Zasvojenost, Anhedonia in komorbidna motnja razpoloženja. Pregled pripovedi (2019)

Front Psychiatry. 2019; 10: 311.

Objavljeno na spletu 2019 maj 22. doi: 10.3389 / fpsyt.2019.00311

PMCID: PMC6538808

PMID: 31178763

Marianne Destoop, ^{1, 2} Manuel Morrens, ^{1, 3} Violette Coppens, ^{1, 3} in Geert Dom ^{1, 2, *}

Minimalizem

Predstavitev

Motnje v uporabi snovi (DUS), kot so opredeljene v Diagnostični in statistični priročnik duševnih motenj-5 (DSM-5) so skupek zelo razširjenih motenj, ki zelo negativno vplivajo na posameznike, njihove družine in družbo kot celoto (1). Z nevroznanstvenega vidika je DUS mogoče razumeti kot kompleksne motnje, tj. Več skupin simptomov in nevrobioloških vezij / sistemov igrajo vlogo. V njenem jedru je tako preobčutljivost za dražbe, povezane z drogami, kot tudi slabitev (izvršnega) nadzora nad temi impulzi. Po drugi strani in vedno bolj, ko motnja napreduje, je predlagana "temnejša" stran, pri kateri prevzamejo prednost možganski stresni sistem, oslabljena stresna toleranca, negativni vplivi in ​​anhedonija (2).

S kliničnega vidika je anhedonija, tj. Izrazito zmanjšano zanimanje ali užitek za dejavnosti, ki se naravno obrestujejo, bistvena lastnost mnogih zasvojenih posameznikov. O pojavu podobnih anhedoniji so poročali v okviru aktivne uporabe kronične snovi, (dolgotrajne) odtegnitve in med trajno abstinenco. Prav tako lahko anhedonija pri nekaterih ljudeh deluje kot že obstoječa ranljivost za začetek snovi, redno uporabo in kasnejši razvojni prehod v odvisnost (3). Simptomi, ki označujejo anhedonijo, lahko odražajo osnovne nevrokemične spremembe, ki so običajno povezane s "temno stranjo" zasvojenosti, kjer negativna okrepitev sproži nadaljnjo uporabo snovi in ​​nevrokemično sliko prevladuje disregulacija možgansko-stresnih sistemov (2). Ti lahko vključujejo tudi periferne vnetne procese, o katerih so poročali v povezavi s kronično uporabo snovi in ​​povezane z depresijo in anhedonijo (4). V skladu s tem so nedavne ugotovitve, ki kažejo, da antidepresivi, tj. Agomelatin, lahko vplivajo na anhedonijo, morda preko znižanje C-reaktivnega proteina in zvišanje ravni BDNF v serumu (5-7). Poleg tega ima lahko anhedonija poseben klinični pomen, torej za rezultat in odziv na zdravljenje. Dejansko anhedonija poveča verjetnost ponovitve in je povezana s hrepenenjem (3).

Za DUS je značilno, da je razširjena komorbidnost z drugimi psihiatričnimi motnjami. To je lahko posledica nejasnosti diagnostike, ki so značilne trenutno uporabljenim diagnostičnim kategoričnim sistemom, kot sta DSM in ICD. Pogosti dejavniki lahko vodijo do različnih vedenjsko-fenotipskih predstavitev, ki ob diagnozi "kategorične" na vedenjski ravni povzročijo statistično visoke ravni komorbidnosti (8). Motnje razpoloženja (MD) so ena od psihiatričnih motenj, o katerih poročajo, da se pogosto pojavljajo pri DUS, so motnje razpoloženja (MD). Sočasni pojav MD in DUS je bil dobro ugotovljen z oceno dva- do petkratnega povečanja verjetnosti, da ima MD, če je drugo stanje prisotno (9). Kar zadeva patogenezo psihičnih motenj, je anhedonija v fenotipskem konceptu različnih duševnih motenj, npr. Motnje razpoloženja, shizofrenije in tudi DUS (glavna), transdiagnostična značilnost,10). Nedavne študije kažejo, da bo najemna hiposenzibilnost znotraj unipolarne depresije najmočneje povezana s stanjem anhedonije, za katero je značilno motivacijsko in hedonistično pomanjkanje (11, 12). S tega vidika je mogoče domnevati, da anhedonija kot osnovni nevrobiološki konstrukt deluje kot gonilo, ki pojasnjuje visoko razširjenost komorbidnosti DUS-depresije. Druga možnost je, da je anhedonija simptom obeh motenj, vendar njen izvor temelji na različnih patogenetskih poteh, npr. Anhedonija kot posledica nižje regulacije poti nagrajevanja kot odziv na kronično uporabo snovi.

Anhedonija še zdaleč ni edini pogost konstrukt, ki je temelj komorbidnosti med DUS in drugimi psihiatričnimi motnjami. Z uporabo terminologije raziskovalnega merila domene (RDoC) so opazili primanjkljaj v procesih, povezanih z grožnjo (negativni valenčni sistemi), izvršilni nadzor (vzburjenje / regulacijski sistemi) in delovni spomin (kognitivni sistemi) pri številnih psihiatričnih motnjah v obeh „ internalizirajoči se spekter (npr. depresija, tesnoba) in "eksternalizirajoči" spekter, tj. DUS (8, 11). Vendar je bila do zdaj vloga anhedonije tako v patogenezi odvisnosti kot v sočasnosti z motnjami razpoloženja v glavnem premalo proučena. To je bistveno opozorilo, saj vse več študij kaže, da je anhedonija, npr. V okviru depresije, dejavnik, ki negativno vpliva na rezultat zdravljenja. Dejansko je anhedonija napovedovalec slabega vzdolžnega poteka simptomov velike depresije, samomorilnosti in samomorilne zamisli ter slabega odziva na farmakološko zdravljenje (13-16).

V okviru tega pregleda najprej predstavimo ideje o konceptualizaciji in oceni anhedonije. Nato pregledamo literaturo, ki raziskuje razmerje med anhedonijo in motnjami uporabe snovi. V razpravi razširiva, kako se ti izsledki ujemajo s trenutnimi koncepti o anhedoniji in kako se to potencialno odraža na zdravljenju in prihodnjih raziskavah.

Konceptualizacija Anhedonije

Anhedonija se nanaša na zmanjšano zanimanje ali užitek kot odziv na dražljaje, ki so po naravi ali prej zaznani kot koristni. Kot takšna je anhedonija povezana s predelavo nagrad. Obdelava nagrad vključuje več sestavnih delov, ki jih je mogoče poskusno secirati na živalskih modelih, vendar se verjetno prepletajo v resničnih življenjskih situacijah: senzorično odkrivanje dražljaja, afektivna hedonska reakcija, sam užitek (všeč), motivacija za pridobitev nagrade in delo zanjo (želijo ali spodbujevalna vidnost) in učni procesi, povezani z nagradami (17).

Z raziskavami na živalih in ljudeh sta bili ugotovljeni vsaj dve široki dimenziji osnovne anhedonije: 1) nagradna hiposenzitivnost in 2) zmanjšana motivacija pristopa. Pomembno je, da je mogoče razsekati oba vidika glede na njune nevrobiološke poti in nevrokemične znake (11).

Predlagano je, da se nagradna hiposenzitivnost poveže s funkcionalnostmi, povezanimi s "potrošniškim" delom nagrajevanja, tj. Pogosto se odraža z izrazom "všeč." Užitek izkušenj se predlaga, da se posredujejo endogeni opioidni in endokanabinoidni receptorji v različnih možganska območja (18). To komponento bi lahko imenovali hedonska dimenzija anhedonije, tj. "Hedonska anhedonija."

Motivacija pristopa se obravnava kot gonilna sila, ki olajša pristop ali ciljno usmerjeno vedenje za pridobitev nagrade. Predlaga se, da informacije, kodirane z dopaminergičnim prenosom znotraj mezolimbičnega sistema, igrajo vlogo pri nagradni motivacijski vrednosti in motivacijski vidljivosti (17). Predlaga se, da so primarni sistem dopaminergični frontostriatalni vezji. Zmanjšanje delovanja dopaminergike negativno vpliva na motivacijo za iskanje in spodbujanje dražljajev. To razsežnost bi lahko imenovali motivacijska komponenta anhedonije, tj. »Motivacijske anhedonije«. Zanimanje je, da uporaba agonista dopamina (d-amfetamina) povečuje pripravljenost delati za nagrade na živalskih modelih (11, 19).

Naraščajoči dokazi iz samoporočanja, vedenjskih in nevrofizioloških študij kažejo, da nagradna hiposenzibilnost in zmanjšana motivacija pristopa odražata anhedonijo (11). S tega vidika je mogoče hipotetizirati dva različna nevronska vezja, ki so osnova motivacijskega (pričakovanje, hoče; tj. Povezana z dopaminsko signalizacijo znotraj frontostriatalnega vezja) v primerjavi s hedonskim (poraba, všeč; tj. Povezana z signalizacijo endogenih opioidov).11). Za ta pregled zasnujemo anhedonijo na teh dveh osnovnih dimenzijah ( Slika 1 ).

Pregled: Cilj in vprašanja

V okviru tega raziskovalno-pripovednega pregleda tega rokopisa želimo raziskati naslednja vprašanja:

• Kakšna je razširjenost anhedonije pri ljudeh z DUS?

• Katere vrste merilnih instrumentov anhedonije se uporabljajo v ljudeh na vzorcih DUS?

• Ali obstaja razlika med hedonsko in motivacijsko anhedonijo?

• Kako se anhedonija nanaša na komorbidnost DUS-depresije?

• Kakšna je vloga anhedonije pri zdravljenju DUS in odziva na zdravljenje?

Metoda

Najnovejši sistematični pregled povezanosti motenj uživanja snovi (SUD) in anhedonije je pregledal literaturo do 23 maja 2013 (3). Torej, s tem pregledom smo želeli razširiti to delo s pregledom literature, objavljene po tem datumu, tj. Zadnjih 5 let. Iskanje je bilo izvedeno v PubMedu z istimi iskalnimi izrazi kot v tej zadnji publikaciji (3). V to iskanje smo vključili patološko igranje na srečo in internetno igranje, ker so bili pred kratkim vključeni v poglavje DUS za DSM-5 (in bo v naslednjem ICD11) kot zasvojenost.

Da bi pridobili izvirne študije, ki preučujejo povezavo med anhedonijo in DUS, je bilo v PubMed iskanju člankov v angleškem jeziku (maj 2013 – november 2018) izvedeno z naslednjimi iskalnimi izrazi: (Anhedonija ALI pomanjkljivost nagrade) IN ((odvisnost od drog ali zloraba) ALI Alkohol ALI Nikotin ALI Zasvojenost ALI Igre na srečo ALI (Internet Gaming). Prispevki so bili filtrirani samo za študije na ljudeh. Pregled postopka vključitve je na voljo v Slika 2 . Iskanje PubMed je dalo rezultate 171; abstraktno presejanje je privedlo do izključitve dokumentov 136, pri čemer je ostalo 35 papirjev. Od tega enega celotnega prispevka ni bilo mogoče najti in dve validacijski študiji sta bili izključeni, zato so bili v pregled vključeni članki 32.

Rezultati

Večina študij (n = 13) osredotočen na kajenje tobaka v primerjavi z alkoholom (n = 4), konoplja (n = 4), kokain (n = 5), benzodiazepini (n = 1) in opioidi (n = 4). Odvisnosti od vedenja ostajajo slabo raziskane, tj. Ena študija o igrah na srečo in nobena o spletnem igranju. Glej Tabela 1 za pregled vseh študij.

Razprava

V tem raziskovalnem in pripovednem pregledu smo ugotovili originalne raziskovalne prispevke 32, ki raziskujejo anhedonijo in njeno povezanost z motnjami v uživanju snovi. Rezultati kažejo, da je anhedonija 1) povezana s težavami / motnjami uživanja snovi in ​​njihovo resnostjo, 2) anhedonija je še posebej izrazita pri DUS s komorbidno depresijo in izkušnjami zgodnjega življenjskega stresa, 3) anhedonija je lahko lastnost in stanje razsežnosti povezava z DUS in 4) anhedonija negativno vpliva na rezultat zdravljenja z DUS. Nazadnje večina dokazov kaže na motivacijsko anhedonijo kot najbolj vključeno poddimenzijo anhedonije v njenem odnosu z DUS.

Na splošno so ugotovitve v tem pregledu, osredotočene na članke v zadnjih 5 letih, v skladu s prejšnjim pregledom Garfield in sod. (3). Ugotovitve v tem pregledu med različnimi snovmi zlorabe kažejo, da je anhedonija - kot širok pojem - povezana z resnostjo DUS in DUS. Vendar je treba te ugotovitve preučiti preudarno. Dejansko je število študij, ki uporabljajo kontrolno skupino, še vedno zelo omejeno. Ukrepi resnosti, ki se uporabljajo v različnih študijah, so zelo različni, zato je dosledno razlago težko. Skupno je število raziskav še vedno zelo omejeno, zlasti v primerjavi s številom raziskav, objavljenih o impulzno / izvršilnem nadzoru v SUD. To je izjemno. Dejansko je bil v nedavnem dokumentu o soglasju predstavljen RDOC pozitivni valenčni sistem (vrednotenje nagrade, pričakovano trajanje, izbira ukrepov, nagrajevanje, navada) kot bistveno področje glede patogeneze odvisnih motenj, vpletenih v ranljivosti za začetek, nadaljevanje, in kroničnost motnje (8). Anhedonija je lahko postavljena na mostu negativnih in pozitivnih valenčnih sistemov, vendar je povezana s vrednotenjem nagrajevanja, pričakovanim pričakovanjem in učenjem nagrad. Ta teoretična osnova in ugotovitve našega pregleda kažejo, da si anhedonija zasluži več pozornosti.

Poleg tega se na anhedonijo gleda kot na pomemben „transdiagnostični“ koncept, na katerem temelji veliko različnih psihiatričnih motenj, npr. Depresija, bipolarna motnja in shizofrenija (11). Vse te motnje se na različne načine nanašajo na spremenjeno obdelavo nagrad. In končno, anhedonija bi se lahko povezala z naraščajočo literaturo o vlogi vnetja v patogenezi psihiatričnih motenj, kot so motnje razpoloženja ali zasvojenost (56). S tega vidika je mogoče domnevati, da lahko nevrobiološka ranljivost na vnetne dražljaje poganja povezavo med kronično uporabo snovi (zgodnji življenjski stres) in anhedonijo.

Ogromno število (velikih) študij v tem pregledu se je osredotočilo na komorbidnost in dalo indikacije, da so imeli bolniki z DUS z komorbidno motnjo razpoloženja višjo raven anhedonije v primerjavi z eno samo skupino diagnoz. Te ugotovitve ponujajo nekaj podlage za hipotezo, da je lahko anhedonija pogost dejavnik obeh motenj ali vsaj podvrsta vsake od njih. Nedavno so predlagali podtipe pri depresiji, pri katerih je pomembna značilnost anhedonija. Predlagan je bil "vnetni" podtip z nevrobiološko občutljivostjo na vnetne dražljaje, ki poganjajo povezavo med stresom in anhedonskimi simptomi (56). Zanimivo je, da je prizadetost v zgodnjem otroštvu lahko eden najbolj kritičnih dejavnikov, ki modulira to nevrobiološko ranljivost. Izjemno je, da sta dve študiji v tem pregledu pokazali jasno povezavo med anhedonijo in resnostjo uporabe snovi, zlasti pri populaciji posameznikov, ki so bili izpostavljeni travmi (21, 23). Glede na veliko razširjenost nezgodnosti v zgodnjem otroštvu pri posameznikih z DUS je treba v prihodnjih raziskavah raziskati, ali je ta podskupina povezana z anhedonijo.

Raziskave o anhedoniji pri drugih psihiatričnih motnjah, npr. Depresiji, lahko prav tako pomagajo zagotoviti boljši vpogled v to, kako je treba opraviti raziskave o anhedoniji pri SUD. Kot je bilo že omenjeno, so najbolj poročena orodja samoporočanja, medtem ko večinoma ne morejo razlikovati različnih vidikov obdelave nagrad in učenja nagrad. V literaturi o depresiji pa lahko različne vidike nagrajevanja v povezavi z anhedonijo ločimo na podlagi številnih študij, ki združujejo vedenjske naloge in nevrobiološke ukrepe, v glavnem študije o potencialnih dogodkih (ERP). Koristne bi lahko bile tudi študije o neimenzionalnem slikanju, pri čemer bi upoštevali idejo, da paradigme fMRI večinoma ne morejo razrezati na predvidene, potrošniške in učne sestavine procesov nagrajevanja (23). Priporoča se multimodalni pristop z uporabo istih paradigem v prihodnjih raziskovalnih projektih.

Podatki iz tega pregleda kažejo mešane rezultate glede lastnosti in značilnosti anhedonije v kontekstu uživanja snovi. Nekatere študije podpirajo hipotezo, da je lahko anhedonija lastnost, ki je osnova za ranljivost za zgodnjo uporabo snovi in ​​zgodnjo eskalacijo. To je v skladu s teorijo samozdravljenja, po kateri se snovi uporabljajo za posredovanje motenj razpoloženja ali prirojene pomanjkljivosti nagrajevanja (9). Tudi mladostniki z visokim stresom in reaktivnostjo amigdale pogosteje uživajo polno standardno alkoholno pijačo, pogosteje so zgodnji zastrupitvi in ​​povečano tveganje za nastanek motnje uživanja alkohola (57). V skladu s tem lahko anhedonijo predpostavimo kot značilnost ranljivosti za zgodnje uporabe drog in poznejše povečanje tveganja za DUS. Tudi hipoteza je v skladu s hipotezo o pomanjkanju nagrade (58). Nasprotno pa različne študije v tem pregledu kažejo, da je anhedonija povezana z nenehnim uživanjem in odvzemom snovi, medtem ko se sčasoma izboljšuje v abstinenci. To je v skladu s prejšnjimi študijami, ki kažejo izboljšanje odzivnosti nagrad med zdravljenjem in abstinenco (59). Te ugotovitve kažejo na značilnost države. Vendar pa vzdolžne študije ostajajo zelo redke, tj. V tem pregledu je samo ena študija spremljala potek anhedonije v obdobju abstinence v mesecu 6, ki se je sčasoma izboljšalo (45). Torej je vsak zaključek glede lastnosti ali stanja v najboljšem primeru predhoden.

Več raziskav v tem pregledu je pokazalo negativen vpliv anhedonije na potek zdravljenja in zdravljenja z zdravilom DUS, tj. Krajše abstinence po zdravljenju in višje stopnje ponovitve. To je potrditev ugotovitev iz prejšnjega pregleda na to temo, ki kažejo, da anhedonija povečuje verjetnost ponovitve in je povezana s hrepenenjem (3). V raziskavi depresije anhedonija negativno vpliva na potek bolezni. To je bilo dokumentirano tudi v okviru zdravljenja depresije (13-16). Lahko domnevamo, da anhedonija kot transdiagnostična značilnost modulira potek bolezni in izid.

V okviru zdravljenja depresije se je obstoječe psihološko in farmakološko zdravljenje izkazalo za zelo neučinkovito za zdravljenje anhedonije. Nekateri pogosteje uporabljeni antidepresivi, na primer fluoksetin, lahko celo poslabšajo anhedonske simptome (60-62). Pomembno je, da novejša zdravljenja, kot je ketamin, izboljšujejo anhedonijo, tudi pri depresiji, odporni na zdravljenje (63, 64). To je zanimivo tudi z vidika indikacije, da se lahko ketamin uporablja v okviru zdravljenja DUS (65). Čeprav na tem mestu še ni objavljena nobena študija, ki bi raziskovala učinkovitost ketamina kot zdravljenja za bolnike z kompresijo DUS in depresijo / anhedonijo, je to vznemirljiva ideja. V tem pregledu je zanimiva ugotovitev, da bi bilo lahko nadomestno zdravljenje (tj nikotinski obliž) koristno zlasti za kadilce, ki so visoko uživali anhedonijo. Powers et al. (30) je pokazala povečano verjetnost za kratkotrajno abstinenco z zdravljenjem z nikotinskim obližem 21 mg / dan. Cook et al. (34) ugotovili, da je z uvedbo nikotinske nadomestne terapije med kratkotrajno abstinenco zmanjšal anhedonijo, ki jo povzroča abstinenca, in omilil simptome odtegnitve nikotina. Poleg tega depresivni nekadilci med zdravljenjem z nikotinskimi obliži znatno zmanjšajo depresivne simptome, kar kaže na to, da lahko NRT (in zlasti nikotinski obliž) ima učinke podobne antidepresivom (66). Izpostavljeno je, da izpostavljenost nikotinu izboljšuje hipoaktivacijo v ključnih strukturah nagrajevalne poti (vključno s kavvatom, jedrnimi živalmi, kapljicami) med depresivnimi kadilci, podatki pa kažejo na povečano aktivacijo po uživanju nikotina v dorzalnem striatumu med pričakovanim odzivom na nagrado in v medialnem predfrontalna skorja, povezana z občutljivostjo za nagrajevanje (67). Opozoriti je treba, da je bil vzorec anhedonskih udeležencev v študiji Powers et al. (30) je bila majhna, pomanjkanje stanja placeba pa je oteževalo sklepanje o vplivu terapije z nikotinskimi obliži na anhedonijo ali depresijo pred zdravljenjem. Končno obstajajo predhodni dokazi, da lahko aripiprazol spodbuja alkoholno abstinenco in po možnosti zmanjša anhedonijo preko dopaminergične in serotonergične modulacije v fronto-subkortikalnih vezjih (68). Vendar pa je to potrebno v prihodnosti.

Čeprav je skupaj z anhedonijo težko izzivati ​​in lahko negativno vpliva na potek bolezni, te predhodne študije obljubljajo razvoj prihodnjih - farmakoloških - zdravljenj.

Na ugotovitve v tem pregledu je treba gledati kritično. Upoštevati je treba več omejitev. Prvič, velika večina študij se osredotoča na kajenje tobaka. O drugih oblikah zlorabe ostaja v glavnem premalo raziskovanja, glede vedenjskih odvisnosti pa je informacija nič. Naslednje in najpomembneje je, da so bile v študijah uporabljene različne mere proti antidoniji. Pri nobenem od teh ukrepov ni znano, kakšno natančno dimenzijo anhedonije merijo, prav tako ni na voljo dovolj informacij o tem, kako se ti ukrepi nanašajo. Zaradi tega primerjava študij ni mogoča in je lahko odgovorna za včasih nasprotujoče si ugotovitve. Tretjič, uporabljeni so različni načini in vzorci študije, zaradi česar je težko narediti splošne zaključke o časovni in vzročni povezanosti med anhedonijo in DUS. Končno je naš raziskovalni, pripovedni pregled, ki poudarja široko polje odnosa med anhedonijo in DUS. Prihodnje študije, ki temeljijo na hipotezah, so potrebne tako o kliničnih posledicah kot o razjasnitvi natančnih osnovnih mehanizmov in nevrokognitivnih razsežnosti.

Sklepi

Ugotovitve iz tega pregleda kažejo, da bi lahko anhedonija bila pomembna za boljše razumevanje patogeneze odvisnih motenj in njihovih sorodnih bolezni. Anhedonija bi se lahko izkazala za nepomembno transdiagnostično razsežnost, ki je bila osnova za številne motnje v njihovem odnosu z različnimi okvarami pri obdelavi nagrad. V okviru raziskovalnih domenskih kriterijev Nacionalnega inštituta za duševno zdravje (NIH) je anhedonija zasnovana kot element RDoC (vedenje) znotraj naslednjih domen in konstrukcij: 1) Domena: negativni valenčni sistemi; 2) Konstrukcija: izguba in konstrukcija. Vendar pa je lahko anhedonija povezana tudi z drugimi področji, tj. S pozitivnimi valenčnimi sistemi (11), zato je lahko anhedonija pomembna pri premostitvi teh sistemov in / ali odsevanju različnih podskupin / mehanizmov.

Vendar pa v nasprotju s področjem impulzivnosti preučevanje anhedonije v razmerju z DUS šele nastaja. Odsev tega ni samo razmeroma majhno število študij, temveč tudi spremenljivost ukrepov in konceptov, uporabljenih v različnih študijah. Pri določanju nevrokognitivnih dimenzij in najboljših merilnih instrumentov / paradigem je potrebno soglasje, da se polje hitreje premakne. V tem okviru je nedavni mednarodni dokument o soglasju, ki opredeljuje najbolj kritična kognitivna področja znotraj nevroznanosti odvisnosti, bistvena pobuda (8). Poglejmo, kako in kdaj anhedonija najde mesto v tem modelu.

Prispevki avtorjev

Vsi avtorji so prispevali k zasnovi in ​​pisanju rokopisne zasnove.

Izjava o konfliktu interesov

Avtorji izjavljajo, da je bila raziskava izvedena v odsotnosti komercialnih ali finančnih odnosov, ki bi se lahko razumeli kot potencialno navzkrižje interesov.

Reference