [PMC brez članka] [PubMed]
- Romeo RD. Pubertet: obdobje organizacijskih in aktivacijskih učinkov steroidnih hormonov na nevroheviouralni razvoj. J Neuroendocrinol. 2003;15(12): 1185-92. [PubMed]
- Romeo RD, Richardson HN, Sisk CL. Pubertet in zorenje možganov ter spolno vedenje: preoblikovanje vedenjskega potenciala. Neurosci Biobehav Rev. 2002;26(3): 381-91. [PubMed]
- Rosenberg DR, Lewis DA. Spremembe v dopaminergični inervaciji prefrontalnega skorje opice med poznim postnatalnim razvojem: imunohistokemična študija tirozinske hidroksilaze. Biol Psychiatry. 1994;36(4): 272-7. [PubMed]
- Rosenberg DR, Lewis DA. Postnatalno zorenje dopaminergične inervacije prefektalnih in motoričnih korteksov opice: imunohistokemična analiza tirozinske hidroksilaze. J Comp Neurol. 1995;358(3): 383-400. [PubMed]
- Ross HE, Glasser FB, Stiasny S. Spolne razlike v razširjenosti psihiatričnih motenj pri bolnikih z alkoholnimi in drogami. Br J Addict. 1988;83(10): 1179-92. [PubMed]
- Sato SM, Schulz KM, Sisk CL, Wood RI. Mladostniki in androgeni, receptorji in nagrade. Horm Behav. 2008;53(5): 647-58. [PMC brez članka] [PubMed]
- Schmidt PJ, Steinberg EM, Negro PP, Haq N, Gibson C, Rubinow DR. Farmakološko induciran hipogonadizem in spolna funkcija pri zdravih mladih ženskah in moških. Nevropsihofarmakologija. 2009;34(3): 565-76. [PMC brez članka] [PubMed]
- Schramm-Sapyta NL, Pratt AR, Winder DG. Učinki periadolescenta v primerjavi z izpostavljenostjo kokaina pri odraslih na kokainsko pogojeno mesto in motorično senzibilizacijo pri miših. Psihofarmakologija (Berl) 2004;173(1-2): 41 – 8. [PubMed]
- Schramm-Sapyta NL, Walker QD, Caster JM, Levin ED, Kuhn CM. Ali so mladostniki bolj izpostavljeni odvisnosti od drog kot odrasli? Dokazi iz živalskih modelov. Psihofarmakologija (Berl) 2009
- Schulz KM, Molenda-Figueira HA, Sisk CL. Nazaj v prihodnost: organizacijsko-aktivacijska hipoteza je prilagojena puberteti in adolescenci. Horm Behav. 2009;55(5): 597-604. [PMC brez članka] [PubMed]
- Schulz KM, Sisk CL. Pubertalni hormoni, mladostniški možgani in zorenje socialnega vedenja: spoznanja sirskega hrčka. Mol celica Endocrinol. 2006;254-255: 120-6. [PubMed]
- Schwandt ML, Barr CS, Suomi SJ, Higley JD. Starostno odvisna nihanja v obnašanju po akutnem dajanju etanola pri mladičih rhesus macaque (Macaca mulatta) Alkohol Clin Exp Res. 2007;31(2): 228-37. [PubMed]
- Schwandt ML, Higley JD, Suomi SJ, Heilig M, Barr CS. Hitra toleranca in lokomotorna senzibilizacija pri mladoletnih rezah makahih z etanolom. Alkohol Clin Exp Res. 2008;32(7): 1217-28. [PubMed]
- Glej RE, Elliott JC, Feltenstein MW. Vloga dorzalnih in ventralnih striatnih poti pri obnašanju kokaina po dolgotrajni abstinenci pri podganah. Psihofarmakologija (Berl) 2007;194(3): 321-31. [PubMed]
- Seeman P. Slike v nevroznanosti. Razvoj možganov, X: obrezovanje med razvojem. Am J Psychiatry. 1999;156(2): 168. [PubMed]
- Shahbazi M, Moffett AM, Williams BF, Frantz KJ. Starostno in spolno odvisno amfetaminsko samo-dajanje pri podganah. Psihofarmakologija (Berl) 2008;196(1): 71-81. [PubMed]
- Shram MJ, Funk D, Li Z, Le AD. Samopodoba nikotina, odzivanje na izumrtje in ponovna vzpostavitev delovanja pri mladostnikih in odraslih samcih podgan: dokaz proti biološki ranljivosti za zasvojenost z nikotinom v adolescenci. Nevropsihofarmakologija. 2008;33(4): 739-48. [PubMed]
- Shram MJ, Le AD. Adolescentni samci Wistarjevih podgan so bolj odzivni kot odrasli podgani na pogojene nagrajevalne učinke intravensko apliciranega nikotina v postopku kondicioniranja. Behav Brain Res 2009
- Shram MJ, Li Z, Le AD. Starostne razlike pri spontani pridobitvi nikotinske samouprave pri samcih Wistar in Long-Evans podgan. Psihofarmakologija (Berl) 2008;197(1): 45-58. [PubMed]
- Shram MJ, Siu EC, Li Z, Tyndale RF, Le AD. Interakcije med starostjo in neželeni učinki odvzema nikotina pod mekamilaminom in spontanimi stanji pri samcih podgan Wistar. Psihofarmakologija (Berl) 2008;198(2): 181-90. [PubMed]
- Sisk CL, Schulz KM, Zehr JL. Pubertet: končna šola za socialno vedenje moških. Ann NY Acad Sci. 2003;1007: 189-98. [PubMed]
- Sisk CL, Zehr JL. Pubertalni hormoni organizirajo mladostniške možgane in obnašanje. Sprednji Neuroendocrinol. 2005;26(3-4): 163 – 74. [PubMed]
- Sofuoglu M, Babb DA, Hatsukami DK. Učinki zdravljenja s progesteronom na odzivanje kokaina pri kajenju pri ženskah. Farmakol Biochem Behav. 2002;72(1-2): 431 – 5. [PubMed]
- Sofuoglu M, Dudish-Poulsen S, Nelson D, Pentel PR, Hatsukami DK. Razlike v spolnosti in menstrualnem ciklu pri subjektivnih učinkih prekajenih kokainov pri ljudeh. Exp Clin Psychopharmacol. 1999;7(3): 274-83. [PubMed]
- Sofuoglu M, Mitchell E, Kosten TR. Učinki zdravljenja s progesteronom na odzive kokaina pri uporabnikih kokaina in samic. Farmakol Biochem Behav. 2004;78(4): 699-705. [PubMed]
- Kopje LP. Odrasli možgani in vedenjske manifestacije, povezane s starostjo. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24(4): 417-63. [PubMed]
- Stamford JA. Razvoj in staranje nigrostriatalnega dopaminskega sistema pri podganah so proučevali s hitro ciklično voltametrijo. J Neurochem. 1989;52(5): 1582-9. [PubMed]
- Steinberg L, Albert D, Cauffman E, Banich M, Graham S, Woolard J. Starostne razlike v iskanju občutkov in impulzivnosti, kot jih indeksira vedenje in samo-poročilo: dokazi za model dvojnih sistemov. Dev Psychol. 2008;44(6): 1764-78. [PubMed]
- Styne DM, Grumbach MM. Pubertet: Ontogenija, nevroendokrinologija, fiziologija in motnje v učbeniku Williams za endokrinologijo. Saunders; 2008.
- Tarazi FI, Baldessarini RJ. Primerjalni postnatalni razvoj receptorjev dopamina D (1), D (2) in D (4) na predelu možganov pri podganah. Int J Dev Neurosci. 2000;18(1): 29-37. [PubMed]
- Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. Postnatalni razvoj dopaminskih in serotoninskih transporterjev v podganjih nagnjenih-putamenih in nucleus accumbens septi. Neurosci Lett. 1998;254(1): 21-4. [PubMed]
- Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. Postnatalni razvoj receptorjev, podobnih dopamin D1 v podganje kortikalnih in striatolimbičnih možganskih regijah: avtoradiografska študija. Dev Neurosci. 1999;21(1): 43-9. [PubMed]
- Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC., Jr. Dokazi o obrezovanju dopaminskih receptorjev med adolescenco in odraslostjo v striatumu, ne pa tudi v nucleus accumbens. Brain Res Dev Brain Res. 1995;89(2): 167-72.
- Teicher MH, Barber NI, Gelbard HA, Gallitano AL, Campbell A, Marsh E, Baldessarini RJ. Razlike v razvoju akutnega nigrostriatalnega in mezokortikolimbicnega odziva na haloperidol. Nevropsihofarmakologija. 1993;9(2): 147-56. [PubMed]
- Tepper JM, Trent F, Nakamura S. Postnatalni razvoj električne aktivnosti pri podganah nigrostriatalnih dopaminergičnih nevronov. Brain Res Dev Brain Res. 1990;54(1): 21-33.
- Terner JM, de Wit H. Faza menstrualnega cikla in odzivi na zlorabe pri ljudeh. Od alkohola odvisni. 2006;84(1): 1-13. [PubMed]
- Terry-McElrath YM, O'Malley PM, Johnston LD. Reči ne marihuani: zakaj ameriška mladina poroča, da neha ali se vzdrži. J Stud alkoholna zdravila. 2008;69(6): 796-805. [PMC brez članka] [PubMed]
- Tetrault JM, Desai RA, Becker WC, Fiellin DA, Concato J, Sullivan LE. Spol in nemedicinska uporaba opioidov na recept: rezultati nacionalne raziskave v ZDA. Odvisnost. 2008;103(2): 258-68. [PubMed]
- Tirelli E, Laviola G, Adriani W. Ontogeneza vedenjske senzibilizacije in pogojene krajevne preference, ki jo povzročajo psihostimulanti pri laboratorijskih glodalcih. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27(1-2): 163 – 78. [PubMed]
- Torres OV, Tejeda HA, Natividad LA, O'Dell LE. Povečana ranljivost za ugodne učinke nikotina v obdobju mladostništva. Farmakol Biochem Behav. 2008;90(4): 658-63. [PMC brez članka] [PubMed]
- Tseng KY, O'Donnell P. Popubertetni pojav prefrontalnih kortikalnih stanj navzgor, ki jih povzroča koaktivacija D1-NMDA. Cereb Cortex. 2005;15(1): 49-57. [PubMed]
- Tseng KY, O'Donnell P. Modulacija dopamina pri prefrontalnih kortikalnih interneuronih se spreminja v adolescenci. Cereb Cortex. 2007;17(5): 1235-40. [PMC brez članka] [PubMed]
- Ujike H, Tsuchida K, Akiyama K, Fujiwara Y, Kuroda S. Ontogenija vedenjske občutljivosti na kokain. Farmakol Biochem Behav. 1995;50(4): 613-7. [PubMed]
- Van Etten ML, Neumark YD, Anthony JC. Razlike med moškimi in ženskami v najzgodnejših fazah vključevanja drog. Odvisnost. 1999;94(9): 1413-9. [PubMed]
- van Luijtelaar EL, Dirksen R, Vree TB, van Haaren F. Učinki akutne in kronične uporabe kokaina na EEG in obnašanje pri nedotaknjenih in kastriranih moških in intaktnih in ovariektomiranih podganjih samicah. Brain Res Bull. 1996;40(1): 43-50. [PubMed]
- Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Po daljšem zdravljenju s kokainom je iskanje drog postalo kompulzivno. Znanost. 2004;305(5686): 1017-9. [PubMed]
- Vastola BJ, Douglas LA, Varlinskaya EI, Kopje LP. Nikotin-inducirana kondicionirana preferenca pri mladostnikih in odraslih podganah. Physiol Behav. 2002;77(1): 107-14. [PubMed]
- Vetter CS, TL Doremus-Fitzwater, kopje LP. Časovni potek povišanega vnosa etanola pri mladostnikih glede na odrasle podgane v stalnih pogojih prostovoljnega dostopa. Alkohol Clin Exp Res. 2007;31(7): 1159-68. [PMC brez članka] [PubMed]
- Vivian JA, Green HL, Young JE, Majerksy LS, Thomas BW, Shively CA, Tobin JR, Nader MA, Grant KA. Indukcija in vzdrževanje etanolne samouprave pri opicah cynomolgus (Macaca fascicularis): dolgoročna karakterizacija spolnih in individualnih razlik. Alkohol Clin Exp Res. 2001;25(8): 1087-97. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Zamišljanje vloge dopamina pri zlorabi drog in odvisnosti. Neurofarmakologija. 2009;56 1: 3-8. [PMC brez članka] [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Kokainski znaki in dopamin v hrbtnem striatumu: mehanizem hrepenenja po odvisnosti od kokaina. J Neurosci. 2006;26(24): 6583-8. [PubMed]
- Walker QD, Cabassa J, Kaplan KA, Li ST, Haroon J, Spohr HA, Kuhn CM. Spolne razlike pri motoričnem obnašanju s kokainom: različni učinki gonadektomije. Nevropsihofarmakologija. 2001;25(1): 118-30. [PubMed]
- Walker QD, Kuhn CM. Kokain poveča stimulirano sproščanje dopamina v periadolescentu kot pri odraslih podganah. Neurotoxicol Teratol. 2008;30(5): 412-8. [PMC brez članka] [PubMed]
- Walker QD, Ray R, Kuhn CM. Spolne razlike v nevrokemičnih učinkih dopaminergičnih zdravil v striatumu podgan. Nevropsihofarmakologija. 2006;31(6): 1193-202. [PubMed]
- Walker QD, Rooney MB, Wightman RM, Kuhn CM. Sprostitev in prevzem dopamina sta večja pri striatumu pri ženskah kot pri samcih podgan, kar je merjeno s hitro ciklično voltametrijo. Nevroznanosti. 2000;95(4): 1061-70. [PubMed]
- Walker QD, Schramm-Sapyta NL, Caster JM, Waller ST, Brooks MP, Kuhn CM. Novost, ki jo povzroča, je pozitivno povezana z uživanjem kokaina pri mladostnikih podgan; anksioznost je povezana pri odraslih. Farmakol Biochem Behav. 2009;91(3): 398-408. [PMC brez članka] [PubMed]
- Wallen K, Zehr JL. Hormoni in zgodovina: razvoj in razvoj ženske spolnosti primatov. J Sex Res. 2004;41(1): 101-12. [PMC brez članka] [PubMed]
- Wang L, Pitts DK. Ontogenija avtoreceptorjev nigrostriatnega dopaminskega nevrona: iontoforetske študije. J Pharmacol Exp Ther. 1995;272(1): 164-76. [PubMed]
- Waylen A, Wolke D. Sex 'n' droge 'n' rock 'n' roll: pomen in socialne posledice pubertetnega časa. Eur J Endocrinol. 2004;151 3: U151 – 9. [PubMed]
- West MJ, Slomianka L, Gundersen HJ. Nepristranska stereološka ocena skupnega števila nevronov v pododdelkih hipokampusa podgan z uporabo optičnega frakcionatorja. Anat Rec. 1991;231(4): 482-97. [PubMed]
- Beli DA, Michaels CC, Holtzman SG. Periadolescentni samci, vendar ne samice podgan, imajo višjo motorično aktivnost kot morfij kot odrasli podgani. Farmakol Biochem Behav. 2008;89(2): 188-99. [PMC brez članka] [PubMed]
- Wiley JL, O'Connell MM, Tokarz ME, Wright MJ., Jr Farmakološki učinki akutnega in ponavljajočega se jemanja Delta (9) -tetrahidrokanabinola pri mladostnikih in odraslih podganah. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320(3): 1097-105. [PMC brez članka] [PubMed]
- Wilmouth CE, kopje LP. Umik iz kroničnega nikotina pri mladostnikih in odraslih podganah. Farmakol Biochem Behav. 2006;85(3): 648-57. [PMC brez članka] [PubMed]
- Windle M, kopje LP, Fuligni AJ, Angold A, Brown JD, Pine D, Smith GT, Giedd J, Dahl RE. Prehodi v mladoletne in problematično pitje: razvojni procesi in mehanizmi med starostjo 10 in 15. Pediatrija. 2008;121 4: S273 – 89. [PMC brez članka] [PubMed]
- Les RI. Krepitev vidikov androgenov. Physiol Behav. 2004;83(2): 279-89. [PubMed]
- Les RI. Anabolično-androgena steroidna odvisnost? Vpogledi živali in ljudi. Sprednji Neuroendocrinol. 2008;29(4): 490-506. [PMC brez članka] [PubMed]
- Wooten GF, Currie LJ, Bovbjerg VE, Lee JK, Patrie J. Ali so moški bolj izpostavljeni Parkinsonovi bolezni kot ženske? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75(4): 637-9. [PMC brez članka] [PubMed]
- Wooters TE, Dwoskin LP, Bardo MT. Razlike v starosti in spolu v lokomotornem učinku ponovljenega metilfenidata pri podganah, ki so bile razvrščene kot osebe z veliko ali nizko stopnjo novosti. Psihofarmakologija (Berl) 2006;188(1): 18-27. [PubMed]
- Xu C, Coffey LL, Reith ME. Translokacija dopamina in vezava 2 beta-karbometoksi-3 beta- (4-fluorofenil) tropana (WIN 35,428), izmerjena pri identičnih pogojih pri sinaptosomalnih pripravkih pri striatarjih podgan. Zaviranje z različnimi blokatorji. Biochem Pharmacol. 1995;49(3): 339-50. [PubMed]
- Yararbas G, Keser A, Kanit L, Pogun S. Nikotin-inducirana kondicijska preferenca pri podganah: Spolne razlike in vloga receptorjev mGluR5. Neurofarmakologija 2009
- Young SE, Corley RP, Stallings MC, Rhee SH, Crowley TJ, Hewitt JK. Uporaba snovi, zloraba in odvisnost v adolescenci: razširjenost, profili simptomov in korelacije. Od alkohola odvisni. 2002;68(3): 309-22. [PubMed]
- Zakharova E, Wade D, Izenwasser S. Občutljivost na kokainsko pogojeno nagrado je odvisna od spola in starosti. Farmakol Biochem Behav. 2009;92(1): 131-4. [PMC brez članka] [PubMed]
- Zhang Y, Picetti R, Butelman ER, Schlussman SD, Ho A, Kreek MJ. Vedenjske in nevrokemične spremembe, ki jih povzroča oksikodon, se med mladostniki in odraslimi mišmi razlikujejo. Nevropsihofarmakologija. 2009;34(4): 912-22. [PubMed]
;
