Sočasna izpostavljenost metamfetaminu in spolnemu vedenju povečuje poznejše nagrajevanje z zdravili in povzroča kompulzivno spolno vedenje pri samcih podgan (2011).

J Neurosci. 2011 Nov 9;31(45):16473-82. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4013-11.2011.

Frohmader KS, Lehman MN, Laviolette SR, Coolen LM.

vir

Oddelek za anatomijo in biologijo celic, Schulichova šola za medicino in zobozdravstvo, Univerza zahodnega Ontarija, London, Ontario N6A5C1, Kanada.

Minimalizem

Uporabniki metamfetamina (Meth) poročajo o povečanem spolnem užitku, številnih spolnih partnerjih in vključevanju v nezaščiten spolni odnos zaradi izgube nadzora. To kompulzivno spolno vedenje prispeva k večji razširjenosti spolno prenosljivih okužb, vendar je nevralna osnova za to neznana. Predhodno smo vzpostavili paradigmo za kompulzivno spolno obnašanje pri podganjih samcih, pri katerih je bila visceralna bolezen, ki jo povzroča litijev klorid, povezana s spolnim vedenjem (Davis et al., 2010; Frohmader et al., 2010a). Sedanja študija je preučevala učinke ponovljenega dajanja meta na spolno uspešnost, kompulzivno spolno vedenje in spolno ali methovo nagrado. Prvič, rezultati so pokazali, da je sedem dnevno dajanje 2 mg / kg, ne pa tudi 1 mg / kg, Meth, povečalo latence za sprožitev parjenja. Ta okvara je bila očitna 30 min po zadnji uporabi zdravila Meth, vendar se je razpadla po 1 ali 7 d poznejše abstinence zdravil. Ponavljajoča se koncentracija 1 mg / kg Izpostavljenost metu je povzročila kompulzivno vedenje za iskanje spolov 2 tednov po zadnji uporabi zdravila Meth. Ta učinek je bil odvisen od dajanja zdravila Meth sočasno s spolno izkušnjo in ga niso opazili pri spolno izkušenih živalih, ki so prejemale samo Meth. Poleg tega sočasno Meth in spolno izkušnjo izboljšali pogojene mesto prednost (CPP) za Meth, in za hkratno Meth in parjenje v primerjavi z Meth ali parjenje sam. Nasprotno pa se je zmanjšal CPP za sam parjenje. Ti podatki skupaj kažejo, da je povezava med uživanjem drog in parjenjem lahko potrebna za izražanje kompulzivnega spolnega vedenja in je povezana s povečanim nagrajevanjem za sočasno izpostavljenost metu in parjenje.

Prejšnji odsekNaslednji razdelek

Predstavitev

Bolezni, povezane s spolnim zdravjem, med populacijami odvisnikov so povečale ozaveščenost o učinkih zlorabe drog na spolno vedenje, saj je kronična uporaba drog povezana z nevarnimi spolnimi praksami, kar ima za posledico povečano razširjenost spolno prenosljivih okužb, vključno z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV) (Crowe in George, 1989; Peugh in Belenko, 2001; Sánchez et al., 2002; Raj et al., 2007; Fisher et al., 2011). Ti učinki zdravil na spolno vedenje so dobro dokumentirani za psihostimulant metamfetamin (Meth). Uporabniki meta pogosto poročajo o povečani spolni želji, vzburjenosti in užitku ter identificirajo te dejavnike kot primarno motivacijo za uporabo drog (Semple et al., 2002; Schilder et al., 2005; Green in Halkitis, 2006). Poleg tega je zloraba meta pogosto povezana z izgubo zaviralnega nadzora spolnega vedenja ali spolnega kompulzivnega vedenja (Halkitis et al., 2001; McKirnan et al., 2001; Rawson et al., 2002; Green in Halkitis, 2006) in povečana razširjenost virusa HIV (Frosch et al., 1996; Halkitis et al., 2001; Parsons in Halkitis, 2002).

Poročila, ki prikazujejo uporabo meta kot napovedovalca spolnega tveganega vedenja, temeljijo na samoporočilih kroničnih uporabnikov Metha, ki nimajo zanesljivih meril za razmerje med uporabo meta in spolnim vedenjem (Frohmader et al., 2010b). Zato je treba raziskati spremembe v spolnem vedenju, ki jih povzroča Meth, pod nadzorovanimi eksperimentalnimi nastavitvami z uporabo živalskega modela, da bi razumeli kompleksno povezavo med metom in spolnim vedenjem.

Pred kratkim je naš laboratorij preučil učinke akutne Meth na kompulzivno iskanje spolov pri samcih podgan (Frohmader et al., 2010a). V teh študijah je bila uporabljena pogojena spolna odpornost, pri kateri so se samci podgane naučili povezovati parjenje s poznejšo visceralno boleznijo (Peters, 1983; Agmo, 2002). Ko je bila ta povezava med parjenjem in averzivnim dražljajem ugotovljena, živali ne bi sprožile parnega vedenja (Davis et al., 2010; Frohmader et al., 2010a). Predhodno zdravljenje z metom v enem tednu injiciranja pred kondicioniranjem je prekinilo pridobivanje inhibiranih spolnih odzivov (Frohmader et al., 2010a). Tako so muški podganji, ki so bili predhodno obdelani s Meth, iskali spolno vedenje, čeprav je bilo parjenje povezano z averzivno stimulacijo; to se je imenovalo maladaptivno ali kompulzivno parjenje.

Ker so prejšnje študije preizkušale učinke akutne injekcije zdravil in raziskave, ki so raziskovale učinke ponovljenega Metha na spolno vedenje moških podgan, je bil omejen, glavni cilj te študije je bil raziskati učinke ponovljenega dajanja Meth na različne vidike spolnega vedenja, vključno z uspešnost, kompulzivno iskanje seksa in nagrada. Prvič, učinke ponovljenega Meth na parjenje so testirali po dajanju zdravila in po obdobjih abstinence drog za razlikovanje med kratkoročnimi in dolgoročnimi učinki Meth na spolno funkcijo. Nato so bili preučeni učinki ponavljajoče uporabe Meth na maladaptivno spolno vedenje, pri čemer so izvajali pogojeno spolno odporno paradigmo. Poleg tega je bilo ugotovljeno, ali so bile ugotovljene povezave med ponovljeno izpostavljenostjo Meth in spolnim vedenjem bistvenega pomena za učinke Metha na maladaptivno spolno vedenje. Končno je bilo preizkušeno, ali ponavljajoča izpostavljenost metu povzroči povečano nagrado za Meth in / ali parjenje, kot je določeno s kondicioniranimi paradigmami prednostnih mest (CPP).

Materiali in metode

Predmeti

Odrasli samci podgan Sprague Dawley (210-225 g) so bili pridobljeni od Charles River Laboratories in so bili nameščeni v istospolnih parih v standardnih kletkah iz pleksi stekla (domače kletke), ki so vsebovale kose PVC cevi za obogatitev okolja. Živali so bile nameščene v prostoru, ki je bil vzdrževan na 12 / 12 h obrnjenem ciklu svetlobe / teme (luči so bile ugasnjene pri 11: 00 AM) z razpoložljivo hrano in vodo ad libitum. Vsa testiranja so bila izvedena med temnim ciklom pod rdečo osvetlitvijo. Ženke spodbud (200-225 g; Charles River Laboratories), ki so bile uporabljene za spolno vedenje, so bile dvostransko ovariektomizirane in prejele subkutani implantat, ki je vseboval 5% estradiol benzoat in 95% holesterol. Za induciranje spolne dovzetnosti so ženske pred spolnim obnašanjem uporabili 0.5 mg progesterona v 0.1 ml sezamovega olja (sc) 4 h. Eksperimentalne postopke je odobril Odbor za nego živali na Univerzi zahodnega Ontarija in Odbor za oskrbo in uporabo živali v Michiganski univerzi ter se strinjala s smernicami, ki jih je določil Kanadski svet za nego živali in Nacionalni inštituti za zdravje.

Eksperimentalni modeli

Spolno obnašanje

Trenutni eksperiment je raziskal učinke ponovljenega Metha na spolno uspešnost in motivacijo takoj po injiciranju drog in po obdobju apstinence. Trideset in tri samce podgan je pridobilo spolno izkušnjo v ločenih testnih kletkah (parih za parjenje; 60 × 45 × 50 cm), ki so vsebovale čisto posteljnino med petimi dvakratnimi tedni parjenja. Med vsakim parjenjem je bilo samcem dovoljeno, da se parijo z dovzetno žensko, dokler se ne prikaže ena ejakulacija ali 1 h, kar koli prej. En teden po zadnjem parjenju so moške privadili na eksperimentalne postopke in prejeli subkutano injekcijo 1 ml / kg fiziološke raztopine tri zaporedne dni. Po vsakem injiciranju so bile živali nameščene v komore za lokomotorno aktivnost pleksiglasa (40.5 × 40.5 cm; Med Associates), opremljene z fotonapetostnimi nizi 16 × 16; lokomotorna aktivnost je bila zabeležena za 30 min. Poleg beleženja ambulantnega obnašanja po injekcijskem zdravljenju je dajanje moških v lokomotorne komore zagotovilo okolje, povezano z zdravilom, ki se razlikuje od tistega, ki se nanaša na paritveno vedenje. Nato so moški prejeli dnevno injekcijo 1 ali 2 mg / ml / kg meta ali nosilca (fiziološka raztopina, 1 ml / kg; n = 11 vsak) za 7 zaporednih dni. Po vsakem injiciranju so moške postavili v komore lokomotorne aktivnosti in zabeležili lokomotorno aktivnost za 30 min, nato pa so se vrnili v svoje kletke. Zadnji dan zdravljenja z Methom so moške odstranili iz komore za lokomotorno aktivnost po 30 min in dali v areno za parjenje, da bi testirali učinke Metha na spolno vedenje. Živali so bile ponovno testirane za spolno vedenje v parih, ki so sledile po 1 d ali 1 tednu abstinence.

Med parjenjem so bili opaženi in zabeleženi standardni parametri za spolno vedenje, vključno z latencami (čas od uvedbe ženske do prvega gnezdenja) in vnosom (čas od vnosa ženske do prvega vdora), ki kažejo na spolno motivacijo (Hull et al., 2002), kot tudi latenco do ejakulacije (čas od prvega vdora v ejakulacijo), število gnezd in intromisij pred ejakulacijo in postejakulacijski interval, ki so merila spolne uspešnosti (Hull et al., 2002; Pfaus, 2009). Razlike med skupinami so bile določene za vsak parameter spolnega vedenja z uporabo neparametrične Kruskal – Wallisove analize in Dunnove naknadnega primerjave na ravni pomembnosti 0.05.

Lokomotorna aktivnost

Lokomotorna aktivnost po vsaki injekciji metha je bila analizirana z uporabo programske opreme za analizo Med Associates kot prevožena razdalja v intervalih po 5 minut. Skupinske razlike so bile proučene z uporabo neparametrične Kruskal – Wallisove analize in Dunnove analize naknadnega primerjave. Za preučitev Methom inducirane lokomotorne senzibilizacije so primerjali Meth-inducirano aktivnost v zadnjem 10 min testa med prvim in sedmim dnem injiciranja v vsaki skupini za zdravljenje z odmerkom zdravila, ki je uporabljala parno t preskusov. Za vse primerjave je bila uporabljena raven pomembnosti 0.05.

Pogojna odpoved seksu

Poskus 1.

Najprej so moške podgane 50 tri dni zapored prilagajale injekcije fiziološke raztopine, moški pa so pridobili spolne izkušnje med tremi obdobji parjenja. Pred vsako sejo parjenja so živalim injicirali bodisi 1 mg / kg Meth ali 1 ml / kg fiziološke raztopine (sc), ki so bili postavljeni v parni areni, in 30 min kasneje so se pustili, da se parijo s sprejemljivo žensko do ejakulacije ali 1 h. Parametri za spolno vedenje so bili zabeleženi in analizirani (glej Spolno obnašanje, zgoraj). Dva tedna kasneje so bile živali podvržene pogojeni paradigmi averzije spolov. Samci so bili razdeljeni v štiri eksperimentalne skupine glede na predobdelavo (Met ali slanica) in kondicioniranje [litijev klorid (LiCl), ki je bil bolan ali ni bil bolan]; skupine so bile brez slanice (n = 12), Meth-unpairedn = 12), s paro v slanici (n = 13) in Meth-seznanjeno (n = 13). Pogojna paradigma averzije je bila sestavljena iz osmih zaporednih preizkusov kondicioniranja 2. V prvem dnevu so vse moške postavili v prostor za parjenje za obdobje nihanja 10 min, po katerem smo uvedli receptivno žensko. Ženske so dišavile z brisanjem mandljevega olja na vratu in bazi repa pred parjenjem, saj se je pokazalo, da olfaktorni znaki olajšajo moško obnašanje in okrepijo kondicijo (Lawrence in Kiefer, 1987; Agmo, 2002). Samcem so dovolili, da se parijo za 30 min ali do ene ejakulacije. Če v prvih 15 min ni prišlo do motenj, se je parjenje končalo. Eno minuto po izlivu ali prekinitvi preskušanja so moški prejeli intraperitonealno injekcijo 127.2 mg / kg 10 ml / kg LiCl (parnih moških) ali fiziološko raztopino (neparni samci). LiCl ali fiziološko raztopino smo aplicirali ne glede na to, ali je prišlo do parjenja. Naslednji dan so neparni moški dobili injekcijo LiCl s 10 ml / kg, medtem ko so parni moški prejeli slanico. Živali so bile po injekcijah vrnjene v domačo kletko.

Poskus 2.

Za preizkus, ali so bili učinki Meth predobdelave na pogojeno spolno odpornost odvisni od hkratne izpostavljenosti Methu in parjenju ali samo zaradi Metha, je bil izveden dodaten poskus. Moški podgane (n = 20) je doživela spolno izkušnjo med petimi sparitvami, vendar brez zdravljenja z metom ali slano (n = Vsak 10). Namesto tega so 1 teden po spolni izkušnji prejeli sedem injekcij enkrat na dan Meth (1 mg / kg, sc) ali fiziološko raztopino in 2 tedne kasneje so bili podvrženi pogojeni spolni nasprotni paradigmi (glej eksperiment 1, zgoraj).

Za oba eksperimenta in med vsakim poskusnim kondicioniranjem smo analizirali parametre za spolno vedenje in določili razlike med skupinami za vsako kontrolno preskušanje z uporabo dvosmerne ANOVA (faktorji: predobdelava za met / slanico, kondicioniranje). Pearson χ2 Analiza je bila uporabljena za primerjavo razlik med skupinami v odstotkih moških, ki so prikazovali vzpone, intromisije ali ejakulacijo v vsaki kontrolni sledi.

Kondicionalna prednostna izbira kraja

Da bi preizkusili, ali je predhodna obdelava z metom vplivala na nagrado za met ali na spolno vedenje, so izvedli eksperimente CPP. Za vse eksperimente s CPP je bil uporabljen aparat s tremi predelki (Med Associates), ki vsebuje dve večji zunanji komori (28 × 22 × 21 cm) z razpoznavnimi vizualnimi in otipnimi znaki ter ločen z majhnim osrednjim predelkom (13 × 12 × 21 cm). . Vrata na obeh straneh osrednjega prostora so ločevala komore in jih je bilo mogoče dvigniti, da omogočijo prosto gibanje živali po aparatu, ali pa jih spustiti, da jih omejijo na določeno območje. Naprava je bila opremljena s foto žarki za merjenje časa, preživetega v vsaki komori. Prvi dan je bil izveden 15-minutni predtestiranje, da se določi začetna preferenca vsake živali, pri čemer je vsaka žival smela prosto hoditi med komorami CPP aparata. Med poskusnimi skupinami niso odkrili nobenih pomembnih preferenc za nobeno komoro. Živali so bile izključene iz študije, če so imeli daljšo prednost za določeno komoro (razlika v 120 s; to je pokazalo <10% preiskovancev). Kondicioniranje je potekalo v 2. in 3. dnevu. Med kondicioniranjem je bila prvotno neželena komora (seznanjena komora) seznanjena z nagradno manipulacijo 30 minut. Sprva prednostna komora (neparna komora) je bila seznanjena s kontrolno manipulacijo. Vrstni red, v katerem so bile živali izpostavljene parnim in neparnim komoram, je bil uravnotežen v vsaki poskusni skupini. Posttest, ki je bil v postopku enak predtestu, je bil izveden četrti in zadnji dan.

Poskus 1.

Najprej so moške podgane 50 tri dni zapored prilagajale injekcije fiziološke raztopine. Med vsakim parjenjem so živalim injicirali bodisi 1 mg / kg Meth ali 1 ml / kg fiziološke raztopine (sc), postavljene v testne kletke, in 30 min kasneje, so pustili, da se parijo s sprejemljivo žensko do ejakulacije ali 1 h. Parametri za spolno vedenje so bili zabeleženi in analizirani (za opis glej zgoraj Spolno obnašanje). Teden dni kasneje so živali razdelili v štiri eksperimentalne skupine, primerne za zdravljenje odvisnosti od drog in spolno uspešnost pri testiranju CPP. Med kondicioniranjem so moške injicirali bodisi Meth ali fiziološko raztopino (ki je ustrezala predhodnemu zdravljenju z zdravilom), 30 min kasneje pa smo pustili, da se parijo do ejakulacije. Eno minuto po ejakulaciji smo žival dali v parno komoro. Neparna komora je bila povezana z injekcijo (Meth ali slanica) ali parjenjem brez injekcije. Po post-testu preferenčni rezultat (odstotek časa, porabljenega v parni komori med pretestiranjem in posttestom, izračunan kot čas, porabljen za združeno komoro, razdeljen s časom v paro + neparni komori × 100) in oceno CPP (eksperiment 1; razlika v čas, porabljen v parni komori med post-testom minus predtest) so bili izračunani za vsakega posameznika. Prednostne ocene smo primerjali v poskusnih skupinah z uporabo seznanjenih t testi in CPP rezultati so bili med eksperimentalnimi skupinami primerjani z enosmernim ANOVA in Fisherjevim testom najmanj pomembne razlike za naknadnega primerjave, vse s stopnjami zaupanja 95%.

Poskus 2.

Da bi preverili, ali so bili učinki predobdelave Meta na CPP za Meth ali parjenje odvisni od hkratne izpostavljenosti Methu in parjenju ali samo zaradi Meth, je bil izveden dodaten poskus. Moški podgani so prejeli Meth (1 mg / kg) in se parili istočasno za 4 zaporednih dni (n = 10). Dve kontrolni skupini sta ostali spolno naivni in sta prejeli met ali slano (n = Vsak 10). Teden dni kasneje smo izvedli CPP za Meth. Vsi moški so prejeli injekcijo Meth v parno komoro, in z neparno komoro je bila povezana injekcija slanice. Prednostne ocene so bile izračunane in primerjane v poskusnih skupinah z uporabo seznanjenih t testov s stopnjo pomembnosti 0.05.

Poskus 3.

Da bi preverili, ali je hkratna izpostavljenost metu in parjenju ključnega pomena za spremenjeno spolno nagrado, je bila izvedena študija CPP. Moški podgani so prejeli bodisi Meth (1 mg / kg) ali fiziološko raztopino hkrati s parjenjem štiri dni zapored (n = Vsak 10). Teden dni kasneje je bila testirana CPP za spolno vedenje. Vsi samci so bili postavljeni v parno komoro po parjenju in nobeno parjenje ni bilo povezano z neparno komoro. Prednostne ocene so bile izračunane in primerjane v poskusnih skupinah z uporabo seznanjenih t testov s stopnjo pomembnosti 0.05.

Pogojna odpoved mesta

Da bi preverili, ali izpostavljenost metu spreminja občutljivost na bolezen, ki jo povzroča LiCl, je bil izveden eksperiment s kondicionirano lokacijo (CPA). Testiranje CPA je bilo izvedeno v prvi polovici temnega obdobja z uporabo enake naprave, kot je bila uporabljena za eksperimente s CPP (glej Prednostna izbira pogojev, zgoraj). Trije zaporedni dnevi so samci podgan pridobivali spolne izkušnje hkrati z Meth (1 mg / kg) ali slanico (n = Vsak 10). En teden kasneje so vsi moški prejeli LiCl injekcijo (10 ml / kg, ip), združeno s prvotno prednostno komoro, medtem ko je bila ekvivalentna doza slanice povezana s prvotno neprimerno komoro. Po post-testu pomeni povprečni preferenčni rezultat (odstotek časa, ki ga preživi v parni komori med predtestiranjem in posttestom, izračunan kot čas, porabljen za parno komoro, razdeljen s časom v paru + neparna komora × 100) in rezultatom CPA (razlika v času, porabljenem v za vsak subjekt so bili izračunani parovana komora med post-testom minus predtest). Prednostne ocene smo primerjali v poskusnih skupinah z uporabo seznanjenih t testov, medtem ko so bile vrednosti CPA primerjane med eksperimentalnimi skupinami, ki so uporabljale neparne t testov, vse s stopnjo pomembnosti 0.05.

Rezultati

Spolno obnašanje

Meth je pomembno vplival na začetek spolnega vedenja, ko je bilo parjenje testirano 30 min po zadnjem injiciranju zdravila. Ta učinek je bil odvisen od odmerka pri 2 mg / kg, ne pa tudi 1 mg / kg, Meth. Meth je znatno povečal zakasnitve pri montaži in intromisiji (p = 0.001 oziroma 0.002) v primerjavi s kontrolami s slanico (Slika 1A). Meth ni vplival na odstotek samcev, ki so sprožili obnašanje, in 100% moških, parjenih v vseh treh tretiranih skupinah. Meth ni imel dolgoročnih učinkov na začetek spolnega obnašanja, saj moški, ki so bili predhodno obdelani z Meth, niso pokazali spremenjenega parjenja v primerjavi s kontrolami, ki so bile predhodno obdelane s slanico, ko je bilo testiranje parjenja med dnevi vzdržanja zdravil 1 in 7 (Slika 1B,C). Končno, Meth ni vplival na spolno uspešnost kadarkoli, saj ni bilo učinkov na latence ejakulacije (Slika 1) ali števila nosilcev in vnosov (podatki niso prikazani). Tako je ponovljeno Meth oslabilo iniciacijo parjenja, ko je bilo testirano kmalu po dajanju, vendar ni imelo dolgoročnih učinkov na spolno motivacijo ali učinkovitost.

Slika 1. 

Učinki ponovljenega Metha na spolnost. A – C, Latence za vpetje (ML), intromission (IL) in ejakulacijo (EL) po dajanju 0, 1 ali 2 mg / kg Meth 30 min po sedmem in zadnjem injiciranju drog (A) in dnevi vzdržanja zdravil 1 (B) in 7 (C). Podatki so predstavljeni kot povprečje ± SEM. * Znatne razlike pri samcih, ki so bile injicirane s fiziološko raztopino (p <0.05).

Lokomotorna aktivnost

Meth pri odmerkih 1 ali 2 mg / kg je povečal lokomotorno aktivnost v primerjavi s kontrolami (p <0.001, 1 in 2 mg / kg; Slika 2A,B). Ponavljajoča uporaba Meth je povzročila senzibiliziran lokomotorni odziv - samci, ki so prejemali 1 mg / kg Meth, so pokazali bistveno večjo lokomotorno aktivnost po zadnjem injiciranju zdravila v primerjavi s prvo injekcijo (p = 0.042; Slika 2C). V nasprotju s tem pa je 2 mg / kg Meth povzročil znatno zmanjšano lokomotorno aktivnost na zadnji dan v primerjavi s prvim dnem (p = 0.009; Slika 2C), kar lahko kaže na povečanje stereotipnega vedenja.

Slika 2. 

Učinki ponovljenega Metha na lokomotorno aktivnost. A, B, Razdalja, ki so jo opravili moški, ki so prejemali 0, 1 ali 2 mg / kg Meth po prvem (A) in zadnji (B) Injekcija meta. Podatki so predstavljeni kot povprečje ± SEM. * Znatne razlike od kontrolnih za vse tretirane skupine (p <0.05); #pomembne razlike med 1 mg / kg samo za met in nadzor (p <0.05). C, Meth-induciran senzitivni lokomotorni odziv. Razdalja, ki jo prevažajo moški, ki so prejemali 0, 1 ali 2 mg / kg Meth po prvi in ​​zadnji injekciji Meth v zadnjih 10 min zapisov gibalne aktivnosti. Podatki so predstavljeni kot povprečje ± SEM. * Znatna razlika od spolno naivnih moških iste skupine zdravljenja (p <0.05).

Pogojna odpoved seksu

Spolno obnašanje

Med fazo predhodnega zdravljenja Meth eksperimenta 1 spolno vedenje ni vplivalo na zdravljenje z zdravilom 1 mg / kg Meth med vsako od naslednjih treh sej v primerjavi s samci, predhodno obdelanimi s slanico (Tabela 1). Ti rezultati potrjujejo pomanjkanje učinkov tega odmerka Metha na spolno vedenje, tudi če ga dajemo v istem okolju. Poleg tega predobdelava Meth ni spremenila spolnega vedenja v prvem dnevu paradigme kondicioniranja (pred LiCl združevanjem; Tabela 1) ali med katerim koli preskušanjem kondicioniranja v skupinah, ki niso v paru s LiCl. Ti rezultati potrjujejo, da Meth nima dolgoročnih učinkov na spolno vedenje.

Oglejte si to tabelo: 

Tabela 1. 

Pregled spolnega vedenja

Kompulzivno spolno vedenje

Poskus 1.

V nasprotju s tem pa je ponovljena Methova terapija povečala prisilno iskanje seksa. Pri kontroli živali, ki so bile predhodno obdelane s slanico, je pogojna averzija po spolu občutno zavirala spolno vedenje. Natančneje, zmanjšani odstotki moških, ki so bili seznanjeni s LiCl, ki so bili nameščeni in intromitirani v primerjavi z moškimi, ki niso bili bolni s slanico, so bili prvič vidni na šestem (p = 0.039) kondicioniranje preskušanje in vztrajal skozi kondicioniranje preskušanje 7 (p = 0.005; podatki niso prikazani) in 8 (p <0.001; Slika 3B). Pomembna razlika v odstotku moških, ki so ejakulirali, je bila prvič vidna na četrtem (p = 0.041) kondicioniranje preskušanja in vztrajno ves čas kondicioniranja (p <0.001; Slika 3C). Predhodno zdravljenje s Methom je vplivalo na pogojeno spolno odpornost, saj moški, ki so bili predhodno obdelani z Meth in so bili seznanjeni z LiCl, niso dosegli pomembnega zaviranja spolnega obnašanja do zadnjega kondicijskega preskušanja v primerjavi s samci, ki niso bili v kombinaciji s Methom. Natančneje, odstotki metil, predhodno obdelanih s metilom, so pokazali intromisijo in ejakulacijo, ki so bili precej zmanjšani le med kondicioniranjem 8 (p = 0.03 in p = 0.011). Tako je predhodno zdravljenje z Meth 2 tednov pred nastopom kondicioniranja povzročilo maladaptivno ali kompulzivno vedenje, ki išče spolnost.

Slika 3. 

Učinki sočasnega parjenja (spola) in Meth predobdelave na pogojeno spolno odpornost (Eksperiment 1). AEksperimentalne skupine so vključevale slanice (Sal) ali Meth predobdelane samce, ki so prejemali LiCI po parjenju (parni moški) in s samim slanim ali Meth predhodno obdelanim samcem, ki so prejeli slanico po parjenju (Neparečni moški). Drugi dan vsakega kondicionirnega preskušanja so parni moški prejeli slanico in neparni samci so prejeli LiCl. B, C, Odstotek postavitve moških (B) in ejakulacija (C) med pogojeno spolno nenaklonjenostjo, ki sledi predobdelavi Meth, ki se izvaja hkrati s spolno izkušnjo. * Znatna razlika od neparnih samcev, ki so bili predhodno zdravljeni s slanico (p <0.05); #precejšnja razlika od neparnih samcev, ki so bili predhodno zdravljeni z \ tp <0.05).

Poskus 2.

Učinki predobdelave Meth na pogojeno spolno odpornost so bili odvisni od sočasne izkušnje z metom in parjenjem. Konkretno, pri spolno izkušenih moških, ki so prejeli Meth predobdelavo in izkušnjo parjenja v različnih časih (nekonkurenčno), niso vplivali na pogojeno spolno odpornost. Odstotki moških, ki so bili predhodno zdravljeni s Met-LiCl, ki so pokazali vzpone in ejakulacije, se niso razlikovali od predhodno obdelanih parnih moških s slanico (Slika 4). Ti podatki kažejo, da je bilo začetno povezovanje med Meth in spolno izkušnjo dejavnik, ki je prispeval k učinkom Metha na kompulzivno spolno vedenje.

Slika 4. 

Učinki nekonkurenčne predpriprave na parjenje (spol) in Meth na pogojeno spolno odpornost (Eksperiment 2). Odstotek postavitve moških (A) in ejakulacija (B) med kondicionirano spolno odpornostjo LiCl, ki sledi predobdelavi z metom, ni povezana s spolno izkušnjo. Vključene so bile dve skupini: LiCl-pari, predhodno obdelan s slanico in LiCl-pari, predhodno obdelan z Meth.

Pogojna odpoved mesta

Dodatni kontrolni poskusi so pokazali, da nezmožnost inhibiranja parjenja po predhodni obdelavi z Meth ni posledica bluncate občutljivosti na LiCl-inducirano visceralno bolezen, saj so vsi moški tvorili odpor do komore, ki je bila povezana z enim odmerkom LiCl. Natančneje, moški, ki so bili predhodno obdelani s fiziološko raztopino in Meth, so preživeli bistveno manj časa v komori, združeni s LiCl, med post-testom v primerjavi s predtestom (p = 0.037 oziroma 0.045; Slika 5A). Poleg tega je bila razlika med časom, preživetim v komori LiCl-pare, ki sledi post-testu proti predstestu, identična v skupinah, ki so bile predhodno obdelane z met- in slanico (Slika 5B).

Slika 5. 

Učinki sočasnega parjenja (spola) in predobdelave meta na LiCl-inducirano CPA. A, B, Prednostna ocena (čas, porabljen za parno komoro, deljen s časom v paro + neparni komori × 100; A) in rezultat CPA (razlika v času, preživetem v parni komori med posttestom minus pretest; B) pri parjenih samcih, ki so bile predhodno obdelane s slanico (Sal; sex + slanica) ali Meth (sex + Meth). Podatki so predstavljeni kot povprečje ± SEM. * Znatne razlike od predstestov v isti poskusni skupini (p <0.05).

Kondicionalna prednostna izbira kraja

poskus 1

Študije samoporočanja kažejo, da uporaba Meth povečuje spolni užitek in je glavna motivacija za uporabo drog (Semple et al., 2002; Schilder et al., 2005; Green in Halkitis, 2006). Ta Meth-inducirana izboljšava spolnega užitka ni bila preizkušena v modelu glodalcev. Zato je bila CPP paradigma uporabljena za testiranje, ali je spolno vedenje z Meth bolj koristno kot pa parjenje ali samo Meth. V skladu s prejšnjimi študijami (Agmo in Berenfeld, 1990; Pfaus in Phillips, 1991; Tenk et al., 2009), se je pri parjenju v kontrolnih samcih, ki so bile predhodno obdelane s slanico, povzročili CPP - samci so med post-testom več časa preživeli v komori s spolno / slanico, kot pa v komori s parno soljo (p = 0.001; Slika 6C,D). Poleg tega kontrolni samci niso imeli preference za komoro s spolno in slanico v primerjavi s komorami s spola, kar dokazuje, da injekcija slanice pred parjenjem ni vplivala na spolno nagrajevanje (Slika 6C,D). Rezultati so pokazali, da je Meth povečal CPP za spol v primerjavi s parjenjem ali samo s Meth. Moški so med post-testom preživeli več časa v komori za spolno povezavo z Meth-parom, kot pa v kombiji, ki je bila seznanjena s spolom (p <0.001; Slika 6C) ali Meth-parovano komoro (p = 0.02; Slika 6C) ali v primerjavi s kontrolno skupino (p = 0.002 oziroma 0.05; Slika 6D). Torej se zdi, da je spolno obnašanje, ki je sočasno z Methom, bolj zadovoljivo kot spolno vedenje ali Meth samo pri živalih, ki so bile predhodno obdelane s spolnim vedenjem in sočasno Meth.

Slika 6. 

Učinki sočasnega parjenja (spola) in predobdelave meta na parjenje in met-inducirano CPP (eksperiment 1). Vključene so bile štiri skupine. ADve skupini sta prejeli predhodno obdelavo po spolu (sal) (Sal) in naslednjo obdelavo v parni / neparni komori: spolno / fiziološka / spolna, spolna / fiziološka / fiziološka raztopina. Prva skupina je služila kot negativna kontrola, ker ni bilo pričakovati, da bi slanica spremenila CPP za spol. Druga skupina je služila kot pozitivna kontrola, saj je pričakovati, da bo spol povzročil CPP. BDruge dve skupini sta prejeli tretma pred seksom + Meth in naslednja v parih / neparnih komorah: sex + Meth / sex ali sex + Meth / Meth. Vrstni red, v katerem so bile živali izpostavljene param in neparnim komoram, je bil uravnotežen v vsaki eksperimentalni skupini. C, Prednostna ocena (čas, porabljen za združeno komoro, deljen s časom v paro + neparni komori × 100). Podatki so predstavljeni kot povprečje ± SEM. * Znatne razlike od predstestov v isti poskusni skupini (p <0.05). D, CPP score (razlika v času, preživetem v parni komori med posttestom minus pretest). Podatki so predstavljeni kot povprečje ± SEM. * Znatne razlike med spoloma in slanico / spolno skupino (p <0.05).

poskus 2

Potem je bilo ugotovljeno, ali sočasno predobdelavo Meth in spol vplivajo na CPP samo za Meth v primerjavi s fiziološko raztopino v neparni komori. Moški, ki so bili predhodno obdelani s Meth in so se parili skupaj z vsako injekcijo zdravila, so imeli prednost za Meth-parovano komoro (p = 0.01; Slika 7). V nasprotju s tem pa samci, ki so prejeli ponavljajočo slanico ali injekcije Meth brez konteksta parjenja, niso pokazali večje preference za komoro s Meth-parom med post-testom.

Slika 7. 

Učinki sočasnega parjenja (spola) in Meth predobdelave na Met-induciran CPP (Experiment 2). Prednostni rezultat (čas, porabljen za združeno komoro, deljen s časom v paru + neparna komora × 100) pri samcih, ki so bile predhodno obdelane s slanico (Sal), Meth ali spolno + Meth. Podatki so predstavljeni kot povprečje ± SEM. * Znatna razlika od predtestiranja znotraj iste poskusne skupine (p <0.05).

poskus 3

Končno je bilo preizkušeno, ali sočasno Meth in predpriprave s parjenjem vplivajo na CPP samo za parjenje. Moški, ki so bili predhodno zdravljeni z Meth in parjenjem, niso imeli želje po spolnem vedenju, kar dokazuje pomanjkanje povečanega časa v komori s spola. V nasprotju s tem so moški, ki so bili zdravljeni s slanico in parjenjem, imeli prednost za komoro s spola (p = 0.003; Slika 8). Ti podatki skupaj kažejo, da je povezava med metom in parjenjem povzročila povečano spodbujevalno značilnost za Meth v odsotnosti parjenja in parjenja hkrati z metom, vendar zmanjšana spodbujevalna značilnost za parjenje v odsotnosti zdravila.

Slika 8. 

Učinki sočasnega parjenja (spola) in predobdelave z metom na CPP (eksperiment 3). Prednostni rezultat (čas, porabljen za parno komoro, deljen s časom v paru + neparna komora × 100) pri moških, ki so bili predhodno obdelani s spolno / slano (Sal) ali spolno + met. Podatki so predstavljeni kot povprečje ± SEM.

Razprava

Sedanja študija je preizkusila učinke ponovljenega Metha na spolno vedenje s posebnim poudarkom na spolni uspešnosti, neprilagojenem ali kompulzivnem iskanju seksa in parjenju in / ali nagradi Meth. Glavna ugotovitev te študije je bila, da predobdelava Meth ni vplivala na izražanje spolnega vedenja, temveč je povzročila kompulzivno spolno vedenje v tednih po predobdelavi. Ta učinek na kompulzivno spolno vedenje je bil odvisen od sočasnih izkušenj z metom in parjenjem. Poleg tega sočasno predhodno obdelovanje z metom in parjenjem izboljšalo Methovo nagrado, vendar zmanjšalo spolno nagrado. Te študije skupaj kažejo, da je povezava med metom in parjenjem ključnega pomena za razvoj ali izražanje kompulzivnega spolnega vedenja in sprememb v spolnem in zdravilnem nagrajevanju.

Predhodna obdelava z metom, ki je bila sočasno s parjenjem, je imela dolgoročne učinke na zmožnost paradigme pogojene spolne odpornosti, da zavira spolno vedenje. Tega učinka ni mogoče zlahka razložiti s primanjkljajem učenja ali spomina, saj pri moških, ki so bili predhodno obdelani z Meth, ni bilo dokazov o slabem učenju med paradigmami proti spolni odpornosti, ki jih povzroča CPP ali LiCl. Poleg tega je malo verjetno, da bi večkratno dajanje majhnega odmerka Metha povzročilo kognitivne motnje in nevrotoksičnost, ki so jo običajno opazili po kronični izpostavljenosti visokim odmerkom Meth pri podganah (Walsh in Wagner, 1992; Friedman et al., 1998; Chapman et al., 2001; Schröder et al., 2003) in ljudi (Ornstein et al., 2000; Simon et al., 2002; Kalechstein et al., 2003), kot enodnevne paradigme bingeinga Meth, ki uporabljajo enak odmerek, saj trenutna študija ni škodovala učenju prepoznavanja objektov in ni povzročila nevrotoksičnosti (Marshall et al., 2007). Druga alternativna razlaga za oslabljeno pridobitev ali izražanje pogojene spolne averzije je izguba občutljivosti za LiCl. Vendar so bile živali enako sposobne pridobiti pogojeno odpornost do komore, predhodno seznanjene z LiCl. Zato moški, ki so bili predhodno obdelani z Meth, niso imeli oslabljenega asociativnega spomina ali zmanjšane občutljivosti na bolezni, ki jih povzroča LiCl ali LiCl. Zdi se, da je predhodna obdelava z metom povzročila neprilagojeno ali kompulzivno iskanje spola, kljub naštetim negativnim posledicam, kar je v skladu s človeškimi poročiliFrosch et al., 1996; Halkitis et al., 2001; McKirnan et al., 2001; Rawson et al., 2002; Somlai et al., 2003; Green in Halkitis, 2006; Springer et al., 2007).

Poleg tega učinek Meth in predobdelava pri parjenju na zmanjšano inhibicijo maladaptivnega spolnega vedenja ni mogoče razložiti z okrepljeno nagrado, povezano s parjenjem. V nasprotju s tem so se pri živalih, ki so prejele sočasno izkušnjo z metom in parjenjem, zmanjšalo nagrajevanje, povezano s parjenjem. Zato je treba predlagati drugo razlago za učinke sočasne Meth in predobdelave parjenja na izraz maladaptivnega spolnega vedenja. Nedavna nevroanatomska študija iz našega laboratorija je ugotovila možganska področja, kjer lahko Meth posreduje učinke na spolno vedenje (Frohmader et al., 2010c). Tukaj smo nevralno aktivacijo, inducirano s parjenjem ali Meth, proučevali z uporabo markerjev nevralne aktivnosti, kot je Fos oz. Fosforilacija MAPK. Meth in parjeni koaktivirani nevroni v nucleus accumbens, bazolateralni amigdali in prednjem delu cingulata medialne prefrontalne skorje (Frohmader et al., 2010c) in v orbitofrontalni skorji (Frohmader in Coolen, 2010). Prefrontalni in orbitofrontalni korteksi so še posebej zanimivi, saj prispevajo k zasvojenostnemu vedenju (Kalivas in Volkow, 2005; Kalivas et al., 2005; Lasseter et al., 2010; Winstanley et al., 2010). Poleg tega je bila hipoaktivnost teh možganskih področij povezana s številnimi psihiatričnimi stanji, povezanimi z izgubo inhibitornega nadzora (Graybiel in Rauch, 2000; Taylor et al., 2002; London et al., 2005). Te vrste dokazov kažejo, da lahko Meth deluje v teh frontalnih skorjih, da povzroči dolgotrajne spremembe, ki nato posredujejo kompulzivno spolno vedenje. V skladu s tem se je izkazalo, da se visoka incidenca kompulzivnega spolnega vedenja prekriva z drugimi psihiatričnimi motnjami, vključno z odvisnostjo od drog, anksioznostjo in motnjami razpoloženja (Bancroft, 2008). Prav tako se domneva, da je za zmanjšano kontrolo impulzov odgovorna disfunkcija medialne prefrontalne in orbitofrontalne skorje, povzročena z zdravili.Brewer in Potenza, 2008; Fineberg et al., 2010) in povečano spolno usmerjeno vedenje, opaženo pri številnih odvisnikih (Jentsch in Taylor, 1999; Bancroft, 2008). V skladu s tem so poškodbe medialnega prefrontalnega korteksa pri samcih podgan vplivale na kompulzivno spolno iskalno obnašanje pri pogojeni spolni odpovedi, uporabljeni v trenutnih študijah (Davis et al., 2010).

Prejšnje raziskave so pokazale, da večkratna uporaba psihostimulantov ali opiatov povečuje nagrado, ki jo povzroča zdravilo, merjeno s CPP (Lett, 1989; Shippenberg in Heidbreder, 1995; Shippenberg et al., 1996). Poleg tega je spolna izkušnja povzročila poznejšo senzibilizacijo za nagrado d-amfetamina (Pitchers et al., 2010). V tej študiji so bili učinki meta in / ali spolnih izkušenj na Meth CPP testirani v pogojih, za katere ni bilo pričakovati, da bodo povzročili CPP zdravila: nizek odmerek Metha, poskusno zdravljenje in testiranje v temni fazi dneva. v času najnižjega CPP (Webb et al., 2009a,b). Načini senzibilizacije ponavljajočih se Meth ali spolnih izkušenj, uporabljenih v trenutni študiji, niso povzročili izboljšanega Meth CPP. Predhodna obdelava Meth hkrati s parjenjem je izboljšala Methovo nagrado, kar kaže, da je ta povezava med Meth in parjenjem povzročila izboljšanje pri nagrajevanju za Meth. Ti rezultati se pojavljajo v skladu s poročili o večji meth, ki iščejo spolni užitek med jemanjem meta kot primarnega pogona za uporabo drog (Semple et al., 2002; Schilder et al., 2005; Green in Halkitis, 2006). Trenutno ni jasno, katere komponente spolnega vedenja so ključne za povezavo med metom in parjenjem. V tej študiji so vsi samci pripajali ejakulacijo. Vendar pa naše prejšnje ugotovitve kažejo, da so socialne interakcije lahko zadostne, da povzročijo neprimerno spolno vedenje (Frohmader et al., 2010a).

Nevronski substrati, ki lahko posredujejo povečane učinke sočasne Meth in predobdelave pri parjenju na Methovo nagrado, vključujejo nucleus accumbens in bazolateralno amigdalo. Dolgotrajne spremembe gostote in morfologije dendritičnih hrbtenic v akumbensih so posledica ponavljajoče uporabe zdravila (Brown in Kolb, 2001; Robinson et al., 2002; Li et al., 2003; Robinson in Kolb, 2004) ali spolne izkušnje (Meisel in Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010), in domnevajo, da posredujejo lokomotorno in nagrajeno senzibilizacijoPierce in Kalivas, 1997; Vanderschuren in Kalivas, 2000; Li et al., 2004). Bazolateralna amigdala je kritična za spomin na pogojene dražljaje, povezane z draženjem drog (Grace in Rosenkranz, 2002; Laviolette in Grace, 2006) in vključeni v povečanje občutljivosti nagrajevanja in okrepitev (Everitt et al., 1999; Cardinal et al., 2002; Glej, 2002). Lezije ali inaktivacije bazolateralne amigdale blokirajo pridobitev (Whitelaw et al., 1996) in izraz (Grimm in See, 2000) kondicionirane kokainske vrnitve. Poleg tega bazolateralne amigdalne lezije povzročijo zmanjšanje odziva na pogojene dražljaje, povezane s hrano (Everitt et al., 1989) ali spolne ojačitve (Everitt et al., 1989; Everitt, 1990) pri podganah. Zato je možno, da spremembe v akumbensih in bazolateralnem amigdalah, ki jih povzročajo psihostimulanti in parjenja, povzročijo okrepljeno nagrajevanje po meth.

Pokazalo se je, da senzibilizirajoče policije drog olajšujejo spolno vedenje. Senzibilizirajoče predobdelave d-amfetamina (10 dnevne injekcije 1.5 mg / kg) omogočajo spolno vedenje (Fiorino in Phillips, 1999a,b), kakor tudi pristopno vedenje do spolnih dražljajev (Nocjar in Panksepp, 2002). Študije na podganah, ki so bile predhodno zdravljene z Meth (tri dnevne injekcije 5 mg / kg), so povzročile povečano \ tHolder et al., 2010). V nasprotju s tem trenutna študija ni pokazala učinkov senzibilizirajočega regimenta na zdravljenje z metom na spolno vedenje. Možna pojasnila za to razliko vključujejo nižje odmerjanje zdravil, uporabljeno v trenutni študiji, različne ocene spolne motivacije in razlike med spoloma (Becker in Hu, 2008).

Študije o modelih Meth zasvojenosti z glodalci so se pred kratkim osredotočile na paradigme bingeinga drog, da bi raziskali motnje vedenjskih motenj, ki jih povzroča met (Belcher et al., 2008; Izquierdo et al., 2010; O'Dell et al., 2011), nevroplastične spremembe (Brennan et al., 2010) in nevrotoksičnost (Moszczynska et al., 1998; Kuczenski et al., 2007; Graham et al., 2008). Glavni cilj teh študij je bil doseči plazemske koncentracije zdravil pri podganah, ki so blizu tistim, ki jih najdemo pri ljudeh, odvisnih od meta. V nasprotju s tem pa je trenutna študija pokazala, da je pasivno dajanje zdravila Meth enkrat na dan zadostovalo za dolgotrajno kompulzivno spolno vedenje. Metemografska paradigma Meth ni bila uporabljena iz praktičnih razlogov: visoki odmerki Meth poslabšujejo spolno vedenje (Frohmader et al., 2010a) in uporabniki pogosto uporabljajo droge za izboljšanje spolne učinkovitosti za ohranjanje spolne funkcije (Semple et al., 2009). Težišče sedanjih študij je bilo raziskati spolno nagrajevanje in kompulzivno parjenje pri živalih z neokrnjenim parjenjem. Rezultati kažejo, da lahko kompulzivno spolno vedenje in spremenjeno drogo ter spolno nagrajevanje povzroči zelo nizka izpostavljenost zdravilu, ko je sočasno s spolno izkušnjo in ni odvisna od povzročanja prenajedanja Meth v možganih.

Sedanji niz študij skupaj predstavlja pomemben korak k boljšemu razumevanju učinkov Metha na kompulzivno spolno vedenje in povezanost med drogo in spolno nagrado. Poleg tega so ti podatki podobni tistim, ki so bili zabeleženi pri odvisnikih od ljudi; tako se lahko model moških podgan nadalje uporabi za preučevanje molekularnih in strukturnih mehanizmov učinkov Meth na spolno vedenje in potencialno prispeva k prihodnjim terapijam odvisnosti od drog.

Opombe

  • Prejeto avgust 4, 2011.
  • Revizija je prejela september 8, 2011.
  • Sprejeto septembra 23, 2011.

  • To delo so podprli kanadski inštituti za raziskave na področju zdravja RN 014705 za LMC

  • Avtorji ne prijavljajo konkurenčnih finančnih interesov.

  • Korespondenca je treba nasloviti na Lique M. Coolen, Univerza v Michiganu, Oddelek za molekularno in integrativno fiziologijo, Medicinske znanosti II, soba 7732B, 1137 ulica E. Catherine, Ann Arbor, MI 48109-5663. [e-pošta zaščitena]

Reference

  1. ↵
    1. Agmo A

    (2002) Kopulacijsko pogojno zavračanje in spolna spodbujevalna motivacija pri samcih podgan: dokaz za dvostopenjski proces spolnega vedenja. Physiol Behav 77: 425-435.

  2. ↵
    1. Agmo A,
    2. Berenfeld R

    (1990) Ojačitvene lastnosti ejakulacije pri podganjih samicah: vloga opioidov in dopamina. Behav Neurosci 104: 177-182.

  3. ↵
    1. Bancroft J

    (2008) Spolno obnašanje, ki je »zunaj nadzora«: teoretski konceptualni pristop. Psychiatr Clin North Am 31: 593-601.

  4. ↵
    1. Becker JB,
    2. Hu M

    (2008) Spolne razlike v zlorabi drog. Sprednji Neuroendocrinol 29: 36-47.

  5. ↵
    1. Belcher AM,
    2. Feinstein EM,
    3. O'Dell SJ,
    4. Marshall JF

    (2008) Metamfetamin vpliva na prepoznavnost spomina: primerjava naraščajočih in enodnevnih režimov odmerjanja. Neuropsychopharmacology 33: 1453-1463.

  6. ↵
    1. Brennan KA,
    2. Colussi-Mas J,
    3. Carati C,
    4. Lea RA,
    5. Fitzmaurice PS,
    6. Schenk S

    (2010) Samo-dajanje metamfetamina in učinek kontingence na ravni tkiva monoamina in presnovka pri podganah. Brain Res 1317: 137-146.

  7. ↵
    1. Brewer JA,
    2. Potenza MN

    (2008) Nevrobiologija in genetika motenj nadzora impulzov: razmerja do odvisnosti od drog. Biochem Pharmacol 75: 63-75.

  8. ↵
    1. Rjava rjava,
    2. Kolb B

    (2001) Senzibilizacija nikotina poveča dendritično dolžino in gostoto hrbtenice v nucleus accumbens in cingularni skorji. Brain Res 899: 94-100.

  9. ↵
    1. Kardinal RN,
    2. Parkinson JA,
    3. Hall J,
    4. Everitt BJ

    (2002) Čustvo in motivacija: vloga amigdale, ventralnega striatuma in prefrontalnega korteksa. Neurosci Biobehav Rev 26: 321-352.

  10. ↵
    1. Chapman DE,
    2. Hanson GR,
    3. Kesner RP,
    4. Keefe KA

    (2001) Dolgoročne spremembe v bazalnih ganglijih delujejo po nevrotoksičnem režimu metamfetamina. J Pharmacol Exp Ther 296: 520-527.

  11. ↵
    1. Crowe LC,
    2. George WH

    (1989) Alkohol in človeška spolnost: pregled in integracija. Psihol Bull 105: 374-386.

  12. ↵
    1. Davis JF,
    2. Loos M,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Brown JL,
    5. Lehman MN,
    6. Coolen LM

    (2010) Lezije medialne prefrontalne skorje povzročajo maladaptivno spolno vedenje pri samcih podgan. Biol Psychiatry 67: 1199-1204.

  13. ↵
    1. Everitt BJ

    (1990) Spolna motivacija: nevronska in vedenjska analiza mehanizmov, na katerih temeljijo apetitni in kopulacijski odzivi moških podgan. Neurosci Biobehav Rev 14: 217-232.

  14. ↵
    1. Everitt BJ,
    2. Cador M,
    3. Robbins TW

    (1989) Interakcije med amigdalo in ventralnim striatumom v asociacijah med stimulacijo in nagrajevanjem: študije z uporabo drugega reda spolne ojačitve. Nevroznanost 30: 63-75.

  15. ↵
    1. Everitt BJ,
    2. Parkinson JA,
    3. Olmstead MC,
    4. Arroyo M,
    5. Robledo P,
    6. Robbins TW

    (1999) Pridružitveni procesi v odvisnosti in nagrajujejo vlogo amigdala-ventralnih striatnih podsistemov. Ann NY Acad Sci 877: 412-438.

  16. ↵
    1. Fineberg NA,
    2. Potenza MN,
    3. Chamberlain SR,
    4. Berlin HA,
    5. Menzies L,
    6. Bechara A,
    7. Sahakian BJ,
    8. Robbins TW,
    9. Bullmore ET,
    10. Hollander E

    (2010) Snemanje kompulzivnega in impulzivnega vedenja, od živalskih modelov do endofenotipov: pripovedni pregled. Neuropsychopharmacology 35: 591-604.

  17. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Phillips AG

    (1999a) Spodbujanje spolnega vedenja pri podganjih samcih zaradi draženja zaradi vedenjske senzibilizacije, povzročene z d-amfetaminom. Psihofarmakologija 142: 200-208.

  18. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Phillips AG

    (1999b) Poenostavitev spolnega vedenja in povečan iztok dopamina v nukleusu accumbens samcev podgan po vedenjski senzibilizaciji zaradi d-amfetamina. J Neurosci 19: 456-463.

  19. ↵
    1. Fisher DG,
    2. Reynolds GL,
    3. Ware MR,
    4. Naper LE

    (2011) Uporaba metamfetamina in viagre: odnos do spolnega tveganega vedenja. Arch Sex Behav 40: 273-279.

  20. ↵
    1. Friedman SD,
    2. Castañeda E,
    3. Hodge GK

    (1998) Dolgotrajno izčrpanje monoaminov, diferencialno okrevanje in subtilna poslabšanje vedenja po nevrotoksičnosti, ki jo povzroča metamfetamin. Pharmacol Biochem Behav 61: 35-44.

  21. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Coolen LM

    (2010) Učinki metamfetamina na maladaptivno spolno vedenje in osnovne živčne substrate. Soc Neurosci Abstr 36: 595-18.

  22. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Bateman KL,
    3. Lehman MN,
    4. Coolen LM

    (2010a) Učinki metamfetamina na spolno sposobnost in kompulzivno spolno vedenje pri samcih podgan. Psihofarmakologija (Berl) 212: 93-104.

  23. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Pitcher KK,
    3. Balfour ME,
    4. Coolen LM

    (2010b) Mešanje užitkov: pregled učinkov zdravil na spolno vedenje pri ljudeh in živalskih modelih. Horm Behav 58: 149-162.

  24. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Wise RA,
    4. Lehman MN,
    5. Coolen LM

    (2010c) Metamfetamin deluje na subpopulacije nevronov, ki uravnavajo spolno vedenje pri podganjih samcih. Nevroznanost 166: 771-784.

  25. ↵
    1. Frosch D,
    2. Shoptaw S,
    3. Huber A,
    4. Rawson RA,
    5. Ling W

    (1996) Spolno tveganje HIV med homoseksualnimi in biseksualnimi moškimi, ki zlorabljajo metamfetamin. J Zloraba nasilnih primerov 13: 483-486.

  26. ↵
    1. Grace AA,
    2. Rosenkranz JA

    (2002) Ureditev pogojenih odzivov bazolateralnega amigdalnega nevrona. Physiol Behav 77: 489-493.

  27. ↵
    1. Graham DL,
    2. Noailles PA,
    3. Kadet JL

    (2008) Diferencialne nevrokemične posledice naraščajočega odmerjanja-popivanja, ki mu sledijo enodnevni izzivi večkratnih odmerkov metamfetamina. J Neurochem 105: 1873-1885.

  28. ↵
    1. Graybiel AM,
    2. Rauch SL

    (2000) Proti nevrobiologiji obsesivno-kompulzivne motnje. Nevron 28: 343-347.

  29. ↵
    1. Zelena AI,
    2. Halkitis PN

    (2006) Kristalna metamfetamin in spolna socialnost v mestni gejevski subkulturi: izbirna afiniteta. Zdravje v kultu 8: 317-333.

  30. ↵
    1. Grimm JW,
    2. Glejte RE

    (2000) Disociacija primarnega in sekundarnega limbičnega jedra, ki je pomemben za nagrajevanje, v živalskem modelu relapsa. Neuropsychopharmacology 22: 473-479.

  31. ↵
    1. Halkitis PN,
    2. Parsons JT,
    3. Stirratt MJ

    (2001) Dvojna epidemija: uporaba drog s kristalnim metamfetaminom v povezavi s prenosom virusa HIV med geji. J Homosex 41: 17-35.

  32. ↵
    1. Holder MK,
    2. Hadjimarkou MM,
    3. Zup SL,
    4. Blutstein T,
    5. Benham RS,
    6. McCarthy MM,
    7. Mong JA

    (2010) Metamfetamin olajša spolno vedenje žensk in izboljša nevronsko aktivacijo v medialni amigdali in ventromedialnem jedru hipotalamusa. Psihoneuroendokrinologija 35: 197-208.

  33. ↵
    1. Hull EM,
    2. Meisel RL,
    3. Sachs BD

    (2002) pri hormonih možganov in vedenju, spolno vedenje moških, eds Pfaff DW, Arnold AP, Etgen AM, Fahrbach SE, Rubin RT (Elsevier Science, San Diego), str. 1 – 138.

  34. ↵
    1. Izquierdo A,
    2. Belcher AM,
    3. Scott L,
    4. Cazares VA,
    5. Chen J,
    6. O'Dell SJ,
    7. Malvaez M,
    8. Wu T,
    9. Marshall JF

    (2010) Povratno specifične motnje učenja po preoblikovanju metamfetamina pri podganah: možno vpletanje striatnega dopamina. Neuropsychopharmacology 35: 505-514.

  35. ↵
    1. Jentsch JD,
    2. Taylor JR

    (1999) Impulzivnost, ki je posledica frontostriatne disfunkcije v zlorabi drog: posledice za nadzor obnašanja s spodbudami, povezanimi z nagrajevanjem. Psihofarmakologija (Berl) 146: 373-390.

  36. ↵
    1. Kalechstein AD,
    2. Newton TF,
    3. Green M

    (2003) Odvisnost od metamfetamina je povezana z nevrokognitivnimi motnjami v začetnih fazah abstinence. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 15: 215-220.

  37. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Volkow ND

    (2005) Nevronske osnove odvisnosti: patologija motivacije in izbire. Am J Psychiatry 162: 1403-1413.

  38. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Volkow N,
    3. Seamans J

    (2005) Neobvladljiva motivacija v odvisnosti: patologija pri prefrontalnem prenosu glutamata. Nevron 45: 647-650.

  39. ↵
    1. Kuczenski R,
    2. Everall IP,
    3. Posadke L,
    4. Adame A,
    5. Odobri I,
    6. Masliah E

    (2007) Naraščajoča izpostavljenost metamfetaminu v obliki odmerka-večkratnega prenajedanja povzroči degeneracijo neokorteksa in limbičnega sistema pri podganah. Exp Neurol 207: 42-51.

  40. ↵
    1. Lasseter HC,
    2. Xie X,
    3. Ramirez DR,
    4. Fuchs RA

    (2010) v Behavioral nevroznanosti odvisnosti od drog, Prefrontalna kortikalna regulacija iskanja drog v živalskih modelih recidiva zdravil, eds Self DW, Staley Gottschalk JK (Springer, Berlin), pp 101 – 117.

  41. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Grace AA

    (2006) Kanabinoidi povečajo plastičnost čustvenega učenja v nevronih medialnega prefrontalnega korteksa skozi bazolateralne amigdalne vhode. J Neurosci 26: 6458-6468.

  42. ↵
    1. Lawrence GJ,
    2. Kiefer SW

    (1987) Prenehanje kopulacijskega obnašanja pri samcih z uporabo bolezni kot kazni: olajšanje z novim vonjem. Behav Neurosci 101: 289-291.

  43. ↵
    1. Lett BT

    (1989) Ponavljajoče izpostavljenosti se intenzivirajo, namesto da zmanjšajo koristne učinke amfetamina, morfina in kokaina. Psihofarmakologija (Berl) 98: 357-362.

  44. ↵
    1. Li Y,
    2. Kolb B,
    3. Robinson TE

    (2003) Lokacija trajnih amfetaminskih sprememb v gostoti dendritičnih hrbtenic na srednjih živčnih nevronih v nucleus accumbens in caudate-putamen. Neuropsychopharmacology 28: 1082-1085.

  45. ↵
    1. Li Y,
    2. Acerbo MJ,
    3. Robinson TE

    (2004) Indukcija vedenjske senzibilizacije je povezana s strukturno plastičnostjo, ki jo povzroča kokain, v jedru (ne pa v lupini) nucleus accumbens. Eur J Neurosci 20: 1647-1654.

  46. ↵
    1. London ED,
    2. Berman SM,
    3. Voytek B,
    4. Simon SL,
    5. Mandelkern MA,
    6. Monterosso J,
    7. Thompson PM,
    8. Brody AL,
    9. Geaga JA,
    10. Hong MS,
    11. Hayashi KM,
    12. Rawson RA,
    13. Ling W

    (2005) Motnje presnove možganov in oslabljena budnost v nedavnih abstinentnih uživalcih metamfetamina. Biol Psychiatry 58: 770-778.

  47. ↵
    1. Marshall JF,
    2. Belcher AM,
    3. Feinstein EM,
    4. O'Dell SJ

    (2007) Nevronske in kognitivne spremembe pri metamfetaminu pri glodalcih. Odvisnost 102: 61-69.

  48. ↵
    1. McKirnan DJ,
    2. Vanable PA,
    3. Ostrow DG,
    4. Upanje B

    (2001) Pričakovani spolni »beg« in spolno tveganje med homoseksualnimi in biseksualnimi moškimi, ki sodelujejo pri uporabi drog in alkohola. J Zloraba nasilnih primerov 13: 137-154.

  49. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Spolne izkušnje pri glodalcih: celični mehanizmi in funkcionalne posledice. Brain Res 1126: 56-65.

  50. ↵
    1. Moszczynska A,
    2. Turenne S,
    3. Kish SJ

    (1998) Rast striatnih ravni antioksidantnega glutationa se zmanjšajo po prenajedanju metamfetamina. Neurosci Lett 255: 49-52.

  51. ↵
    1. Nocjar C,
    2. Panksepp J

    (2002) Kronična intermitentna predobdelava z amfetaminom krepi prihodnje obnašanje apetita za zdravilo in naravne koristi: interakcija z okoljskimi spremenljivkami. Behav Brain Res 128: 189-203.

  52. ↵
    1. O'Dell SJ,
    2. Feinberg LM,
    3. Marshall JF

    (2011) Nevrotoksični režim metamfetamina zmanjšuje prepoznavnost novosti, merjeno s socialno nalogo, ki temelji na vonju. Behav Brain Res 216: 396-401.

  53. ↵
    1. Ornstein TJ,
    2. Iddon JL,
    3. Baldacchino AM,
    4. Sahakian BJ,
    5. London M,
    6. Everitt BJ,
    7. Robbins TW

    (2000) Profili kognitivne disfunkcije pri kroničnih uživalcih amfetamina in heroina. Neuropsychopharmacology 23: 113-126.

  54. ↵
    1. Parsons JT,
    2. Halkitis PN

    (2002) Spolne prakse in prakse uživanja drog s HIV pozitivnimi moškimi, ki pogosteje uporabljajo javna in komercialna spolna okolja. AIDS Care 14: 815-826.

  55. ↵
    1. Peters RH

    (1983) Priznane averzije do obnašanja kopulatorjev pri samcih podgan. Behav Neurosci 97: 140-145.

  56. ↵
    1. Peugh J,
    2. Belenko S

    (2001) Alkohol, droge in spolna funkcija: pregled. J Psihoaktivne droge 33: 223-232.

  57. ↵
    1. Pfaus JG

    (2009) Poti spolne želje. J Sex Med 6: 1506-1533.

  58. ↵
    1. Pfaus JG,
    2. Phillips AG

    (1991) Vloga dopamina v predvidljivih in konzumacijskih vidikih spolnega vedenja pri podganjih samcih. Behav Neurosci 105: 727-743.

  59. ↵
    1. Pierce RC,
    2. Kalivas PW

    (1997) Model vezja za izražanje vedenjske senzibilizacije do amfetaminskih podobnih psihostimulantov. Brain Res Rev 25: 192-216.

  60. ↵
    1. Pitcher KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coolen LM

    (2010) Nevroplastičnost v mezolimbičnem sistemu, ki jo povzroča naravna nagrada in naknadna abstinenca nagrajevanja. Biol Psychiatry 67: 872-879.

  61. ↵
    1. Raj A,
    2. Saitz R,
    3. Cheng DM,
    4. Winter M,
    5. Samet JH

    (2007) Povezave med uživanjem alkohola, heroina in kokaina ter visoko tveganim spolnim vedenjem med bolniki za razstrupljanje. Am J Zloraba alkohola 33: 169-178.

  62. ↵
    1. Rawson RA,
    2. Washton A,
    3. Domier CP,
    4. Reiber C

    (2002) Droge in spolni učinki: vloga vrste droge in spol. J Zloraba nasilnih primerov 22: 103-108.

  63. ↵
    1. Robinson TE,
    2. Kolb B

    (2004) Strukturna plastičnost, povezana z izpostavljenostjo zlorabam drog. Neurofarmakologija 47 (dodatek 1): 33 – 46.

  64. ↵
    1. Robinson TE,
    2. Gorny G,
    3. Savage VR,
    4. Kolb B

    (2002) Razširjeni, vendar regionalno specifični učinki eksperimentatorja in samopreizkušenega morfina na dendritične bodice v nucleus accumbens, hipokampus in neokorteks odraslih podgan. Synapse 46: 271-279.

  65. ↵
    1. Sánchez J,
    2. Comerford M,
    3. Chitwood DD,
    4. Fernandez MI,
    5. McCoy CB

    (2002) Visoko tvegano spolno vedenje med vohami heroina, ki nimajo zgodovine uporabe drog za injiciranje: posledice za zmanjšanje tveganja za HIV. AIDS Care 14: 391-398.

  66. ↵
    1. Schilder AJ,
    2. Lampinen TM,
    3. Miller ML,
    4. Hogg RS

    (2005) Kristalni metamfetamin in ekstazi se razlikujeta glede na nevarne spolne odnose med mladimi geji. Lahko J Javno zdravje 96: 340-343.

  67. ↵
    1. Schröder N,
    2. O'Dell SJ,
    3. Marshall JF

    (2003) Zdravljenje z nevrotoksičnim metamfetaminom resno ovira prepoznavanje spomina pri podganah. Synapse 49: 89-96.

  68. ↵
    1. Glejte RE

    (2002) Nevronski substrati pogojene povratne reakcije na vedenje, ki išče zdravilo. Pharmacol Biochem Behav 71: 517-529.

  69. ↵
    1. Semple SJ,
    2. Patterson TL,
    3. Podelitev I

    (2002) Motivacije, povezane z uporabo metamfetamina med moškimi, ki imajo spolne odnose z moškimi. J Zloraba nasilnih primerov 22: 149-156.

  70. ↵
    1. Semple SJ,
    2. Strathdee SA,
    3. Zians J,
    4. Patterson TL

    (2009) Spolno tvegano vedenje, povezano s sočasnim dajanjem metamfetamina in drugih zdravil v vzorcu HIV pozitivnih moških, ki imajo spolne odnose z moškimi. Am J Addict 18: 65-72.

  71. ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Heidbreder C

    (1995) Preobčutljivost na pogojene učinke kokaina: farmakološke in časovne značilnosti. J Pharmacol Exp Ther 273: 808-815.

  72. ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Heidbreder C,
    3. Lefevour A

    (1996) Preobčutljivost na pogojene učinke morfina: farmakologija in časovne značilnosti. Eur J Pharmacol 299: 33-39.

  73. ↵
    1. Simon SL,
    2. Domier CP,
    3. Sim T,
    4. Richardson K,
    5. Rawson RA,
    6. Ling W

    (2002) Kognitivna učinkovitost sedanjih uživalcev metamfetamina in kokaina. J Addict Dis 21: 61-74.

  74. ↵
    1. Somlai AM,
    2. Kelly JA,
    3. McAuliffe TL,
    4. Ksobiech K,
    5. Hackl KL

    (2003) Napovedniki tveganega vedenja o spolnem odnosu z virusom HIV v skupnostnem vzorcu moških in žensk, ki uporabljajo droge. AIDS Behav 7: 383-393.

  75. ↵
    1. Springer AE,
    2. Peters RJ,
    3. Shegog R,
    4. Bela DL,
    5. Kelder SH

    (2007) Uporaba metamfetamina in tveganje spolnega vedenja pri dijakih srednjih šol v ZDA: ugotovitve iz raziskave o nacionalnem tveganem vedenju. Nazaj Sci 8: 103-113.

  76. ↵
    1. Taylor SF,
    2. Liberzon I,
    3. Decker LR,
    4. Koeppe RA

    (2002) Funkcionalna anatomska študija čustev pri shizofreniji. Schizophr Res 58: 159-172.

  77. ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitcher KK,
    5. Coolen LM

    (2009) Spolna nagrada pri podganjih samcih: učinki spolnih izkušenj na pogojene krajevne preference, povezane z ejakulacijo in intromisijami. Horm Behav 55: 93-97.

  78. ↵
    1. Vanderschuren LJ,
    2. Kalivas PW

    (2000) Spremembe dopaminergičnega in glutamatergičnega prenosa pri indukciji in izražanju vedenjske senzibilizacije: kritični pregled predkliničnih študij. Psihofarmakologija (Berl) 151: 99-120.

  79. ↵
    1. Walsh SL,
    2. Wagner GC

    (1992) Motorične okvare po nevtotoksičnosti pri podganah, ki jo povzroča metamfetamin. J Pharmacol Exp Ther 263: 617-626.

  80. ↵
    1. Webb IC,
    2. Baltazar RM,
    3. Lehman MN,
    4. Coolen LM

    (2009a) Dvosmerne interakcije med cirkadianimi in sistemi nagrajevanja: je omejen dostop do hrane edinstven zeitgeber? Eur J Neurosci 30: 1739-1748.

  81. ↵
    1. Webb IC,
    2. Baltazar RM,
    3. Wang X,
    4. Pitcher KK,
    5. Coolen LM,
    6. Lehman MN

    (2009b) Dnevne razlike v naravni in zdravniški nagradi, mezolimbična tirozinska hidroksilaza in ekspresija gena za uro pri samcih podgan. J Biol ritmov 24: 465-476.

  82. ↵
    1. Whitelaw RB,
    2. Markou A,
    3. Robbins TW,
    4. Everitt BJ

    (1996) Eksitotoksične lezije bazolateralnega amigdala ovirajo pridobivanje obnašanja, ki išče kokain, po urniku okrepitve drugega reda. Psihofarmakologija 127: 213-224.

  83. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. Olausson P,
    3. Taylor JR,
    4. Jentsch JD

    (2010) Vpogled v razmerje med impulzivnostjo in zlorabo snovi od študij na živalskih modelih. Alkohol Clin Exp Res 34: 1306-1318.

Povezani članek

Členi, ki navajajo ta člen