PRIPOMBE: Študija prikazuje nevroplastične in vedenjske spremembe v nagrajevanju, ki lahko nastanejo zaradi spolne aktivnosti. Ti vključujejo rast vej nevronov in močnejšo reakcijo na zdravila. Kot ponavadi imajo naravni ojačevalci in zdravila podobne učinke na možgane.
Pitcher KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM.
Biol Psychiatry. 2010 maj 1; 67 (9): 872-9. Epub 2009 Dec 16.
Oddelek za anatomijo in biologijo celic, Schulichova šola za medicino in zobozdravstvo, Univerza za zahodno Ontario, London, Ontario, Kanada.
POVZETEK
OZADJE: Naravna nagrada in droge zlorabljajo mezolimbični sistem, kjer droge povzročajo nevronske spremembe. Pri tem smo testirali plastičnost v tem sistemu po naravnem nagrajevanju in posledičnem vplivu na odzive zdravil.
METODE: Določeni so bili vplivi spolne izkušnje pri podganjih samcih na vedenjsko senzibilizacijo in pogojenost pri preferencialih, povezanih z d-amfetaminom (AMPH) in impregniranimi dendriti iz Golgija in bodicami celic nucleus accumbens (NAc). Poleg tega je bil preizkušen vpliv abstinence na spolno vedenje pri izkušenih moških na te parametre.
REZULTATI: Prvič, ponavljajoče se spolno vedenje je povzročilo senzibiliziran lokomotorni odziv AMPH v primerjavi s spolno naivnimi kontrolnimi subjekti, ki so opazovali 1, 7 in 28 dni po zadnjem parjenju. Drugič, spolno izkušene živali so oblikovale pogojeno prednostno mesto za nižje odmerke AMPH kot spolno naivni moški, kar kaže na večjo nagrajeno vrednost AMPH. Nazadnje, Golgi-Coxova analiza je pokazala povečano število dendritov in bodic v jedru NAc in lupini s spolno izkušnjo. Zadnji dve spremembi sta bili odvisni od obdobja abstinence 7-10 dni.
ZAKLJUČKI: Spolne izkušnje povzročajo funkcionalne in morfološke spremembe v mezolimbičnem sistemu, podobne ponavljajoči se izpostavljenosti psihostimulantom. Poleg tega je bila abstinenca po spolnem vedenju po večkratnem parjenju bistvena za povečanje nagrade za zdravila in dendritične stene NAc nevronov, kar kaže, da bi lahko izguba spolnega nagrajevanja prispevala tudi k nevroplastičnosti mezolimbičnega sistema. Ti rezultati kažejo, da so nekatere spremembe v mezolimbičnem sistemu običajne za naravno in zdravljenje in lahko igrajo vlogo pri splošni okrepitvi.
Copyright 2010 društvo biološke psihiatrije. Objavil Elsevier Inc. Vse pravice pridržane.
UVOD
Mezolimbični sistem dopamina (DA), ki ga sestavljajo dopaminergični nevroni v ventralnem tegmentalnem območju (VTA) s projekcijami na nucleus accumbens (NAc) in medialni prefrontalni korteks (mPFC), igra ključno vlogo pri motiviranju in nagrajevanju vidikov vedenja, vključno z agresija (1), hranjenje (2-7), pitje (8), parjenje (9-11) in socialne vezi (12-13). Droge zlorabe se približajo mezolimbičnemu sistemu DA (14-15). Poleg tega lahko ponavljajoče se dajanje zdravil povzroči nevronske spremembe teh poti, ki imajo pomembno vlogo pri povečanju dovzetnosti za ponovitev zdravil ali pri prehodu z uporabe drog na zasvojenost z drogami (16-18). Vedenjski učinki rEpeatsko dajanje zdravila vključuje senzibiliziran lokomotorni odziv na psihostimulante in opiate (19-21), okrepljeno pogojeno nagrado za droge (22-24) Odnaraščajočih odzivov operantov na znake, povezane s predhodnim uživanjem \ t25). Poleg tega ponavljajoča uporaba zdravila povzroči dolgotrajne spremembe v dendritični morfologiji in gostoti hrbtenice v mezolimbicnem vezju.t (16, 26-31)in inducira spremembe izražanja genov (32-35). Nenazadnje, ponavljajoča se uporaba zdravil spreminja sinaptično moč pri ekscitatornih in inhibitornih sinapsah na dopaminskih nevronih. (36-41) in nevroni v NAc (42-44). Trenutno ni jasno, ali se podobne spremembe v mezolimbičnem sistemu pojavijo pri ponavljajoči se izpostavljenosti naravnim nagradam. Določanje, ali se takšne spremembe prekrivajo z ali so edinstvene za droge zlorabe, lahko vodijo k boljšemu razumevanju celičnih mehanizmov, ki so podlaga za razlike med običajno okrepitvijo nagrajevanja in kompulzivnim iskanjem določene nagrade.
Podpiranje hipoteze, da lahko dražljaji, razen zdravil, povzročijo spremembe nevronov v mezolimbičnem sistemu, so ugotovitve, da stresni dražljaji aktivirajo dopaminske sisteme (45-47) in povzročijo senzibilizacijo psihomotoričnih stimulansov (21, 48-50) in recidiv pri modelih samouprave (\ t51-54). Vendar je malo raziskav preučilo, ali lahko naravno obnašanje nagrajevanja povzroči tudi funkcionalne spremembe v sistemu DA (6, 55-56). Zato smo preizkusili hipotezo, da moška spolna izkušnja povzroča nevronske spremembe v mezolimbičnem sistemu DA z analizo učinkov spolne izkušnje na lokomotorno senzibilizacijo, pogojeno preferenco prostora in morfologijo dendrita NAc nevronov.. Poleg tega smo domnevali, da je abstinenčno obdobje od spolnega vedenja (spolno nagrajevanje) ključnega pomena za začetek teh sprememb, ki temelji na nedavnih ugotovitvah, da imajo abstinenca pred zdravili ključno vlogo pri razvoju nevralne plastičnosti, povezane s ponavljajočo se izpostavljenostjo drog (40, 57-59).
METODE
živali
Odrasle samce podgan Sprague Dawley (210-250 gramov) so bile pridobljene iz Harlan Laboratories (Indianapolis, IN, ZDA) ali Charles River Laboratories (Senneville, QC, Kanada) in so bile nameščene v kletkah iz pleksiglasa s tunelskimi cevmi. Samci so bili med poskusi nameščeni v istih spolnih parih (poskusi 2-5), razen pri poskusu 1, v katerem so bili samci nastanjeni na začetku študije. Temperaturno urejen prostor za kolonije je bil vzdrževan na 12 / 12 hr svetlo temnem ciklu s hrano in vodo ad libitum razen med vedenjskim testiranjem. Ženke spodbud (210 – 220 gramov) za seje parjenja so bile dvostransko ovariektomizirane in so dobile subkutani implantat, ki je vseboval 5% estradiol benzoat in 95% holesterola. Spolno dovzetnost je bila inducirana z dajanjem 500μg progesterona v 0.1 ml sezamovem olju približno 4 ur pred testiranjem. Vse postopke so odobrili odbori za nego in uporabo živali na Univerzi v Cincinnatiju in Univerzi zahodnega Ontarija ter v skladu s smernicami NIH in CCAC, ki vključujejo vretenčarje pri raziskavah.
Zdravljenje z drogami
D-amfetamin (AMPH) sulfat (Sigma, St. Louis, MO) je bil raztopljen v sterilnem 0.9% fiziološki raztopini soli (SAL). Živali so prejemale odmerke zdravila AMPH v obsegu 0.5 – 5.0 mg / kg telesne mase, izračunane na podlagi proste baze, v volumnu 1mL / kg telesne mase. Kontrolne živali so prejemale SAL. V prvi polovici svetlobne faze so bile vse injekcije subkutano (2 – 6 ure po vklopu luči), tik pred namestitvijo v vedenjski aparat.
Testiranje gibalne aktivnosti
Lokomotorna aktivnost je bila izmerjena s prilagojenimi lokomotornimi aktivnostmi (LACs), zasnovanimi na komorah, ki so jih oblikovali Segal in Kuczenski (60). Lokomotorna aktivnost je bila izmerjena z uporabo fotonapetostnega niza 16 × 16 (San Diego Instruments, San Diego, CA) in izražena kot križane na minuto. Vsakič, ko je žival vstopila v katero od "aktivnih območij" komore, je bila zabeležena križanka, prikazana kot zasenčena območja v Slika 1A (61).
Testiranje spolnega obnašanja
V vseh poskusih so bile spolno naivne moške podgane naključno razdeljene v skupine, ki so pridobile spolno izkušnjo ali ostale naivne. Za izkušnje so bili vsi testi parjenja opravljeni v prvi polovici temne faze (3 – 8 ur po izklopu luči) pod temno rdečo svetlobo. Živali, ki so ostale spolno naivne, so bile obravnavane in nameščene v istih prostorih kot spolno izkušeni moški, zato so bile izpostavljene podobnim stopnjam motenj, novosti v okolju in oddaljenim ženskim vonjem kot izkušene živali. Za vse poskuse so se skupine spolno izkušenih moških primerjale za spolno izkušnjo (na podlagi števila ejakulacij in latence do ejakulacije in intromisije med zadnjim parjenjem).
poskus 1
Eksperimenti 1 in 2 sta uporabili različne paradigme za preizkušanje učinkov intermitentnega parjenja in okolja. V eksperimentu 1 so živali v spolno izkušenih skupinah prejemale presihajoče paritvene seje 5, razporejene med 3 – 4 dnevi narazen, med katerimi so se parile v svojih kletkah z dovzetnimi samicami za kopulacijske serije 3 (vključno z ejakulacijo) ali 60 minutami, kar je prišlo prej. Živali, ki so opravile več kot pet kumulativnih kopulatorskih serij, so bile spolno izkušene. Spolno naivne živali niso prejemale partnerk. En teden po zadnjem parjenju so bile spolno izkušene in naivne živali razdeljene v skupine, ki so prejemale AMPH (0.5 mg / kg) ali SAL za skupno štiri skupine (naivni amfetamin: NA; izkušen amfetamin: EA; naivna sol: NS; Izkušeni Saline: ES, n = 6 vsak).
poskus 2
Ta poskus se je od eksperimenta 1 razlikoval na tri načine: 1. Živali, parjene z enim izlivom v zaporednih dneh; 2. Živali, parjene v isti kletki, kot so prejemale AMPH (v LAC); 3. Lokomotorna aktivnost po AMPH je bila analizirana v treh različnih časih po spolni izkušnji. Spolno izkušene živali so prejemale 7 zaporedne dnevne paritvene seje v LAC in lokomotorna aktivnost je bila zabeležena v 15 minutah med postavitvijo v LAC in vnosom ženske. Spolno naivne živali so bile postavljene v LACs za sedem zaporednih sej brez parjenja. Dan po zaključku seje parjenja (dan 8 poskusa) so bile živali postavljene v LAC takoj po injiciranju AMPH (0.5 mg / kg) ali SAL (naivni amfetamin: NA; izkušen amfetamin: EA; naivna slanica: NS; in izkušenega slanice: ES; n = 8 – 9) in zabeležena je bila lokomotorna aktivnost. Živali so bile ponovno testirane v LAC ponovno en teden po končnem parjenju (dan 14). Živali, ki so prejemale AMPH na dan 8, so prejele SAL na dan 14, in živali, ki so prejele SAL na dan 8, so prejemale AMPH na dan 14. Polovica naivnih in izkušenih živali je bila dan kasneje žrtvovana za ekstrakcijo RNA (podatki niso vključeni v to poročilo). En mesec po zadnjem parjenju (dan 35) je preostala polovica živali (naivna, n = 8; izkušena, n = 9) prejela AMPH in zabeležena je bila lokomotorna aktivnost.
Analiza podatkov
Lokomotorna aktivnost
Podatki so bili zbrani v 3 minutah po 90 minutah po AMPH ali SAL injekciji. Rezultati so prikazani kot povprečje ± SEM za vsako skupino in analizirani z dvosmerno ANOVA (poskus 1, eksperiment 2 dni 8 – 14: dejavniki: spolna izkušnja, zdravljenje z zdravili) ali enosmerna ANOVA (eksperiment 2 dan 35 in aktivnost pred parjenjem: faktor: spolna izkušnja). Post-hoc primerjave so bile opravljene z uporabo Fisher LSD testov s pomembnostjo, nastavljeno na vrednost p <0.05.
Preskušanje pogojene lokacije (CPP)
Aparati
CPP je bil izveden v aparatu s tremi kompartmenti (Med Associates Inc., St. Albans, VT, ZDA), ki ga sestavljajo dve večji zunanji komori (28 × 22 × 21cm), ki jih ločujejo vizualni in otipni signali, ločeni z majhno centralno komoro. (13 × 12 × 21cm). Naprava je bila opremljena z foto-žarki za avtomatsko analizo sledenja in merjenja lokomotorne aktivnosti.
Kondicioniranje in testiranje
Kondicioniranje in testiranje CPP je potekalo v prvi polovici svetlobnega obdobja. Izvedena je bila predtepljenje za določitev začetne preference vsake živali. Med časom, preživetim v obeh oddelkih, niso bile ugotovljene pomembne razlike. Naslednji dan so samci podgan bili bodisi omejeni v komoro AMPH-pare ali v komoro s paro iz SAL-a za 30 minut. Naslednji dan so podgane dobile nasprotno zdravljenje protiutež. Na zadnji dan je bil izveden posttest, ki je bil proceduralno enak pretestu.
poskus 3
Živali v spolno izkušenih skupinah so v testnih kletkah prejemale zaporedne dnevne paritvene skupine 5. Prvi dan parjenja je bil dodeljen dan 1. Kontrolni moški so ostali spolno nedejavni, vendar so jih v 1 zaporednih dneh vsak dan 5 postavili v čisto testno kletko. Živali so bile razdeljene v skupine, ki so prejemale različne odmerke AMPH (mg / kg; sc) (naivne: vsaka N0.5, N1.0, N2.5 ali N5.0, n = 7 – 8; izkušnje: E0, E0.5, E1.0, E2.5 ali E5.0, n = 6 –9). Pretest se je zgodil na dan 14, kondicioniranje poskusov na dan 15 in 16, in posttest na dan 17. Ta urnik je dovolil za 10 dni abstinence od spolnega vedenja pred kondicioniranjem.
poskus 4
Spolno izkušeni moški so doživeli spolno izkušnjo skozi 5 zaporedne dni parjenja enako kot eksperiment 3. Ključna razlika pri eksperimentu 4 je bila, da se je testiranje CPP zgodilo, ko so živali pridobivale spolno izkušnjo, zato ni bilo nobenega obdobja abstinence od spolnega vedenja. Namesto tega so se preskusi kondicioniranja začeli po prvih sejah parjenja 3. Živali so bile razdeljene v skupine, ki so prejemale različne odmerke AMPH (mg / kg; sc) (naivne: vsaka N0.5, N1.0, N2.5 ali N5.0, n = 6 – 8; izkušnje: E0, E0.5, E1.0, E2.5 ali E5.0, n = 7 –11).
Analiza podatkov
CPP rezultati so bili izračunani za vsak imal kot čas, preživet (sek) v parni komori med posttestom minus predtest. Skupinske vrednosti so bile izračunane in primerjane s skupino, obdelano s SAL (E0), z uporabo neparnih t-testov. Za vse poskuse je bila pomembnost nastavljena na p-vrednost <0.05.
Eksperiment Golgi
poskus 5
Samci v spolno izkušenih skupinah so bili postavljeni v testno kletko z dovzetno žensko in jim je bilo dovoljeno, da se parijo, dokler ni prišlo do ene ejakulacije ali 60 minut, kar se je zgodilo prvič, v zaporednih 7 dneh. Kontrolni moški so ostali spolno nedejavni, vendar so jih vzeli iz svoje domače kletke in jih vstavili v čisto testno kletko za 30 minut vsak dan v sedmih zaporednih dneh. Skupine izkušenih ali naivnih živali so bile žrtvovane bodisi en dan (N1; n = 5; E1; n = 7) ali 7 dni (N7, E7; n = 5 vsaka) po zadnjem parjenju ali izpostavljenosti testni kletki. Spolno izkušene skupine se glede izkušenj niso razlikovale.
Obdelava tkiva
En dan ali en teden po zadnjem parjenju ali izpostavljenosti testni kletki so živali prejele prevelik odmerek natrijevega pentobarbitala (ip) in so bile perfundirane z 500 ml slane raztopine. Možgani so bili obdelani za Golgi-Cox barvanje z metodo, ki so jo prilagodili Pugh in Rossi (62). Za več podrobnosti glej Dodatek 1.
Analiza podatkov
Risbe kamere Lucida so bile narejene iz nevronov 5 – 7 v kaudalnem jedru NAc in podregijah lupin v vsaki živali. Izbrane so bile celice, za katere je bila vidna celotna ali večina dendritičnih vej in jih je bilo lahko ločiti od sosednjih celic. Dendritične veje so bile kvantificirane s centrifugalnim redom (63) in povprečja na žival. Dendritične bodice so bile kvantificirane na 40 μm dolžini dveh dendritov drugega reda na celico (celice 4-7 na žival). Skupinska sredstva smo primerjali z dvosmerno ANOVA (faktorji: spolne izkušnje in abstinenčno obdobje) in Fisher LSD testi za naknadnega analiza.
REZULTATI
poskus 1
Namen eksperimenta 1 je bil ugotoviti, ali spolne izkušnje vplivajo na lokomotorni odziv na AMPH pri samcih podgan. Lokomotorna aktivnost v času 90-minut je bila izmerjena pri spolno izkušenih in naivnih podganah po zdravljenju z zdravilom 0.5 mg / kg AMPH ali SAL. Rezultati iz eksperimenta 1 so prikazani v Slika 1. Obe spolni izkušnji (F1,22= 15.88; p = 0.0006) in zdravljenje z zdravili (F1,22= 45.00; p <0.0001) pomembno vplival na gibalno aktivnost in opazili so dvosmerno interakcijo med spolnimi izkušnjami in zdravljenjem z zdravili (F1,1,22= 14.27; p = 0.0010). Natančneje, tako naivne kot izkušene živali so pokazale znatno povečan lokomotorni odziv na AMPH v primerjavi z ustreznimi kontrolami SAL. Poleg tega so spolno izkušene podgane pokazale povečan lokomotorni odziv na AMPH v primerjavi z živalmi, ki še niso bile zdravljene. Spolno izkušeni in naivnejši podgani se glede odziva na SAL niso razlikovali.
Analiza lokomotornih odzivov na AMPH v manjših časovnih intervalih po 30 minutah in 3 minutah je prikazana v Slika 1, plošče CF. Spolno izkušeni moški so pokazali povečan lokomotorni odziv na AMPH v primerjavi z najetimi podganami v času 90-minutnega testnega obdobja. Poleg tega so spolno izkušeni podgani pokazali povečan lokomotorni odziv na AMPH v primerjavi z njihovim nadzorom SAL skozi celotno 90-minutno preskusno obdobje, medtem ko na živalih, ki še niso bile zdravljene, je bil v zadnjem 30-minutnem intervalu pokazan bistveno višji lokomotorni odziv (Slika 1; Vrednosti p so navedene v legendi slik).
poskus 2
Cilj poskusa 2 je bil preizkusiti, ali spolne izkušnje povzročijo lokomotorno senzibilizacijo pri živalih, ki so se parile v zaporednih dneh, in v istem okolju, v katerem so izpostavljene AMPH. Izpostavljenost spolno vezanemu okolju je povzročila povečano lokomotorno aktivnost v 15 minutah pred vsakim parjenjem (Slika S1 v Dodatku 1), ki ponazarja spoznanje o spolnem vedenju in okolju. Poleg tega je eksperiment 2 raziskal časovni vzorec lokomotorne preobčutljivosti za AMPH pri spolno izkušenih podganjih samcih. Lokomotorni odziv na AMPH ali SAL smo izmerili en dan (dan 8), en teden (dan 14) in en mesec (dan 35) po zadnjem parjenju. Kot pri poskusu 1 so spolno izkušeni podgani pokazali večji lokomotorni odziv na AMPH v primerjavi z živalmi, ki še niso bile okužene. Poleg tega je bil ta učinek očiten v vseh treh testnih dneh. Slika 2 prikazuje lokomotorno aktivnost v zadnjih 60 minutah testov, med katerimi so bile opažene najbolj robustne razlike, in podatki za prvih 30 minut so prikazani v Slika S2 (dodatek 1). Naivne in izkušene živali se niso razlikovale po svojem odzivu na SAL na katerikoli testni dan, in podgane, ki so prejemale AMPH, so imele povečano lokomotorno aktivnost v primerjavi z njihovimi kontrolami SAL (Slika 2; Vrednosti p so navedene v legendi slik).
poskus 3
Eksperiment 3 je raziskal učinek spolne izkušnje na kondicijsko nagrado AMPH. AMPH CPP smo testirali na spolno naivnih in izkušenih moških 10 dni po končnem parjenju. Spolno izkušene živali kažejo izboljšano pogojeno AMPH nagrado. Zlasti spolno izkušeni moški so imeli močno prednost pri kombinaciji AMPH-pare z nižjimi odmerki 0.5 in 1.0 mg / kg, vendar ne z večjimi odmerki 2.5 ali 5.0 mg / kg. V nasprotju s tem pa so spolno naivne moške izrazito naklonile kombinaciji AMPH-pare z višjimi odmerki, 2.5 in 5.0 mg / kg in ne nižjimi odmerki (\ tSlika 3A; Vrednosti p so navedene v legendi slik).
poskus 4
Eksperiment 3 je pokazal, da je spolna izkušnja, ki ji sledi obdobje abstinence, povzročila okrepljeno kondicionirano nagrado AMPH. Eksperiment 4 je raziskal, ali je vpliv spolne izkušnje na kondicionirano nagrado AMPH odvisen od tega obdobja abstinence. Rezultati so pokazali, da spolno izkušene živali niso pokazale povečane vrednosti AMPH za nagrajeno nagrajevanje. Spolno izkušene in naivne živali so pokazale močno prednost za komoro s parjenjem AMPH z višjimi odmerki 2.5 in 5.0 mg / kg. Vendar pa moški, ki niso bili spolno izkušeni ali naivci, niso pokazali povišane vrednosti CPP z nižjimi odmerki odmerkov 0.5 in 1.0 mg / kg. Najnižji odmerek zdravila 0.5 mg / kg je celo povzročil odporni odziv, vendar je to doseglo pomen le pri spolno izkušenih živalih za AMPH-parno komoro (Slika 3B; Vrednosti p so navedene v legendi slik).
poskus 5
Namen eksperimenta 5 je bil preučiti morfološke spremembe v mezolimbičnem sistemu, zlasti NAc, po spolnih izkušnjah. Morfološke spremembe so bile vidne en teden (Slika 4H, J in L; p-vrednosti so navedene v legendi slike), vendar ne en dan (Slika 4G, I in K) po zadnjem parjenju. Predvsem je bilo ugotovljeno znatno povečanje števila dendritov (kar kaže na povečano dendritično razvejanost) v jedru NAc in lupini (Slika 4H in J). Poleg tega se je število dendritičnih hrbtenic znatno povečalo tako v lupini kot v jedru, en teden, vendar ne en dan, po spolnih izkušnjah (Slika 4L).
DISKUSIJA
Ta študija dokazuje, da spolne izkušnje in post-izkušene abstinence od spolnega vedenja povzročajo funkcionalne in morfološke spremembe v mezolimbičnem sistemu pri samcih podgan. Funkcionalne spremembe so bile vidne v obliki senzibiliziranega lokomotornega odziva in okrepljene kondicionirane koristi z AMPH po spolni izkušnji.
Senzibiliziran lokomotorni odziv je bil opažen že 1 dan in vzdrževan do 28 dni po zadnjem parjenju.. Nasprotno pa je bila okrepljena nagrada za AMPH vidna šele po obdobju abstinence od spolnega vedenja. Morfološke spremembe v jedru in lupini subregij NAc so bile opažene 7 dni, ne pa 1 dan, po zadnjem parjenju pri spolno izkušenih živalih. Ti podatki skupaj kažejo, da spolne izkušnje povzročajo plastičnost v mezolimbičnem sistemu in da je abstinenčno obdobje od parjenja kritično za razvoj nekaterih, vendar ne vseh mezolimbičnih sprememb.
Dobro je znano, da naravna nagrajevanja in zlorabe drog delujejo znotraj istih živčnih poti (64). Dokazano je, da droge zlorabe vplivajo na izražanje nagrajenega vedenja (65-67), vključno s spolnim vedenjem moških67-70). Spremembe v spolnem vedenju in motivaciji zaradi ponavljajoče uporabe zdravila so odvisne od odtegnitvenega ali abstinenčnega obdobja od drog, pa tudi od okolja, v katerem je bilo zdravilo predstavljeno. Trenutna študija je pokazala, da izpostavljenost spolnemu vedenju spreminja odzivnost na zlorabo drog. Ugotovili smo, da so spolno izkušeni podganji samci občutljivi na lokomotorne učinke AMPH in da je ta pojav dolgotrajen in neodvisen od abstinenčnega obdobja od parjenja. Poleg tega je bil senzibiliziran lokomotorni odziv neodvisen od urnika parjenja ali parjenja in je bil opažen po zaporednih ali intermitentnih parjenjah, ki so se zgodile v istem ali drugem okolju kot izpostavljenost zdravilu. Sžensk, ki so pokazale, da spolno izkušeni ženski hrčki kažejo hitrejši začetek AMPH-induciranega lokomotornega odziva v primerjavi s spolno naivnimi kontrolami (\ t71). Vendar pa glodalci kažejo spolne dimorfne odzive na psihostimulante (72-73). Tako so sedanje študije razširile ugotovitve pri ženskih hrčkih in pokazale pri samcih podganh, hitri začetek in dolgo trajanje okrepljenih lokomotornih odzivov na psihostimulante po spolnem vedenju.
Iz trenutnih študij ni jasno, kateri elementi spolnega vedenja prispevajo k senzibilizaciji AMPH lokomotorja in če so socialne interakcije zadostne. Živali v poskusu 2, ki niso uspele doseči meril za spolno izkušnjo (prikazani vzponi in motnje, vendar se niso medsebojno spopadali z ejakulacijami 5 med parjenjem), niso pokazali občutljivega odziva (Slika S3 v Dodatku 1). Zato je bil izveden dodaten eksperiment, pri katerem so bili samci izpostavljeni dovzetni samici brez fizične interakcije, ali pa so bili prikazani vzponi in vdori, od katerih nobeden ni povzročil občutljivih lokomotornih odzivov na AMPH (Slika S4 v Dodatku 1). Zdi se, da socialne interakcije ne prispevajo k učinkom spolne izkušnje na senzibilizacijo AMPH, temveč se zdi, da je kopulacija, vključno z ejakulacijo, bistvena za to obliko plastičnosti.
Poleg občutljivega vedenjskega odziva spolne izkušnje povečajo tudi pogoje za nagrajevanje AMPH, vendar le po abstinenci pred spolnim nagrajevanjem.. Prejšnje delo z uporabo CPP je pokazalo, da ponavljajoča izpostavljenost psihostimulantom ali opiatom povečuje učinke nagrajevanja, ki jih povzroča zdravilo, v skladu z lokomotorno senzibilizacijo, ki jo povzroča zdravilo (22-24). Večkratno dajanje kokaina (5 mg / kg), d-amfetamina (10 mg / kg) ali morfina (0.5 mg / kg) v času 5 dni povzroča preobčutljivost za koristne učinke kokaina, ko se testira 3 dni po prenehanju zdravljenja z zdravilom. . Senzibiliziran učinek je bil prikazan z opazovanjem pogojene preference z manj preskusi kondicioniranja (od 3 do 2) in z nižjimi odmerki zdravil v primerjavi s SAL predhodno obdelanimi kontrolnimi živalmi. Senzibilizirana kondicionirana nagrada, ki jo je povzročil ponoven kokain, je bila ugotovljena po 7 dneh, ne pa po 14 dneh po končni predobdelavi kokaina (23). Podobna študija, ki je uporabljala 5 dneve morfina (5.0 mg / kg), kaže na podaljšan kondicijski odziv na morfij, ko je kondicioniranje začelo 3, 10 ali 21 dni po zdravljenju z zdravilom. Ta povečan odziv je bil odsoten dan 1 po predobdelavi morfina (24). Sugotovitve kažejo, da je obdobje odvzema zdravil vsaj 3 dni potrebno za senzibilizirano ali navzkrižno senzibilizirano kondicionirano nagrado za psihostimulante in opiats. SIzkušnje, kot je ponavljajoče se dajanje zdravil, lahko povzročijo podobne nevroopogone v mezolimbičnem sistemu, ki so odgovorne za to senzibilizirano odzivnost zdravila, ko je nagrada odstranjena. Trenutno ni jasno, ali je abstinenca nagrajevanja povezana s stresom in tako deluje kot psihološki stresor, ki prispeva k opaženim spremembam.
Jasno je, da obstajajo medsebojni vplivi naravnih nagrad in nagrad za droge. Navzkrižna senzibilizacija nagrajevanja kaže, da dolgotrajne učinke spolnega vedenja in zdravil posredujejo skupni celični ali molekularni mehanizmi. Zato je hipoteza, da spremembe, ki jih povzroča spolno vedenje, urejajo okrepitve komponent spolnega vedenja in so zato lahko kritične za pozitivno okrepitev nagrajenega vedenja na splošno. Hvendar, kasnejša abstinenca zaradi spolnega nagrajevanja lahko povzroči povečano iskanje nagrajevanja ali ranljivost za učinke snovi, ki povzročajo zasvojenost, podobne učinkom abstinence in „inkubacije hrepenenja po drogah“. (25, 33, 74). Na splošno spolno vedenje pri moških glodalcih ne povzroča kompulzivnega iskanja za spolnostjo, kar se kaže z združevalnimi eksperimenti kondicioniranja, ki so povezani s kopulacijo (75), čeprav vpliv abstinence ni bil preizkušen.
Dendritična morfologija je temeljito proučena na področjih učenja in spomina (76-77) in odvisnosti (59, 78-79), in je znano, da na okolje vpliva (80) in hormonskih dejavnikov (81-82). Ker so sinaptični vnosi pretežno na dendritih ali dendritičnih hrbtenicah, so najverjetneje tarča nevroplastičnosti, ki jo povzroča izkušnja. (26, 83). Ugotovljeno je bilo, da naravne fluktuacije ali dajanje hormonov gonad povzročajo dendritične spremembe v nekaj urah (84-87). lso, motnje v sistemu, tak stres (88) ali kronični kokain (79), povzročijo dendritične spremembe, ki jih je mogoče zaznati v 24 urah.
Tukaj ni bilo opaziti sprememb dendritične morfologije srednjih kosti nevronov v jedru NAc in lupini v času 24 ur in namesto tega zahtevala obdobje abstinence po spolni izkušnji. Strukturne spremembe, ki jih povzročajo spolne izkušnje in kasnejša abstinenca, so podobne tistim, ki so bile opažene po ponavljajoči se izpostavljenosti psihostimulantom. (16-17, 26, 30). Nasprotno pa je izčrpanje DA v NAc zmanjšalo število dendritov in kompleksnost v lupini (18, 89). Zato so spremembe, ki jih povzročajo spolne izkušnje, lahko odvisne od endogenega delovanja DA v NAc. Vendar pa so morfološke spremembe, povzročene s parjenjem, vidne šele po 7 dneh po zadnjem parjenju in sovpadajo z okrepljeno kondicionirano AMPH nagrado pri spolno izkušenih živalih. Ti podatki kažejo, da to povečanje dendritične arborizacije in hrbtenice ni potrebno za izražanje kratkotrajne lokomotorne senzibilizacije za AMPH, ylahko igrajo vlogo pri vzdrževanju in dolgoročnem izražanju preobčutljivosti. Prejšnje študije o ponavljajoči se uporabi zdravil so opazile tudi neskladje med dolgotrajno senzibilizacijo in morfološkimi spremembami v NAc (89-94). Še vedno ni jasno, kakšna je funkcionalna pomembnost morfoloških sprememb, vendar lahko igra vlogo pri dolgoročnih spremembah v funkciji in izražanju genov.
Če povzamemo, predstavljeni podatki kažejo, da lahko spolno vedenje - naravni nagrajevalec - povzroči dolgotrajne nevroopogone v mezolimbičnem sistemu. Naše ugotovitve kažejo, da je vedenjska plastičnost, zlasti senzibiliziran lokomotorni odziv, takojšen in dolgoročen rezultat spolne izkušnje. Poleg tega lahko abstinenčno obdobje dopušča nevroadaptacije, ki so kritične za opazovane morfološke spremembe v NAc in kasnejše okrepljeno kondicionirano zdravljenje. Ta vedenjska in nevronska plastičnost sledi podobnemu, vendar ne identičnemu profilu, kot ga vidimo pri živalih, občutljivih na zdravilo. Ti podatki so še posebej zanimivi, saj pokažemo, da abstinenca od naravne nagrade povzroča ranljivo državo upravljanju drog. Razumevanje, kako naravna vedenja in zlorabe zdravil aktivirajo te sisteme, ki povzročajo nevroadaptacije, nam lahko zagotovijo boljše razumevanje okrepitev in nagrajevanja na splošno ter zagotovijo nadaljnji vpogled v mehanizme odvisnosti od drog.
Priznanja
Dr. Richtand je prejel nepovratna sredstva NIH in Službe za medicinske raziskave veterinarskih zadev. Dr. Richtand poroča, da je bil svetovalec za Forest Pharmaceuticals, Bristol-Meyers Squibb in Gerson Lehrman Group; na predsedniškem biroju podjetja Bristol Meyer Squibb in Schering-Plough Corporation; Grand Rounds Predstavitve: Sanford School of Medicine Univerze v Južni Dakoti in Scius, LLC; in je prejel nepovratno podporo: Janssen Pharmaceutics Research Foundation in Astra Zeneca Pharmaceuticals (samo študijsko zdravilo). Vsi drugi avtorji ne poročajo o biomedicinskih finančnih interesih ali morebitnih navzkrižjih interesov, razen naslednjih spodbud za podporo tej raziskavi: Nacionalni inštituti za zdravje (R01 DA014591), Kanadski inštituti za raziskave zdravja (RN 014705) in Svet za nacionalne znanosti in inženirske raziskave. Kanade (NSERC) Discovery Grant (341710) dr. Lique Coolen in PGS-M štipendija od NSERC (360696) za Kyle Pitchers. Zahvaljujemo se gospe Maureen 1 Fitzgerald za pomoč pri obdelavi Golgija in dr. Christine Tenk za pomoč pri dopolnilni poskus 1.
Opombe
Omejitev odgovornosti založnika: To je PDF datoteka neurejenega rokopisa, ki je bil sprejet za objavo. Kot storitev za naše stranke nudimo to zgodnjo različico rokopisa. Rokopis bo podvržen kopiranju, stavljanju in pregledu dobljenega dokaza, preden bo objavljen v končni obliki. Upoštevajte, da se med proizvodnim procesom lahko odkrijejo napake, ki bi lahko vplivale na vsebino, in vse pravne omejitve, ki veljajo za revijo.
Reference
;
