Indukcija DeltaFosB v orbitofrontalnem korteksu poveča lokomotorno senzibilizacijo kljub zmanjšanju kognitivne disfunkcije, ki jo povzroča kokain (2009).

PRIPOMBE: Študija kaže, da DelatFosB cand povzroča tako senzibilizacija in desenzibilizacija (toleranca). 
 
Farmakol Biochem Behav. 2009 Sep; 93 (3): 278-84. Epub 2008 Dec 16.
 
Winstanley CA, Green TA, Theobald DE, Renthal W, LaPlant Q, DiLeone RJ, Chakravarty S, Nestler EJ.

vir

Oddelek za psihiatrijo, Univerza v Teksasu, Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070, ZDA. [e-pošta zaščitena]

Minimalizem

Učinki zasvojenost droge se spreminjajo s ponavljajočo uporabo: mnogi posamezniki postanejo tolerantni do svojih prijetnih učinkov, vendar tudi bolj občutljivi na negativne posledice (npr. anksioznost, paranoja in hrepenenje po drogah). Razumevanje mehanizmov, na katerih temelji takšna toleranca in preobčutljivost, lahko zagotovi dragocen vpogled v osnovo odvisnosti od drog in zasvojenosti. Pred kratkim smo pokazali, da kronična uporaba kokaina zmanjšuje sposobnost akutne injekcije kokaina, da vpliva na impulzivnost pri podganah. Vendar pa se živali med umikom iz kokainske samouprave pogosteje pojavljajo. Pokazali smo tudi, da kronično dajanje kokaina poveča ekspresijo transkripcijskega faktorja DeltaFosB v orbitofrontalni skorji (OFC). Posnemanje tega zvišanja OFC DeltaFosB, povzročenega z zdravilom, z virusnim prenosom genov, posnema te vedenjske spremembe: prekomerna ekspresija DeltaFosB pri OFC povzroča toleranco na učinke akutnega kokainskega izziva, vendar pa podgane občutijo za kognitivne posledice umika. Tukaj poročamo o novih podatkih, ki dokazujejo, da povečanje DeltaFosB v OFC-ju tudi senzibilizira živali za lastnosti kokaina, ki stimulirajo gibanje. Analiza tkiva nucleus accumbens, odvzeta podganam, ki v OFC prekomerno izražajo DeltaFosB in so kronično obdelana s fiziološko raztopino ali kokainom, ne podpira hipoteze, da povečanje OFC DeltaFosB poveča preobčutljivost preko nucleus accumbens. Ti podatki kažejo, da je mogoče strpnost in preobčutljivost na številne učinke kokaina, čeprav na videz nasprotujoče si procese, vzporedno povzročiti z istim biološkim mehanizmom v isti možganski regiji in da imajo spremembe v izražanju genov znotraj OFC, ki jih povzročajo zdravila, pomembno vlogo v več vidikih zasvojenosti.

1. Predstavitev

TFenomeni strpnosti in preobčutljivosti so v središču trenutnih teorij o odvisnosti od drog. Pri obravnavanju meril Diagnostičnega in Statističnega Priročnika (Ameriška psihiatrična zveza DSM IV) (1994) za motnjo zlorabe snovi, je eden od ključnih simptomov, da uporabnik drog postane toleranten na prijetne učinke zdravila in zahteva več zdravila za doseganje enakih učinkov. "Visoko". Vendar pa se toleranca ne razvije z enako hitrostjo kot vsi učinki zdravila, kar vodi do prevelikih odmerkov s smrtnim izidom, ker uporabniki povečujejo vnos zdravil. Kronični uporabniki drog postajajo občutljivi, ne pa strpni do drugih vidikov izkušnje z drogami. Čeprav užitek, pridobljen z uživanjem drog, nenehno upada, želja po uživanju drog narašča in odvisniki od drog pogosto občutijo negativne učinke zdravila (npr. Anksioznost, paranoja), kot tudi moč, ki jo povzročijo droge, ki sprožijo drog. -zahtevo in iskalno vedenje (Robinson in Berridge, 1993). Z razumevanjem bioloških mehanizmov, ki podpirajo senzibilizacijo in toleranco na zdravilo, obstaja upanje, da bo mogoče najti načine za obrnitev ali zaviranje procesa zasvojenosti.

Zato se intenzivno preučuje pojav lokomotorne senzibilizacije, zlasti pri laboratorijskih glodavcih (glej \ tPierce in Kalivas, 1997) za pregled). Psihostimulantna zdravila, kot so kokain in amfetamin, povečajo lokomotorno aktivnost. Po večkratnem dajanju postane ta odziv občutljiv in žival postane po akutnem izzivu zdravil bistveno bolj hiperaktivna. Zdaj je dobro ugotovljeno, da lokomotorna senzibilizacija crodvisno od sprememb dopaminergične in glutamatergične signalizacije znotraj nucleus accumbens (NAc) (glej (\ tKalivas in Stewart, 1991; Karler et al., 1994; Wolf, 1998). Ugotovili so tudi množico molekularnih signalnih proteinov, ki lahko prispevajo k izražanju tega senzibiliziranega motoričnega odziva. Eden od takih proteinov je transkripcijski faktor ΔFosB, ki se po kroničnem, vendar ne akutnem dajanju številnih odvisnih zdravil poveča v NAc in dorzalnem striatumu.Nestler, 2008). povečanje koncentracije NAc ΔFosB poveča lokomotorno senzibilizacijo na kokain, poveča pogojenost zdravljenja na mestu in olajša samouporabo kokaina \ t (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999). Zato se zdi, da indukcija ΔFosB v NAc olajša razvoj zasvojenega stanja.

Vedno bolj se priznava, da ponavljajoča se izpostavljenost odvisnim drogam vpliva na kognitivne funkcije višjega reda, kot sta odločanje in nadzor impulzov, in da ima to odločilen vpliv na ponovitev iskanja drog (Bechara, 2005; Garavan in Hester, 2007; Jentsch in Taylor, 1999). Pri nedavnih abstinentnih odvisnikih kokaina in uporabnikih drugih drog (npr.Hanson et al., 2008; Lejuez et al., 2005; Moeller et al., 2005; Verdejo-Garcia et al., 2007). Domnevali smo, da ta impulzivnost izvira iz hipoaktivnosti v orbitofrontalni skorji (OFC), ki jo opazimo pri takšnih populacijah (Kalivas in Volkow, 2005; Rogers et al., 1999; Schoenbaum et al., 2006; Volkow in Fowler, 2000). Pred kratkim smo opazili, da ponovna uporaba kokaina poveča ravni ΔFosB znotraj OFC in da posnemanje te indukcije z infundiranjem adeno-povezanega virusa (AAV), zasnovanega za prekomerno izražanje ΔFosB v OFC (virusno posredovani genski prenos), aktivira lokalno inhibitorno delovanje. vezja (Winstanley et al., 2007). Visoke ravni OFC ΔFosB lahko zato teoretično prispevajo k spremembam impulznega nadzora, ki jih povzročajo zdravila.

Pred kratkim smo zaključili vrsto študij, s katerimi smo preizkusili to hipotezo, in ugotovili učinke akutnega in kroničnega dajanja kokaina na dva merila impulzivnosti pri podganah: raven prezgodnjega (impulzivnega) odziva na nalogo s petimi izbirnimi reakcijskimi časi ( 5CSRT) in izbiro majhnega neposrednega v večji zamudni nagradi v opravilu z odlogom z zamikom (Winstanley et al., 2007). Opazili smo, da je akutni kokain povečal impulzivno odzivanje na 5CSRT, vendar je zmanjšal impulzivno izbiro majhne takojšnje nagrade v paradigmi z odlogom odlaganja, ki posnema učinke amfetamina. Ta vzorec obnašanja - povečanje impulzivnega delovanja, vendar zmanjšanje impulzivne izbire - se razlaga kot povečanje motivacijske spodbude za nagrado (Uslaner in Robinson, 2006). Vendar pa po večkratnem dajanju kokaina podgane niso več pokazale tako izrazitih sprememb v impulzivnosti, kot da bi postale tolerantne do teh kognitivnih učinkov zdravila. To je v ostrem nasprotju s senzibiliziranim lokomotornim odzivom na kokain, opaženem po kroničnem dajanju, o katerem smo govorili zgoraj. Poleg tega je prekomerno izražanje ΔFosB pri OFC posnemalo učinke kroničnega zdravljenja s kokainom: učinki akutnega kokaina na delovanje obeh 5CSRT in nalog z odloženim zniževanjem so bili pri teh živalih oslabljeni, kot da so že razvili toleranco na zdravila. učinki.

Medtem ko je povečanje ΔFosB v OFC preprečilo, da bi akutni kokain povečal impulzivnost, je ta ista manipulacija dejansko povečala impulzivnost med odvzemom kokaina z dolgotrajnim dostopom (\ tWinstanley et al., 2008). Kognitivna učinkovitost teh živali je bila zato manj prizadeta, kadar je bil kokain na krovu, vendar so bili bolj izpostavljeni impulznim nadzornim primanjkljajem med umikom. Ista manipulacija - povečanje ΔFosB v OFC - lahko torej poveča toleranco ali občutljivost za vidike učinkov kokaina. Tukaj poročamo o novih dodatnih podatkih, ki kažejo, da so živali, ki so pokazale zatopljen odziv na akutni izziv kokaina v preskusih impulznosti po čezmerni ekspresiji ΔFosB v OFC, tudi občutljive na lokomotorno stimulativno delovanje kokaina. Tako so pri istih preiskovancih opazili toleranco in preobčutljivost za različne vidike učinkov kokaina. Glede na izrazito vlogo NAc pri posredovanju senzibilizacije lokomotorja in odsotnosti podatkov, ki bi vplivali na OFC v motorični regulaciji, smo domnevali, da bi lahko povečanje ΔFosB v OFC povečalo motorični odziv na kokain s spreminjanjem funkcije v tej striatni regiji. Zato smo izvedli ločen eksperiment z uporabo PCR v realnem času, da bi raziskali, ali povečanje ΔFosB v OFC spremeni ekspresijo gena v NAc na način, ki kaže na povečanje lokomotorne senzibilizacije.

Pojdi na:

2. Metode

Vsi poskusi so bili izvedeni strogo v skladu z navodili NIH za nego in uporabo laboratorijskih živali in jih je odobril Institucionalni odbor za nego živali in uporabo na UT Southwestern.

2.1. Predmeti

Moški podganji Long Evans (začetna teža: 275-300 g; Charles River, Kingston, RI) so bili nameščeni v parih pod povratnim svetlobnim ciklom (luči od 21.00 – 09.00) v podnebno nadzorovani sobi s kolonijami. Živali v vedenjskem poskusu (n= 84) je bilo živilo omejeno na 85% njihove teže proste hranjenja in je bilo vzdrževano na 14 g podgane na podgane na dan. Na voljo je bila voda ad libitum. Vedenjsko testiranje je potekalo med 09.00 in 19.00 pet dni na teden. Živali, uporabljene za ustvarjanje možganskega tkiva za eksperimente qPCR, so imele prost dostop do hrane in vode (n= 16). Te živali so imele prost dostop do hrane in vode.

2.2. Operacija

Podgane so prejele intra-OFC injekcije AAV-GFP, AAV-ΔFosB ali AAV-ΔJunD s standardnimi stereotaksičnimi tehnikami, kot je opisano (Winstanley et al., 2007). Podgane smo anestezirali s ketaminom (Ketaset, 100 mg / kg intramuskularno (im) injekcijo) in ksilazinom (10 mg / kg im; obe zdravili iz Henry Schein, Melville, NY). AAV se infundirajo v OFC z uporabo injektorja iz nerjavečega jekla 31 (Small Parts, Florida, ZDA), ki je pritrjen na Hamiltonovo mikroinfuzijsko črpalko s polietilenskimi cevmi (Instech Solomon, Pennsylvania, USA). Virusni vektorji so bili infundirani s hitrostjo 0.1 μl / min v skladu z naslednjimi koordinatami, vzetimi iz stereotaksnega atlasa (Paxinos in Watson, 1998: mesto 1 AP + 4.0, L ± 0.8, DV − 3.4, 0.4 μl: mesto 2 AP + 3.7, L ± 2.0, DV − 3.6, 0.6 μl: mesto 3 AP ± 3.2, L ± 2.6, DV −4.4, 0.6 μl (glej (Hommel et al., 2003) za podrobnosti o pripravi AAV). AP (anteroposteriorna) koordinata je bila vzeta iz bregme, L (lateralna) koordinata iz srednje linije in DV (dorsoventralna) koordinata iz dura. Živali so imele na voljo en teden, da si opomore od operacije, preden se je začelo kakršno koli vedenjsko testiranje (poskus 1) ali dajanje zdravila (eksperiment 2).

2.3. Eksperimentalna zasnova

Podatki o lokomotorni senzibilizaciji so bili pridobljeni iz živali, ki so opravile vrsto vedenjskih testov za merjenje kognitivnih posledic kronične izpostavljenosti zdravilu, ti podatki pa so bili predhodno objavljeni (Winstanley et al., 2007). Na kratko, podgane so bile usposobljene za izvajanje 5CSRT ali opravila z zmanjšanjem zamika. Nato so bili razdeljeni v tri skupine, ki so bile primerljive za izhodiščno uspešnost. Adeno-povezan virus (AAV2), ki preveč izraža ΔFosB (Zachariou et al., 2006) smo infuzijo selektivno v OFC ene skupine s standardnimi stereotaksičnimi kirurškimi tehnikami (glej spodaj) in s tem posnemali indukcijo tega proteina s kroničnim dajanjem kokaina. Druga skupina je prejela infuzije znotraj OFC AAV-ΔJunD. Za kontrolno skupino smo uporabili AAV-GFP (zeleni fluorescenčni protein). Ko je bila ugotovljena stabilna post-operativna izhodiščna vrednost, so bili učinki akutnega kokaina (0, 5, 10, 20 mg / kg ip) določeni po opravljeni nalogi. Da bi ocenili, ali kronično dajanje kokaina spremeni kognitivne učinke akutne izpostavljenosti kokainu, so bile živali nato primerjane tako v skupini operacij kot med njimi v dve enaki skupini. Ena skupina je bila kronično obdelana s fiziološko raztopino, druga pa s kokainom (2 × 15 mg / kg) za 21 dni. Dva tedna po prenehanju kroničnega zdravljenja z drogami so se akutni izzivi kokaina ponavljali. Teden dni kasneje so ocenili lokomotorni odziv na kokain.

2.4. Lokomotorni odziv na kokain

Lokomotorna aktivnost je bila ocenjena v posameznih kletkah (25 cm × 45 cm × 21 cm) z uporabo sistema aktivnosti fotonapetja (PAS: San Diego Instruments, San Diego, CA). Aktivnost v vsaki kletki je bila izmerjena s fotonapetostmi 7, ki prečkajo širino kletke, 6 cm narazen in 3 cm od tal kletke. Podatki so bili zbrani preko 5 min bins z uporabo PAS programske opreme (različica 2, San Diego Instruments, San Diego, CA). Po 30 min so živalim injicirali kokain (15 mg / kg ip) in spremljali lokomotorno aktivnost za nadaljnje 60 min.

2.5. Kvantifikacija mRNA

Podgane so prejele intravenske injekcije AAV-GFP ali AAV-ΔFosB, sledile pa so jim injekcije fiziološke raztopine ali kokaina dvakrat na dan, kot je opisano za vedenjske poskuse. Živali so bile uporabljene 21 h po zadnji injekciji slanice ali kokaina. Podgane so ubili z odrezanjem glave. Možgani so bili hitro ekstrahirani in dobljeni so bili dvostranski merilniki 24 debeline 1 mm NAc in takoj zamrznjeni ter shranjeni pri -12 ° C do izolacije RNA. Za analizo smo odstranili tudi udarce iz OFC z DNA mikromrežo, ki je potrdila uspešen virusni prenos genskega prenosa v tej regiji (glej (Winstanley et al., 2007) za podrobnejše rezultate). RNA smo ekstrahirali iz NAc vzorcev z uporabo RNA Stat-60 reagenta (Teltest, Houston, TX) v skladu z navodili proizvajalca. Kontaminirno DNA smo odstranili z DNazno obdelavo (DNA-Free, katalog # 1906, Ambion, Austin TX). Očiščeno RNA je bila reverzno-transkribirana v cDNA (Superscript First Strand Synthesis, Catalog # 12371-019; Invitrogen). Transkripti za gene, ki nas zanimajo, so bili kvantificirani z uporabo qPCR v realnem času (SYBR Green; Applied Biosystems, Foster City, CA) na termocyclerju Stratagene (La Jolla, CA) Mx5000p 96. Vse primerje smo sintetizirali po meri Operon (Huntsville, AL; glej Tabela 1 za sekvence) in validirane za linearnost in specifičnost pred poskusi. Vsi podatki o PCR so bili normalizirani na ravni gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenaze (GAPDH), ki ni bila spremenjena z zdravljenjem s kokainom, po naslednji formuli: ΔCt =Ct(zanimivi gen) - Ct (GAPDH). Prilagojene stopnje ekspresije za podgane AAV-ΔFosB in AAV-GFP, ki so prejele kokain, in podgane AAV-ΔFosB, ki so prejele kronično slanico, so bile nato izračunane glede na kontrole (skupina AAV-GFP, ki je prejela kronično fiziološko raztopino), kot sledi: ΔΔCt = ΔCt - ΔCt (kontrolna skupina). V skladu s priporočeno prakso na tem področju (Livak in Schmittgen, 2001Nato so bile izračunane stopnje izražanja glede na kontrole uporabljene z naslednjim izrazom: 2−ΔΔCt.

Tabela 1  

Tabela 1

Zaporedje začetnih oligonukleotidov, uporabljenih za kvantificiranje nivojev cDNA preko PCR v realnem času.

2.6. Droge

Kokain HCl (Sigma, St. Louis, MO) je bil raztopljen v 0.9% fiziološki raztopini v volumnu 1 ml / kg in apliciran preko ip injekcije. Doze so bile izračunane kot sol.

2.7. Analiza podatkov

Vsi podatki so bili analizirani s programsko opremo SPSS (SPSS, Chicago, IL). Podatki o lokomotorjih so bili podvrženi večfaktorni ANOVA s kirurškim posegom (dve ravni: GFP vs ΔFosB ali ΔJunD) in kronično zdravljenje (dve ravni, kronična slanica in kronični kokain) med faktorji osebkov in časovni bin kot faktor znotraj subjekta. Podatke iz PCR eksperimentov v realnem času smo analizirali z enovrstno ANOVA z operacijo (dve ravni: GFP vs ΔFosB) in kronično zdravljenje (dve ravni, kronična slanica in kronični kokain) kot fiksne faktorje. Glavni učinki so sledili neodvisni vzorci t- teste, kjer je to primerno.

Pojdi na:

3. Rezultati

poskus 1

Uporaba kroničnega kokaina povzroči preobčutljivost za hiperlokomotorne učinke akutnega kokaina, ki ga oponaša ΔFosB

Kot bi bilo pričakovati, so opazili robustno lokomotorno senzibilizacijo pri kontrolnih živalih po kronični izpostavljenosti kokainu, pri čemer so živali, ki so bile kronično zdravljene s kokainom, pokazale povečano hiperaktivnost kot odziv na akutni izziv za kokain (Slika 1A, kronično zdravljenje: F1,34 = 4.325, p<0.045). Živali, ki prekomerno izražajo ΔJunD, prevladujoči negativni mutant JunD, ki deluje kot antagonist ΔFosB (Zachariou et al., 2006), v OFC ni bilo mogoče razlikovati od kontrolnih živali (\ tSlika 1C, GFP vs ΔJunD, skupina: F1, 56 = 1.509, NS). Vendar pa so se živali, ki so prekomerno izražale ΔFosB v OFC, ki so prejemale ponavljajoče injekcije slanice, pojavile "pred senzibilizirane": pokazale so se povečan lokomotorni odziv na akutni kokain, ki se ni razlikoval od senzibiliziranega odziva bolnikov, ki so jih zdravili s kroničnim kokainom (Slika 1B, Operacija GFP v primerjavi z ΔFosB × kronično zdravljenje: F1, 56 = 3.926, p<0.052; Samo ΔFosB: kronično zdravljenje: F1,22 = 0.664, NS). Živali ΔFosB so bile v prvih 15 min nekoliko hiperaktivne, ker so bile postavljene v lokomotorna polja (GFP vs ΔFosB, kirurgija: F1,56 = 4.229, p <0.04), vendar so bile ravni gibalne aktivnosti primerljive s kontrolami v 15 minutah pred dajanjem kokaina (operacija: F1, 56 = 0.138, NS).

Slika 1  

Slika 1

Lokomotorna preobčutljivost za kokain. Akutni kokain je povzročil večje povečanje lokomotorne aktivnosti pri kontrolnih živalih, ki so bile kronično zdravljene s kokainom v primerjavi s fiziološko raztopino (panel A). Pri živalih, ki prekomerno izražajo ΔFosB (plošča B), tiste, ki so prejele ponovno slanico (več ...)

Glede na to, da so pri dajanju kokaina v času 5CSRT iste živali pokazale relativno povečano zmožnost zadrževanja pri prezgodnjih motoričnih odzivih, se ta hiperaktivnost zdi specifična za ambulantno gibanje, tj. Vrsto gibanja, ki je značilno zabeležena v študijah lokomotorne senzibilizacije. Čeprav bi lahko povečana aktivnost v odzivu na stimulativna zdravila odražala anksiogeni profil, prekomerna ekspresija ΔFosB znotraj OFC ne poveča anksioznosti, kot je izmerjena z uporabo povišanega plus labirinta ali preskusa na odprtem polju (podatki niso prikazani). Tudi živali so bile dobro privite na injekcije IP, injekcije s slanico pa niso spremenile njihove kognitivne zmogljivosti (Winstanley et al., 2007), zato tega motoričnega učinka ni mogoče pripisati splošnemu odzivu na injekcijo IP. Če povzamemo, te ugotovitve kažejo, da je indukcija ΔFosB v OFC zadostna (vendar ni potrebna) za senzibiliziran lokomotorni odziv na kokain, čeprav ΔFosB v isti regiji povzroča toleranco na učinke kokaina na motivacijo in impulzivnost (Winstanley et al., 2007).

poskus 2

Uporaba kroničnega kokaina modulira gensko ekspresijo v NAc

Če je določena molekula v NAc prispevala k pred senzibiliziranemu odzivu, ki smo ga opazili v skupini, zdravljeni s slanico AAV-ΔFosB, potem bi pričakovali podoben biokemični odziv pri teh živalih v primerjavi z živalmi v AAV-GFP in Skupine AAV-ΔFosB so se kronično zdravile s kokainom. Poleg tega živali iz skupine AAV-GFP, ki se zdravijo s slanico, ne smejo pokazati tega odziva, ker te živali niso občutljive na kokain. Ta vzorec rezultatov bi se odražal v pomembnem interakciji med zdravili in kirurgijo, ki bi ga podprli pomembni neodvisni vzorci t-test, s katerim se primerjajo sredstva skupin, zdravljenih z AAV-GFP in AAV-ΔFosB, ter skupin, zdravljenih s kokainom AAV-ΔFosB in AAV-GFP. Glavni učinki zdravljenja z zdravili ali operacije bi potrdili, da bi kronični kokain ali čezmerna ekspresija ΔFosB v OFC lahko modulirala ciljno molekulo v NAc, vendar je ta ugotovitev nezadostna za pojasnitev senzibiliziranega lokomotornega odziva, opaženega v skupini, zdravljeni s slanico AAV-ΔFosB . Tkiva ene živali, ki je dobila infuzijo intravenskega OFC AAV-GFP in ponavljajoče injekcije kokaina, ni bilo mogoče analizirati zaradi nenavadno nizkega donosa RNA. V tem eksperimentu smo se osredotočili na več genov, ki so bili vpleteni v senzibilizacijo lokomotorja za kokain (glej razpravo).

3.1. ΔFosB / FosB

Ravni fosB mRNA v NAc se niso spremenile zaradi kroničnega zdravljenja z zdravili (Slika 2A, droga: F1,14 = 1.179, ns) ali izražanje ΔFosB v OFC (operacija: F1, 14 = 0.235, ns). Vendar so bile vrednosti ΔFosB pri živalih, ki so bile kronično zdravljene s kokainom, v skladu s prejšnjimi poročili znatno višje (\ tChen et al., 1997); Slika 2B, droga: F1,14 = 7.140, p<0.022). Zanimivo je, da je bila količina mRNA ΔFosB v NAc živali, zdravljenih s fiziološko raztopino, manjša pri tistih, pri katerih je bil ta faktor transkripcije preveč izražen v OFC (zdravilo: F1,14 = 9.362, p<0.011). Vendar pa odsotnost interakcije med zdravili in operacijami kaže, da je imelo zdravljenje s kroničnim kokainom enak učinek tako v skupinah, ki so prejemale AAV-GFP kot AAV-ΔFosB, in sorazmerno zvišale ravni ΔFosB v podobnem obsegu (zdravilo × F1, 14 = 0.302, ns).

Slika 2  

Slika 2

Spremembe mRNA znotraj NAc živali, ki prekomerno izražajo bodisi GFP bodisi ΔFosB v OFC, in zdravljene kronično s fiziološko raztopino ali kokainom. Podatki kažejo linearne spremembe v izrazu kot delež kontrolnih vrednosti. Prikazani podatki so (več ...)

3.2. Arc / CREB / PSD95

Po zadnjem izpostavljanju zdravilu ni bilo dokazov o povečani izraženosti 24 h, povezanega z aktivnostjo vezanega proteina na Arc (aktivnost, vezano na aktivnost), niti ni povečala ΔFosB v nivojih OFC za spremembo Arc mRNA v NAc (Slika 2C, droga: F1.14 = 1.416, ns; operacija: F1,14 = 1.304, ns). Podobno niso opazili nobenih sprememb pri izražanju CREB (cAMP odgovor elementa, ki veže protein).Slika 2D, droga: F1,14 = 0.004, ns; operacija: F1,14 = 0.053, ns). Vendar pa je kronično dajanje kokaina znatno povečalo ravni mRNA za PSD95 (postsinaptična gostota beljakovin 95 kD) (Slika 2E, droga: F1,14 = 11.275, p <0.006), vendar je bilo to povečanje podobno v obeh skupinah AAV-GFP in AAV-ΔFosB (operacija: F1, 14 = 0.680, ns; zdravilo × operacija: F1,14 = 0.094, ns).

3.3. D2/ GABAB/ GluR1 / GluR2

Ravni mRNA za dopamin D2 povečali po kronični uporabi kokaina (Slika 2F, droga: F1,14 = 7.994, p<0.016), vendar na to povečanje ni vplivala prekomerna ekspresija ΔFosB v OFC (operacija: F1, 14 = 0.524, ns; zdravilo × operacija: F1,14 = 0.291, ns). mRNA ravni GABAB Receptor je pokazal podoben profil, pri čemer so se ravni po večkratni izpostavljenosti kokainu povečale za majhno, a pomembno količino, ne glede na manipulacijo z virusom (Slika 2G, droga: F1,14 = 5.644, p <0.037; operacija: F1, 14 = 0.000, ns; zdravilo × operacija: F1,14 = 0.463, ns). Vendar pa nobena manipulacija ni vplivala na raven podenot receptorjev za glutamat AMPA GluR1 in GluR2, čeprav je prišlo do rahlega trenda povečanja GluR2 po kroničnem zdravljenju s kokainom (Slika 2H, GluR1: droga: F1,14 = 0.285, ns; operacija: F1, 14 = 0.323, ns; zdravilo × operacija: F1,14 = 0.224, ns; Slika 2I, GluR2: droga: F1,14 = 3.399, p <0.092; operacija: F1, 14 = 0.981, ns; zdravilo × operacija: F1,14 = 0.449, ns).

Če povzamemo, čeprav je kronično zdravljenje s kokainom spremenilo ravni mRNA za več genov, testiranih v NAc, nismo videli ustreznega povečanja izražanja teh genov pri podganah, ki so bile zdravljene s slanico, ki so prekomerno izražale ΔFosB v OFC. Te ugotovitve kažejo, da ti posebni geni niso vključeni v povečan lokomotorni odziv, opažen v tej skupini.

Pojdi na:

4. Diskusija

Tukaj smo pokazali, da je prekomerna ekspresija ΔFosB v OFC senzibilizirala podgane na lokomotorno stimulativno delovanje kokaina, ki posnema delovanje kronične uporabe kokaina. Pred tem smo pokazali, da akutni kokain manj vpliva na delovanje teh istih živali na 5CSRT in paradigme za odlog zniţevanja, in da je podoben učinek, podoben toleranci, opažen po večkratni izpostavljenosti kokainu. Tako lahko pri istih živalih opažamo preobčutljivost in toleranco na različna dejanja kokaina, pri čemer obe prilagoditvi posredujemo preko iste molekule, ΔFosB, ki deluje v isti možganski regiji. Dejstvo, da se oba pojava lahko istočasno sprožita z posnemanjem enega od učinkov kokaina na enem samem sprednjem kortikalnem mestu, poudarja pomen kortikalnih regij v posledicah kroničnega uživanja drog.. Poleg tega ti podatki kažejo, da toleranca in preobčutljivost odražata dva navidezno kontrastna, vendar tesno povezana vidika odziva na odvisne droge.

Glede na to, da je povečana ekspresija ΔFosB v NAc kritično vključena v razvoj lokomotorne senzibilizacije, bi bila ena verjetna hipoteza, da prekomerno izražanje ΔFosB v OFC-ju pre-senzibilizira živali na kokain s povečanjem ravni ΔFosB v NAc. Vendar pa je bil ugotovljen inverzni rezultat: ravni ΔFosB v NAc so bile bistveno nižje pri živalih, ki prekomerno izražajo ΔFosB v OFC. Vedenjske posledice tega zmanjšanja NAc ΔFosB je težko razložiti, saj zaviranje delovanja ΔFosB prek prekomerne ekspresije ΔJunD v tej regiji zmanjšuje mnoge učinke kokaina na miših (Peakman et al., 2003). Med temi opažanji in tistimi, ki se nanašajo na sistem dopamina, obstajajo določene vzporednice. Na primer, delno izčrpavanje dopamina v NAc lahko vodi do hiperaktivnosti, kar lahko neposredno uporabi agoniste dopamina v tej regiji (Bachtell et al., 2005; Costall et al., 1984; Parkinson et al., 2002; Winstanley et al., 2005b). Podobno dejstvo, da lahko povečanje kortikalnih koncentracij ΔFosB zmanjša subkortikalno izražanje, je podobno dobro ugotovljenemu odkritju, da povečanje prefrontalnega dopaminergičnega prenosa pogosto spremlja vzajemno zmanjšanje striatnih ravni dopamina (Deutch et al., 1990; Mitchell in Gratton, 1992). Kako takšen mehanizem povratnih informacij deluje za signalne molekule znotraj celic, je trenutno nejasen, vendar lahko odraža spremembe v splošni aktivnosti nekaterih nevronskih mrež, ki jih povzroča sprememba transkripcije genov. Na primer, povečanje ΔFosB v OFC vodi do povišanja lokalne inhibitorne aktivnosti, kar dokazuje povečanje ravni GABAA receptor, mGluR5 receptor in snov P, kot je odkrito z analizo mikromrež (Winstanley et al., 2007). Ta sprememba aktivnosti OFC bi potem lahko vplivala na aktivnost v drugih možganskih področjih, kar bi lahko vodilo do lokalne spremembe v izražanju ΔFosB. Ali so ravni ΔFosB odražale relativne spremembe v aktivnosti dopamina, je vprašanje, ki upravičuje nadaljnje preiskave.

Vse živali so pokazale znatno povečanje ravni mRNA ΔFosB v NAc po kroničnem zdravljenju s kokainom, v skladu s prejšnjimi poročili o povečani ravni beljakovin (Chen et al., 1997; Hope et al., 1992; Nye et al., 1995). Vendar pa je v nedavnem poročilu ugotovljeno, da ravni ΔFosB mRNA po kroničnem zdravljenju z amfetamini niso bile znatno zvišane vrednosti 24 h, čeprav so po končani injekciji opazili znatno povečanje 3 h (Alibhai et al., 2007). To neskladje je lahko posledica razlike v uporabljenem psihostimulantu (kokain proti amfetaminu), vendar je glede na krajši razpolovni čas kokaina razumno pričakovati, da se bodo njegovi učinki na izražanje genov normalizirali hitreje kot učinki amfetamina, in ne obratno. Bolj verjeten razlog za te različne rezultate je, da so živali v sedanji študiji injicirali zmerni odmerek zdravila dvakrat na dan v času 21 dni v primerjavi z enim samim visokim odmerkom za 7 dni (\ tAlibhai et al., 2007). Bolj razširjen režim zdravljenja bi lahko povzročil bolj izrazite spremembe, ki so bile opažene tukaj.

Čeprav so spremembe v izražanju genov, ki so bile opažene v NAc po kroničnem kokainu, v splošnem v skladu s predhodno sporočenimi ugotovitvami, je obseg učinkov v sedanji študiji manjši. Eden od možnih razlogov za to je, da so živali po zadnjem injiciranju kokaina žrtvovali le 24 h, medtem ko je večina študij uporabila tkivo, pridobljeno dva tedna od zadnje izpostavljenosti zdravilu. Študije, ki raziskujejo časovni potek senzorizacije lokomotorja, kažejo, da se v poznejši časovni točki opazijo izrazitejše spremembe tako obnašanja kot ekspresije genov / proteinov. Čeprav poročamo o rahlem povečanju mRNA za dopamin D2 Na splošno je soglasje, da so ravni izražanja D2 ali D1 Po nastanku lokomotorne preobčutljivosti se receptor ne spremeni trajno, čeprav se oba povečata in zmanjšata pri D2 o številu receptorjev poročali kmalu po koncu režima preobčutljivosti (glej (Pierce in Kalivas, 1997) za razpravo). Naše opazovanje, da sta bila mRNA GluR1 in GluR2 nespremenjena po zdravljenju kroničnega kokaina v tej zgodnji časovni točki, je prav tako v skladu s prejšnjim poročilom (Fitzgerald et al., 1996), čeprav se je po poznejših časovnih točkah po prenehanju kroničnega zdravljenja s psihostimulansom odkrilo povečanje mRNA GluR1 \ tChurchill et al., 1999).

Vendar smo opazili majhno povečanje mRNA PSD95 v NAc živali, ki so bile kronično zdravljene s kokainom. PSD95 je molekula odra in je ena izmed glavnih beljakovin v postsinaptični gostoti vzbujevalnih sinaps. Na sinapsi zasidra več glutamatnih receptorjev in sorodnih signalnih proteinov, povečanje izražanja PSD95 pa naj bi odražalo povečano sinaptično aktivnost in povečano vstavljanje in stabilizacijo glutamatnih receptorjev na sinapsah (van Zundert et al., 2004). Vloga PSD95-a pri razvoju senzorizacije lokomotorja je bila že prej predlagana (Yao et al., 2004).

Povečanje izražanja loka je bilo povezano tudi s povečanjem sinaptične aktivnosti. Kljub temu pa je bilo opaziti povečanje izražanja loka v NAc 50 min po injiciranju z amfetaminom (Klebaur et al., 2002), naši podatki kažejo, da kronično dajanje kokaina ne povečuje trajno loka v NAc, čeprav so po nenadnem odmerjanju antidepresivnih zdravil opažali 24 hLarsen et al., 2007) in amfetamin (Ujike et al., 2002). Po akutni uporabi kokaina in amfetamina so opazili tudi povečanje fosforilacije CREB v NAc (Kano et al., 1995; Konradi et al., 1994; Self et al., 1998), vendar morda ni presenetljivo, da niso opazili povečanja mRNA CREB po kronični uporabi kokaina. Signalizacija skozi pot CREB naj bi bila pomembnejša v začetnih fazah jemanja zdravila, pri čemer prevladujejo transkripcijski faktorji, kot je ΔFosB, ki napredujejo, ko se spreminja odvisnost (McClung in Nestler, 2003). Čeprav je bil CREB vpleten v nagrajevanje učinkov kokaina (Carlezon et al., 1998), ni poročil, da povečanje izražanja CREB vpliva na lokomotorno senzibilizacijo, čeprav virusno posredovano povečanje endogenega dominantnega negativnega antagonista CREB, inducibilnega cAMP zgodnjega represorja ali ICER, poveča hiperaktivnost, ki jo povzroča akutna injekcija amfetamina (Green et al., 2006).

Če povzamemo, čeprav je večina opazovanih sprememb, povezanih z zdravilom, skladna z napovedmi iz literature, nismo našli nobenih sprememb v izražanju genov znotraj NAc, ki bi lahko pojasnila senzibilizirani lokomotorni odziv na kokain, opažen pri živalih, ki še niso bile zdravljene. z AAV-ΔFosB znotraj OFC. To vzbuja možnost, da povečanje ΔFosB v OFC morda ne vpliva na motorično senzibilizacijo preko NAc, čeprav bi lahko bili vpleteni številni drugi geni, ki niso bili preučeni tukaj. Znatni dokazi kažejo, da lahko modulacija medialne prefrontalne skorje (mPFC) spremeni striatno aktivnost in tako prispeva k vedenjski senzibilizaciji na psihostimulante (Steketee, 2003; Steketee in Walsh, 2005), čeprav je manj znano o vlogi bolj ventralnih prefrontalnih regij, kot je OFC. NAc prejme nekaj projekcij od OFC (Berendse et al., 1992). Toda novejša in podrobna študija je pokazala zelo malo direktnih projekcij OFC-NAc: redko označevanje najbolj lateralnega dela NAc lupine je bilo opaženo po injiciranju anterogradnega sledila v lateralno in ventrolateralno območje OFC in najbolj ventralni OFC regija pošlje minimalne projekcije v jedro NAc (Schilman et al., 2008). Osrednji poganjalec-putamen prejme veliko gostejšo inervacijo. Glede na te anatomske dokaze, večina NAc tkiva, analiziranega v naših reakcijah PCR, ne bi bila neposredno inervirana z OFC, kar bi zmanjšalo možnosti, da bi se kakršne koli spremembe v genski ekspresiji uspešno odkrile.

OFC močno projektira regije, ki so močno povezane z NAc, kot so mPFC, bazolateral amigdala (BLA), kaudatni putamen in subtalamično jedro (STN). Vprašanje, ali bi lahko spremembe v OFC posredno spremenile delovanje NAc s svojim vplivom na teh področjih, je odprto vprašanje. Dokazano je bilo, da se aktivnost v BLA spremeni po lezijah OFC in da to bistveno prispeva k primanjkljajem pri učenju obračanja, ki ga povzroča poškodba OFC (Stalnaker et al., 2007), vendar je treba sporočiti vse učinke znotraj območij, kot je NAc. Morda je bolj produktivno osredotočiti pozornost na druga področja, ki so močneje povezana z OFC in ki so tudi močno povezana z motorično kontrolo. STN je še posebej obetaven cilj, saj ne le lezije STN in OFC povzročajo podobne učinke na impulzivnost in učenje Pavlovov (Baunez in Robbins, 1997; Chudasama et al., 2003; Uslaner in Robinson, 2006; Winstanley et al., 2005a), vendar je lokomotorna senzibilizacija, ki jo povzroča psihostimulant, povezana s povečanjem izražanja c-Fos v tej regiji (Uslaner et al., 2003). Zagotovljeni so prihodnji eksperimenti, namenjeni preverjanju, kako spremembe v ekspresiji genov, ki jih povzročajo zdravila, med OFC vplivajo na delovanje področij, ki se nahajajo v smeri toka, kot je STN. OFC pošlje tudi manjšo projekcijo na ventralno tegmentalno območje (Geisler et al., 2007), regijo, za katero je znano, da je kritično vključena v razvoj lokomotorne senzibilizacije. Možno je, da čezmerna ekspresija ΔFosB v OFC zato vpliva na lokomotorno senzibilizacijo skozi to pot.

Natančna narava povezave med spremembami v kognitivni funkciji in lokomotorno senzibilizacijo, ki jo povzroča zdravilo, je trenutno nejasna in doslej smo se osredotočili na OFC. Glede na te ugotovitve je možno, da lahko spremembe v izražanju genov, povezane z razvojem lokomotorne senzibilizacije v drugih regijah možganov, nasprotno vplivajo na kognitivni odziv na kokain. Eksperimenti, ki raziskujejo medsebojno delovanje med kortikalnimi in subkortikalnimi območji po dajanju odvisnih zdravil, lahko osvetlijo, kako se ustvari in vzdržuje odvisna država, ter interaktivne vloge, ki jih v tem procesu igrajo senzibilizacija in strpnost.

Pojdi na:

Reference

  • Alibhai IN, Zelena TA, Potaškin JA, Nestler EJ. Ureditev izražanja fosB in DeltafosB mRNA: in vivo in in vitro študije. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Ameriško psihiatrično združenje. Diagnostični in statistični priročnik IV. Washington DC: Ameriško psihiatrično združenje; 1994.
  • Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. Učinki administracije lupin dopaminskih agonistov in antagonistov na obnašanje kokaina in iskanje kokaina pri podganah pri intra-nucleus accumbens lupini. Psihofarmakologija (Berl) 2005;183: 41-53. [PubMed]
  • Baunez C, Robbins TW. Dvostranske lezije subtalamičnega jedra povzročajo večkratne pomanjkljivosti v pozornosti pri podganah. Eur J Neurosci. 1997;9: 2086-99. [PubMed]
  • Bechara A. Odločanje, nadzor impulzov in izguba moči volje za upiranje drog: nevrokognitivna perspektiva. Nat Neurosci. 2005;8: 1458-63. [PubMed]
  • Berendse HW, Galis-de Graaf Y, Groenewegen HJ. Topografska organiziranost in odnos z ventralnimi striatnimi oddelki prefrontalnih kortikostriatalnih projekcij pri podganah. J Comp Neurol. 1992;316: 314-47. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, et al. Ureditev nagrajevanja kokaina s strani CREB. Znanost. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
  • Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Kronični antigeni, povezani s Fos: stabilne variante deltaFosB, inducirane v možganih s kroničnim zdravljenjem. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]
  • Chudasama Y, et al. Nezdružljivi vidiki uspešnosti pri izbiri serijskega reakcijskega časa 5, ki sledijo lezijam hrbtne sprednje cingularne, infralimbične in orbitofrontalne skorje pri podganah: diferencialni učinki na selektivnost, impulzivnost in kompulzivnost. Behav Brain Res. 2003;146: 105-19. [PubMed]
  • Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Ponavljajoči se kokain spremeni nivoje podenote glutamatnega receptorja v nucleus accumbens in ventralnem tegmentalnem območju podgan, ki razvijajo vedenjsko senzibilizacijo. J Neurochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Steratalno specifična prekomerna ekspresija DeltaFosB-a povečuje spodbudo za kokain. J Neurosci. 2003;23: 2488-93. [PubMed]
  • Costall B, Domeney AM, Naylor RJ. Lokomotorna hiperaktivnost, ki jo povzroča infuzija dopamina v jedro akumbensov možganov podgan: specifičnost delovanja. Psihofarmakologija (Berl) 1984;82: 174-180. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH. Prefrontalni izločanje dopamina povečuje odzivnost mezolimbičnih dopaminskih nevronov na stres. Brain Res. 1990;521: 311-5. [PubMed]
  • Fitzgerald LW, Ortiz J, Hamedani AG, Nestler EJ. Droge zlorabe in stresa povečajo izražanje glutamatnih podenot GluR1 in NMDAR1 v podgrupi ventralne tegmentalne podgane: skupne prilagoditve med navzkrižno senzibilizacijskimi sredstvi. J Neurosci. 1996;16: 274-82. [PubMed]
  • Garavan H, Hester R. Vloga kognitivnega nadzora pri odvisnosti od kokaina. Neuropsychol Rev. 2007;17: 337-45. [PubMed]
  • Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. Glutamatergične aferentne ventralne tegmentalne površine pri podganah. J Neurosci. 2007;27: 5730-43. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Green TA, et al. Indukcija izražanja ICER v jedru accumbens s stresom ali amfetaminom povečuje vedenjske odzive na čustvene dražljaje. J Neurosci. 2006;26: 8235-42. [PubMed]
  • Hanson KL, Luciana M, Sullwold K. Pomanjkljivosti pri sprejemanju odločitev v zvezi z nagradami in povišana impulzivnost med MDMA in drugimi uživalci drog. Od alkohola odvisni. 2008
  • Homel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Lokalno izločanje genov v možganih z uporabo interakcije z virusno posredovano RNA. Nat Med. 2003;9: 1539-44. [PubMed]
  • Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Regulacija neposredne zgodnje genske ekspresije in vezave AP-1 v podganah nukleusa accumbens s kroničnim kokainom. Proc Natl Acad Sci ZDA A. 1992;89: 5764-8. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Jentsch JD, Taylor JR. Impulzivnost, ki je posledica frontostriatalne disfunkcije v zlorabi drog: posledice za nadzor obnašanja s stimulacijami, povezanimi z nagradami. Psihofarmakologija. 1999;146: 373-90. [PubMed]
  • Kalivas PW, Stewart J. Dopaminska transmisija pri uvajanju in izražanju senzibilizacije motorične aktivnosti, ki jo povzroča zdravilo in stres. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-44. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Nevronske osnove odvisnosti: patologija motivacije in izbire. Am J Psychiatry. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
  • Kano T, Suzuki Y, Shibuya M, Kiuchi K, Hagiwara M. Kokainsko inducirano CREB fosforilacijo in c-Fos ekspresijo potlačimo pri modelnih miših Parkinsonizma. NeuroReport. 1995;6: 2197-200. [PubMed]
  • Karler R, Calder LD, Bedingfield JB. Občutljivost na kokainsko vedenje in ekscitatorne aminokisline. Psihofarmakologija (Berl) 1994;115: 305-10. [PubMed]
  • Kelz MB, et al. Izražanje transkripcijskega faktorja deltaFosB v možganih nadzoruje občutljivost na kokain. Narava. 1999;401: 272-6. [PubMed]
  • Klebaur JE, et al. Sposobnost amfetamina, da sproži ekspresijo arc (Arg 3.1) mRNA v kaudatu, nucleus accumbens in neokorteksu, se modulira z okoljskim kontekstom. Brain Res. 2002;930: 30-6. [PubMed]
  • Konradi C, Cole RL, Heckers S, Hyman SE. Amfetamin uravnava gensko ekspresijo v striatumu podgan s transkripcijskim faktorjem CREB. J Neurosci. 1994;14: 5623-34. [PubMed]
  • Larsen MH, Rosenbrock H, Sams-Dodd F, Mikkelsen JD. Ekspresija nevrotrofnega faktorja, ki izhaja iz možganov, mRNA citronskih proteinov, reguliranih s aktivnostjo, in povečanje odraslega hipokampalnega nevrogeneze pri podganah po subkroničnem in kroničnem zdravljenju s trojnim zaviralcem ponovnega privzema monofoma. Eur J Pharmacol. 2007;555: 115-21. [PubMed]
  • Lejuez CW, Bornovalova MA, hčerke SB, Curtin JJ. Razlike v impulzivnosti in spolnem tveganem vedenju med uporabniki crack / kokaina znotraj mesta in uporabniki heroina. Od alkohola odvisni. 2005;77: 169-75. [PubMed]
  • Livak KJ, Schmittgen TD. Metode. Vol. 25. San Diego, Kalifornija: 2001. Analiza podatkov relativne genske ekspresije z uporabo kvantitativne PCR v realnem času in metode 2 (-Delta Delta C (T)); 402 – 8.
  • McClung CA, Nestler EJ. Regulacija izražanja genov in kokainskega nagrajevanja s strani CREB in deltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-15. [PubMed]
  • Mitchell JB, Gratton A. Delno izčrpavanje dopamina predfortalnega korteksa vodi do okrepljenega sproščanja mezolimbičnega dopamina, ki ga povzroča ponavljajoča se izpostavljenost naravno ojačanim dražljajem. J Neurosci. 1992;12: 3609-18. [PubMed]
  • Moeller FG, et al. Zmanjšana celovitost belih snovi anteriornega korpusa je povezana s povečano impulzivnostjo in zmanjšano diskriminacijo pri subjektih, odvisnih od kokaina: difuzijsko tenzorsko slikanje. Nevropsihofarmakologija. 2005;30: 610-7. [PubMed]
  • Nestler EJ. Transkripcijski mehanizmi odvisnosti: vloga deltaFosB. Philos Trans R Soc London, B Biol Sci. 2008;363: 3245-55. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmakološke študije regulacije kronične indukcije antigena, povezane s FOS, s kokainom v striatumu in nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-80. [PubMed]
  • Parkinson JA, et al. Nucleus accumbens dopamin izčrpanost vpliva tako na pridobivanje kot tudi na delovanje apetitivnega Pavlovskega pristopa: posledice za dopaminsko funkcijo mezokakovine. Behav Brain Res. 2002;137: 149-63. [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. Podganji možgani v stereotaksičnih koordinatah. Sydney: Academic Press; 1998.
  • Peakman MC, et al. Inducibilna ekspresija dominantnega negativnega mutanta c-Jun v transgenih miših na možgansko regijo zmanjša občutljivost na kokain. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Model vezja za izražanje vedenjske senzibilizacije do amfetaminskih podobnih psihostimulantov. Brain Res Brain Res Rev. 1997;25: 192-216. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Nevronske osnove za hrepenenje po drogah: teorija o zasvojenosti, ki spodbuja senzibilizacijo. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]
  • Rogers RD, et al. Razločljivi primanjkljaji v kognici odločanja o kroničnih uživalcih amfetamina, uživalcih opiatov, bolnikih z žariščnimi poškodbami prefrontalnega korteksa in običajno prostovoljci, ki imajo triptofan, so: Dokazi za monoaminergične mehanizme. Nevropsihofarmakologija. 1999;20: 322-39. [PubMed]
  • Schilman EA, Uylings HB, Galis-de Graaf Y, Joel D, Groenewegen HJ. Orbitalna skorja v podganah topografsko projektira v osrednje dele kaudatno-putamenskega kompleksa. Neurosci Lett. 2008;432: 40-5. [PubMed]
  • Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Orbitofrontalna skorja, odločanje in odvisnost od drog. Trendi Neurosci. 2006;29: 116-24. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Self DW, et al. Vključitev cAMP-odvisne proteinske kinaze v nucleus accumbens v samoupravljanju kokaina in ponovitev obnašanja, ki išče kokain. J Neurosci. 1998;18: 1848-59. [PubMed]
  • Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Schoenbaum G. Bazolateralne amigdalne lezije ukinjajo orbitofrontalno odvisne obratne motnje. Neuron. 2007;54: 51-8. [PubMed]
  • Steketee JD. Nevrotransmiterski sistemi medialne prefrontalne c006Frtex: potencialna vloga pri senzibilizaciji za psihostimulante. Brain Res Brain Res Rev. 2003;41: 203-28. [PubMed]
  • Steketee JD, Walsh TJ. Ponavljajoče injekcije sulpirida v medialni prefrontalni korteks povzročajo preobčutljivost na kokain pri podganah. Psihofarmakologija (Berl) 2005;179: 753-60. [PubMed]
  • Ujike H, Takaki M, Kodama M, Kuroda S. Ekspresija gena se nanaša na sinaptogenezo, neuritogenezo in MAP kinazo pri vedenjski senzibilizaciji na psihostimulante. Ann NY Acad Sci. 2002;965: 55-67. [PubMed]
  • Uslaner JM, Crombag HS, Ferguson SM, Robinson TE. Psihomotorna aktivnost, ki jo povzroča kokain, je povezana z njeno sposobnostjo, da inducira izražanje c-fos mRNA v subtalamičnem jedru: učinke odmerka in ponavljajoče se zdravljenje. Eur J Neurosci. 2003;17: 2180-6. [PubMed]
  • Uslaner JM, Robinson TE. Subtalamične poškodbe jedra povečajo impulzivno delovanje in zmanjšajo impulzivno izbiro - posredovanje z okrepljeno motivacijsko motivacijo? Eur J Neurosci. 2006;24: 2345-54. [PubMed]
  • van Zundert B, Yoshii A, Constantine-Paton M. Razdrobitev receptorjev in trgovanje z glutamatnimi sinapsami: razvojni predlog. Trendi Neurosci. 2004;27: 428-37. [PubMed]
  • Verdejo-Garcia AJ, Perales JC, Perez-Garcia M. Kognitivna impulzivnost pri uživalcih kokaina in heroina. Addict Behav. 2007;32: 950-66. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS. Odvisnost, bolezen prisile in pogona: vpletenost orbitofrontalne skorje. Cereb Cortex. 2000;10: 318-25. [PubMed]
  • Winstanley CA, et al. Povečana impulzivnost med odvzemom kokainske samouprave: vloga DeltaFosB v orbitofrontalni skorji. Cereb Cortex. 2008 Jun 6; Elektronska publikacija pred tiskanjem.
  • Winstanley CA, Baunez C, Teobald DE, Robbins TW. Poškodbe subtalamičnega jedra zmanjšajo impulzivno izbiro, vendar zmanjšajo avtosapiranje pri podganah: pomen bazalnih ganglijev v Pavlovski kondicioniranju in kontroli impulzov. Eur J Neurosci. 2005a;21: 3107-16. [PubMed]
  • Winstanley CA, Theobald DE, Dalley JW, Robbins TW. Interakcije med serotoninom in dopaminom pri nadzoru izbire impulzov pri podganah: Terapevtske posledice za motnje nadzora impulzov. Nevropsihofarmakologija. 2005b;30: 669-82. [PubMed]
  • Winstanley CA, et al. Indukcija DeltaFosB v orbitofrontalnem korteksu posreduje toleranco pri kognitivni disfunkciji, ki jo povzroča kokain. J Neurosci. 2007;27: 10497-507. [PubMed]
  • Wolf ME. Vloga ekscitatornih aminokislin pri vedenjski senzibilizaciji za psihomotorične stimulanse. Prog Neurobiol. 1998;54: 679-720. [PubMed]
  • Yao WD, et al. Identifikacija PSD-95 kot regulatorja dopaminske sinaptične in vedenjske plastičnosti. Neuron. 2004;41: 625-38. [PubMed]
  • Zachariou V, et al. Bistvena vloga za DeltaFosB v nucleus accumbens v delovanju morfina. Nat Neurosci. 2006;9: 205-11. [PubMed]