PRIPOMBE: zgodnji poskus, ki dokazuje, da dopamin vpliva na ravni DeltaFosba.
Eur J Neurosci. 1996 Feb; 8 (2): 365-81.
Doucet JP, Nakabeppu Y, Bedard PJ, Hope BT, Nestler EJ, Jasmin BJ, Chen JS, Iadarola MJ, St-Jean M, Wigle N, Blanchet P, Grondin R, Robertson GS.
vir
Oddelek za farmakologijo, Univerza v Ottawi, Ottawa, Ontario, Kanada K1H 8M5.
Minimalizem
Z uporabo protiteles, ki prepoznajo produkte vseh znanih članov družine fos neposrednih zgodnjih genov, je bilo dokazano, da uničenje nigrostriatalne poti s 6-hidroksidopaminskimi (6-OHDA) lezijami medialnega snopa prednjega možganov povzroči podaljšano (> 3 mesecev) povišanje Fos podobne imunoreaktivnosti v striatumu. Z uporabo tehnik sledenja retrogradnega trakta smo že pokazali, da je to povečanje Fos-podobne imunoreaktivnosti pretežno v striatalnih nevronih, ki projicirajo na globus pallidus. V tej študiji so bili izvedeni zahodni madeži na jedrskih izvlečkih iz nedotaknjenega in denerviranega striatuma 6-OHDA-legiranih podgan, da bi ugotovili naravo Fos-imunoreaktivnih proteinov, odgovornih za to povečanje. Približno 6 tednov po leziji 6-OHDA se je v denerviranem striatumu povečala ekspresija dveh s Fos povezanih antigenov z navideznimi molekulskimi masami 43 in 45 kDa. Kronična uporaba haloperidola je tudi selektivno povečala izražanje teh Fos povezanih antigenov, kar kaže na to, da je njihova indukcija po dopaminergični denervaciji posredovana z zmanjšano aktivacijo D2 podobnih dopaminskih receptorjev.
Western blot imunobarvanje z uporabo protitelesa, ki prepozna N-terminal FosB, kaže, da so lahko antigeni, povezani z 43 in 45 kDa Fos, inducirani z dopaminergično denervacijo in kroničnim dajanjem haloperidola, povezani s skrajšano obliko FosB, znano kot deltaFosB. V skladu s tem predlogom so retrogradni poskusi sledenja potrdili, da je imunska reaktivnost, podobna deltaFosB, v deaferentiranem striatumu pretežno v striatopalidnih nevronih.
Eksperimenti s premikom gela so pokazali, da je povečana aktivnost vezave AP-1 v denerviranih striatih vsebovala beljakovine, podobne FosB, kar kaže, da lahko povečane ravni deltaFosB posredujejo nekatere učinke podaljšanega izčrpavanja dopamina na gena, ki jih urejajo striatopalidi. V nasprotju s tem, kronično dajanje D1-podobnih receptorskih agonistov CY 1 na podgane z 208243-OHDA poškodbami, je dramatično povečalo deltaFosB-podobno imunoreaktivnost pri striatnih nevronih, ki so se pojavili v materiali nigra. Western blot imunobarvanje je pokazalo, da se deltaFosB in v manjši meri FosB povišata s kronično D6-agonistično administracijo. Tako kvantitativna verižna reakcija reverzne transkriptaze-polimeraze kot tudi test za zaščito ribonukleaze so pokazali, da so bile ravni deltafosB mRNA znatno povečane v denerviranem striatumu s kroničnim D1-podobnim agonističnim dajanjem.
Na koncu smo preučili učinke kroničnega dajanja D1 podobnih in D2 podobnih agonistov dopaminskih receptorjev na striatalno ekspresijo deltaFosB v 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) primatskem modelu Parkinsonove bolezni . Pri opicah, ki so zaradi MPTP postale parkinsonije, je prišlo do zmernega povečanja deltaFosB podobnih beljakovin, medtem ko je razvoj diskinezije, ki ga je povzročila kronična uporaba D1 podobnega agonista, spremljal velik porast beljakovin, podobnih DeltaFosB. Nasprotno pa je dajanje dolgo delujočega D2 podobnega agonista kabergolina, ki je ublažil parkinsonove simptome, ne da bi povzročil diskinezijo, zmanjšalo raven deltaFosB na skoraj normalno. Ti rezultati skupaj kažejo, da kronične spremembe v dopaminergični nevrotransmisiji povzročajo vztrajno povečanje beljakovin, podobnih deltaFosB, v striatumu glodalcev in primatov.
;
