Nevrobiologija in genetika motenj nadzora impulzov: Odnosi do odvisnosti od drog (2008)

Pojdi na:

Minimalizem

Predstavitev

ICD in odvisnosti

ICD so domnevali, da ležijo v impulzno-kompulzivnem spektru [4], ki predstavljajo obsesivno-kompulzivne (OC) motnje spektra [5, 6]. Čeprav se posamezniki z ICD ukvarjajo s ponavljajočim se vedenjem, pogosto z močnim povezanim nagonom, so vedenja pogosto povezana kot prijetno ali egosintetsko, medtem ko so ponavljajoča se vedenja ali rituali pri motnji OC (OCD) na splošno egodistonični [7, 8]. Posamezniki z ICD ponavadi dosežejo visoko merjenje impulzivnosti in z njimi povezanih konstrukcij, kot je iskanje občutka, medtem ko posamezniki z OCD običajno visoko ocenjujejo ukrepe preprečevanja škode [8-12]. Diagnostična merila za ICD, kot je PG, se prekrivajo s tistimi za odvisnost od snovi, s posebnimi merili v zvezi s toleranco, odvzemom, ponavljajočimi se neuspešnimi poskusi prekinitve ali prenehanja delovanja in vmešavanja na pomembna področja delovanja [1]. Kot je opisano spodaj, obstaja več nevrobioloških in genetskih podobnosti med ICD in odvisnostmi od snovi. Tako se lahko ICD obravnavajo kot "vedenjske odvisnosti"”[13-16].

Zasvojenost: pregled

Opravljene so bile obsežne raziskave nevrobioloških podlag razvoja in vzdrževanja odvisnosti (pregledano v [17-19]). Pojavljajoči se pogledi na zasvojenost vključujejo drogo ali vedenje, ki z okrepitvijo pridobijo naklonjenost, z naslednjimi prehodi z nagradnimi procesi učenja v običajne / kompulzivne ravni ukvarjanja [19].

Apetitna kondicija je pomemben dejavnik v zgodnjih fazah postopka zasvojenosti. Apetitna kondicija, opredeljena kot „postopek, s katerim se pridobivajo nove nagrade in pridobijo svojo motivacijsko pomembnost“, vključuje pogojene okoljske dražljaje, ki so s časom tesno povezani z zasvojenimi procesi [20]. Več nevroanatomskih struktur, ki so pomembne v tem procesu kondicioniranja, vključuje amigdalo, ki je pomembna pri dodeljevanju čustvenega pomena in naučenih asociacijah med motivacijsko pomembnimi in sicer nevtralnimi dražljaji [17, 21] lahko orbitofrontalna skorja (OFC), za katero se v študijah na živalih predlaga, da kodira pričakovana pričakovanja izida in s svojimi močnimi anatomskimi povezavami z bazolateralno amigdalo (BLA) lahko olajša asociativno učenje v amigdali in sprednji cingulatni skorji (ACC), ki je bil vpleten v diskriminatorno učenje in kognitivni nadzor [22]. V tem procesu so pomembne dodatne strukture, ki vključujejo hipokampus, ki zagotavlja kontekstualni spomin, pomemben za motivacijske dražljaje, ter hipotalamična in septalna jedra, ki zagotavljajo informacije, pomembne za primitivno motivacijsko vedenje, kot so spolni nagoni in zaužitje hranil [23, 24]. Te in sorodne strukture skupaj sestavljajo nevrocircuitry, ki je podlaga za motivirano vedenje. Ko se motivirano vedenje med napredovanjem zasvojevalnega procesa vse bolj podreja tistemu, ki je povezano z odvisnostjo, je verjetno, da spremembe v strukturi in funkciji teh regij prispevajo k čezmernemu vključevanju v vedenja, ki so osrednjega pomena za ICD.

Pomembno pri kondicioniranju in zasvojenosti je tudi jedro accumbens (NAcc), ki je sestavljeno iz lupine in jedra. Lupina z vzajemno innervacijo z ventralnim tegmentalnim območjem je pomembna pri modulaciji motivacijske pameti, medtem ko je jedro bolj vpleteno v izražanje naučenih vedenj kot odziv na dražljaje, ki napovedujejo motivacijsko pomembne dogodke / pogojeno okrepitev [17, 19]. Ventralno tegmentalno območje (VTA) s svojimi dopaminergičnimi projekcijami na amigdalo, NAcc in prefrontalno skorjo (PFC, ki vključuje OFC in ACC) olajša naučene asociacije na motivacijsko vidne dogodke s faznim sproščanjem dopamina (DA) [25, 26]. Dopaminergični nevroni se inhibirajo, verjetno prek dorzalnega medialnega talamusa (habenula), ko se pričakovane nagrade ne pojavijo [27, 28]. Predlagano je, da v zadnjih stopnjah zasvojenosti prevladuje vpliv na vedenjske pogonske prehode iz kortikostriatalnih vezij, ki vključujejo ventralni striatum v vezja, ki vključujejo dorzalni striatum, kar je že dolgo vključeno v oblikovanje navad (glej spodaj) [29, 30].

S fokusom striatuma lahko ustvarimo model, v katerem se apetitno kondicioniranje začne v lupini NAcc prek vhodov iz hipokampusa, VTA (ki prejema tudi vhod iz osrednjega jedra amigdale) in PFC "prehodi" na pogojeno okrepitev v jedru NAcc z vhodi iz BLA in PFC in se končno razvije v oblikovanje navad v dorzalnem striatumu z vhodom senzorimotornih kortiksov in drugih regij, kot je septalni hipotalamus [19, 23]. Ti prehodi vključujejo limbična, asociativna in senzimotorna področja striatuma (glej) slika 1A). Spodnji striatum in globus pallidus (prek vnosa iz jedra NAcc) delujeta na talamus, ki se nato napaja nazaj v kortikalne strukture. V tem anatomskem okviru se pregleduje genetika in nevrobiologija ICD. Čeprav se nevrocircuitrija in nevrotransmiterji v različnih stopnjah zasvojenosti veliko prekrivajo, so ti sistemi predstavljeni v vrstnem redu, ki je približno enak zgoraj omenjeni prehodni tvorbi odvisnosti.

  

Slika 1

a: Možgansko vezje, vpleteno v odvisnost. PFC = prefrontalna možganska skorja, VTA = ventralno tegmentalno območje, SN = substantia nigra, NAcc = nukleus accumbens, OFC = orbitofrontalna skorja

Populacijska genetika odvisnosti in ICD

Geni v bistvu zagotavljajo prvi prispevek k procesu zasvojenosti, saj določajo temeljne ranljivosti, da bi se normalni vedenjski procesi zmotili. Genetske študije ICD kažejo na podobnost z drugimi odvisnostmi [31]. Družinske in dvojne epidemiološke študije so ocenile, da genetski prispevki predstavljajo do 60% razlike v tveganju za odvisnosti od snovi [32, 33]. Podobno močni genetski prispevki so bili ugotovljeni za PG. Z uporabo podatkov iz registra Vietnam Era Twin (VET) so bili ocenjeni genetski dejavniki, ki predstavljajo med 35% in 54% odgovornosti za simptomatologijo DSM-III-R v PG [34]. Stopnja dednosti je podobna stopnji drugih psihiatričnih motenj, vključno z motnjami uživanja snovi: v istem vzorcu je 34% razlike v tveganju za odvisnost od drog pripisalo genetskim dejavnikom [35]. Druga študija registra PET je z strukturiranim intervjujem ocenila življenjske dobe PG in odvisnosti od alkohola ter količinsko opredelila, v kolikšni meri so okoljska in genska tveganja za PG deljena z odvisnostjo od alkohola. Avtorji so ugotovili, da pomemben delež tveganja za subklinično PG (12-20% genetskega in 3-8% okoljskih) predstavlja tveganje za odvisnost od alkohola [36]. V kasnejši študiji iste populacije so Slutske in sodelavci ugotovili tudi pomembno povezavo med PG in antisocialnim vedenjem, pri čemer to povezavo večinoma pojasnjujejo genetski dejavniki [37]. Te študije kažejo, da so ICD-ji, kot so PG, povezani z odvisnostjo od alkohola in antisocialnim vedenjem in so lahko povezani s skupnimi osnovnimi potmi, kot je impulzivnost (glejte spodaj). Čeprav so predhodni, ti podatki kažejo, da tako kot odvisnosti od drog tudi genetski dejavniki pomembno prispevajo k patofiziologiji ICD. Spodaj so opisani posebni genetski prispevki, povezani z nevrotransmiterji, vpletenimi v ICD.

Impulsivnost

Impulzivnost je pomembna za številne psihiatrične motnje, vključno z ICD in odvisnostmi od snovi [38]. V procesu odvisnosti impulzivnost prispeva k zgodnjim fazam, kot je eksperimentiranje z mamili. Impulzivnost lastnosti ima več komponent; na primer, ena študija je identificirala štiri sestavne dele (nujnost, pomanjkanje premeditacije, pomanjkanje vztrajnosti in iskanje občutka [39]) ker so drugi strukturirani ukrepi faktorja impulzivnosti razdeljeni na tri elemente (Barrattova impulzivnostna lestvica frakcionira na kognitivne, motorne in načrtovalne komponente in Eysenckovo lestvico impulzivnosti v področja podviga, impulzivnosti in empatije [40, 41]). Moeller in njegovi sodelavci so impulzivnost opredelili kot "nagnjenost k hitrim, nenačrtovanim reakcijam na notranje ali zunanje dražljaje [z zmanjšanjem] glede negativnih posledic te reakcije na impulzivnega posameznika ali na druge [42Te ugotovitve skupaj kažejo, da je impulzivnost kompleksen, večplasten konstrukt. V skladu s tem podatki iz študij na ljudeh in živalih kažejo, da več možganskih regij in nevrotransmiterjev prispevajo k impulzivnemu vedenju v celotnem procesu zasvojenosti [32, 43].

Dopamin, impulzivnost in ICD

Kot je opisano zgoraj, je dopamin relevanten že zgodaj v procesu odvisnosti in tudi v poznejših vidikih. Dopaminergični sistemi so vključeni v impulzivnost in ICD. Psihostimulansi, kot je amfetamin, vplivajo na dopamin in druge biogene sisteme in so učinkovita terapija za motnjo hiperaktivnosti s pomanjkanjem pozornosti (ADHD), motnjo, ki ima osrednjo značilnost impulzivnost. Disregulacija sistema NAcc DA je bila vpletena v ADHD [44]. Dopaminergični sistemi prav tako prispevajo k zasvojenostnim procesom. Pri bolnikih, ki zlorabljajo kokain, so poročali tudi o nizko razpoložljivosti receptorjev D2 nekaj mesecev po razstrupljanju, ta razpoložljivost pa je bila povezana z zmanjšanim metabolizmom v OFC med drugimi možganskimi regijami, kot je cingulatni girus [18, 45]. Nizki izhodiščni ukrepi strijatalne razpoložljivosti receptorjev DA D2 pri osebah, ki niso zasvojeni, napovedujejo všečnost metilfenidata, kar podpira hipotezo, da nizka razpoložljivost receptorjev D2 posreduje ranljivost za zasvojenost [46]. V podpori so v ventralnem striatumu visoko impulzivnih podgan opazili zmanjšano razpoložljivost receptorjev D2 (verjetno zaradi zmanjšanja števila receptorjev, ne pa zaradi povečanega sproščanja DA), ta razpoložljivost pa je napovedovala visoke stopnje intravenske samokopiranja kokaina [47]. Nizka razpoložljivost receptorjev D2 v striatumu je prav tako napovedovala poznejšo povečano samoupravo kokaina, ki so ga opravile opice [48]. V kolikšni meri so te ugotovitve povezane z impulzivnostjo in ICD-ji, je treba neposredno preučiti.

DA lahko posreduje pri nagrajevanju ali krepitvi vidikov iger na srečo, DA pa je vključen v PG [49]. V CSF patoloških kockarjev so ugotovili znižano raven DA in povečano raven presnovkov 3,4-dihidroksifeniloctene kisline (DOPAC) in homovanilne kisline (HVA) [50], čeprav teh popravkov pri popravljanju hitrosti pretoka CSF ni bilo več [51]. Amfetamin, zdravilo, ki povečuje koncentracijo zunajceličnega kateholamina in 5-HT z vezikularno izčrpavanjem, zaviranjem ponovnega zajemanja, povečanjem sinteze DA in zaviranjem monoaminooksidaze (MAO) [52], navzkrižne primere za vedenje iger na srečo pri problematičnih igralcih, ne pa tudi za uporabo alkohola pri problematičnih pivcih [53]. Te ugotovitve kažejo na vlogo DA (in / ali drugih aminergičnih poti) v patofiziologiji PG, saj lahko zdravila s podobnimi mehanizmi delovanja navzkrižno dopolnjujejo druge droge v tem razredu (tj. Amfetamin za kokain) [54, 55].

Številna poročila so povezala uporabo agonista DA pri Parkinsonovi bolezni (PD) s PG in drugim ICD vedenjem, kot sta na področju seksa in prehranjevanja [56-60]. Nedavna študija pacientov z 272 PD, ki so bili pregledani in ocenjeni za ICD, je odkrila podobno močne povezave med agonisti DA s PG in drugimi ICD [61]. Zgodovina ICD pred pojavom PD je bila povezana s trenutnim ICD. Dnevni ekvivalenčni odmerki levo-dope so bili višji pri bolnikih z ICD kot pri tistih brez. Predvidena študija bolnikov z 297 s PD, ki so bili pregledani glede na razširjenost PG v življenju, je ugotovila tudi povezavo med uporabo agonistov DA in PG [62]. Čeprav ni bilo opaziti povezave z agonističnim podtipom, so opazili povezavo s sočasno uporabo levodope, kar kaže na učinek skupnega odmerka ali osnovni učinek levodope [62]. Obstoječi podatki kažejo, da so agonisti DA, zlasti pri osebah, ki jim grozi ICD, povezane s PG in drugimi ICD, ki sistem DA še povežejo z ICD.

Genetske študije so povezale več genov z impulzivnostjo in zasvojenostjo, vključno z geni, ki kodirajo receptor DA D4 (DRD4) in prevoznik DA (SLC6A3) [32, 63, 64] ADHD je zelo deden, z genetskimi prispevki predstavlja skoraj 80% tveganja za motnjo, med najpogostejšimi genetskimi različicami, povezanimi z ADHD, pa so DRD4 in SLC6A3 različice [65]. Tudi drugi geni DA, kot je DRD5, so povezani z ADHD [65]. Dve študiji sta ugotovili povezavo polimorfizmov DRD4 s PG [66, 67]. Poleg tega D2A1 alel receptorja D2 je bil vpleten v zlorabo drog, kompulzivno prehranjevanje in kajenje [63, 68] in so ga ugotovili v dvakrat višji pogostosti pri osebah s PG v primerjavi s kontrolami [69]. Zgornji podatki kažejo, da z genetskimi predispozicijami in funkcionalnim učinkom dopaminergične prispevke k impulzivnim sestavinam ICD in drugim zasvojenostim. Vendar pa so potrebne dodatne študije za ponovitev in razširitev teh ugotovitev, zlasti ker so študije, ki preučujejo prispevek DA k osebnostnim ukrepom impulzivnosti ali teoretično povezane konstrukte, kot so iskanje novosti, pokazale različne rezultate v njihovem odnosu do variant genov DA [70].

Dopaminergična uredba in ICD: Vloge za γ-amino maslačno kislino (GABA) in glutamat

γ-amino-maslačna kislina (GABA) je glavni zaviralni nevrotransmiter v možganih. V živčnih terminalih iz glutamata se sintetizira z encimom glutamat dekarboksilaza. Obstajajo dokazi o anatomski in funkcionalni povezanosti med GABA in dopaminergičnimi sistemi, pa tudi o vse večji podpori učinkov modulacije GABAergičnih sistemov na motnje uporabe snovi [71]. Na primer, tiagabin, zaviralec ponovnega privzema GABA, ki se uporablja predvsem za zdravljenje napadov, je pokazal predhodno učinkovitost pri odvisnosti od kokaina [72] in ima v poročilu primera prikazano pomoč pri nadzoru impulzivne agresije [73]. Glutamat, ekscitacijski nevrotransmiter in prekurzor GABA je bil vpleten tudi v zasvojenosti in ICD.

V predkliničnih študijah raven glutamata v NAcc posreduje vedenje, ki išče nagrad [74]. Izkazano je, da je neveskularno sproščanje glutamat iz cistein / glutamatnih antipornikov glavni vir zunajceličnega glutamata v NAcc; modulira sproščanje vezikularnega glutamata in dopamina s stimulacijo metabotropnih receptorjev glutamata skupine 2 / 3 [75, 76]. N-acetilcistein (NAC), cisteinsko pro-zdravilo, poveča zunajcelične ravni glutamata, morda s stimulacijo zaviralnih metabotropnih receptorjev glutamata in tako zmanjša sinaptično sproščanje glutamata. Pokazala je predhodno učinkovitost obeh odvisnosti od kokaina [77] in PG [78]. Skupaj ti podatki kažejo na možne vloge glutamatergičnih in GABAergičnih sistemov v odvisnosti od snovi in ​​vedenja.

Serotonin, Impulzivnost in ICD

Tako kot DA, GABA in glutamat tudi vlogo serotonina (5-HT) podpirajo v impulzivnosti, ICD in odvisnosti od drog. Projekt serotonergičnih nevronov tvori dorzalno jedro raphe po možganih v regije, vključno s hipokampusom, čelno skorjo in amigdalo. V živalskih modelih je dokazano, da izčrpavanje sprednjega možganov 5-HT vodi do impulzivne izbire, medtem ko posredni agonist 5-HT fenfluramin takšno vedenje zmanjša [79, 80]. Poleg tega lezija podgane raphe povzroči prehodno prednost za takojšnje nagrade [81]. Pokazalo se je, da relativno neselektivni antagonisti 5-HT spodbujajo samokontrolirano izbiro [82]. Vloga za posebne komponente serotoninskega sistema podpirajo ugotovitve večje motorične impulzivnosti v 5-HT_1B miške, ki delujejo pod oknom [83]. Izčrpavanje triptofana, ki znižuje ravni 5-HT (ob sočasnem zmanjšanju presnovkov 5-HT v cerebrospinalni tekočini (CSF)), poveča motorično impulzivnost (pari z neprekinjeno učinkovitostjo), ne pa tudi impulzivne izbire (odložitev popuščanja) pri ljudeh [84, 85]. Pri osebah z družinsko zgodovino alkoholizma izčrpavanje triptofana zmanjšuje vedenjsko inhibicijo (ustavi nalogo), vendar ni vplivalo na diskontiranje z zamudo [84]. Ugotovljeni so bili nizki nivoji presnovka 5-HT 5-hidroksinocetna kislina (5-HIAA) pri osebah z impulzivnimi značilnostmi [86, 87] in zgodnji začetek alkoholizma [64]. Nizke ravni CSF 5-HIAA so bile povezane tudi s tveganji vedenja pri primatih; npr. opice, ki v džungli delajo daljše skoke [88]. Skupaj več dokaznih dokazov podpira vlogo 5-HT pri posredovanju impulzivnosti, čeprav je potrebnih več raziskav za prepoznavanje posebnih komponent sistema 5-HT, ki prispevajo k specifičnim vidikom impulzivnosti.

Sistemi 5-HT so vključeni v ICD. Čeprav moški s PG v primerjavi s tistimi brez njega ne kažejo pomembnih razlik v vzorcih 5-HT ali 5-HIAA v vzorcih CSF [50, 89, 90], je bilo ugotovljeno, da je nivo 5-HIAA pri kontrolnikih za čas prisluškovanja (ki se je v skupini PG povečal) nižji pri tistih s PG51]. Metaklorofenilpiperazin (m-CPP), metabolit trazodona, deluje kot delni agonist in ima visoko afiniteto do receptorjev 5-HT (zlasti 5-HT2c, ki je vključen v posredovanje vidikov razpoloženja, anksioznega vedenja in nevroendokrinih funkcij [91]). Po poročanju o uvajanju m-CPP ustvarjajo vedenjske „visoke“ in povečujejo nivo prolaktina (proces, za katerega domneva, da ga posreduje postsinaptični 5-HT_{1A / 2A / 2C} receptorjev) pri osebah s PG v primerjavi s kontrolnimi osebami brez PG [92]. Ta subjektivni odziv je podoben tistim, ki so jih poročali pri drugih motnjah, pri katerih je izrazito impulzivno ali kompulzivno vedenje, vključno z antisocialno osebnostno motnjo [93], mejna osebnostna motnja [94], odvisnost od kokaina [95] in zlorabe ali odvisnosti od alkohola [96].

Poleg farmakoloških izzivov so genetske študije vključile sistem 5-HT tako v impulzivnost kot v ICD. A TPH1 (za triptofan hidroksilazo 1, ki kodira encim za stopnjo omejevanja hitrosti v proizvodnji 5-HT) je bilo ugotovljeno, da je genska varianta povezana z zmanjšanim 5-HIAA v CSF in samomorilskim vedenjem pri impulzivnih nasilnih kršiteljih [97]. Drugi serotonergični geni so povezani tako z impulzivnostjo kot odvisnostjo od snovi in ​​vključujejo SERT (SLC6A4) in MAOA [32]. Polimorfizem v promotorski regiji človeškega gena za prenašanje serotonina (SLC6A4) kodiranje kratkih in dolgih oblik proteina (s kratko varianto, ki tvori funkcionalno manj beljakovin), je bilo povezano z več dimenzijami psihopatologije, vključno z nevrotizmom, anksioznostjo in depresijo [98-102], čeprav novejše študije postavljajo vprašanja glede moči ali veljavnosti teh združenj [103-105]. SLC6A4 spremembe lahko prispevajo k ICD, ker je bilo poročeno o povezavi med SLC6A4 kratek alel in PG pri moških, ne pa pri samcih [106]. In končno, študije, ki vključujejo majhne vzorce oseb, so nedosledno poročale o povezavi med geni serotonina in monoamin oksidaze in ICD, kot so PG, kompulzivno kupovanje in trihotilomanija [107-109]. Dodatne študije z uporabo večjih vzorcev in natančne (npr. Diagnostične) ocene bodo pomagale raziskati genetiko širše družine ICD.

Študije zdravljenja serotonergičnih zdravil so dale mešane rezultate v zvezi z učinkovitostjo zdravljenja ICD [110-113]. S placebom nadzorovana randomizirana klinična preskušanja (RCT) selektivnih zaviralcev ponovnega privzema serotonina (SSRI) so dala mešane rezultate, nekateri RCT pa so pokazali vrhunsko učinkovitost v primerjavi s placebom [114, 115] in drugi ne [116, 117]. Večina raziskav je pokazala klinično izboljšanje že zgodaj pri zdravljenju tako v skupinah z zdravili kot s placebom. Ti dobički kažejo na zdravljenje ali placebo odziv, ne pa na dobičke, značilne za aktivno zdravilo, čeprav poznejše razlikovanje med skupinami v nekaterih študijah kaže na aktivne učinke zdravil. V več študijah trihotilomanije niso opazili pomembne razlike med zdravljenjem s fluoksetinom in placebom [111]. V randomizirani študiji citaloprama proti placebu pri homoseksualnih moških 28 s kompulzivnim spolnim vedenjem ni bilo opaziti razlik v ukrepih kompulzivnega spolnega vedenja med skupinami po tednih terapije z 12, čeprav je prišlo do občutnega zmanjšanja spolnega nagona, povezanega z aktivnim zdravilom [118]. Dve kontrolirani študiji fluvoksamina z vzporednimi kraki pri zdravljenju kompulzivnega odkupa nista pokazali razlik med aktivnim zdravilom in placebom [119, 120], vendar je študija sedmih tednov odprtega citaloprama, ki mu je sledilo devet tednov randomizacije, pokazala izboljšanje aktivnega zdravila v primerjavi s placebom [121]. Primer primera kaže na učinkovitost escitaloprama in SSRI pri zdravljenju problematične uporabe interneta, vendar je treba izvesti nadaljnje študije glede učinkovitosti zdravljenja (in diagnoze) te motnje [113]. Rezultati skupaj kažejo, da SSRI delujejo pri nekaterih osebah z ICD, pri drugih pa ne. Te ugotovitve kažejo, da lahko posebne posamezne značilnosti (npr. Genetske značilnosti ali sočasne motnje, kot sta tesnoba ali depresija) pomagajo pri izbiri ustreznih načinov zdravljenja [122].

Kot je opisano zgoraj, impulzivnost prispeva k odvisnosti od ICD in odvisnosti od snovi. Verjetno ima impulzivnost edinstven prispevek k posameznim ICD in odvisnosti od snovi, kot velja za vidike kognitivnega delovanja [123]. Poleg tega, podobno kot z impulzivnostjo, obstajajo podobnosti med ICD-ji in odvisnostmi od drugih na drugih področjih, kot sta sprejemanje odločitev in odzivnost na stres, te domene pa so obravnavane v nadaljevanju.

Ocena tveganj, sprejemanje odločitev in predpralna možganska skorja (PFC)

Ko vedenje preseže začetne faze asociativnega učenja, postane izvršilni nadzor nad njegovim izvajanjem vedno pomembnejši. Regije PFC prispevajo k odločanju pri motnjah nadzora impulzov in zasvojenosti. OFC kodira relativno vrednost spodbud za nagrado [124, 125], ki je deloma posredovan s sistemom 5-HT. OFC omogoča kognitivno fleksibilnost s spodbujanjem posodabljanja asociativnega kodiranja na območjih možganov navzdol, kot je amigdala [126]. Poleg tega je spodnji frontalni girus / dorsolateralni PFC pomemben pri preusmerjanju pozornosti, kar prispeva k zmožnosti upiranja vsiljivim informacijam, kot je razmišljanje o drogah / vedenju [127]. OFC, vključno s prekrivajočim se ventromedialnim PFC (vmPFC), prispeva k predelavi nagrad in napovedovanju [128, 129]. Subjekti z vmPFC lezijami kažejo značilen primanjkljaj pri načrtovanju, pogosto večkrat sprejemajo odločitve, ki vodijo do negativnih posledic [130]. Poleg tega ti subjekti delujejo slabše od kontrolnih primerjalnih oseb pri nalogi za igro na srečo v Iowi (IGT), ukrepu, ki je bil razvit za raziskovanje majhne takojšnje nagrade in vmesne kazni, povezane z dolgoročnim dobičkom v primerjavi z veliko takojšnjo nagrado in občasno kaznijo, povezano z dolgotrajno oz. izraz izguba [131].

Subjekti z motnjami uporabe snovi ponavadi kažejo oslabljeno delovanje na IGT [132], in to slabo delovanje je bilo povezano z zmanjšanim krvnim pretokom vmPFC in drugih kortikalnih regij [133-136]. Posamezniki s PG se tudi v primerjavi s kontrolami na IGT odločijo slabše [12, 137]. Posamezniki, ki imajo PG, lažje izberejo nižje denarne nagrade, obljubljene takoj nad višjimi denarnimi nagradami, obljubljenimi po zakasnjenih intervalih ("zamudno diskontiranje") v primerjavi s kontrolnimi osebami [138]. Izkazalo se je, da je časovno diskontiranje nagrad hitrejše pri osebah s PG z motnjami v uporabi komorbidnih snovi, skladno z mehanizmi, ki prispevajo k vsaki motnji na aditiven ali sinergističen način [138]. Disfunkcija vezja vmPFC lahko prispeva k tem razlikam v vedenju med PG in kontrolnimi osebami, kot se zdi pri odvisnosti od drog. Zmanjšana aktivacija vmPFC je bila opažena pri subjektih PG med predstavitvijo igralnih iger [9], uspešnost Stroop Color-Word Interference Task [139] in simulirano igranje na srečo [140]. V tej zadnji študiji je aktiviranje vmPFC-ja med osebami PG-ja v obratni povezavi z resnostjo iger na srečo. Ti podatki skupaj kažejo na pomembno vlogo vmPFC v PG. Prihodnje študije bodo pomagale razjasniti, v kolikšni meri se te ugotovitve nanašajo na druge ICD.

Posamezniki, odvisni od snovi, kažejo nepravilnosti v OFC. Podobno kot pri osebah s poškodbo OFC tudi pri osebah s odvisnostjo od stimulantov ni optimalnega odločanja z daljšim premislekom pred izbiro [141]. Zmanjšano aktiviranje OFC in cingulatskih girusov je bilo povezano s kronično uporabo kokaina [142]. Slaba izvedba drog z barvno besedo Naloga Stroop je v korelaciji s hipoaktivacijo OFC pri ljudeh, odvisnih od kokaina [142]. Skupaj ti podatki kažejo, da so regije PFC pomembne pri odločanju.

Sprejemanje odločitev, impulzivnost in amigdala

Funkcija Amigdala pomembno prispeva k odločanju in impulzivnosti. Amigdala prejema serotonergični in dopaminergični vnos iz raphe oziroma VTA, njegovo aktiviranje pa uravnava ravnotežje med vzbujanjem z glutamatom in inhibicijo, ki jo povzroča GABA [143, 144]. Amigdala sodeluje pri predelavi in ​​spominu čustvenih reakcij. Glede na hipotezo somatskega markerja (ki pravi, da se odločanje opira na nevronske podlage, ki uravnavajo homeostazo, občutke in čustva), se afektivni odzivi na dražljaje sprožijo prek visceralnih motoričnih struktur, kot so hipotalamus in druga avtonomna jedra možganskega debla [127]. Amigdala deluje v povezavi z vmPFC / OFC pri odločanju, pri čemer vsaka regija na svojstven način prispeva. Pri glodalcih ekscitotoksične lezije BLA spodbujajo impulzivno izbiro pri nalogi z zaporedno okrepitvijo [145]. Pri ljudeh preiskovanci s poškodbo vmPFC in osebe z amigdalarno poškodbo kažejo pomanjkljivosti pri odločanju v IGT [146]. Vendar pa pri posameznikih z dvostranskimi amigdalarnimi poškodbami manjkajo avtonomni odzivi (merjeni z odzivom kožne prevodnosti) na velike denarne dobičke ali izgube; nasprotno pa so ti odzivi pri bolnikih s poškodbo vmPFC nedotaknjeni [146]. Vendar pa je dr. vnaprej odzivi kožne prevodnosti med izvajanjem IGT kažejo drugačen vzorec: osebe s poškodbo vmPFC kažejo pomanjkljivosti, medtem ko osebe z amigdalarno poškodbo kažejo normalne odzive. Skupaj bodo te ugotovitve, da lahko nenormalna amigdala-ventralna striatumska aktivnost vpliva na impulzivnost v odvisniških procesih, morda s pomočjo učinka na dodeljevanje spodbujevalne vrednosti [148]. Pri osebah, odvisnih od drog, sprožijo pretirani avtonomni odzivi prek opozorilnih drog [149]. Na nenormalno amigdalarno aktivnost lahko vplivajo genetske variante genov 5-HT [100]. Vloga amigdale v ICD ni bila neposredno raziskana.

Oblikovanje navad

Ko se vedenje preusmeri od aktivnega učenja k običajnemu odzivu, se nadzor preusmeri iz asociativne kortiko-bazalne ganglijske mreže, ki vključuje PFC in ventralni striatum, v dorzomedial striatum / kaudata in nato na bolj senzimotorno kortiko-bazalno mrežo ganglijev, ki vključuje dorsolateralni striatum / putamen ( glej Slika 1b) [29]. Pretreniranost vedenj preusmeri aktivacijo z dorsolateralnega PFC in kaudata na možgane in motorične kortikse [150, 151]. V odvisnosti je ponavljajoča se uporaba kokaina pri opicah povezana s napredovanjem aktivacije ventralnega striatuma do vpletenosti dorzalnega striatuma [152]. Ko vedenje postane navadno, so pogojeni dražljaji, pomembne sestavine procesa zasvojenosti ponavadi potencirajo odzive navad, ne pa ciljno usmerjene dejavnosti [153]. Na ta diferencialni odziv lahko posredno vpliva NAcc s svojimi projekcijami na VTA / substantia nigra s poznejšim dopaminergičnim vnosom iz slednjega v senzimotorsko omrežje [154]. Infuzija mešanega antagonista receptorja DA alfa-flupentiksola v dorzalnem striatumu, vendar ne v jedro NAcc, zmanjšuje uveljavljeno iskanje kokaina v živalskih modelih zasvojenosti [155]. Pri opicah, ki jemljejo kokain, so opazili znižanje regulacije receptorjev D2 DA najprej v ventralnem in nato dorzalnem striatumu, kar je skladno z opažanji človeških kroničnih uživalcev kokaina [156, 157].

ICD so opisani v smislu oblikovanja navad [158]. Tako kot pri odvisnosti od drog je tudi pri teh motnjah vključena disregulacija strijnega vezja. Na primer, v študiji simuliranega igranja na srečo so posamezniki s PG pokazali razlike v aktivaciji proge v primerjavi s kontrolnimi osebami, aktivacija pa je bila povezana z resnostjo iger na srečo [140]. Preliminarni podatki podobno implicirajo strijatalno funkcijo pri igrah na srečo pri PG in pri hreščanju kokaina v odvisnosti od kokaina [159]. Pri osebah s trihotilomanijo v primerjavi s kontrolnimi osebami so opazili relativno zmanjšan predvideni volumen, čeprav je za anatomsko razliko potrebna dodatna preiskava [160]. Iz teh podatkov je mogoče zgraditi hipotezo, da ciljno usmerjena dejanja preidejo iz aktivnega učenja v bolj nefunkcionalen odziv, ki temelji na navadi, v ICD na podoben način kot pri osebah, odvisnih od snovi.

Odzivnost na stres in ICD

Stresni dogodki in psihične stiske pogosto prispevajo k ponovnemu uživanju drog med posamezniki z odvisnostjo od opiata in kokaina [161, 162]. Predklinični dokazi kažejo, da akutni stres povzroča povečanje samo-dajanja zdravil, kot so amfetamini [163], kokain [164, 165] in alkohol [166, 167]. Mehanizmi, povezani s stresom, so ključni pri vzpostavljanju zasvojenosti in njihovem širjenju kot kroničnih motnjah [168]. Izpostavljenost stresu povzroča povečano vzburjenje, podobno kot sama zdravila [169]. Številna droga zlorabe, kot so psihostimulansi [170-172] in alkohol [173] aktivirajte napetostno vezje in os HPA. Pri glodalcih opioidi spodbujajo os HPA, pri primatih, vključno s človekom, pa je opažen nasprotni učinek (pregledan v [174]). Poleg tega so pokazali, da benzodiazepini zmanjšujejo aktivacijo HPA pri ljudeh [175] Ker aktiviranje osi HPA vzajemno poveča prenos mezolimbičnega dopamina, lahko izpostavljenost stresu ustvari navaden nevronski substrat, s katerim stres izboljša vedenje, ki išče droge [169]. Stresi, povezani s stresom, kot sta zadrževanje in noga, povečajo sproščanje NAcc DA [176, 177]. Paradigme hrepenenja, ki jih povzročajo stresi pri odvisnikih, ki se ukvarjajo z zdravljenjem, aktivirajo striatum in zmanjšajo aktivacijo v sprednjem cingulatu. Te ugotovitve kažejo na vlogo stresa pri predfrontalni disfunkciji in sočasnem vključevanju navadnih vezij v odvisnosti [178]. V kolikšni meri so te spremembe povezane z impulzivnostjo in / ali neugodnim odločanjem, je potrebna nadaljnja preiskava [179].

Študije posameznikov z ICD so dale različne rezultate glede vpletenosti poti stresa v te motnje [180]. Na primer, ravni CSF kortikotropina, ki sprošča hormon (CRH), se pri osebah s PG niso razlikovale v primerjavi s kontrolami [89]. V študijah iger na srečo prostovoljcev, ki se zaposlijo iz igralnic s problematičnimi igralci na srečo, so opazili podobno razsežnost odziva na kontrole [181-183]. Stresni življenjski dogodki, kot so travme v zgodnji življenjski dobi, so vpleteni v PG kot v odvisnosti od drog [177]. Ti podatki skupaj kažejo, da bo pomembno še podrobneje preučiti natančne mehanizme, v katerih stres in stresne poti prispevajo k patofiziologiji ICD.

Opioidi, stres in ICD

Opioidi modulirajo mezoimbične DA poti v VTA z aktiviranjem μ opioidnih receptorjev na sekundarnih intervronih, ki povzročajo hiperpolarizacijo in zaviranje sproščanja GABA na primarnih nevronih (dopaminergični izhodni nevroni) s posledičnim povečanim sproščanjem DA [184]. Aktivacija κ opioidnih receptorjev na primarnih nevronih povzroči njihovo neposredno inhibicijo [185]. Nedavno se je pokazalo, da aktiviranje opioidnih receptorjev (κ proti μ) različno zavira mezolimbične nevrone glede na njihove ciljne projekcije (Nacc v primerjavi z BLA) [186]. Endogeni opioidni sistem tako prek μ kot κ opioidnih receptorjev tonično zavira os HPA, kar kaže, da netipična odzivnost prispeva k zasvojenosti [32]. V podporo tej hipotezi lahko miši, ki nimajo gena za opioidni receptor (OPRM1) ne kažejo analgezije na morfiju ali dajejo prednost preferenci [187].

Polimorfizmi v OPRM1 so povezane z diferencialno vezavo na endorfine (na primer, varianta A118G variira receptor s trikrat večjo vezavo in aktivacijo njegovega proteina, povezanega z navznoter usmerjenim kalijevim kanalom [188]). Različica A118G je bila povezana z odvisnostjo od opioidov [32] in osebe s to varianto so pokazale ugodnejše odzive naltreksona za zdravljenje odvisnosti od alkohola [64, 189]. Haplotipi gena kappa opioidni receptor (OPRK1) in promocijsko območje njegovega predhodnika endogenega liganda prodinnorfina so bili povezani tudi z odvisnostjo od opiatov in drugimi odvisnostmi [33].

Igre na srečo ali sorodna vedenja so bila povezana s povišano koncentracijo endogenega opioidnega β-endorfina v krvi [190]. Glede na njihov mehanizem delovanja [191] in učinkovitost pri zdravljenju odvisnosti od alkohola in opiatov [192], antagoniste opioidnih receptorjev so preučili pri zdravljenju ICD. V študiji PG na enem mestu je Naltrexone pokazal večjo prednost kot placebo.193], in nalmefen, dolgo delujoči opioidni antagonist, je v veliki dvojno slepi, večcentrični študiji oseb s PG-jem pokazal superiornost nad placebom.194]. Naltrekson je pokazal korist v študijah primerov kompulzivnega spolnega vedenja [195] in odprta sojenja mladostnikov spolnih prestopnikov [196]. Naltrekson je pokazal predhodno učinkovitost pri kompulzivnem nakupu [121]. Ti podatki kažejo, da so opioidni sistemi pomembni tako pri kemičnih kot tudi vedenjskih odvisnostih. Ker bodo opioidi vplivali na več nevronskih mrež in poti, povezane s stresom, bodo bodoče študije verjetno določile njihove natančne mehanizme delovanja pri ICD.

Sklepi in prihodnje usmeritve

Pojavljajoči se podatki o nevrobiologiji impulzivnosti in ICD kažejo na vzporednice z odvisnostmi od drog. Čeprav je veliko manj raziskav razkrilo ICD kot odvisnosti od drog (in večina obstoječih raziskav je raziskala PG), genetski, vedenjski podatki in podatki o zdravljenju implicirajo več nevrotransmiterskih sistemov in nevronskih vezij pri vzpostavljanju in vzdrževanju vedenjskih odvisnosti. Kljub temu napredku še vedno ostajajo polemike glede nozologije in osnovne patofiziologije posebnih ICD.

Endofenotipi omogočajo vpogled v etiologijo motenj in takšne informacije lahko sporočajo kategorizacijo motenj. Pojavljajo se endofenotipski pogledi na psihične motnje, kot sta depresija in shizofrenija [197, 198]. Endofenotipi so „merljive sestavine, ki jih oko ne vidi,“ pa so lahko nevropsihološke, endokrinološke, kognitivne, nevroanatomske ali biokemične. Endofenotipi sporočajo razumevanje genetskih dejavnikov, na katerih temeljijo bolezenski procesi, s poudarkom na posebnih bioloških značilnostih, ne pa na diagnostičnih kategorijah, ki so v psihiatriji po naravi običajno raznolike [198]. Ko je več znanega glede narave in karakterizacije ICD, se lahko pojavijo endofenotipski pogledi njihovih osnovnih komponent. Na primer, impulzivnost, diferencialni endokrini odzivi na stres ali njegove komponente lahko predstavljajo pomembne endofenotipe za PG, druge ICD in odvisnosti od snovi. Prepoznavanje endofenotipov bi moralo pomagati razlikovati podvrsti motenj (genetsko zasnovanih in drugače), na koncu pa odkriti karakterizacijo, diagnozo in optimalno zdravljenje. Pričakuje se, da bodo spremembe podobnih endofenotipskih ukrepov spremljale izboljšanje simptomov tako za ICD kot za odvisnosti od snovi. Klinično pomembni endofenotipi lahko tudi vodijo razvoj živalskih modelov teh bolezni, ki nam bodo na koncu pomagali razumeti etiologijo ICD in odvisnosti od snovi, razvili učinkovitejše strategije preprečevanja in optimizirali vedenjska in farmakološka zdravljenja.

Priznanja

Opombe

Reference