Spomin in odvisnost delita živčna vezja in molekularne mehanizme. (2004)

Opombe: Kot navaja študija, odvisnosti vključujejo spremembe v normalnem možganskem procesu. Zato odvisnost od drog in vedenja vodi do enakih večjih sprememb v istem vezju (medialni snop prednjega možganov).

Neuron. 2004 september 30; 44 (1): 161-79.

Kelley AE.

vir

Oddelek za usposabljanje za psihiatrijo in nevroznanost, Medicinska šola Univerze v Wisconsinu-Madison, Bulevard raziskovalnega parka 6001, Madison, WI 53719, ZDA. [e-pošta zaščitena]

Minimalizem

Pomemben konceptualni napredek v preteklem desetletju je bilo razumevanje, da ima postopek odvisnosti od drog presenetljive skupne značilnosti z nevronsko plastičnostjo, povezano z naravnim učenjem nagrajevanja in spominom. Na tem raziskovalnem področju so bili v središču pozornosti osnovni mehanizmi, ki vključujejo dopamin, glutamat ter njihove medcelične in genomske tarče. Ta dva nevrotransmiterska sistema, ki sta široko razširjena v številnih predelih korteksa, limbičnega sistema in bazalnih ganglijev, imata ključno integracijsko vlogo pri motivaciji, učenju in spominu ter tako prilagajata prilagodljivo vedenje. Vendar mnoga zloraba drog izvaja svoje primarne učinke ravno na teh poteh in lahko povzročijo trajne celične spremembe v motivacijskih omrežjih, kar vodi v neprimerno vedenje. Trenutne teorije in raziskave na to temo so pregledane z vidika integrativnih sistemov, s posebnim poudarkom na celičnih, molekularnih in vedenjskih vidikih dopamina D-1 in glutamatne NMDA signalizacije, instrumentalnega učenja in priprave drog

Glavno besedilo

Predstavitev

Na neki točki naše evolucijske zgodovine so ljudje začeli uporabljati psihoaktivna zdravila. Uporaba rastline koke je mogoče zaslediti že vsaj 7000 let in obstajajo arheološki dokazi, da je bil betal oreh (ki vsebuje arekolin, muskarinski agonist) žvečen 11,000 pred leti na Tajskem in 13,000 pred leti v Timorju (Sullivan in Hagen, 2002). Dejansko je med rastlinskimi alkaloidi in možganskimi nevrotransmiterji tesno evolucijsko povezano; živčni sistem tako vretenčarjev kot nevretenčarjev vsebuje kemične prenašalce in receptorje, ki so zelo podobni strukturi rastlinskih snovi. Kanabinoidi, nikotin, kokain in opiati delujejo na substrati možganskih beljakovin, ki posebej vežejo te spojine; alkohol posredno vpliva tudi na te podlage. Pri ljudeh lahko ta in druga zdravila zlorabljajo občutke pozitivnega čustva ali užitka in lajšajo negativna čustvena stanja, kot sta tesnoba in depresija (Nesse in Berridge, 1997). Vendar pa pri ranljivih posameznikih večkratna uporaba psihoaktivnih drog tvega odvisnost in odvisnost, za katero je značilna izguba nadzora nad vedenjem, ki išče drogo, in resne škodljive posledice Koob in sod. 2004 in Volkow in Fowler 2000. Uganka zasvojenosti že več desetletij pritegne pozornost klinikov, psihologov in farmakologov - vendar je šele v zadnjih letih velik napredek v molekularni, kognitivni in vedenjski nevroznanosti zagotovil integrativni okvir za pristop k tej težavi.

Morda je najpomembnejši konceptualni napredek vse večje razumevanje, da ima postopek zasvojenosti presenetljive podobnosti z nevronsko plastičnostjo, povezano z naravnim učenjem nagrajevanja in spominom. Konkretno, osnovni celični mehanizmi, ki vključujejo dopamin, glutamat, in njihove medcelične in genomske tarče, so bili v središču intenzivnih raziskav tako na področju nagrad, ki so povezane z nagradami, kot na odvisnosti. Ta dva nevrotransmiterska sistema, ki sta široko razširjena v številnih predelih korteksa, limbičnega sistema in bazalnih ganglijev, imata ključno integracijsko vlogo pri motivaciji, učenju in spominu. Trenutno se verjame, da je usklajeno molekularno signaliziranje dopaminergičnih in glutamatergičnih sistemov, zlasti prek dopamina D-1 in glutamata N-metil-D-aspartat (NMDA) in α-amino-3-hidroksi-5-metiloksaksazol-4-propionska kislina (AMPA) receptorji, je kritičen dogodek pri indukciji kaskadnih transkacijskih in translacijskih kaskad, ki privedejo do prilagodljivih sprememb v ekspresija genov in sinaptična plastičnost, konfiguracija nevronskih mrež in navsezadnje vedenje. Običajno možgani uporabljajo te mehanizme za optimizacijo odzivov v organizmih, ki na koncu izboljšajo preživetje; očitno je zelo prilagodljivo spoznati, kje ali v kakšnih okoliščinah je hrana ali nevarnost, in ustrezno spremeniti vedenjska dejanja. Mnoge zlorabe drog izvajajo svoje primarne učinke ravno na teh poteh in očitno lahko povzročijo zelo dolgoročne, morda celo trajne spremembe v motivacijskih omrežjih, kar vodi v neprimerno vedenje Berke in Hyman 2000, Hyman in Malenka 2001, Kelley in Berridge 2002 in Koob in Le Moal 1997.

V tem pregledu se želim osredotočiti predvsem na dopaminergične in glutamatergične nevronske mreže in njihove interakcije. Najprej obravnavam problem biološke motivacije in njenih nevronskih podlag v evolucijskem kontekstu, s čimer poudarjam zgodnji filogenetski razvoj molekulskih sistemov, primernih plastičnosti. Nato se pregledajo sedanje raziskave sistemov z dopaminom in glutamatom v zvezi s sinaptično plastičnostjo in prilagodljivim motoričnim učenjem. Nazadnje skušam te ugotovitve povezati s sorodnim delom na področju zlorabe drog in potegniti vzporednice glede na skupne mehanizme med spominom in odvisnostjo. Poleg osvetlitve osnovnih mehanizmov ima delo na področju plastičnosti v privlačnih motivacijskih sistemih pomembne posledice za zdravje ljudi. Slaba uporaba drog (zasvojenost) in naša najpomembnejša naravna nagrada, hrana (debelost), čeprav glede na etiologijo očitno ni povezana, vseeno skupaj predstavljata najpomembnejše javnozdravstvene težave, s katerimi se soočajo razvite človeške družbe v 21st.

Evolucijski okvir za plastičnost v motivacijskih sistemih

Da bi razumeli odnos med spominom in odvisnostjo, je najprej koristno razmisliti o uživanju drog in sistemih, na katere delujejo s širokega evolucijskega vidika. Kot je navedeno zgoraj, nekje v evolucijskem razvoju leta 2000 Homo sapiens, posamezniki in kulture so začeli uporabo drog in alkohola vključevati v vsakdanje življenje. Ta vedenja so se verjetno razvila iz naključne izpostavljenosti spojinam v divjih rastlinah med hranjenjem. Na primer, arheološki dokazi kažejo, da so aborigini po vsej Avstraliji uporabljali avtohtone rastline, ki vsebujejo nikotin, več deset tisoč let pred prihodom kolonistov (Sullivan in Hagen, 2002)in dobro je ugotovljeno, da so domača ljudstva v andski regiji Južna Amerika izkoriščala rastlino koke že pred njeno gojenjem pred leti 7000 (Schultes, 1987). Sadjarji sadjarjev so milijone let uživali nizko vsebnost alkohola, v zrelem sadju, ki ga jedo ptice in sesalci, fermentacijski alkohol pa gojijo človeške družbe že več kot 6000 let (Dudley, 2002). Jasno je, da se psihoaktivna zdravila po definiciji krepijo ali namenoma gojijo, da se psihoaktivna zdravila že po definiciji okrepijo, saj se bo njihovo vedenje ponovilo, da se pridobijo te snovi. Zdravila, ki služijo kot okrepitve, niso edinstven človeški pojav. Številne vrste, kot so podgane, miši in nečloveški primati, bodo neposredno dajali večino drog, ki jih ljudje uporabljajo ali zlorabljajo - na primer alkohol, heroin in druge opiate, kanabinoide, nikotin, kokain, amfetamin in kofein. Živali bodo izvajale operativni odziv - na primer s pritiskom na ročico -, da bi dobile intravensko infuzijo teh spojin, v nekaterih primerih (kot je kokain) pa bodo zdravilo samo davale do smrti, ne upoštevajoč drugih bistvenih nagrad kot so hrana in voda Aigner in Balster 1978 in Bozarth in Wise 1985. Izjemno je, da se mladiči podgan, stari 5, naučijo raje vonjave, povezane z morfijem (Kehoe in Blass, 1986); celo raki kažejo, da psihostimulansi zdravijo pozitivno mesto (Panksepp in Huber, 2004). Upoštevajte, da v vseh teh primerih učenje se je zgodilo - organizem kaže prilagoditev vedenja, ki domnevno odraža neko stopnjo nagrajene vrednosti zdravila, ali natančneje, vrednost stanja, ki ga povzroča. Te vedenjske ugotovitve kažejo ne samo na to, da obstajajo običajni kemični in molekularni substrati, ki nagrajujejo dostop zdravil po phyli, ampak tudi, da je kritična značilnost interakcije med zdravili in organizmi plastičnost. Zakaj je tako?

Preden pomislimo, kako nagrajevanje dogodkov ali drog spremeni plastičnost v možganih, je koristno začeti z dvema pomembnima premisama. Prvič, v možganih obstajajo specifični in filogenetsko starodavni motivacijski sistemi, ki so se razvijali skozi milijone let evolucije, da bi zagotovili prilagoditev in preživetje. Primordialne korenine motivacije lahko opazimo celo pri bakterijah, najzgodnejši obliki življenja na zemlji. Na primer E. coli bakterije imajo zapleteno gensko mehanizacijo, ki jih usmerja k hranilom, kot so sladkor, in jih ne draži Adler 1966 in Qi in Adler 1989. Drugič, ti sistemi sodelujejo z zaznavanjem okoljskih dražljajev, torej z informacijami, in ko tako sodelujejo, ustvarjajo posebna afektivna stanja (pozitivna ali negativna čustva), ki so začasna, močna gonilna sila in / ali vzdrževalci vedenja. Pozitivna čustva na splošno služijo temu, da organizem pride v stik s potencialno koristnimi viri - hrano, vodo, ozemljem, parjenjem ali drugimi socialnimi priložnostmi. Negativna čustva služijo za zaščito organizma pred nevarnostjo - predvsem za zagotavljanje odzivov na boj ali beg ali drugih ustreznih obrambnih strategij, kot so pokorno vedenje ali umik, zaščita ozemlja ali sorodstva in izogibanje bolečinam. Možganski sistemi spremljajo zunanji in notranji (telesni) svet za signale ter nadzorujejo ebb in pretok teh čustev. Poleg tega je kemijski in molekularni podpis za ustvarjanje motivacijskih stanj in začetek plastičnosti (npr. Monoamini, receptorji, vezani na protein, proteinske kinaze, CREB) večinoma zelo ohranjen v celotni evoluciji. (Kelley, 2004a).

Motivacijski sistemi za posebne namene

Glede prve premise možgani vretenčarjev vsebujejo več selektivnih sistemov, ki so prilagojeni za posebne namene, kot so parjenje, socialna komunikacija in zaužitje. V možganih nevretenčarjev obstajajo ustrezni sistemi. Nedavno je bil razvit nevroanatomski okvir za organizacijo motivacijskih sistemov s poudarkom na tem, kar imenujemo "vedenjski nadzorni stolpci". (Swanson, 2000). Swanson predlaga, da se zelo dobro opredeljeni in zelo med seboj povezani sklopi jeder v hipotalamusu in njegovih možganskih razširitvah posvetijo izdelavi in ​​nadzoru specifičnih vedenj, potrebnih za preživetje: spontanega lokomotornega vedenja in raziskovanja ter zaužitnega, obrambnega in reproduktivnega vedenja. Živali s kroničnimi transakcijami, pri katerih je hipotalamus prizanesljiv, lahko bolj ali manj jedo, pijejo, se razmnožujejo in kažejo obrambno vedenje - medtem ko, če so možgani prerezani pod hipotalamusom, žival prikaže samo delce tega vedenja, ki jih omogočajo generatorji motoričnih vzorcev v možganskem deblu. Obstajajo številni zapleteni nevrokemični, anatomski in hormonsko kodirani sistemi za optimizacijo preživetja posameznika in vrste, od opioidov, ki signalizirajo klice v stiski pri mladičih podgan, ločenih od matere, do spolnih steroidov, ki usmerjajo spolno diferenciacijo in reproduktivno vedenje. Tako so lakota, žeja, seks, napadalnost in potrebe po zraku, vodi in zavetišču ali ozemlju specifična motivacijska stanja, ki obstajajo, da bi organizem moral iskati dražljaje, ki bodo reševali njegovo osnovno preživetje.

Motivacijske sisteme aktivira Salient Stimuli, ki izhajajo iz občutljivih držav

Vendar se ta stanja ne aktivirajo ves čas (razen dihanja); le kot odziv na določene pogoje, situacije ali potrebe se bodo uporabili motivacijski krogi, kar bo pripeljalo do druge predpostavke - da se te poti aktivirajo s posebnimi okoljskimi (notranjimi ali zunanjimi) dražljaji ali senzoričnimi pogoji in jih ojačajo in napajajo vplivajo or čustvo. Postelirano je, da je motivacija "potencial"Za vedenje, ki je vgrajeno v sistem vedenjskega nadzora (Buck, 1999). Čustva ali afektivna stanja so odčitavanje teh sistemov za posebne namene, ko se aktivirajo, to je manifestacija potenciala. Na primer, vsi organizmi imajo nagonske, vgrajene mehanizme za obrambno vedenje pred grožnjo ali nevarnostjo; Ko je grožnja prisotna, se sistemi aktivirajo in sledi obrambno vedenje vrst in vrst. Tako obstajajo nevronski in kemični sistemi za zaužitje, agresijo in samoobrambo, ki pa se običajno manifestirajo ali "premaknejo" (latinski koren besede čustva) pod ustreznimi pogoji. Ta predpostavka je pomembna za razumevanje odvisnosti, saj zloraba drog kratkotrajno vpliva na čustva (npr. Heroin ali kokain, ki povzročajo evforijo, alkohol ali benzodiazepine, ki razbremenijo tesnobo, nikotin, ki izboljšuje pozornost), poleg tega pa se zdi, da imajo dolgoročne globoke nevroadaptivne učinke tudi na stanje mirovanja osnovnih motivacijskih sistemov in njihova občutljivost na motnje. Shematičen prikaz teh idej, o katerem je govoril tudi Nesse in Berridge (1997) je prikazano v Slika 1.

Možganska vezje je vključeno v spomin in odvisnosti

Zgoraj navedeni račun nakazuje, da obstajajo posebne možganske mreže, ki ohranjajo motivacijo in čustva ter da sta tako delovanje kot prilagajanje (plastičnost) znotraj teh omrežij omogočena z zunajtelesno in znotrajcelično molekularno signalizacijo. V zadnjih desetletjih je znanje o teh mrežah hitro napredovalo v smislu podrobnega razumevanja njihove funkcionalne organizacije, povezanosti, nevrokemične in nevrohumoralne integracije, molekularne biologije in vloge pri spoznavanju in vedenju. Namen tega oddelka je zagotoviti zelo zgoščen pregled ključnih elementov in osnovne organizacije teh mrež, s posebnim poudarkom na možganskih regijah in poteh, ki so običajno vpleteni v apetitno učenje in odvisnost od drog. Obstajajo številni poglobljeni odlični pregledi anatomije v zvezi z motiviranim vedenjem, na katere se bralca napoti za podrobnejše informacije in teoretične posledice nevroarhitekture možganov Risold et al. 1997 in Swanson 2000. Temeljna tema je, da je s pomočjo evolucije postopoma naraščajoča anatomska in molekularna zapletenost kortikotalamostriatalnega vezja omogočila večji nadzor in kompleksnejše interakcije s trdožičnimi hipotalamično-možganskimi tokokrogi ("vedenjski nadzorni stolpci" ali s posebnimi sistemi). Zaradi bogate plastičnosti skorje in pripadajočih področij, kot je striatum, so sesalci sposobni izredno prilagodljivega motiviranega vedenja in so kot evolucijski neželeni učinki tako zelo občutljivi na zdravila, ki aktivirajo te sisteme. Slika 2 ponuja diagram teh ustreznih nevronskih sistemov.

Vzajemna komunikacija med podkortičnimi sistemi posebne namene in razširjenim neokorteksom

Ključnega pomena pri tem osnovnem modelu motiviranega vedenja je cenjenje glavnih vložkov v te hipotalamične sisteme, značilnosti njegove organizacije glede na druge večje možganske regije in cilje (glej Slika 2). Kot je razloženo zgoraj, motivacijsko-čustveni sistemi sprožijo delovanje posebnih signalov - energijski primanjkljaji, osmotsko neravnovesje, olfaktorni nakazili, grozeči dražljaji -, ki posegajo v sistem in sprožijo (ter prekinejo) aktivnost v določenih možganskih poteh, s čimer vplivajo na odzive. . Pri višjih sesalcih nevronski in kemični signali iz senzoričnih sistemov dosežejo vedenjski nadzorni stolpec na več načinov, tako skozi anatomske kot nevroendokrine poti. Drugi ključno pomemben prispevek v vedenjski nadzorni stolpec je možganska skorja, vključno z velikimi neposrednimi in posrednimi aferanti s takšnih področij, kot so hipokampus, amigdala, predfrontalna skorja, striatum in palidum. Preko teh vhodov ima motivacijsko jedro dostop do zelo zapletenih računskih, kognitivnih in asociativnih sposobnosti možganske skorje. Na primer, hipokampus je možganska struktura, ki ima ključno vlogo v asociativnih spominskih omrežjih, kodiranju in konsolidaciji novih informacij o okolju ter pri učenju relacijskih informacij med okoljskimi dražljaji (Morris in sod., 2003). Hippocampalni vhodi iz subiculuma inervirajo kaudalni vidik stolpca, ki je vključen v iskanje krmil, in zagotavljajo ključne prostorske informacije za nadzor navigacijskih strategij; krajinske celice najdemo v regijah sesalskih teles, pa tudi v hipokampusu, sprednjem talamusu in striatumu Blair et al. 1998 in Ragozzino et al. 2001. Vloga amigdale pri vrednotenju nagrad in učenju Cardinal et al. 2002 in Schoenbaum in sod. 2000zlasti v svojih stranskih in bazolateralnih vidikih (ki so tesno povezani s korpusom frontotemporalne asociacije) lahko vpliva na lateralni hipotalamus, ključno nagrado in vzburjenje integrativno vozlišče v hipotalamusu. Pravzaprav so nedavne študije podprle to pojmovanje; prekinitev amigdalo-lateralne hipotalamične poti sam po sebi ne odpravi vnosa hrane, ampak spremeni subtilno oceno primerjalne vrednosti hrane na podlagi učenja ali senzoričnih znakov (Petrovich et al., 2002). V nekaterih naših nedavnih delih inaktivacija amigdale preprečuje izražanje zaužitnega vedenja, ki ga posreduje strijatalno-hipotalamično vezje (Will in sod., 2004). Prefrontalna skorja je tudi kritični del motivacijske mreže, ki posreduje izvršilne funkcije, delovni pomnilnik in vodenje odzivov; poleg množičnih vzajemnih povezav z mnogimi drugimi kortikalnimi regijami tudi na široko projicira na hipotalamus (Floyd in sod., 2001). Poleg tega, da vplivajo na hipotalamo-možganske poti, vsa ta ključna kortikalna območja - hipokampus, amigdala in prefrontalna skorja - močno projicirajo na striatum, pri čemer uporabljajo glutamat kot primarni nevrotransmiter (glejte Slika 2). Talamus pošilja tudi gosto projekcije z glutamatom na ves neokorteks in striatum. Vse te regije imajo visoko raven glavnih podtipov receptorjev glutamata - NMDA, AMPA / kainata in metabotropnih receptorjev. Ker je sinataptična modifikacija, odvisna od aktivnosti, glavni model za dolgoročno plastičnost živčnega sistema (Malenka in Nicoll, 1999), ne preseneča, da lahko glutamatergična aktivnost v teh zapletenih omrežjih bistveno spremeni vedenje mreže in organizma, kot bo razloženo v nadaljevanju.

Dodatna ključna sestavina plastičnosti, ki je lastna tem vezjem, je dopamin (DA). Dopaminergični nevroni se nahajajo v srednjem možganu, znotraj ventralnega tegmentalnega območja in substantia nigra. Aksone pošiljajo skozi medialni snop prednjega možganov in inervirajo široka področja znotraj zgoraj izdelanih sistemov - predvsem striatuma, predfrontalne skorje, amigdale in hipokampusa. Dopaminergični sprejem in znotrajcelični vpliv signalizacije DA se posredujeta prek dveh glavnih podtipov G-receptorjev DA, vezanih na G, družino D-1 (D-1 in D-5) in D-2 (D-2/3 in D-4). Tudi drugi amini, kot sta serotonin in noradrenalin, ki inervirajo te prednje možganske predele, imajo očitno pomembno vlogo pri sinaptični plastičnosti; ker pa je razvoj glavnih teorij zasvojenosti in motivacije temeljil na vlogi dopamina, bo sedanja razprava omejena na interakcijo tega sistema z glutamatom. Dodatna kritična strukturna značilnost, ki se nanaša na ta argument, je kolokalizacija dopaminergičnih in glutamatergičnih terminalov v neposredni bližini istih dendritičnih bodic Sesack in Pickel 1990, Smith in Bolam 1990 in Totterdell in Smith 1989. Primer takšne razporeditve v strijnem srednjem bodicastem nevronu je prikazan v Slika 3.

Možnost celične plastičnosti v kortikalnih in strijatalnih regijah se v primerjavi z možganskim deblom in hipotalamičnimi sistemi močno poveča. Dejansko lahko vzorci izražanja genov razkrijejo to širitev v evolucijskem razvoju. Geni, povezani s plastiko, kot so tisti, ki kodirajo beljakovinske kinaze, CREB, takoj zgodnje gene in proteine ​​postsinaptične gostote, so obogateni v kortikostriatalnih vezjih. Primer iz našega gradiva, prikazano v Slika 4, kaže, da sta korteks in striatum v primerjavi z diencefalnimi strukturami bogata z beljakovinskim produktom gena zif268 (poznan tudi kot NGFI-A), transkripcijski faktor, ki je lahko vpleten v plastiko, posredovano z glutamatom in dopaminom Keefe in Gerfen 1996 in Wang in McGinty 1996. Tako je filogenetsko najnovejša razvita in razširjena možganska regija (neokortex) neločljivo povezana s komunikacijo in vplivanjem na vedenjske kontrolne stolpce prednikov in je sposobna zapletene celične plastičnosti na podlagi izkušenj.

Kot bi nakazoval izvor izraza, mora motivacija na koncu privesti do vedenjskih dejanj. Ukrepi se zgodijo, ko se motorni izhodi teh sistemov signalizirajo - bodisi prek avtonomnega izhoda (srčni utrip, krvni tlak), visceroendokrinskega izhoda (kortizol, adrenalin, sproščanje spolnih hormonov) ali somatomotornega izhoda (npr. Gibanje, instrumentalno vedenje, obrazna oz. ustni odzivi, obrambne ali paritvene drže). Med usklajenim izražanjem kontekstno odvisnega motiviranega vedenja se uporabljajo različne kombinacije teh efektorskih sistemov. Dejansko se vsi vedenjski kontrolni stolpci usmerjajo neposredno na te poti motornih efektorjev (glej Slika 2). Vendar je pri sesalcih zavestno, prostovoljno nadzorovanje dejavnosti še naprej omogočeno s prekrivanjem kortikalnih sistemov na osnovnih senzorično-refleksnih mrežah. Poleg tega obstaja široka vzajemna komunikacija med možganskimi poloblami in mrežami motornih efektorjev. Dodatno pomembno načelo za organizacijo vedenjskih kontrolnih stolpcev je, da množično projicirajo nazaj na sistem možganske skorje / prostovoljni nadzor neposredno ali posredno preko dorzalnega talamusa, kot je prikazano na Slika 2 Risold et al. 1997 in Swanson 2000. Na primer, skoraj celoten hipotalamus štrli v hrbtni talamus, kar posledično projicira na razširjena območja neokorteksa. Poleg tega so nedavno označeni nevropeptidno kodirani sistemi razkrili, da celice, ki vsebujejo hormon, ki vsebujejo hormon, ki vsebujejo oreksin / hipokretin in melanin, v lateralnem hipotalamusu (ki ima sam intimen dostop do endokrinega, energijskega ravnovesja in avtonomnih regij), neposredno projicirajo v razširjene regije znotraj neokorteksa, amigdala, hipokampus in ventralni striatum in so lahko zelo pomembni za uravnavanje vedenjskega stanja in vzburjenje Baldo in sod. 2003, Espana in sod. 2001 in Peyron in sod. 1998. Slika 5 prikazuje primere hipotalamično predelanih prednjih možganov iz našega dela (Baldo in sod., 2003). Ta usmerjena hipotalamična projekcija na poloble možganov je izredno pomembno anatomsko dejstvo za razumevanje zgoraj opredeljenih pojmov, da intimen dostop asociativnih in kognitivnih kortikalnih območij do osnovnih motivacijskih omrežij omogoča ustvarjanje čustev ali manifestacijo "motivacijskega potenciala." v možganih primatov je ta bistvena vzajemna interakcija med filogenetsko starimi stolpci za nadzor vedenja in novejšim razvitim korteksom, ki ohranjajo procese višjega reda, kot sta jezik in kognicija, omogočila dvosmerno ulico za nadzor motivacijskih stanj. Ne samo, da vezja, ki nadzirajo prostovoljne gibalne akcije, odločanje in izvršilno funkcijo, vplivajo in modulirajo osnovne pogone, ampak dejavnost znotraj temeljnih motivacijskih omrežij lahko daje čustveno obarvanost zavestnim procesom in jih pristrani na načine, ki jih zavestni um ne bo zlahka dostopen. Ta ideja, uveljavljena v nekaterih teorijah odvisnosti, ki poudarjajo navade in avtomatske mehanizme (npr. Everitt et al. 2001 in Tiffany in Conklin 2000) so lahko ključni za razumevanje človekovih motivacijskih nagonov, vključno s tistimi, ki so povezani z odvisnostjo.

Plastičnost, ki jo sproži dopamin in glutamat: od celice do vedenja

Zdaj je veliko dokazov, da je integracija signalov z dopaminom in glutamatom na celični in molekularni ravni temeljni dogodek, na katerem temeljijo dolgoročne plastičnosti in učenje, povezano z nagradami, v kortikostriatalnih omrežjih. Glavni aktualni model dejansko kaže, da celice, na katere vstopajo dopaminergični in glutamatergični signali (npr. Srednje veliki bodičasti nevroni v striatumu ali piramidne celice v korteksu), delujejo kot detektorji naključja v asociativnih učnih procesih Berke in Hyman 2000, Horvitz 2002, Kelley in sod. 2003, Reynolds in Wickens 2002 in Sutton in Beninger 1999. Tako glutamat kodira razmeroma specifične senzorične, motorične in mnemonske informacije v kortikokortikalnem, kortikostriatalnem in talamokortikalnem sistemu, medtem ko se domneva, da dopaminski nevroni v globalnem smislu odgovarjajo na nepredvidene, nagrajujoče ali vidne dogodke v okolju Horvitz 2000 in Schultz 2002. Usklajena signalizacija obeh teh sistemov ima bistveno vlogo pri oblikovanju sinaptičnih konfiguracij in pri spreminjanju aktivnosti nevronskih ansamblov.

Celični dokazi

V proučevanih sistemskih sistemih, predvsem dorzalnem in ventralnem striatumu ter prefrontalni skorji, obstajajo konvergentni dokazi, da vnos dopamina, zlasti stimulacija D-1 receptorjev, bistveno spremeni vzdražljivost nevronov, nihanje potenciala membrane in pristranskost dohodnih vzbujevalnih signalov. Piramidalni in srednje trpinčeni nevroni imajo nenavadne nelinearne prehode; ponavadi je skoraj tiho zaradi zelo negativnega potenciala za počitek, ki ga v glavnem poganja K⁺ tokovi ("stanje navzdol"), periodično prehajajo v bolj depolarizirano "navzgor stanje", kjer lahko ustvarijo akcijske potenciale (Wilson in Kawaguchi, 1996). Ta stanja navzgor, potrebna za vžiganje celic in prenos koherentnih signalov na izhodna območja motorja, so odvisni od vnosa možganske skorje in talamusa O'Donnell in Grace 1995 in Wilson 1995. Ti prehodi so verjetno kritični tako za stabilnost sistema kot za povečanje pretoka informacij; masivni vzbujalni vnos korteksa bi bil strupen brez močnih navznoter usmerjenih tokov kalija; vendar seštevanje specifičnih, vidnih vzbujevalnih signalov omogoča izbiro določenih vhodov, ki so trenutno najpomembnejši. Dopamin z različnim medsebojnim vplivanjem z vzbujajočimi tokovi, ki jih posredujejo AMPA in NMDA, modulira ta selekcijski postopek, njegovi postsinaptični učinki pa so v veliki meri odvisni od trenutnega potenciala membrane. Na primer, zdi se, da ima aktiviranje receptorjev D-1 dva glavna postsinaptična učinka, poleg tega pa se zdi potrebno za celično plastičnost in na koncu za krepitev izbranega kortikostriatalnega ansambla in spodbujanje novega prilagodljivega vedenja. Kako to pride?

Prvič, aktivacija D-1 receptorja ima pomembne interakcije z obema K⁺ kanalov in tipa L Ca²⁺ kanalov. Aktivacija D-1 poveča K⁺ tokovi v bližini počivalnega potenciala, ki spodbujajo zatiranje razburljivosti (Pacheco-Cano in sod., 1996). Toda v bližini bolj depolariziranih stanj stimulacija D-1 ima nasproten učinek; to povečuje razdražljivost z izboljšanjem L-tipa Ca²⁺ tokov (Hernandez-Lopez idr., 1997). Številne študije v striatumu in korteksu kažejo, da aktivacija receptorja dopamina D-1 poveča vzbujanje vzbujanja NMDA Cepeda et al. 1993, Cepeda et al. 1998, Harvey in Lacey 1997 in Wang in O'Donnell 2001. V študiji na predfrontalni skorji (PFC) so mornarji in sodelavci pokazali, da agonisti D-1 selektivno krepijo vzdržljive (NMDA) posredovane komponente ekscitacijskega postinaptičnega toka; predlagajo, da bi bil ta nevromodulatorni mehanizem lahko ključen pri ohranjanju vzorcev aktivnosti, ki so bistveni za delovni spomin (Seamans et al., 2001). Obstajajo dodatni dokazi, da imajo signali DA pomembno vlogo pri omogočanju in vzdrževanju stanj. Na primer, prehodi na gornja stanja v prefrontalnih nevronih se blokirajo z uporabo antagonista D-1 (Lewis in O'Donnell, 2000); podoben izid so opazili pri striatalnih nevronih (West in Grace, 2002).

Vključitev sistemskega pristopa z elektrofiziološkimi metodologijami, tako pri delu na rezinah kot v in vivo modelih, je pokazala veliko o plastičnosti omrežja na poteh, ki ohranjajo motivacijo in učenje nagrad. V zadnjem desetletju obstaja veliko dokazov, da lahko stimulacija kortikalnih vhodov v striatalne celice povzroči LTP ali LTD, odvisno od parametrov stimulacije, strijatalne regije in različnih sinaptičnih stanj Pennartz et al. 1993, Centonze et al. 2003, Lovinger in sod. 2003, Nicola in sod. 2000 in Reynolds in Wickens 2002. Na primer, LTP v progastih rezinah je odvisen od časovnega sovpadanja vzbujalnega vnosa z aktivacijo dopamina D-1 Kerr in Wickens 2001 in Wickens et al. 1996. Stimulacija hipokampalnih ali amigdalanskih aferentov na ventralni striatum povzroči dolgoročno plastičnost (Mulder in sod., 1997)in obstajajo dokazi o pomembnih medsebojnih odnosih ali stikih med temi vhodi (Mulder in sod., 1998). Floresco in sodelavci so pokazali, da v tem procesu sodelujejo receptorji D-1 in NMDA Floresco in sod. 2001a in Floresco in sod. 2001b. Jay-jevo delo s sodelavci še bolj poudarja vlogo signalizacije, ki je odvisna od D-1 in NMDA, in s tem povezanih medceličnih dogodkov v plastičnosti sistemov; na primer, dolgotrajno potenciranje v hipokampalno-prefrontalnih sinapsah je odvisno od koaktivacije DA-1 in NMDA receptorjev, pa tudi medceličnih kaskad, ki vključujejo PKA Gurden in sod. 1999, Gurden in sod. 2000, Jay et al. 1995 in Jay et al. 1998. Dejansko je hipokampus lahko ključno področje za določanje sinaptične integracije znotraj ventralnega striatuma, saj se zdi bistvenega pomena za vzdrževanje stanja (in s tem sprožitev konic) v ventralnih striatalnih nevronih. Goto in O'Donnell sta poročala, da med ventralnim hipokampusom in ventralnim striatumom opažamo sinhrono aktivnost (Goto in O'Donnell, 2001) in da analiza časovne organizacije sinaptične konvergence med predfrontalnimi in drugimi limbičnimi vnosi (npr. amigdala, hipokampus, paraventrikularni talamus) ponuja dokaze za izbiro vhoda in odkrivanje naključij (Goto in O'Donnell, 2002). Skupaj ta impresivna vrsta nevrofizioloških podatkov močno podpira domnevo, da sinaptična integracija signalov, posredovanih z DA in glutamatom, v več vozlišč v kortikotalamičnih progastih mrežah sodeluje pri oblikovanju vzorcev nevronske aktivacije, ki lahko odražajo novo učenje.

Molekularni in genski pristopi

Če zunajcelična časovna koordinacija DA in glutamatna signalizacija omogoča rekonfiguracijo nevronskih omrežij, se mora to signaliziranje odražati v aktivnosti medceličnih transdukcijskih molekul, kot sta ciklična AMP in beljakovinska kinaza, v uravnavanju nekaterih genov in v novi sintezi beljakovin pri sinaps. Takšna dejavnost je seveda dobro znana kot osnova za učenje in spomin, v zadnjih letih pa je bilo podanih veliko odličnih povzetkov (npr. Abel in Lattal 2001, Kandel 2001 in Morris et al. 2003). Tu bi se rad posebej osredotočil na primere sprememb, povezanih s DA in glutamatom, v transkripciji in prevajanju, ki imajo lahko poseben pomen pri prilagoditvah v kortikostriatalnih mrežah. Dendritične bodice piramidnih celic v skorji in bodičasti nevroni v ventralnem in dorzalnem striatumu veljajo za glavno mesto sinaptične modifikacije (glejte Slika 3). Kot smo že omenili, se dopaminergični in glutamatergični aksoni zbližajo na istih dendritičnih bodicah, v neposredni bližini Sesack in Pickel 1990, Smith in Bolam 1990 in Totterdell in Smith 1989. Večje medcelične biokemične kaskade, na katerih temeljijo odzivi na stimulacijo, ki imajo za posledico dolgoročno plastičnost, so dobro razvite. Aktivnost ob sinapsi glutamata vključuje aktiviranje AMPA receptorjev in od napetosti odvisnih NMDA receptorjev, kar ima za posledico velik priliv kalcija po kanalih NMDA. Dopamin uravnava izražanje cAMP z interakcijami z receptorji D-1 in D-2 (G-protein). Ti različni drugi sporočilci aktivirajo več kinaznih poti, vključno s PKA, PKC, CaMK in ERK / MAP / RSK kinazami, ki medsebojno delujejo, nadzorujejo pretok kalcija in se konvergirajo na ključne transkripcijske elemente, kot je CREB. Fosforilacija CREB povzroči, da se CREB veže na številne odzivne elemente v mnogih genih, kar povzroči indukcijo genske ekspresije in sintezo številnih sinaptičnih beljakovin, o katerih je nekaj obravnavanih spodaj. CREB je zanimiv kandidat za detektor naključja, ki je vključen v asociativno učenje, saj ga uravnavata tako kalcij kot PKA, ki pretvorita signala glutamata in dopamina oz. (Silva in sod., 1998). Medcelični protein DARPP-32 in ena od njegovih glavnih tarč, beljakovinska fosfataza-1 (PP-1), je tudi pomemben regulator stanja fosforilacije številnih znotrajceličnih efektorjev (Greengard et al., 1998). Zgodnji dogodek v sinaptični plastičnosti je indukcija niza neposrednih zgodnjih genov in transkripcijskih faktorjev, ki se porazdelijo na širok način, še posebej pa obogatijo kortikostriatalne strukture, kot so c-fos, c-junij, NGFI-B, homer1A, anija 3, lokin zif268 (NGFI-A, krox-24). Pokazalo se je, da je indukcija številnih teh genov odvisna od NMDA in / ali DA-1. Na primer, antagonisti NMDA in / ali D-1 blokirajo fosforilacijo CREB in indukcijo genov za zgodnji odziv. Das et al. 1997, Konradi in sod. 1996, Liste in sod. 1997, Steiner in Kitai 2000, Steward in Worley 2001b in Wang et al. 1994. Tako je bilo razjasnjenih veliko podrobnosti o biokemijskih poteh, urejenih z dopaminergiko in glutamatom (kot povzeto v Slika 3), čeprav ostaja neznano, kako se ti mehanizmi prevedejo v stabilne sinaptične spremembe in spremembe v vedenju.

Navdušujoče nedavne ugotovitve ponujajo nove usmeritve za raziskave pri odpravljanju teh težavnih vrzeli. Nekatere od njih so osredotočene na nove interakcije med receptorji glutamata in D-1. Na primer, poleg konvergentnih signalov znotraj nevrona se zdi, da obstajajo neposredne fizične interakcije med receptorji D-1 in NMDA. Zelo nedavne raziskave tkiva hipokampov kažejo izrazite interakcije beljakovin in beljakovin, ki uravnavajo delovanje receptorjev NMDA, pri čemer specifična področja v karboksilnem repu receptorja D-1 delujejo z NR1-1a in NR2A podenotami receptorja NMDA Lee et al. 2002 in Pei et al. 2004. Ta interakcija omogoča povečano vstavitev plazemskih membran D-1 receptorjev, kar daje potencialno osnovo za povečano plastičnost s sproščanjem DA. V skladu s to idejo poročajo, da pri gojenih strijatalnih nevronih aktiviranje receptorja NMDA povzroči prerazporeditev D-1 (vendar ne D-2) receptorjev iz notranjosti celice na plazemsko membrano dendritičnih bodic oz. kar povzroči tudi funkcionalno povečanje aktivnosti adenylat ciklaze (Scott in sod., 2002). Presenetljivo je, da je obratno, vsaj za receptorje AMPA, res. stimulacija receptorjev D1 v gojenih nevronih gojenih jedrih povečuje površinsko AMPA (gluR1) receptorje (Chao in sod., 2002), postopek, odvisen od PKA (Mangiavacchi in Wolf, 2004).

Nadaljnji vpogled v translacijske spremembe, ki jih povzročajo interakcije NMDA-D-1, je mogoče zagotoviti z delom na sintezi beljakovin na dendritičnih sinaptičnih mestih in organizacijo proteinov postsinaptične gostote. Opravljeno je bilo veliko vznemirljivega dela na dendritično usmerjenih mRNA, kot so lok (citoskeletni protein z regulirano aktivnostjo) in CaMKII (Steward in Schuman, 2001). Lok je gen za zgodnji odziv, katerega mRNA je selektivno usmerjena na nedavno aktivirana sinaptična mesta, kjer je prevedena in vključena v kompleks postsinaptične gostote (Steward in Worley, 2001a). To selektivno aktiviranje in ciljanje blokira lokalna infuzija antagonistov NMDA receptorjev (Steward in Worley, 2001b). Zdi se, da je lok eden izmed številnih beljakovin (npr. PSD-95, Shank, Homer, če jih naštejem le nekaj), ki so fizično povezani z receptorjem NMDA in prispevajo k delovanju in odziranju novo spremenjenih sinaps s pomočjo nadzora dendritične hrbtenice tvorba (Sheng in Lee, 2000).

Prilagodljivo vedenje, učenje in nagrajevanje: od dendritov do odločanja

Naslednje vprašanje se osredotoča na to, kako bi takšni celični in molekularni pojavi, na katerih temelji interakcija glutamat-dopamin, lahko privedli do prilagoditev vedenjskih dejanj, ki odražajo učenje. Čeprav je na celični osnovi različnih vrst učenja in spomina na voljo velika literatura, se bom za namene te razprave osredotočil na ciljno usmerjeno instrumentalno učenje. Instrumentalno učenje, pri katerem se organizem nauči novega motoričnega odziva, da bi dosegel pozitiven rezultat (nabava hrane, ko je lačen, izogibanje nevarnosti ali bolečini), je ena najbolj elementarnih oblik vedenjske prilagoditve Dickinson in Balleine 1994 in Rescorla 1991. Dejansko celo Aplysia se lahko usposobijo za vključevanje v izučen instrumentalni odziv; presenetljivo je, da je dopamin vključen v nastanek tega odziva (Brembs et al., 2002). Učenje odzivanja je posredovano z razvojem znanja (ali kognitivne predstave) o možni sili med dejanjem in rezultatom ali ciljem ("nagrada"). Veliko empiričnega dela podpira idejo, da živali razvijajo znanje o nepredvidenih dogodkih in so občutljive na spremembe v nepredvidenih okoliščinah, motivacijskih stanjih, trenutni in pretekli vrednosti armaturke itd. Colwill in Rescorla 1990 in Dickinson in Balleine 1994. Pavlovski napisi, dražljaji ali konteksti, ki so povezani z nagrado, prav tako močno vplivajo na instrumentalno učenje Cardinal et al. 2002 in Rescorla 1991. Rescorla predlaga, da si vsi glavni elementi, ki so prisotni med instrumentalnim učenjem, odzivom ali dejanjem, izidom ali nagrado ter spodbudo ali kontekstom, ki postane povezan z nagrado, med seboj delijo binarne asociacije. Binarne asociacije se lahko razvijejo v bolj zapletene hierarhične predstavitve, v katerih je dražljaj povezan z odnosom odziv-rezultat (glej Slika 6).

Takšno učenje bi zahtevalo sistem, ki selektivno razširja vedenja, ki jih sprva ustvarjajo stohastični procesi; Prilagodljivo vrednost ukrepov je treba utemeljiti s sinaptičnimi spremembami vezij, ki ustrezajo tem vedenjem (nevronski „vrednostni sistemi“) [Friston et al., 1994]). Teorija nevronskih mrež in računalniško modeliranje sta se ukvarjala s tem problemom učnega učenja. Sistemi učenja umetne okrepitve (RL) prilagodijo svoje vedenje s ciljem, da se sčasoma maksimirajo pojavljajo okrepitveni dogodki Barto 1995 in Sutton in Barto 1981. Modeli RL uporabljajo povratne informacije, odvisne od odziva, ki ocenjujejo rezultate in omogočajo učencu, da prilagodi uspešnost, da maksimira "dobroto" vedenja. Barto ugotavlja, da bi tak sistem moral oceniti tako zapoznele kot tudi takojšnje posledice in "obravnavati zapletene zaplete in njihove posledice, ki se pojavijo skozi čas." To se imenuje "problem časovne dodelitve kredita." V tako imenovani arhitekturi "igralec-kritik" v nevronski mreži "kritik" (ki ima dostop do konteksta in motivacijskega stanja) "akterju" posreduje povratne informacije o vedenjskih rezultatih in igralcu dodeli uteži neposredno pred dejanji. S tem pojmom so tesno povezani matematični modeli, ki uporabljajo algoritem časovnega razlikovanja učnega učenja (Sutton in Barto, 1998). V tem modelu, ki je predlagan, da se upošteva vedenje dopaminergičnih nevronov med učenjem živali Schultz 2002 in Schultz et al. 1997, učenje je odvisno od stopnje nepredvidljivosti primarnih ojačevalcev. Omrežja v realnem času kodirajo "napako napovedovanja", ki temelji na razliki med dejanskim pojavom ojačevalca in njegovim napovedovanjem; ne pride do več učenja, če je dogodek v celoti predviden in je izraz napake nič. Model se uporablja tako za Pavlovianovo kot tudi instrumentalno ali vedenjsko učenje (Schultz in Dickinson, 2000). V slednjem primeru se vedenjska dejanja ovrednotijo ​​glede na nepredvidene dogodke (na primer naključno stiskanje z ročico in nepričakovano kroglico s hrano), izračuna se napaka napovedovanja, ki nato spremeni poznejše napovedi in uspešnost. Mreža, primerna za okrepljeno učenje, bi prav tako morala biti sposobna spreminjati sinapse na trajne načine z uporabo hebbijskega učenja, v katerem se pred- in postinaptično delovanje kombinirajo, da vplivajo na dolgoročne spremembe celičnih funkcij. Več računskih modelov je vključevalo glutamatergični presinaptični vložek v strij nevrone strij, postinaptični dvig kalcija in natančno določanje časa dopaminskega signala kot osnove za spremenljive sinapse, vgrajene v kortikostriatalno mrežo Kotter 1994, Pennartz 1997 in Wickens in Kötter 1995.

Kortikostriatalna omrežja so čudovito zasnovana za izpolnjevanje zgoraj opisanih zahtev prilagodljivega motoričnega učenja, tako v smislu njihove anatomske kot molekularne arhitekture. Dejansko obstaja veliko eksperimentalnih dokazov, da sistemi, ki vključujejo predfrontalno skorjo, striatum, amigdalo ter dorzalni in ventralni striatum, sodelujejo pri instrumentalnem učenju. Dokazali smo, da je glutamat in dopamin posredovana signalizacija v mnogih od teh regij kritična za prilagoditve, potrebne za novo motorično učenje. Lačni živali se morajo v modelu, ki ga uporabljamo, naučiti preproste naloge za ročico, da lahko pridobijo saharozo Andrzejewski in sod. 2004 in Pratt in Kelley 2004. Zanima nas zlasti zgodnje učno obdobje, ko se žival intenzivno raziskuje v operacijski komori (v naši trenutno zaposleni različici te naloge je v tej komori že doživela določeno stopnjo izkušenj z naključnimi, nepričakovanimi saharoznimi peleti predstavljen). V tem obdobju je podgana motivacijsko in motorično aktivirana (voha, zadaj, ambulira, nosni udarci, dejansko „krma“) zaradi stanja prikrajšanosti in aktivirajočih učinkov občasne nagrade. Naključni pritisk ročice povzroči predstavitev nagrade; Po več teh naključnih parih podgane začnejo ponavljati stiskalnico. Čeprav se pri posameznih podganah reprezentanca v izrednih razmerah razvije dokaj hitro (čeprav to lahko traja nekaj dni treninga), se hitrost in učinkovitost vedenja pridobivata razmeroma počasi; žival v mnogih dneh izboljšuje svojo zmogljivost in zelo visoko pritiska (glej Slika 7).

Ugotovili smo, da infuzija selektivnega antagonista NMDA AP-5 na določena kortikolimbična mesta (vključno z jedrom iz jezgre, ki se nahaja v jedru, bazolateralno amigdalo in medialno predfrontalno skorjo) v tem zgodnjem učnem obdobju uničuje ali odpravlja sposobnost podgan, da se naučijo nepredvidenih odzivov in rezultatov. Kelley 2004b in Kelley in sod. 2003. Presenetljivo je, da takšne infuzije pri istih podganah, ko se naučijo naloge (ki jo vsi opravijo, kadar trenirajo brez zdravljenja z zdravili), nimajo vpliva na vedenje (na večini lokacij). Prostorsko vedenje in averzivno učenje vključujeta tudi aktivacijo glutamatnih receptorjev znotraj jeder jedra De Leonibus in sod. 2003, Roullet in sod. 2001 in Smith-Roe in sod. 1999. Pridobitev instrumentalnega vedenja je odvisna tudi od aktivacije receptorjev D-1, nadaljnji podatki pa kažejo, da je za učenje potrebno sočasno zaznavanje aktivacije D-1 in NMDA receptorjev v okrožnem jedru, predfrontalni skorji in morda v drugih regijah. Baldwin in sod. 2002b in Smith-Roe in Kelley 2000. Zdravila, ki motijo ​​delovanje AMPA in muskarinskih receptorjev, prav tako motijo ​​učenje, kar kaže na to, da za uravnavanje plastičnosti vplivata več kompleksnih signalov (PJ Hernandez in sod., Pratt in Kelley, 2004a). V zvezi z medcelično signalizacijo najnovejši podatki kažejo tudi na vlogo sinteze PKA in prote novo v jedru Baldwin in sod. 2002a in Hernandez in sod. 2002. Zanimivo je opozoriti, da blokada sinteze beljakovin v motorični skorji nima vpliva na učenje ob nepredvidljivih dogodkih, vendar škoduje izboljšanju instrumentalne motorične spretnosti med sejami (Luft in sod., 2004). Medtem ko lahko usklajeno delovanje dopaminskih in glutamatnih sistemov v teh različnih prednjih možganih igra različno vlogo (npr. Amigdala verjetno obdeluje različne vrste informacij kot hipokampus ali akumulirano jedro), so v zadnjih preiskavah predlagali zanimiva spoznanja. Na primer, Pavlovski kontekstni nakazili, ki so povezani z nagrado, močno vplivajo na aktiviranje in urejanje nenehnega vedenja Corbit in sod. 2001, Dayan in Balleine 2002 in Dickinson in Balleine 1994. Blokada receptorjev NMDA v jedru akumulatorja jedra preprečuje pridobitev vedenja Pavlovianovega pristopa (Di Ciano in sod., 2001), kar kaže, da je aktiviranje receptorjev NMDA v tej regiji potrebno, da vidni nakazili pridobijo nadzor nad odzivi pristopa. Zanimivo je, da je v tej študiji antagonist DA močno motil pristop učenja, antagonist AMPA pa je vplival na uspešnost naučenega odziva. Lezije in izčrpavanja dopamina znotraj akumulatorjev prav tako odpravljajo vedenje učnega pristopa Parkinson in sod. 1999 in Parkinson in sod. 2002. To delo nakazuje, da zgodnje zveze dražljaj-dražljaj (Pavlovij) vplivajo na ustvarjanje instrumentalnih odzivov, ki lahko privedejo do pozitivnih rezultatov v prihodnosti in da je za ta vpliv potrebna DA in glutamatna aktivnost na poti amigdalo-akumens (Cardinal et al., 2002).

Naša lastna analiza mikrostrukture vedenja v operantski komori ponuja tudi vpogled v vedenjske mehanizme, na katerih temeljijo motnje v učenju, ki jih sprožijo antagonisti glutamata ali dopamina (PJ Hernandez idr., Predloženo; PJ Hernandez et al., 2003, Soc. Neurosci. , povzetek, zvezek 29). Poleg merjenja stiskanja z ročico med instrumentalnim učenjem beležimo tudi nosne udarce v pladenj za hrano - brezpogojni odziv, ki je potreben za dejansko pridobivanje hrane, vendar se močno poveča tudi v pogojih visoke vzburjenosti ali "občasne nagrade". Te odgovore smo analizirali v prvih nekaj sejah naloge in uporabili računalniški program, ki časovno označuje vrstni red in časovni odnos dogodkov (nos-pok, pritisk na ročici, dobava nagrad). Ker (v novejših poskusih npr. Pratt in Kelley, 2004) Nalogo oblikujemo tako, da vse živali dobijo "brezplačne" naključno dobavljene pelete v teh prvih 2 dneh in ker se večina živali še ni naučila pritiskati z ročicami, ta zasedanja ponujajo priložnost za merjenje časovne organizacije vedenja, povezane z dostavo nagrad , pred ali med zgodnjim instrumentalnim učenjem. Kot lahko opazimo v Slika 8, pri živalih pod vplivom AP-5 so se drastično znižale ravni nosnih ušes, tudi ko je gostota ojačitve enačena med zdravili in kontrolnimi skupinami. Poleg tega, če izmerimo zakasnitev med dajanjem ojačevalca in nosnim pokom in verjetnostjo pojava nosnega pokosa glede na to, da je bil ojačevalec pravkar dostavljen, ugotovimo izrazite razlike v vedenju živali z blokado receptorjev NMDA. Te podgane so imele skoraj trikratne zamude pri pridobivanju peletov in zmanjšale verjetnost, da se bo po dostavi ojačevalca pojavil nosni pokrček. Kljub temu pa druge naše študije ne kažejo vpliva na splošno motorično aktivnost v nenavadnih okoliščinah, niti na vnos hrane ali kakršne koli vidike prehranjevalnega vedenja Kelley in sod. 1997 in Smith-Roe in sod. 1999in podgane, ki jih zdravijo droge, vedno porabijo pelet, ko ga najdejo. Splošne motivacijske ali motorične okvare tega profila ne morejo upoštevati. Antagonist DA D-1 je prav tako zmanjšal nosne bolečine, vendar v manjši meri in ni vplival na zamude ali verjetnosti (podatki niso prikazani). Ta profil kaže, da so lahko glutamatni signali, ki delujejo na NMDA receptorje v okolju, kritični za povečanje izhoda in hitrosti odzivov na iskanje pod določenimi motivacijskimi in kontekstualnimi pogoji. Ko je izhod teh odgovorov v omejenem časovnem obdobju visok, je verjetnost, da se zgodi naključno pritiskanje vzvoda, ki povzroči nagrado, večja. Zdi se, da pod vplivom AP-5 podgane kljub temu, da predstavljajo pelete, ki povzročajo vzburjenje, manj poskušajo pritiskati ročice ali pikati v nos. Čeprav natančni mehanizmi še niso jasni, AP-5 nekako preprečuje pojav asociativnih procesov med dostavo nagrad in dejanji živali. Mogoče se morajo striatalni trni nevroni preusmeriti v stanje, ki ga posreduje NMDA, da bi ustvarili kritično raven odzivov na iskanje hrane in s tem seznanjanja med nagrajevanjem in odzivom. DA (ki se postopoma sprosti z vsako nepričakovano nagrado) je nedvomno vključen v to zgodnje obdobje prevzema; Wickens in sodelavci so poleg naših podatkov ugotovili, da pridobitev odziva na pritisk vzvoda za električno stimulacijo možganov tesno korelira z okrepitvijo kortiokostriatalnih sinaps, ki jo povzroča stimulacija DA, in predlagajo, da je tak mehanizem ključen za integracijo nagrade z od konteksta odvisne verjetnost odziva in pristranskost vedenjskih dejanj Reynolds in sod. 2001 in Wickens et al. 2003.

Mi in drugi smo pred kratkim začeli raziskovati, kateri geni za zgodnji odziv ali proteini postsinaptične gostote so lahko vključeni v zgodnje faze učenja nagrad. To sta na primer pokazala Kelly in Deadwyler lok v kortikolimbičnih omrežjih je močno reguliran med pridobitvijo instrumentalne naloge, podobne naši Kelly in Deadwyler 2002 in Kelly in Deadwyler 2003in tudi to ugotovimo lok, homer1Ain zif26 (NGFI-A) se v zgodnji fazi instrumentalnega učenja urejajo na kortikalnih in strijatalnih mestih (PJ Hernandez et al., 2004, Soc. Neurosci., povzetek, zvezek 30) (primeri podatkov, prikazanih v Slika 8). Podporne dokaze za tesno povezane vrste učenja ponuja delo Everitta in njegovih sodelavcev, ki dokazujejo spodbudo zif268 v kortikolimbi-strijčnih mrežah v motivacijsko pomembnih kontekstih Hall et al. 2001, Thomas in sod. 2002 in Thomas in sod. 2003. V skladu z računskim pojmom, da presenečenje, novost ali nepredvideni dogodki postavljajo temelj za novo učenje, lok in homer1A v hipokampusu in kortikalnih omrežjih po raziskovanju novega okolja je močno regulirano (Vazdarjanova idr., 2002), kar bi lahko razložilo, zakaj najdemo te gene z ugulacijo, tudi pri živalih, ki se še niso naučile pritiskati, vendar se naključno predstavljajo v obliki peletov s hrano in imajo močan raziskovalni odziv. Ker se je pokazalo, da je ekspresija večine teh genov odvisna od aktivacije NMDA Sato et al. 2001, Steward in Worley 2001b in Wang et al. 1994, te ugotovitve kažejo, da tako kot druge vrste učenja tudi za oblikovanje instrumentalnega spomina potrebuje takoj odvisno od aktivnosti takoj zgodnje izražanje genov v več možganskih regijah, kar lahko nato prispeva k sinaptičnim in mrežnim spremembam.

Plastičnost, ki jo sproži dopamin in glutamat: droge in odvisnosti

Zgornji račun kaže, da imajo interakcije glutamat-dopamin znotraj kortikolimbi-strijatalnih mrež in znotrajcelične in molekularne posledice teh interakcij kritično vlogo pri apetitnem instrumentalnem učenju. V zadnjem desetletju se je v podporo tej hipotezi nabralo veliko dokazov. Razširitev te hipoteze v zvezi z odvisnostjo je, da droge z zasvojenostjo potencirajo svoje učinke po istih poteh in mehanizmih, ki so pomembni pri običajnem učiteljskem učenju in da je ta lastnost osrednja v njihovi sposobnosti vzpostavljanja odvisniškega vedenja. Ti dve raziskovalni področji, nevrobiologija učenja in spomina ter nevrobiologija zasvojenosti, so imeli veliko koristi od napredka na vsakem področju, ki obvešča drugo. V zadnjih letih je bilo več odličnih pregledov odvisnosti s tem poudarkom (npr. Berke in Hyman 2000, Kardinal in Everitt 2004, Di Chiara 1998, Hyman in Malenka 2001 in Bela 1996). Za namene tega pregleda se želim osredotočiti na primere relativno nedavnih odkritij in jih povezati z nekaterimi idejami, predlaganimi v prispevku.

Celični in molekularni pristopi

Obstajajo prepričljivi dokazi, da imajo zlorabe drog globok učinek na signalizacijo glutamata in dopamina. Velik poudarek je bil na jedrnih jezerih, prefrontalni skorji in ventralnem tegmentalnem območju, glavnih regijah, ki so vpletene v nevronske spremembe, povezane z odvisnostjo, čeprav se preiskujejo tudi druga področja, na primer amigdala in hipokampus Everitt et al. 1999 in Vorel in sod. 2001. Obstaja veliko število študij, ki kažejo, da kronična ali ponavljajoča se izpostavljenost drogam močno spreminja sinaptične beljakovine, povezane z dopaminergičnimi in glutamatergičnimi sinapsami; tukaj bo podanih le nekaj primerov. Ugotovljeno je, da zloraba zdravil izrazito vpliva na signalizacijo, ki jo posreduje G protein, in na ta način lahko spremeni odziv nevrona na številne zunajcelične dražljaje. (Hyman, 1996). Nedavna raziskava Bowers et al. dokazuje, da aktivator signala proteina G, AGS3, trajno uregulira v predfrontalni skorji in jedru po prenehanju kroničnega zdravljenja s kokainom (Bowers et al., 2004). Izjemno je, da so te spremembe v prefrontalni skorji po prenehanju zdravljenja s kokainom trajale do 2 mesecev. Ugotovili so tudi, da je antisens na AGS3, ki se je vlil v PFC, blokiral kokain, ki je povzročil ponovno vzpostavitev vedenja, ki išče kokain. Dokazane so tudi spremembe v dodatni družini regulatorjev beljakovin G, RGS, za kokain Bishop et al. 2002 in Rahman et al. 2003. Te študije kažejo, da droge zlorabe spreminjajo molekule v zelo zgodnjih fazah medcelične signalizacije ali "vratarji" spodnjih biokemijskih kaskad. Drugi dolgotrajni učinki kroničnega zdravljenja z zdravili vključujejo spremembe deltaFosB in njegovega cilja CdK5 Bibb et al. 2001 in Nestler et al. 1999. Nadalje je bilo dokazano, da beljakovine Homer1, ki so bile že prej omenjene kot pomembne za kompleksnost plastične plasti postinaptične gostote, spreminjajo tudi kokain (Ghasemzadeh in sod., 2003). Intrigantna ideja je, da se za Homerjeve beljakovine predlaga, da "prilagodijo" intenzivnost signala kalcija na receptorje, vezane na beljakovine G, in uravnavajo frekvenco Ca²⁺ nihanja skozi RGS proteine (Shin in sod., 2003). Nadaljnja elegantna študija je pokazala, da so pri miših, ki so bile kronično s kokainom kronično obdelane, ugotovili trajno zmanjšanje PSD-95, kritičnega sinaptičnega proteina, tudi že v mesecih 2 po prenehanju zdravljenja (Yao in sod., 2004). Pri teh miših je povečana sinaptična plastičnost (LTP) pri prefrontalnih procesih glutamatergičnih sinaps, kar kaže na to, da lahko vztrajno upadanje PSD-95 prispeva k dolgotrajnim prilagoditvam, ki jih opazimo v odvisnosti. Nenavadno je, da lahko celo ena izpostavljenost drogam trajno vpliva; enkratna izpostavljenost kokainu, amfetaminu, nikotinu, morfiju ali etanolu (pa tudi enkratna izpostavljenost stresu) je povzročila dolgotrajno potenciranje tokov AMPA v celicah dopamina Saal et al. 2003 in Ungless et al. 2001, medtem ko je bila dolgotrajna depresija opažena pri GABAergičnih sinapsah v VTA, po eni izpostavljenosti etanolu (Melis et al., 2002). Z enim izpostavljanjem THC-ju so spremenili nakopičenost in sinaptično plastičnost hipokampa (Mato in sod., 2004). Skupaj ta skupina raziskav (ki predstavlja majhen izbor) kaže, da so številne signalne beljakovine znotraj postsinaptične gostote v regijah, pomembnih za motivacijo in učenje, dolgoročno spremenjene s kronično (ali celo akutno) izpostavljenostjo do drog. Kot je bilo že omenjeno, so bili številni od teh beljakovin pomembni v sinaptičnih in sistemskih modelih pomnilnika.

Prilagoditve na možganskih področjih, ki so pomembne za učenje in motivacijo, kažejo, da je spremenjena temeljna značilnost zasvojenosti ali novo učenje kot odziv na ponavljajoče se samoumevanje snovi v posebnih okoliščinah ali okoliščinah (tako čustvenih kot okoljskih). V resnici glavni teoretični prikazi zasvojenosti trdijo, da so sistemi učenja in spomina "patološko pokvarjeni" in da ta sprememba povzroči kompulzivne navade, ki jih je težko nadzorovati (Everitt in sod., 2001) ali da so takšni sistemi nenormalno senzibilizirani, kar ima za posledico pretirano pripisovanje ali motivacijski pomen različnim znakom ali drogam, povezanim z drogami (Robinson in Berridge, 2001). Čeprav se bo vzrok ali razlaga zasvojenosti nedvomno izkazal za zelo zapleteno in večfaktorialno, množica nedavnih podatkov, ki uporabljajo paradigme, ki iščejo drogo ali kondicirajo, uživa te splošne pojme. Pomemben napredek v zvezi s tem je bila uporaba modelov, ki iščejo droge, pri katerih se pri živalih, pri katerih je odziv ugasnil zaradi odstranjevanja, odzivajo na droge, stresa ali same droge. ojačevalec (Shaham et al., 2003). Ta paradigma je predlagana za modeliranje relapsa po obdobju abstinence zaradi drog. Sproščanje glutamata (in dopamina) znotraj jedra se povečuje med obnašanjem drog, antagonisti glutamata, ki so bili infundirani v to regijo, pa blokirajo ponovno uvedbo drog, ki jih povzroča kokain. (Cornish in Kalivas, 2000). Vsaj en vir povečanja medceličnega glutanata med iskanjem drog je verjetno predfrontalna skorja (McFarland in sod., 2003). Še več, ponavljajoči se kokain povzroča povišano raven glutamata v živahnem jedru skupaj z vedenjsko preobčutljivostjo (Pierce in sod., 1996). Wolf in sodelavci so ugotovili, da diskretni dražljaji v paru s kokainom (vendar ne s parnimi dražljaji) povzročajo zvišanje ravni glutamata v jedrih (Hotsenpiller et al., 2001). Predlagana je tudi vloga dopamina in zlasti receptorjev D-1. Na primer, predstavitev opozoril, povezanih z drogami, lahko povzroči ponovno vzpostavitev odziva (iskanje drog) pri živalih, ki so ugasnile odzivanje; ta ponovna vzpostavitev je odvisna od aktivacije D-1 receptorjev Alleweireldt in sod. 2002, Ciccocioppo in sod. 2001 in Khroyan in sod. 2003. Infuzija antagonistov v lupini školjk ali bazolateralni amigdali prav tako zmanjša ali odpravi iskanje kokaina Anderson et al. 2003 in et al. 2001in zelo nedavna raziskava elegantno pokaže, da je za kokain, ki išče pod nadzorom dražilnega droga, potreben sočasen aktiviranje DA-receptorjev znotraj bazolateralne amigdale in AMPA-receptorjev z osrednjim jedrom. (Di Ciano in Everitt, 2004). Nekateri nedavni vznemirljivi podatki z uporabo nove tehnike ciklične voltammetrije s hitrim skeniranjem, ki lahko vzorčijo sproščanje DA v intervalih 100 ms, kažejo neposredne dokaze o povečanem sproščanju dopamina med iskanjem kokaina. Znaki, povezani s kokainom, so povzročili tudi hiter porast zunajceličnega DA pri živalih, pri katerih so bile oznake seznanjene z dostavo kokaina, ne pa tudi pri živalih, pri katerih so bile neenakomerne (Phillips et al., 2003). Ta skupina je pokazala tudi zelo podoben profil subsekundnega sproščanja dopamina glede na naravne nagrade (saharoze); Znaki, povezani s saharozo, so izzvali tudi hitro sproščanje (Roitman in sod., 2004). Te študije kažejo na nadaljnje skupne značilnosti med plastičnimi spremembami, na katerih temeljijo naravne nagrade in nagrade za zdravila. Na koncu delo z modeli senzibilizacije kaže, da predhodna kronična izpostavljenost poživilom poveča pripravljenost podgan, da si prizadevajo za samoinjiciranje drog (Vezina idr., 2002), kar kaže na to, da dolgotrajne molekularne in celične spremembe dejansko spremenijo motivacijo za zdravilo in (v nekaterih primerih) motivacijo za naravno nagrado (Fiorino in Phillips, 1999).

Medtem ko se zgornja razprava osredotoča na primere večinoma s stimulansi, je pomembno upoštevati, da tudi druge droge zlorabe, kot so alkohol, nikotin in opioidi, izvajajo očitne celične učinke na DA in glutamatergične sisteme. Obstajajo dokazi, da tako glutamatni kot dopaminski sistemi sodelujejo tako pri akutnih kot dolgoročnejših učinkih nikotina Dani et al. 2001, Kenny in sod. 2003, Mansvelder in McGehee 2000 in Pontieri in sod. 1996 in alkohol Brancucci in sod. 2004, Koob in sod. 1998, Lovinger in sod. 2003 in Maldve in sod. 2002.

Kontekstualno stanje, spomin na droge in nagrade

V zadnjem desetletju je bila veliko pozornosti usmerjena v modele kondicioniranja drog in analizo nevronske osnove pavlovskih kondicijskih procesov, ki urejajo kondicioniranje drog. To polje je zraslo iz zgodnjih kliničnih opazovanj, da se zdi, da so se ozdravljeni odvisniki nenormalno odzvali na kontekstualne znake, povezane z drogami O'Brien in sod. 1992 in Wikler 1973. Okoljski nakazi, ki so bili že prej povezani s stanjem drog, so lahko močni dejavniki pri ponovitvi (Stewart in sod., 1984). Dejansko raziskave z uživanjem odvisnikov od opioidov in kokaina kažejo, da lahko spremenjeno čustveno stanje s fiziološkimi sočasnimi zdravili povzroči znak, povezan z drogami. Ugotovljeno je bilo na primer, da znaki, povezani z drogami (video posnetki heroinskih pripomočkov, rituali kuhanja, kupovanje in prodaja), lahko sprožijo avtonomne odzive, kot sta povečan srčni utrip in krvni tlak, pa tudi subjektivne občutke hrepenenja Childress et al. 1986 in Sideroff in Jarvik 1980. Pogojeni avtonomni odzivi so bili dokumentirani tudi pri odvisnosti od nikotina in alkohola Kaplan et al. 1985, Ludwig in sod. 1974 in Droungas in sod. 1995. V zadnjih letih so nevro-slikarske študije odkrile pomembne vzorce aktivacije možganov, ko so odvisniki izpostavljeni znakom, povezanim z drogami; večina raziskav kaže na kritično vlogo predfrontalne skorje in pripadajočega vezja, kot je amigdala (za preglede glej Goldstein in Volkow 2002, Jentsch in Taylor 1999 in London et al. 2000). Na primer, funkcionalne MRI preiskave poročajo, da je izpostavljenost kokainu med zlorabniki kokaina povzročila hrepenenje in aktivacijo amigdale in predfrontalnih kortikalnih regij (Bonson in sod., 2002) in podobna študija z uporabo regionalnega možganskega krvnega pretoka je pokazala aktivacijo amigdale in cingulatske skorje Childress et al. 1999 in Kilts in sod. 2001. Takšne študije razkrivajo, da so pri ljudeh asociativni procesi in stimuliranje, ki jih povzroča spodbuda, specifična motivacijska stanja, ki odražajo hrepenenje ali hrepenenje po drogah, ključni sestavni del procesa zasvojenosti.

Nedavno delo na živalskih modelih je obravnavalo tudi vprašanje, kako večkratno asociativno parjenje drog in okolja spreminja možganska vezja, ki so pomembna za motivacijo in učenje. Robinson in njegovi sodelavci so pokazali modulacijsko močne učinke novosti in konteksta okolja na vedenjske in molekularne indekse preobčutljivosti za zdravila Anagnostaras in Robinson 1996, Badiani in sod. 1997 in Badiani in sod. 1998. Ta skupina je pred kratkim pokazala, da amfetamin povzroča lok izražanje v striatumu in prefrontalni skorji v večji meri v razmeroma novem okolju v primerjavi z domačo kletko (Klebaur in sod., 2002). Ta gen, o katerem smo govorili prej v zvezi s plastičnostjo in spremembami postinaptične gostote, je lahko vpleten v spremembe, ki jih povzročajo droge v tvorbi hrbtenice v predfrontalni skorji in striatumu, ki trajajo več kot 3 mesecev po prenehanju zdravljenja z zdravili (Li in sod., 2003).

Naše lastno delo se je osredotočilo na spremembe, povezane s spremembami genov v kortikolimbičnih vezjih, ki so povezane s kontekstom. Mi in drugi smo pokazali, da izpostavljenost podgan okolju, ki je povezan z drogami, povzroča c-fos izražanje v teh možganskih regijah. Na primer, znaki, povezani z morfijem (ki prav tako povzročajo kondicionirano lokomotorno aktivacijo), najmočneje sprožijo ekspresijo beljakovin Fos v medialni prefrontalni, ventrolateralni orbitalni in cingulatni skorji; ta indukcija je specifična glede na to, da živali, ki so bile deležne podobnega predhodnega zdravljenja z morfijem in izpostavljene neprimernemu kontekstu, ne kažejo povečanega izražanja Schroeder in sod. 2000 in Schroeder in Kelley 2002. Kontekstni c-fos indukcija v predfrontalnih regijah je pokazala kokain, amfetamin, nikotin, pivo in okusno hrano Franklin in Druhan 2000a, Hotsenpiller et al. 2002, Neisewander et al. 2000, Schroeder in sod. 2001 in Topple in sod. 1998. V zadnjem času smo začeli podrobneje raziskati ta pojav z dajanjem nikotina pri podganah in preučevali odziv genov, kot npr. lok (CA Schiltz in sod., Predloženo; CA Schiltz et al., 2003, Soc. Neurosci., Povzetek, zvezek 29). Vse podgane so dobile nikotin in fiziološko raztopino v različnih okoljih. Vendar pa je bila na dan preizkusa polovica živali v okolju z nikotinom, polovica pa v slano okolje. Signali, povezani z nikotinom, so močno povečali lok izražanje ne le v predfrontalni skorji, ampak tudi v razširjenih senzorikotornih kortikalnih regijah (glej Slika 9). Skladno z idejo, da je PFC kritičen za vpliv opozoril, povezanih z drogami na vedenje, lokalna inaktivacija medialnega PFC popolnoma blokira pogojeno vedenjsko aktivacijo s kokainom, ki jo povzroči kokain. (Franklin in Druhan, 2000b).

Ta profil indukcije gena z zgodnjim odzivom kaže na to, da se kortikalne mreže, ki so običajno pomembne za plastičnost in konsolidacijske procese, spreminjajo s ponavljajočimi se združevanjem zdravil v kontekstu. Ni jasno, kaj predstavlja genska indukcija pri živalih, toda nevronska aktivacija v človeških eksperimentalnih paradigmah je pogosto povezana s hrepenenjem ali misli, povezanimi z drogami. Morda ta genska aktivacija predstavlja "neskladje", nepričakovan dogodek, v katerem so prisotni znaki, ki napovedujejo nagrado (droga, hrana), vendar primarna nagrada ne sledi. Relaps se lahko pojavi mesece ali celo leta po prenehanju jemanja drog in dolgih obdobjih abstinence, kar kaže na to, da se v možganih pojavijo zelo stabilne, morda celo trajne spremembe, ki lahko prispevajo k tej ranljivosti. Ker je prefrontalna skorja kritična za številne kognitivne funkcije, ki vključujejo zaviralni nadzor, odločanje in čustveno uravnavanje, so mnogi ugibali, da so lahko nevromolekularne spremembe v tej možganski regiji osrednje mesto za izgubo nadzora, ki spremlja napredna stanja odvisnosti. Jentsch in Taylor 1999, London et al. 2000 in Volkow in Fowler 2000. V tem primeru se posamezniki ne odločijo racionalno, kljub svoji prejšnji odločnosti in navideznemu poznavanju prihodnjih škodljivih rezultatov. Takšni posamezniki se lahko soočijo z zunanjimi napotki, ki služijo kot "opomniki drog" in imajo lahko pogojene avtonomne odzive in močno hrepenenje. Če prefrontalno kortikalno funkcijo ogrozijo globalne nepravilnosti v celični in molekularni signalizaciji, je lahko stopnja prostovoljnega nadzora, ki jo ima subjekt nad temi občutki, močno oslabljena. V resnici je pomemben kognitivni model zasvojenosti odvisen od tega, da misli in vedenja, povezana z jemanjem drog, postanejo tako avtomatizirana in navadna, da sta njihova generacija in uspešnost pod majhnim prostovoljnim nadzorom (Tiffany in Conklin, 2000).

Sinteza in sklepi

V tem pregledu so bili upoštevani osnovni mehanizmi, ki jih delijo procesi učenja naravnega nagrajevanja in zlorabe drog v okviru evolucijskega in integrativnega nevronskega sistema. Nevrokemično kodirana možganska vezja so se razvila kot kritični substrati pri usmerjanju prilagodljivega vedenja in povečanju kondicije in preživetja. Razvoj motivacijsko-čustvenega sistema pri sesalcih ima svoje molekularne korenine v vedenju organizmov pred milijoni in celo milijardami let. Ti sistemi omogočajo živalim, da iščejo dražljaje, ki povečujejo razpoložljivost virov (hrana, možnosti parjenja, varnost, zavetje) in preprečijo nevarnost ali se branijo pred plenilci. Glavna značilnost tega vezja, vsaj pri možganih sesalcev, so vzajemne in povratne povezave med temeljnimi motivacijskimi sistemi znotraj hipotalamusa in možganskega debla ter kortikostriatalnimi in limbičnimi strukturami višjega reda. Ta navzkrižni pogovor med kortikalnimi in podkortikalnimi omrežji omogoča intimno komunikacijo med filogenetsko novejšimi možganskimi regijami, ohranjanje kompleksne kognicije, učenja in plastičnosti z osnovnimi motivacijskimi sistemi, ki obstajajo za spodbujanje vedenja preživetja. Nevrokemično in medcelično molekularno kodiranje daje v teh omrežjih izjemno veliko specifičnosti, prožnosti in plastičnosti. Plastičnost znotraj teh vezij je vsaj deloma posredovana z naključnim odkrivanjem signala, posredovanega z glutamatom in dopaminom, ter njegovih znotrajceličnih in genskih posledic. Medtem ko motivacijsko-čustveni sistemi na splošno igrajo zelo funkcionalno in prilagodljivo vlogo pri vedenju in učenju, lahko v primeru zasvojenosti nanje vplivajo neprimerno. Prihodnje raziskave bodo nedvomno ustvarile globlji vpogled v kemijsko, genetsko in organizacijsko naravo nagrad možganov in njegovo spreminjanje odvisnosti.

Copyright © 2004 Cell Press. Vse pravice pridržane.