Selektivno kodiranje kokaina v primerjavi z naravnimi nagradami s strani nuklearnih nečistoč Nevroni niso povezani s kronično izpostavljenostjo drog (2003)

Regina M. Carelli in

Joyce Wondolowski

+ Avtorske povezave

1. Oddelek za psihologijo, Univerza Severne Karoline v Chapel Hillu, Chapel Hill, Severna Karolina 27599-3270

Minimalizem

Prej smo poročali, da podvrste nevronov nukleus acumbens (Acb) različno kodirajo informacije o ciljno usmerjenem vedenju za "naravno" (hrano in vodo) v primerjavi s kokainsko nagrado pri živalih, ki so dobro usposobljene za samozdravljenje droge (Carelli et al., 2000). Tu smo preučili, ali je večkratna izpostavljenost kokainu ključna določitev selektivnega kodiranja kokaina v primerjavi z ojačitvijo vode z nevroni Acb.

Acb celice so bile zabeležene med večkratnim razporedom vode-kokaina od prvega dne izpostavljenosti kokainu in med večkratnimi sejami. Natančneje, živali so bile najprej usposobljene za stiskanje ročice za vodo, nato pa so bile kirurško pripravljene za zunajcelično snemanje v Acb. Po tednu 1 so bile celice Acb zabeležene med pridobivanjem večkratnega seznama vode-kokaina.

Ker je bilo vedenjsko odzivanje na vodo že vzpostavljeno, je bilo usposabljanje na več urnikih razdeljeno na tri komponente, ki ustrezajo samoupravi: (1) „začetni“ (dan 1 za samo-dajanje), (2) „zanesljiv“ (vedenje samozdravljenja je bilo prisotno, vendar napak), in (3) „stabilen“ (odziv na kokain je bil stabilen).

Med začetno komponento je bil odstotek vodno selektivnih nevronov visok v primerjavi s kokainskimi nevroni. Vendar pa je to postalo približno enako s ponavljajočimi se izkušnjami samoupravljanja (tj. Med stabilno komponento). Zanimivo je, da je bil odstotek nevronov, ki so se med prvotno izpostavljenostjo kokainu prekrivali (podobni) vzorci sprožanja nevronov, nizek (<8%) in je med zanesljivimi in stabilnimi komponentami ostal nizek.

Te ugotovitve podpirajo stališče, da ločeni nevronski krogi v Acb različno kodirajo informacije o kokainu v primerjavi z naravno nagrado in da ta funkcionalna organizacija ni neposredna posledica kronične izpostavljenosti drogam.

Predstavitev

Jedro accumbens (Acb) je ključnega pomena pri posredovanju okrepitvenih lastnosti "naravnih" nagrad in zlorabljenih snovi (Kelley, 1999; Koob in LeMoal, 2001; Moder, 1982, 1997, 1998). Elektrofiziološki posnetki o obnašanju živali podpirajo to mnenje, saj kažejo, da podvrsta Acb nevronov v nekaj sekundah po okrepljenem odzivu na intravenski kokain pokaže štiri vrste vzorčastih izpustov (Carelli in Deadwyler, 1994; Carelli, 2000). Tri od teh štirih vrst celic so opazili tudi med okrepitvijo z vodo. Da bi obravnavali, ali kokain »vstopa« v nevronsko vezje, ki običajno obdeluje informacije o naravnih ojačevalcih, smo zaključili vrsto raziskav, ki so med več urniki spremljale aktivnost istih Acb nevronov za dva naravna ojačevalca (npr. Vodo in hrano), ali enega od tistih naravnih ojačevalcev in intravenskega kokaina (Carelli et al., 2000). Rezultati so pokazali, da je večina nevronov pokazala podobne prekrivajoče se vzorce nevronskih strel v dveh naravnih pogojih ojačevalcev. Nasprotno, samo 8% Acb celic ima podobne vzorce streljanja glede na odziv vode (ali hrane) v primerjavi s kokainom. Te ugotovitve kažejo, da različne populacije Acb nevronov kažejo "ojačitveno selektivno" aktivnost in različno obdelajo informacije o kokainu v primerjavi z naravnimi nagradami.

Vendar je bila zgoraj omenjena študija zaključena pri živalih, ki so bile dobro usposobljene za samo-dajanje kokaina (tj. Po tednih usposabljanja 2-3). Številna poročila kažejo, da ponavljajoče dajanje kokaina povzroči celične "nevroadaptacije" v Acb (Henry in White, 1991; White et al., 1995; Xi et al., 2002), ki so bile posplošene za budno obnašanje živali (Peoples et al., 1999). Zato je možno, da lahko nevroadaptacije v Acb, ki so posledica ponavljajoče se same uporabe kokaina (SA), temeljijo na izbranih okrepljenih vzorcih Acb, ugotovljenih v našem prvotnem poročilu in prej (Bowman et al., 1996). Na primer, večkratna izpostavljenost kokainu lahko spremeni odzivnost celic Acb na kortikalne ali subkortikalne vnose, ki lahko določijo, kako določene podvrsta Acb nevronov kodirajo selektivne podatke o ojačevalcu v obnašajoči se živali (Pennartz et al., 1994; Carelli, 2002b). Zato se lahko zgodi, da kokain sprva vstopi v nevronski krog v Acb, ki običajno obdeluje informacije o naravni (vodni) nagradi, vendar je to vezje preurejeno s kronično izpostavljenostjo drogam, da selektivno kodira informacije o kokainu.

Da bi preučili to možnost, so bili tukaj zajeti nevroni Acb med večkratnim razporedom vode-kokaina od prve seje izpostavljenosti kokainu, ne pa po obsežnem usposabljanju za samo-administracijo. Predpostavljeno je bilo, da če je odzivnost celic, ki so selektivno za ojačevalce, odvisna od kronične izpostavljenosti kokainu, morajo Acb celice med začetno izpostavitvijo drogi pokazati podobne vzorce streljanja v obeh pogojih ojačevalca. V tem primeru bi se morali predhodno dokumentirani ojačevalni izbirni vzorčni izpusti postopoma razvijati skozi dneve s ponavljajočimi se izkušnjami s samopripravo. Če nevroni, ki kodirajo informacije o kokainu, niso iste celice, ki obdelujejo informacije o nagradi za vodo, ne glede na anamnezo drog, je treba opazovati selektivno aktivnost ojačevalcev že na seji 1 večkratnega razporeda (tj. Med začetno izpostavljenostjo kokainu).

Materiali in metode

Trening za vodno okrepitev. Kot predmeti so bili uporabljeni samci podgan Sprague Dawley (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN), stari ∼90-120 in tehtani 275-350 gm (n = 8). Živali so bile nameščene posamično in vzdrževane z ≥85% njihove predoperativne telesne teže z regulacijo vnosa vode. Natančneje, živali so v času trajanja poskusa dajale 10-15 ml vode na dan (poleg 1.0-1.5 ml vode, porabljene med sejo). Eksperimentalne seje so bile izvedene v pleksiglas komori 43 × 43 × 53 cm (Med Associates, St. Albans, VT), nameščeni v komercialni zvočno atenuirani kabini (Fibrocrete, Crandall, GA). Na eni strani komore sta bila dva izvlečna vzvoda (Coulbourn Instruments, Allentown, PA), nameščena 17 cm narazen z vtičnico za vodo med ročicama (7 cm od vsake ročice in 2.5 cm od spodnje strani komore).

Živali so bile najprej usposobljene za stiskanje ročice v komori za ojačitev z vodo v fiksnem razmerju ojačitve 1 (FR1). Vsaka depresija ročice je povzročila dovajanje vode (0.05 ml) v posodo, signalizirano z umikanjem ročice (20 sec) in začetkom draženja tona klika (10 kliki / sek; 80 db; 800 Hz; 20 sec).

Operacija. Po tednih vadbe z vodo v skupini 2-3 smo živali anestezirali s ketaminijevim kloridom (100 mg / kg) in ksilazin hidrokloridom (20 mg / kg) ter bili kirurško pripravljeni za samoprevajanje in zunajtelesno snemanje v Acb v isti operaciji z uporabo ustaljenih postopke. Za samo uporabo je bil kateter implantiran v jugularno veno in nato podkožno speljan na hrbet ter pritrjen na sklopko sklopke (Caine et al., 1993; Carelli in Deadwyler, 1994). Živali so bili pripravljeni tudi na kronično zunajtelesno snemanje v Acb, kot je opisano prej (Carelli in Deadwyler, 1994). Elektrode so bile narejene po meri in kupljene od komercialnega vira (NB Labs, Denison, TX). Niz je bilo sestavljeno iz osmih mikrovalov (premer, 50 μm), razporejenih v eni vrsti, s končnim ločevanjem ∼0.25 mm. Celotna niza se je raztezala na približno rostralno-kaudalni razdalji ∼2 mm. V nekaterih primerih (n = 4 podgane), druga vrsta matrike, opisana prej (Carelli et al., 2000) je bil uporabljen. Ta sklop je bil sestavljen iz "snopov" osem mikrovalov (premer, 50 μm), razporejenih v treh vrsticah. Prva vrstica je vsebovala dve žici s končnim ločevanjem ∼0.25 mm. Druga in tretja vrstica sta vsebovala tri žice (konica ločevanja, ∼0.25 mm). Celotna niza se je raztezala na razdalji tero0.35-0.65 mm anteroposteriorno (AP) in 0.35-0.65 mm mediolateralno (ML). Vsaka matrika je vsebovala tudi ozemljeno žico, ki je bila vstavljena 3-4 mm v možgane ipsilateralno na matriko in ∼5 mm kaudal do bregme. Nizi so bili trajno implantirani dvostransko v Acb (AP, + 1.7 mm; ML, 1.5 mm; dorsoventral, 6.0-7.5 mm, glede na bregmo, raven lobanje).

Vodni kokain več urnikov. Teden dni po implantaciji katetra in elektrod so bile za ojačitev z vodo ponovno vzpostavljene kirurške vedenjske predstave. Nevronska aktivnost je bila zabeležena med vsemi nadaljnjimi vedenjskimi sejami, ki so vključevale več urnikov okrepitve z vodo in kokainom. Enaki parametri, uporabljeni za ojačitev z vodo, opisani zgoraj, so bili uporabljeni v večkratnem načrtu. V tem primeru pa so imele živali dostop do vodno ojačane ročice za 8-10 min, sledilo je časovno časovno časovno obdobje 20 (noben vzvod ni podaljšan) in podaljšanje drugega prostorsko ločenega vzvoda, povezanega z ojačitvijo kokaina (2 hr). Začetek dela samo-upravljanja večkratnega razporeda je bil označen s prižigom lučke, ki je postavljena 6.5 cm nad drugo ročico in podaljšek vzvoda. Depresija vzvoda na urniku FR1 je povzročila intravensko dajanje kokaina (0.33 mg na infuzijo; raztopljeno v sterilnem hepariniziranem fiziološkem raztopini) v obdobju 6 prek računalniško vodene črpalke brizgalke (Model PHM-100; Med sodelavci). Vsaka infuzija zdravila je bila takoj signalizirana z umikanjem ročice (20 sek) in začetkom tonusnega dražljaja (65 db; 2900 Hz), predstavljenega v intervalu 20 sec (14 sek dlje od trajanja črpalke).

Elektrofiziološki posnetki. Elektrofiziološki postopki so bili podrobno opisani že prej (Carelli in Deadwyler, 1994; Carelli et al., 2000). Na kratko, pred začetkom vsake seje je bil subjekt povezan s prilagodljivim snemalnim kablom, priključenim na komutator (Med Associates), ki je omogočal praktično neomejeno gibanje znotraj komore. Na vzglavju vsakega snemalnega kabla so bili 16 miniaturni tranzistorji s poljskim učinkom. Acb aktivnost je bila običajno zabeležena različno med vsako aktivno in neaktivno (referenčno) elektrodo iz trajno implantiranih mikrovalov. Neaktivno elektrodo smo pregledali pred začetkom seje, da bi preverili odsotnost nevronskih spike in služili kot diferencialno elektrodo za druge elektrode s celicno aktivnostjo. On-line izolacija in diskriminacija nevronskih aktivnosti je bila izvedena z uporabo nevrofiziološkega sistema, ki je bil na voljo v prodaji (večkanalni procesor za pridobivanje, MAP System; Plexon, Dallas, TX). Številni moduli za diskriminacijo oken in hitra obdelava analogno-digitalne signale v povezavi z računalniško programsko opremo omogočajo izolacijo nevronskih signalov na podlagi analize valov. Nevrofiziološki sistem je vseboval niz digitalnih signalnih procesorjev (DSP) za stalno prepoznavanje konic. DSP-ji so v računalnik zagotavljali stalen vzporedni digitalni izhod dogodkov nevronskih konic. Drug računalniško nadzorovan vedenjski dogodek poskusa (Med Associates) in je v polje MAP poslal digitalne izhode, ki ustrezajo vsakemu dogodku, da bi bil časovno žigosan skupaj z nevronskimi podatki. Nevrofiziološki sistem ima možnost snemanja do štirih nevronov na mikrovalo z uporabo diskriminacije nevronskih akcijskih potencialov v realnem času. Vendar pa so v tej študiji zabeležili po navadi enega do dva nevrona na mikrovalo (Chang et al., 1994; Nicolelis et al., 1997). Merila za prepoznavanje različnih nevronov na posamezni žici so bila podrobno opisana že prej (Chang et al., 1994; Nicolelis et al., 1997; Nicolelis, 1999; Carelli et al., 2000). Na kratko, razlikovanje posameznih valovnih oblik, ki ustrezajo posamezni celici, je bilo izvedeno s pomočjo postopkov analize šablon, časovno napetostnih polj ali programa za razvrščanje off-line, ki ga zagotavlja nevrofiziološki programski sistem (sistem MAP; Plexon). Postopek analize predloge vključuje odvzem vzorca valovne oblike in izdelavo predloge tega zunajceličnega valovnega oblika. Kasnejši potencialni potenciali, ki se "ujemajo" s to valovno obliko, so bili vključeni v isto celico. Pri uporabi časovno napetostnih omaric se vzame vzorec valovne oblike in nato eksperimentator nanjo namesti dve škatli (navadno eno na naraščajočo okončino, drugo pa na padajočo okončino zunajcelične oblike vala). Naslednji vzorčeni nevroni so sprejeti kot veljavni, ko gredo skozi obe škatli. Parametre za izolacijo in razlikovanje aktivnosti ene enote smo določili in shranili s pomočjo nevrofiziološke programske opreme in pred vsako sejo po potrebi spreminjali (na primer za razlikovanje "novih" nevronov, ki so se pojavili na določeni mikrovalovni elektrodi ali za spremembo neaktivne elektrode) . Program za razvrščanje brez povezave omogoča razvrščanje koničnih valovnih oblik, ki ustrezajo aktivnosti posameznih nevronov po zaključku eksperimenta. Ta prefinjen program uporablja različne metode za izolacijo posameznih valovnih oblik, vključno z ročnim izborom valovnih oblik v tridimenzionalnem prostoru z uporabo glavnih projekcij komponent (Plexon).

Analiza podatkov. Za vedenjsko odzivanje so bili značilni kumulativni zapisi odzivov, ki prikazujejo vzorce odzivanja na pritisk vzvoda med večkratnim razporedom vode-kokaina. Med začetnimi sejami za samo-dajanje, ko se živali niso redno ali pogosto odzivale na zdravilo, je bila nevronska aktivnost značilna s trakovi, ki so pokazali hitrost odstranjevanja posameznih nevronov skozi čas. V drugih primerih so bili zaključeni rastrski prikazovalniki in histogrami ob dogodkih (PEH), ki prikazujejo aktivnost vsake celice v časovnem intervalu 20, ki je zaviral vodno ali kokainsko stisnjeno ročico. Vrste vzorčanih izpustov [predodzivnost (PR), ojačitveno vzbujanje (RFe), ojačitev ojačitve (RFi) in PR + RF] so bile podrobno opisane že prej in za njih je bila značilna diferencialna srednja hitrost izgorevanja v štirih časovnih epohah v vsaki PEH (Carelli in Deadwyler, 1994; Carelli et al., 2000). Štiri časovne epohe znotraj vsakega PEH so bile (1) izhodišče, opredeljeno kot časovno obdobje (od -10 do -7.5 sek) pred začetkom okrepljenega odziva na pritisk vzvoda, (2) odziv, opredeljeno kot časovno obdobje (-2.5 do 0 sec) tik pred in med izvedbo okrepljenega odziva, (3) ojačitev, opredeljeno kot časovno obdobje (0-2.5 sek) takoj po odzivu, in (4) obnovitev, opredeljeno kot časovno obdobje (7.5-10 sek) po okrepljenem odzivu.

Merila za razvrstitev vsakega nevrona v enega od štirih vzorčnih vzorcev so bila podrobno opisana že prej (Carelli et al., 2000). Na kratko, nevron je bil razvrščen kot tip PR, če je pokazal ≥40% povečanje hitrosti streljanja v obdobju 1 sek največjega izpusta le med odzivno epoho, v primerjavi z njegovo izhodiščno aktivnostjo. Če je pri nevronu prišlo do povečanja aktivnosti 40%, ki se je začelo v odzivni fazi in se brez prekinitve razširilo v ojačitveno fazo, smo ga tudi uvrstili med PR nevrone. Nevron je bil razvrščen kot RFe, če je pokazal ≥40% povečanje odstranjevanja celic v obdobju 1 sek največjega izpusta samo v fazi ojačitve (tj. Kratkoročne RFe celice) ali če je pokazal 40% povečanje pri streljanju med fazami okrepitve in obnovitve (dolgotrajne RFe celice) v primerjavi z ustrezno osnovno aktivnostjo. Nevroni, uvrščeni med RFi, so v obdobju odziva in ojačitve v obdobju 40-a zmanjšali stopnjo ≥1% v primerjavi s svojo izhodiščno hitrostjo streljanja. Nevron je bil kategoriziran kot PR + RF, če je pokazal ≥40% povečanje aktivnosti med obdobjem sekunde 1 tako med obdobjem odziva kot okrepitve (vendar ne faze okrevanja) v primerjavi z ustreznimi izhodiščnimi stopnjami. Poleg tega so morali nevroni, razvrščeni kot PR + RF, pokazati zmanjšanje aktivnosti na izhodiščne ravni med obema vrhovnima razelektritvama. Nefazni (NP) nevroni so imeli v štirih časovnih obdobjih podobne hitrosti streljanja brez 40% sprememb v aktivnosti, značilnih za štiri zgoraj opisane vzorčne izpuste. Statistična potrditev zgornje razvrstitve vrst celic je bila izvedena z uporabo a t preskus za odvisne vzorce, ki so primerjali povprečno najvišjo hitrost (PR, RFe, PR + RF) ali najnižjo (RFi) hitrost streljanja za vse nevrone določene vrste z ustreznimi osnovnimi hitrostmi.

Populacijski histogrami normaliziranega odstranjevanja celic so bili ustvarjeni za vse fazno aktivne nevrone v časovnem intervalu 20, ki je z uporabo postopkov, opisanih prej, zaviral z odzivom, okrepljenim z vodo ali kokainom (Carelli et al., 2000). Na kratko so vzorci nevronskega streljanja vseh celic PR, RFe, RFi in PR + RF, posneti v večkratnem razporedu za okrepitev vode in kokaina, predstavljeni kot sestavljeni PEH, sešteti po vseh celicah določene vrste in normalizirani glede na skupno povprečno hitrost streljanja vsakega nevrona. Normalizacija odstranjevanja celic omogoča preverjanje sprememb v aktivnosti populacije celic ne glede na razlike v skupni hitrosti streljanja med posameznimi nevroni (Carelli in Deadwyler, 1994).

Histologija. Po zaključku zadnjega poskusa smo živali anestezirali z natrijevim pentobarbitalom (50 mg / kg) in 10 μA tok skozi 6 sek skozi vse snemalne elektrode. Podgana je bila perfuzirana z 4% paraformaldehidom in možgani so bili odstranjeni, blokirani in odsekani (50 μm) skozi rostralno-kaudalni obseg Acb. Odseke smo obarvali s tioninom in jih obarvali s prusko modro, da smo pokazali produkt reakcije modre pike, ki ustreza lokaciji označenega vrha elektrode (Zelena, 1958; Carelli in Deadwyler, 1994). Postopek za rekonstrukcijo umestitev elektrod je bil naslednji. Serijski odseki so bili pregledani pod svetlobnim mikroskopom in lokacije označenih konic elektrod so bile narisane za vse preiskovane osebe na koronalnih odsekih, odvzetih iz stereotaksičnega atla Paxinosa in Watsona (1997). Položaj znotraj različnih področij Acb (jedro, lupina in rostralni pol) in meje med temi regijami smo določili s pregledom označenih lokacij konic elektrode glede na (1) meje madeža na ravni rostralnega pola in kaudalna območja Acb, (2) natančne "mejnike" v možganih (na primer sprednji propad) in (3) anatomska postavitev Acb, kot je prikazano v stereotaksičnem atlasu Paxinosa in Watsona (1997).

Rezultati

Vedenje

Živali so bile sprva usposobljene za stiskanje ročice za ojačitev z vodo, nato pa so zabeležili streljanje Acb celic med pridobivanjem kokaina v okviru večkratnega urnika vode-kokaina. Tako je bilo vedenje v več urnikih razdeljeno na tri komponente (začetno, zanesljivo in stabilno) na podlagi vzorcev vedenjskega odziva v fazi samo-administracije vsake seje. Upoštevajte, da pri dobro usposobljenih živalih (Slika 1, spodaj), za vedenje samouprave je značilen "skok" odzivanja na začetku seje, ki mu sledi redno odzivanje s srednjimi interinfuzijskimi intervali (INT) v ∼5 min. Primer vzorcev vedenjskega odziva v treh komponentah je prikazan za eno reprezentativno žival v Slika 1.

 

   

Ogled večje različice:   

• Na tej strani
• V novem oknu
• Prenesite kot PowerPoint Slide

Slika 1.   

Kumulativni zapisi, ki prikazujejo vzorec vedenja (pritisk na vzvod) za posamezno žival med pridobitvijo samouprave v večkratnem časovnem razporedu vode-kokaina. Med prvo sejo izpostavljenosti kokainu (začetno) je žival zaključila 28 odzive za vodo s povprečnim INT od 22.19 sek. Med fazo samo-dajanja je bila voda trikrat postavljena na ročico kokaina (označeno z odprtimi puščicami), žival pa je bila večkrat temeljita (označeno z zaprtimi puščicami). Med prvo sejo zanesljivega odzivanja je pritisk na ročico za vodo ostal stabilen (16 stiskalnice; INT, 22.08), odziv na intravenski kokain pa je bil prisoten, vendar moten. Med stabilno komponento (dan 7) je bilo vedenjsko odzivanje stabilno tako za vodo (odzivi 21; povprečni INT, 42.85 sek) kot kokain (odzivi 22; povprečni INT, 6.13 min).

Prva komponenta (začetna) je vključevala prvo večkratno sejo razporeda. Pri vseh živalih je bilo vedenjsko odzivanje na okrepitev vode stabilno (povprečni odzivi, 22.25 ± 1.3; povprečni INT, 32.75 ± 5.77 sek). Vendar pa se med začetno fazo samo-dajanja vedenjsko odzivanje na intravenski kokain ni pojavilo ali je bilo nepravilno. Običajno je moral eksperimentator živali pripraviti z več infuzijami kokaina. Primerjanje ni bilo omejeno na začetek seje, temveč se je pogosto izvajalo skozi celotno sejo. V nekaterih primerih so kapljico vode na več preskusov postavili na roko kokaina, da bi sprožili premik proti tej ročici.

Naslednji treningi z več urniki 2-6 d so bili uvrščeni med zanesljive sestavine, ki odražajo manj zmotno (vendar še ne stabilno) vedenje samouprave. Med prvo zanesljivo sejo pri vseh živalih je odzivnost na okrepitev vode ostala stabilna (povprečni odzivi, 22.38 ± 1.12; povprečni INT, 24.92 ± 1.40 sek). Med fazo samo-dajanja je eksperimentu še vedno bilo potrebno, da bi žival pripravil z največ tremi infuzijami kokaina, da se je začel odzvati na zdravilo (voda ni bila nikoli položena na roko kokaina). V nekaterih primerih infuzijske infuzije niso bile potrebne, vendar je bilo vedenje še vedno napačno. Za razliko od prvega dne izpostavljenosti kokainu so se vse živali na tej stopnji usposabljanja odzvale na drogo. Pri vseh živalih je bilo povprečno število odzivov na kokain 20.50 ± 1.81, povprečna INT od 4.04 ± 1.07 min.

Po opravljenem treningu 6-9 d so se živali v obeh fazah večkratnega urnika pokazale stabilno. Zlasti za odzivanje z vodo so bili značilni odzivi 21.38 ± 1.21, s povprečnim INT od 30.75 ± 3.57 sec. Stabilno odzivanje na intravenski kokain je obsegalo naslednje zahteve. Prvič, na droge ni bilo potrebno, da bi se začeli odzivati. Drugič, živali so na začetku faze samo-upravljanja („obremenitve“) običajno izbruhnile, nato pa so se redno odzivale. V vseh živalih (n = 8), povprečno število odgovorov pri nalaganju je bilo 2.75 ± 0.49, s povprečnim INT od 0.76 ± 0.15 min. Po obremenitvi so živali pokazale redno oddaljene odzive s srednjim številom odgovorov 18.87 ± 1.29 in povprečnim INT od 6.42 ± 0.17 min.

Nucleus opaža odstranjevanje celic med prvotno (prvo) sejo večkratnega urnika vode-kokaina

Zabeleženih je bilo skupno 97 nevronov (osem podgan) med prvo sejo z več urniki (tj. Dnevno izpostavljenost kokainu 1). Od celic 97 so nevroni 24 (25%) pokazali eno od treh vrst vzorčastih izpustov glede na reakcijo, ojačeno z vodo, kot je opisano prej (Carelli et al., 2000). Na kratko, podvrsta nevronov je v nekaj sekundah povišala hitrost streljanja pred okrepljenim odzivom in bila razvrščena kot PR celice (n = Celice 5; 21%). Drugi nevroni so pokazali povečano streljanje takoj po odzivu, RFe (n = Celice 15; 62%) ali inhibicija pri streljanju v celico neposredno pred ali po odzivu, RFi (n = Celice 4; 17%). Primeri treh vrst vzorcev nevronskega streljanja so prikazani v Slika 2.

 

   

Ogled večje različice:   

• Na tej strani
• V novem oknu
• Prenesite kot PowerPoint Slide

Slika 2.   

PEH, ki prikazujejo tri vrste vzorcev nevronskega streljanja, opažene v nekaj sekundah po odzivu na ročico (FR1) za ojačitev z vodo. Na vrh, Primer Acb nevrona, ki pokaže povečano hitrost streljanja v nekaj sekundah pred okrepljenim odzivom (PR). Srednji, še en nevron, ki kaže povečano streljanje takoj po zaključku odziva (RFe). Spodaj, tretja celica Acb, ki kaže izrazito inhibicijo hitrosti streljanja v ozadju v nekaj sekundah pred in po odzivu (RFi). R, ojačani odzivi. Vsak PEH vsebuje tukaj in na naslednjih slikah kante 250.

Kot je bilo navedeno zgoraj, je bila uporaba kokaina na dan 1 večkratnega urnika zelo zmotna in je pogosto vključevala primese drog, da so se začeli odzivati. Kljub temu so v več primerih živali prvi dan treninga začele pritiskati na intravenski kokain. Izjemno je, da se je pri teh živalih v tej prvi seji izpostavljenosti kokainu "pojavilo" vzorčenje vzorcev Acb glede na pritisk vzvoda za kokain. Primer enega takšnega nevrona je prikazan v Slika 3. Seja se je začela z fazo ojačitve z vodo (preskušanja 23), med katero celica Acb ni pokazala spremembe hitrosti streljanja glede na odziv, ojačan z vodo (tj. Razvrščena kot NP; podatki niso prikazani). Aktivnost iste Acb celice v fazi samo-dajanja je prikazana na odtisnih slikah v Slika 3. Vzorec vedenjskega odziva med fazo samo-dajanja je prikazan v kumulativnem zapisu (vsak odklon navzgor kaže na odziv, okrepljen s kokainom). Na začetku SA faze je podgana v relativno hitrem zaporedju stisnila osemkrat (Lever Pressses: Start SA). V tem obdobju je celica Acb še naprej izkazovala nefazično kurjenje (Slika 3; zgornji levi diagram) (štirje od osmih odgovorov so označeni s puščicami). Potem je žival odzivala na premor in ji v naslednjem minnem obdobju 30 vzela skupno pet infuzij, ki so jih dobile eksperimentalno. Kot je bilo pričakovano, je celica pokazala nefazno streljanje glede na temeljne infuzije (prikazana sta zgornja srednja PEH; prikazana sta dva od petih primerov). Kmalu zatem je žival stisnila brez kakršnih koli primerov in dopolnila 27 z dodatnimi odzivi na kokain. Konec prvega sestanka usposabljanja za samostojno administracijo je žival začela izpostavljati zanesljivo vešanje pritiska na ročico in pojavil se je izcedek z vzorcem RFe. Zlasti RFE je bilo prisotno v zadnjih šestih preskusih faze samo-upravljanja 2 hr. Ta ugotovitev je prikazana v zadnjih štirih preskusih seje v spodnjem desnem diagramu v Slika 3.

 

   

Ogled večje različice:   

• Na tej strani
• V novem oknu
• Prenesite kot PowerPoint Slide

Slika 3.   

Pojav kokaina, selektivnega Acb po vzorcu med prvotno izpostavljenostjo kokainu v večkratnem načrtu vode-kokaina. Kumulativni zapis prikazuje vzorce vedenjskega odziva med komponento samo-dajanja kokaina na dan 1 večkratnega urnika. Upoštevajte, da se je žival na začetku faze hitro odzvala na intravenski kokain, ki mu je sledilo več infuzij. Potem so opazili vedenjsko odzivanje na kokain, čeprav nekoliko zmotno. Strifikatorji prikazujejo streljanje celic Acb glede na pritisk na ročico, ki se odziva na začetku komponente samozavajanja (zgoraj levo, označeno s puščicami) med polnjenjem infuzije kokaina (zgornja sredina, označena s puščicami) in glede na zadnje štiri stiskalne ročice odgovori v seji (desno spodaj, označeno s puščicami). Ob koncu seje upoštevajte začetek dejavnosti z vzorcem RFe. Isti nevron je pokazal streljanje NP glede na ojačeno z vodo (podatki niso prikazani).

Prikazan je še en primer selektivnega streljanja po celicah na dan 1 večkratnega razporeda Slika 4. V tem primeru so živalsko ročico stisnili 28 krat za ojačitev z vodo (povprečje INT, 21.19 ± 0.28 sec). Kot je prikazano na vrhu PEH-rastrov v Slika 4je celica Acb pokazala RFe aktivnost glede na ročne stiskalnice, ojačene z vodo. Na začetku faze samo-dajanja je žival takoj začela odzivati ​​na roko kokaina. Isti nevron je v prvih treh preskusih faze samoodvajanja nadaljeval s streljanjem RFe in se nato preusmeril na nefazno aktivnost (na katero kaže puščica v rastru). Po skupno osmih stiskalnicah je žival prenehala pritiskati na ročico in jo nato petkrat napolnila z intravenskim kokainom, seznanjenim z dražljajem ton-houselight. Upoštevajte, da celica Acb ni aktivirala kokainskih prašumov (glejte poglavje primeri z rastrskimi oznakami). Potem je žival izpolnila še sedem odgovorov brez dodatnih infuzij. Čeprav je bil na koncu seje vedenjski odziv na kokain, je celica še naprej kazala nefazno delovanje.

 

   

Ogled večje različice:   

• Na tej strani
• V novem oknu
• Prenesite kot PowerPoint Slide

Slika 4.   

Primer strelnega celičnega streljanja med sejo 1 večkratnega urnika. Levo, PEH kažejo, da je celica Acb pokazala RFe aktivnost glede na reakcijo, ojačeno z vodo (zgoraj). Iste celice Acb so pokazale aktivnost NP glede na odziv, okrepljen s kokainom (dno). Rastrski prikaz prikazuje aktivnost istega nevrona, ki je prikazan v PEH v vseh preskušanjih seje. Celica je pokazala fazo RFe med fazo okrepitve z vodo in v prvih treh preskušanjih odziva na kokain. Sledilo je preusmerjanje na nefazno aktivnost, ki se je nadaljevala med infuzijskimi infuzijami (ki jih nakazujejo primesi v rastru) in med preostankom faze samo-dajanja.

Če povzamemo aktivnost nevronov Acb med dnevno izpostavljenostjo kokainu 1, smo analizirali odstranjevanje celic glede na okrepljeno odzivnost na vodo v primerjavi s tistimi preskušanji, v katerih je vsaka žival sama (na katere niso bili navedeni primeri) za intravenski kokain. Ker živali niso bile dobro usposobljene, je bilo število odzivov na kokain sorazmerno majhno (povprečni odzivi 12.25 ± 3.92). Kljub temu je iz te analize nastal jasen vzorec dejavnosti. Od celic 97, zabeleženih med prvo sejo z več urniki, so nevroni 42 pokazali vzorčne izpuste glede na odzivnost z vodo ali kokainom. Od celic 42 so le trije nevroni (7%) pokazali podobne vrste nevronskih izpustov glede na okrepljeno odzivanje na vodo in kokain. Preostali nevroni 39 (93%) so pokazali enega od treh vrst vzorčastih izpustov (PR, RFe, RFi) glede na odziv, okrepljen z vodo (n = Celice 24) ali odziv s kokainom (n = 14), vendar ne obojega. Preostali nevron je pokazal vzorčne izpuste v obeh pogojih ojačanja, vendar različnih vrst.

Kompozitni PEH v Slika 5 prikažite povzetek normaliziranega odstranjevanja nevronov, ki so selektivni za kokain, v obeh pogojih okrepitve. Upoštevajte, da je ta populacija Acb nevronov pokazala nefazno aktivnost glede na pritisk vzvoda, ki se odziva na ojačitev z vodo (levi PEH). Kljub temu, da vzorčni vzorci niso bili zelo robustni, so isti Acb nevroni pokazali eno od treh vrst vzorčnih izpustov (PR, RFe, RFi) glede na odziv vzvoda na kokain (levi PEH). Ker so bili kokainski primesi pogosto dani na dan 1 samostojne priprave (Sl. 1, 3), aktivnost teh istih nevronov je bila preučena tudi glede na primere (infuzije kokaina, neodvisne od odziva, povezane z dražljajem ton-houselight). Med srednjimi hitrostmi streljanja 5 s pred tem ni bilo opaziti nobenih pomembnih razlik v primerjavi z 5 sek takoj za kokainimi pravili za PR (srednja hitrost pred tem, 4.45 ± 2.18; srednja hitrost po, 3.28 ± 1.77; p > 0.05), RFe (povprečna stopnja pred, 2.55 ± 0.68; povprečna hitrost po, 1.56 ± 0.60; p > 0.05) ali celice RFi (povprečna hitrost pred 1.75 ± 0.45; povprečna hitrost po 2.40 ± 0.46; p > 0.05).

 

   

Ogled večje različice:   

• Na tej strani
• V novem oknu
• Prenesite kot PowerPoint Slide

Slika 5.   

Kompozitni PEH normaliziranega odstranjevanja vseh nevronov, ki imajo vzorčne izpuste glede na odziv, okrepljen s kokainom, prvi dan večkratnega urnika. Levo, PEH kažejo, da so populacije nevronov pokazale aktivnost NP glede na okrepljen odziv vode. Prav, iste celice so pokazale eno od treh dobro opredeljenih vrst vzorčanih izpustov (PR, RFe, RFi) glede na odziv, okrepljen s kokainom.

Kot je navedeno zgoraj, je bila druga populacija Acb nevronov med večkratnim načrtom uživanja vode in kokaina razvidna iz nasprotnega vzorca aktivnosti. Kompozitni PEH v Slika 6 povzamemo aktivnost vseh nevronov, ki kažejo vzorčaste izpuste, značilne za odzivanje z vodo. Za razliko od kokainskih nevronov, prikazanih v Slika 5, Acb nevroni, prikazani v Slika 6 so pokazali veliko močnejše vzorce praznjenja glede na ciljno usmerjeno vedenje za vodo, ki so verjetno izhajali iz obsežnega usposabljanja za vodo v nasprotju s kokainom. Pomembno je, da je ta populacija nevronov pokazala fazno streljanje glede na okrepljen odziv na vodo, vendar nefazno aktivnost glede na preskuse, v katerih so se živali odzivale na kokain.

 

   

Ogled večje različice:   

• Na tej strani
• V novem oknu
• Prenesite kot PowerPoint Slide

Slika 6.   

Kompozitni PEH normaliziranega odstranjevanja vseh nevronov, ki imajo vzorčne izpuste glede na vodno ojačan odziv prvi dan večkratnega urnika. Levi, PEH kažejo, da so populacije nevronov pokazale tri vrste vzorčastih izpustov (PR, RFe, RFi) glede na okrepljen odziv vode. Prav, iste celice so pokazale aktivnost NP glede na odpornost na kokain.

Jedro povzroči odstranjevanje celic med zanesljivo samozdravitvijo, ki se odziva med večkratnim urnikom vode-kokaina

Odstranjevanje akrobnih celic je bilo preučeno tudi med prvo sejo, v kateri je vsaka žival med več urnikom pokazala zanesljivo (čeprav še vedno nekoliko zmotno) vedenje pri samem dajanju. Od celic 89 so nevroni 42 imeli vzorčne izpuste glede na odziv, okrepljen z vodo ali kokainom. Toda od 42 odzivnih nevronov je le pet nevronov (12%) pokazalo podobne vrste nevronskih izpustov glede na okrepljeno odzivanje na vodo in kokain. Preostali nevroni 37 so imeli eno od treh vrst vzorčastih izpustov (PR, RFe, RFi) glede na odziv, okrepljen z vodo (n = Celice 24) ali ena od štirih vrst vzorčastih izpustov (PR, RFe, RFi, PR + RF) med komponento samo-dajanja kokaina v več urniku (n = 11), vendar ne obojega. Dva preostala nevrona sta imela vzorčne razelektritve v obeh pogojih ojačanja, vendar različnih vrst.

Od 42 odzivnih nevronov so celice 24 (57%) pokazale eno od treh vrst vzorčastih izpustov glede na odzive z vodo (PR, n = 4; RFe, n = 9; RFi, n = 11). Na levi strani je prikazan primer vodno selektivnega nevrona Slika 7. Čeprav se je vedenjsko odzivanje še vedno nekoliko zmotilo za kokain, je druga nekoliko manjša populacija nevronov selektivno kodirala informacije o odzivu, okrepljenem s kokainom med večkratnim razporedom. V tem primeru je osem celic imelo eno od treh zgoraj opisanih vzorčnih izpustov glede na okrepljen odziv na kokain (PR, n = Celice 2; RFe, n = Celice 3; RFi, n = Celice 3). Poleg tega je bil četrti tip odstranjevanja nevronskih vzorcev edinstven za okrepitev kokaina, PR + RF (Carelli in Deadwyler, 1994), opazili prvi dan zanesljivega odziva na kokain (n = Celice 3). Za nevrone PR + RF sta značilna dva različna vrha pri odstranjevanju celic, eden neposredno pred okrepljenim odzivom in konča ob zaključku odziva (kot PR celice) in drugi vrh takoj po odzivu (kot RFe celice) z zaviralnim obdobjem med obema vrhovi (kot RFi celice). Primer enega takšnega nevrona je prikazan na desni v Slika 7.

 

   

Ogled večje različice:   

• Na tej strani
• V novem oknu
• Prenesite kot PowerPoint Slide

Slika 7.   

PEH, ki prikazujejo selektivne nevrone za vodo (levo) in kokain (desno) med zanesljivim odzivanjem na večkratni razpored vode-kokaina. Levo, PEH kažejo en sam Acb nevron (celica 1), ki kaže povečanje hitrosti streljanja takoj po okrepljenem odzivu za vodo (RFe; zgoraj) in nefaznem streljanju glede na okrepljen odziv za kokain (spodaj). Pravica, drugi Acb nevron (celica 2), zabeležen pri drugi živali, je pokazal nefazično streljanje med fazo okrepitve z vodo in premik na aktivnost PR + RF med samo-dajanjem.

Povzetek selektivnega streljanja na vodo v primerjavi s kokainom v treh komponentah (začetni, zanesljivi, stabilni) večkratni razpored vode-kokaina

Slika 8 prikazuje povzetek porazdelitve ojačevalno-selektivnih nevronov med tremi komponentami samostojnega treninga med večkratnim urnikom vode-kokaina. Odstotek fazno aktivnih nevronov, ki so imeli vodno selektivno (Slika 8, voda), selektivno za kokain (Slika 8, kokain) ali podobni vzorci streljanja v obeh pogojih ojačevalca (Slika 8, oba) sta prikazana kot funkcija vadbene komponente (začetna, zanesljiva ali stabilna). Upoštevajte, da je bil prvi dan izpostavljenosti kokainu (začetno) večina fazično aktivnih nevronov (57%) povezanih z okrepljenim odzivanjem na vodo, medtem ko je manjši odstotek nevronov (33%) pokazal fazno streljanje samo med samo-dajanjem faza. Najpomembneje je, da je le majhen odstotek nevronov (7%) pokazal podobne, prekrivajoče se nevronske vzorce streljanja v obeh pogojih okrepitve. Med drugo komponento usposabljanja za samo-administracijo (zanesljivo) je bil odstotek nevronov, ki kažejo vzorčne razelektritve, značilne za odzivanje z vodo, podoben kot na dan 1 večkratnega razporeda (56%) in odstotek nevronov, selektivnih za kokain ostal relativno nizek (26%). Ponovno je odstotek nevronov, ki kažejo podobne, prekrivajoče se vzorce nevronov v obeh ojačevalnih stanjih, ostal nizek (12%). Končno, skladno z našimi dosedanjimi ugotovitvami, je bil odstotek vode (48%) v primerjavi s kokainsko selektivnimi (43%) nevroni približno enakomeren med stabilnim odzivanjem na večkratni urnik, odstotek nevronov, ki kažejo prekrivajoče se nevronske vzorce streljanja, pa je ostal nizek (9 %). Skupno te ugotovitve kažejo, da nevroni, ki prikazujejo vzorčne izpuste glede na odzive, ki jih ojačajo z vodo, ne pretvorijo v enega od faznih vzorcev streljanja, ki so ga opazili med samokokacijo kokaina, temveč predstavljajo ločeno populacijo Acb nevronov.

 

   

Ogled večje različice:   

• Na tej strani
• V novem oknu
• Prenesite kot PowerPoint Slide

Slika 8.   

Porazdelitev vodno-selektivnih nevronov, ki so selektivni za kokain, med pridobivanjem samo-dajanja med večkratnim razporedom vode-kokaina. Odstotek faznih celic je narisan kot funkcija razvrstitve tipov celic v tri sestavne dele (začetno, zanesljivo, stabilno) usposabljanja s samostojno aplikacijo med več urnikom. Wat, nevroni, ki so pokazali eno od treh vrst vzorčastih izpustov glede na samo odzivanje z vodo; Coc, nevroni, ki so pokazali enega od štirih vzorčnih vzorcev glede na odziv na kokain; Oba nevrona imata podobne, prekrivajoče se nevronske vzorce streljanja v obeh pogojih okrepitve (voda in kokain).

Razprava

Prej smo poročali, da različne populacije Acb nevronov selektivno kodirajo informacije o ciljno usmerjenem vedenju kokaina v primerjavi z naravno okrepitvijo (hrana in voda) (Carelli et al., 2000), skladno z rezultati, o katerih so poročali pri primati (Bowman et al., 1996). Vendar pa so bili ti rezultati dobljeni pri živalih, ki so bile dobro usposobljene za samo dajanje kokaina (tj. Po tednih usposabljanja 1-3). Številne študije kažejo, da ponavljajoče dajanje psihomotornih stimulansov povzroči celične nevroadaptacije v Acb (Henry in White, 1991; Bela in Kalivas, 1998; White et al., 1998; Robinson in Kolb, 1999; Xi et al., 2002) in drugje (Ungless et al., 2001; Fagergren in sod., 2003; Saal et al., 2003). Da bi preverili, ali lahko kronične izkušnje s kokainom temeljijo na selektivni aktivnosti okrepitve, ki so jo opazili v prejšnjih poročilih, so bili tukaj zabeleženi Acb nevroni med večkratnim razporedom vode-kokaina od prve seje izpostavljenosti kokainu in ne po obsežnem usposabljanju za samoiniciacijo. Hipotetizirali smo, da če je odstranjevanje celic, ki so selektivno za ojačevalce, odvisno od večkratne izpostavljenosti kokainu, bi morala večina Acb celic med prvotno izpostavljenostjo drogu pokazati podobne, prekrivajoče se vzorce nevronskega streljanja v vodi v primerjavi s pogoji okrepitve kokaina. Vendar pa so dosedanje ugotovitve razkrile, da so že v seji 1 večkratnega razporeda nevroni Acb kazali ojačitveno selektivno aktivnost. Te ugotovitve podpirajo stališče, da ločeni nevronski krogi v Acb različno kodirajo informacije o kokainu v primerjavi z naravno nagrado in da ta funkcionalna organizacija ni neposredna posledica kronične izpostavljenosti drogam.

Opombe

• Prejeto avgust 28, 2003.
• Revizija je prejela oktober 6, 2003.
• Sprejeto oktobra 8, 2003.

• To raziskavo je podprl Nacionalni inštitut za dodelitev drog za odvzem drog DA14339 RMC. Zahvaljujemo se Alison Crumling, Susan Brooks in Richardu Roopu za tehnično pomoč, Mitch Roitman za komentarje tega rokopisa in Sue Grigson za pronicljiv predlog tega eksperimenta.

• Regina M. Carelli, Oddelek za psihologijo, Univerza v Severni Karolini v Chapel Hillu, CB 3270, Davie Hall, Chapel Hill, NC 27599-3270. E-naslov: [e-pošta zaščitena].

• Copyright © 2003 Društvo za nevroznanost 0270-6474 / 03 / 2311214- • $ 15.00 / 0

Reference

1. ↵
   Alexander GE, Crutcher MD (1990) Funkcionalna arhitektura krogov bazalnih ganglij: nevronski substrati za vzporedno obdelavo. Trendi Neurosci 13: 266-271.

   CrossRefMedline
2. ↵
   Alexander GE, DeLong MR, Strick PL (1986) Vzporedna organizacija funkcionalno ločenih vezij, ki povezujejo bazalne ganglije in skorjo. Annu Rev Neurosci 9: 357-381.

   CrossRefMedline
3. ↵
   Bowman EM, Aigner TG, Richmond BJ (1996) Nevronski signali v opičjem ventralnem striatumu, povezani z motivacijo za nagrade za sok in kokain. J Nevrofiziol 75: 1061-1073.

   Povzetek / prosti tekst
4. ↵
   Brog JS, Salyapongse A, Deutch AY, Zahm DS (1993) Vzorci aferentne inervacije jedra in lupine v "pristopnem" delu ventralnega striatuma: imunohistokemično odkrivanje retrogradno transportiranega fluoro-zlata. J Comp Neurol 338: 255-278.

   CrossRefMedline
5. ↵
   Caine SB, Lintz R, Koob GF (1993) Intravenske tehnike samo-dajanja zdravil pri živalih. V: Vedenjska nevroznanost: praktičen pristop (Sahgal A., ur.), Str 117-143. Oxford: Oxford UP.
6. ↵
   Carelli RM (2000) Aktiviranje odstranjevanja celic z dražljaji, povezanimi z dovajanjem kokaina med samo-dajanjem. Synapse 35: 238-242.

   CrossRefMedline
7. ↵
   Carelli RM (2002a) Nucleus povečuje streljanje celic med ciljno usmerjenim vedenjem kokaina v primerjavi z "naravno" krepitvijo. Physiol Behav 76: 379-387.

   CrossRefMedline
8. ↵
   Carelli RM (2002b) Jedro se obnaša in nagrajuje: nevrofiziološke raziskave obnašanja živali. Behav Cogn Neurosci Rev 1: 281-296.

   Povzetek / prosti tekst
9. ↵
   Carelli RM, Deadwyler SA (1994) Primerjava jeder obžaluje nevronske vzorce odstranjevanja med samo-administracijo kokaina in okrepitvijo vode pri podganah. J Nevrosci 14: 7735-7746.

   Minimalizem
10. ↵
    Carelli RM, Ijames S, Drobljenje A (2000) Dokazi, ki ločujejo nevronske kroge v jedrih, šifrirajo kokain in "naravno" (vodo in hrano) nagrado. J Nevrosci 20: 4255-4266.

    Povzetek / prosti tekst
11. ↵
    Chang JY, Sawyer SF, Lee RS, Woodward DJ (1994) Elektrofiziološki in farmakološki dokazi o vlogi nukleusnih živalcev pri samoupravljanju s kokainom pri prosto gibajočih se podganah. J Nevrosci 14: 1224-1244.

    Minimalizem
12. ↵
    Chang JY, Janak PH, Woodward DJ (1998) Primerjava mezokortikolimbičnih odzivov nevronov med samokokinacijo kokaina in heroina pri prosto gibajočih se podganah. J Nevrosci 18: 3098-3115.

    Povzetek / prosti tekst
13. ↵
    Everitt BJ (1990) Spolna motivacija: nevronska in vedenjska analiza mehanizmov, na katerih temeljijo apetitni in kopulacijski odzivi samcev podgan. Neurosci Biobehav Rev 14: 217-232.

    CrossRefMedline
14. ↵
    Fagergren P, Smith HR, Daunais JB, Nader MA, Porrino LJ, Hurd YL (2003) Časovna regulacija prodinnorfinske mRNA v primatu striatum po samo-dajanju kokaina. Eur J Nevrosci 17: 2212-2218.

    CrossRefMedline
15. ↵
    Ghitza UE, Fabbricatore AT, Prokopenko V, Pawlak AP, West MO (2003) Vztrajno delovanje izzivov akumuliranih nevronov po dolgotrajni abstinenci od kokaina, ki ga dajemo sami. J Nevrosci 23: 7239-7245.

    Povzetek / prosti tekst
16. ↵
    Zeleni JD (1958) Preprosta mikroelektroda za snemanje iz centralnega živčnega sistema. Narava 182: 962.
17. ↵
    Grigson PS (2002) Kot droge za čokolado: ločene nagrade modulirane s skupnimi mehanizmi? Physiol Behav 76: 389-395.

    CrossRefMedline
18. ↵
    Groenewegen HJ, Vermeulen-Van Der Zee E, Te Kortschot A, Witter MP (1987) Organizacija projekcij od subiculuma do ventralnega striatuma pri podganah. Študija, ki je uporabila anterogradni transport levkoaglutinina Phaseolus vulgaris. Nevroznanost 23: 103-120.

    CrossRefMedline
19. ↵
    Groenewegen HJ, Berendse HW, Meredith GE, Haber SN, Voorn P, Walters JG, Lohman AHM (1991) Funkcionalna anatomija ventralnega, liričnega sistema, inerviranega striatuma. V: Mezolimbični dopaminski sistem: od motivacije do akcije. (Willner P, Scheel-Kruger J, ur.), Str 19-59. New York: Wiley
20. ↵
    Groenewegen HJ, Wright CI, Beijer AV (1996) Jedro se uporablja: prehod za limbične strukture, da dosežejo motorni sistem? Prog Brain Res 107: 485-511.

    Medline
21. ↵
    Heimer L, Zahm DS, Alheid GF (1995) Bazalni gangliji. V: Podgana živčni sistem, Ed 2 (Paxinos G, ed), str 579-628. San Diego: Akademski.
22. ↵
    Heimer L, Alheid GF, de Olmos JS, Groenewegen HJ, Haber SN, Harlan RE, Zahm DS (1997) Pristani: zunaj dihotomije jedrne lupine. J Klinika za nevropsihiatrijo Neurosci 9: 354-381.

    Medline
23. ↵
    Henry DJ, White FJ (1991) Večkratno dajanje kokaina povzroča vztrajno izboljšanje občutljivosti D1 dopaminskih receptorjev znotraj akumulacijskega jedra podgane. J Pharmacol Exp Ther 258: 882-890.

    Povzetek / prosti tekst
24. ↵
    Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J (1999) Hormonsko-nevrotransmiterske interakcije za nadzor nad spolnim vedenjem. Behav Brain Res 105: 105-116.

    CrossRefMedline
25. ↵
    Kelley AE (1999) Funkcionalna specifičnost ventralnih strijatalnih oddelkov v apetitnem vedenju. Ann NY Acad Sci 877: 71-90.

    CrossRefMedline
26. ↵
    Kippin TE, Cain SW, Pfaus JG (2003) Esturni vonji in spolno pogojeni nevtralni vonji aktivirajo ločene nevronske poti pri samcu podgane. Nevroznanost 117: 971-979.

    CrossRefMedline
27. ↵
    Koob GF, LeMoal M (2001) Zasvojenost z drogami, disregulacija nagrade in alostaza. Neuropsychopharmacology 24: 97-129.

    CrossRefMedline
28. ↵
    Nicolelis MAL (1999) Metode za posnetke nevronskih ansamblov. Boca Raton, FL: CRC.
29. ↵
    Nicolelis MAL, Ghazanfar AA, Faggin BM, Votaw S, Oliveira LMO (1997) Obnova engrama: hkratni, večstranski, številni posnetki posameznih nevronov Nevron 18: 529-537.

    CrossRefMedline
30. ↵
    Paxinos G, Watson C (1997) Možgani podgane v stereotaksičnih koordinatah, Ed 3. San Diego: Akademski.
31. ↵
    Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH (1994) Jedro se pojavlja kot kompleks funkcionalno ločenih nevronskih ansamblov: integracija vedenjskih, elektrofizioloških in anatomskih podatkov. Prog Neurobiol 42: 719-761.

    CrossRefMedline
32. ↵
    Ljudje LL, zahodni MO (1996) Fazično odstranjevanje posameznih nevronov v akumulaciji jedra podgane je v korelaciji s časom intravenske kokainske samouprave. J Nevrosci 16: 3459-3473.

    Povzetek / prosti tekst
33. ↵
    People LL, Gee F, Bibi R, West MO (1998) Fazični čas odstranjevanja je zaklenjen v samoinfuzijo kokaina in lokomotiranje: ločljivi vzorci odstranjevanja enojnih jeder obkrožajo nevrone pri podganah. J Nevrosci 18: 7588-7598.

    Povzetek / prosti tekst
34. ↵
    People LL, Uzwiak AJ, Gee F, West MO (1999) Tonsko odstranjevanje podgan jedra podgane obdaja nevrone: spremembe se v prvih tednih 2 vsakodnevno sejejo s samokokacijo kokaina. Brain Res 822: 231-236.

    CrossRefMedline
35. ↵
    Robinson TE, Berridge KC (2003) Zasvojenost. Annu Rev Psychol 54: 25-53.

    CrossRefMedline
36. ↵
    Robinson TE, Kolb B (1999) Spremembe v morfologiji dendritov in dendritičnih bodic v jezgrih in predfrontalni skorji po predhodni obdelavi z amfetaminom ali kokainom. Eur J Nevrosci 11: 1598-1604.

    CrossRefMedline
37. ↵
    Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC (2003) Zlorabe in stres sprožijo skupno sinaptično prilagoditev nevronov dopamina. Nevron 37: 577-582.

    CrossRefMedline
38. ↵
    Schultz W (2000) Več možnih nagradnih signalov v možganih. Nat Rev Neurosci 1: 199-207.

    Medline
39. ↵
    Stewart J, deWit H, Eikelboom R (1984) Vloga brezpogojnih in pogojenih učinkov drog pri samo-dajanju opiatov in stimulansov. Psychol Rev 91: 251-268.

    CrossRefMedline
40. ↵
    Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A (2001) Enkratna izpostavljenost kokainu vivo inducira dolgotrajno potenciranje dopaminskih nevronov. Narava 411: 583-587.

    CrossRefMedline
41. ↵
    Wenkstern D, Pfaus JG, Fibiger HC (1993) Prenos dopamina se poveča v jedru podgan samcev podgan med njihovo prvo izpostavljenostjo spolno dovzetnim samicam podgan. Brain Res 618: 41-46.

    CrossRefMedline
42. ↵
    White FJ, Kalivas PW (1998) Nevroadaptacije, vključene v odvisnosti od amfetamina in kokaina. Alkohol drog odvisen od 51: 141-153.

    CrossRefMedline
43. ↵
    White FJ, Hu XT, Zhang XF, Wolf ME (1995) Ponavljajoče se uživanje kokaina ali amfetamina spremeni odziv nevronov na glutamat v sistemu dopaminskih mezoakumulacij. J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

    Povzetek / prosti tekst
44. ↵
    White FJ, Hu XT, Zhang XF (1998) Nevroadaptacije v jedru pojavijo nevrone, ki so posledica večkratne uporabe kokaina. Adv Pharmacol 42: 1006-1009.
45. ↵
    Wise RA (1982) Skupna nevronska osnova za nagrado za možgansko stimulacijo, nagrado za zdravila in nagrado za hrano. V: Nevronska osnova hranjenja in nagrajevanja (Hoebel BG, Novin D, eds), str 445-454. Brunswick, ME: Inštitut Haer.
46. ↵
    Mudra RA (1997) Sama uporaba drog se obravnava kot zaužitje. Apetit 28: 1-5.

    CrossRefMedline
47. ↵
    Wise RA (1998) Aktiviranje drog za nagrajevanje možganov. Alkohol drog odvisen od 51: 13-22.

    CrossRefMedline
48. ↵
    Wright CI, Beijer VJ, Groenewegen HJ (1996) Bazalni amigdaloidni kompleksni vplivi na akumulacije jedra podgane so ločeno organizirani. J Nevrosci 16: 1877-1893.

    Povzetek / prosti tekst
49. ↵
    Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002) Modulacija metabotropnega signala za glutamate skupine II s kroničnim kokainom. J Pharmacol Exp Ther 303: 608-615.

    Povzetek / prosti tekst
50. ↵
    Zahm DS, Brog JS (1992) O pomenu podteritrijev v "pristopnih" delih podzemnega striatuma podgane. Nevroznanost 50: 751-767.

    CrossRefMedline