Biološki substrati nagrajevanja in odpornosti: hipoteza aktivnosti nucleus accumbens (2009)

PRIPOMBE: Podroben pregled dopamina in nukleusa v nagrajevanju in odpornosti.

CELO ŠTUDIJO

William A. Carlezon, Jr.1 in Mark J. Thomas2
Podatki o avtorju ► Informacije o avtorskih pravicah in licencah ►
Končno urejena različica tega članka založnika je na voljo na Neurofarmakologija
Oglejte si druge članke v PMC quote objavljeni članek.
Pojdi na:

Minimalizem

Jedro acumbens (NAc) je kritični element mezokortikolimbičnega sistema, možganskega vezja, ki vključuje nagrado in motivacijo. Ta bazalna struktura prednjih možganov dobi vnos dopamina (DA) iz vhoda ventralnega tegmenta (VTA) in glutamata (GLU) iz regij, vključno s predfrontalno skorjo (PFC), amigdalo (AMG) in hipokampusom (HIP). Kot tak vključuje integrirane vložke iz limbičnih in kortikalnih regij, ki povezujejo motivacijo z dejanjem. NAc ima dobro uveljavljeno vlogo pri posredovanju koristnih učinkov zlorabe drog in naravnih nagrad, kot sta hrana in spolno vedenje. Vendar pa je nabiranje farmakoloških, molekularnih in elektrofizioloških dokazov povečalo možnost, da ima tudi pomembno (in včasih podcenjeno) vlogo pri posredovanju averzivnih stanj. Tu pregledujemo dokaze, da so nagrajevalna in averzivna stanja kodirana v aktivnosti NAc srednjih spiny GABAergic nevronov, ki predstavljajo veliko večino nevronov v tej regiji. Čeprav je preprosto, je to delovno hipotezo mogoče preizkusiti s kombinacijami razpoložljivih in nastajajočih tehnologij, vključno z elektrofiziologijo, genskim inženiringom in funkcionalnim slikanjem možganov. Globlje razumevanje osnovne nevrobiologije stanja razpoloženja bo olajšalo razvoj dobro prenašanih zdravil, ki zdravijo in preprečujejo zasvojenost in druga stanja (npr. Motnje razpoloženja), povezane z moteno uravnavo možganskih motivacijskih sistemov.

Biološka osnova stanja, ki je povezana z razpoloženjem, kot sta nagrada in odbojnost, ni razumljiva. Klasične formulacije teh stanj vključujejo mezokortikolimbični sistem, ki obsega možganska območja, vključno z NAc, VTA in PFC (Bozarth in Wise, 1981; Goeders in Smith, 1983; Wise in Rompré, 1989). Druga področja možganov, vključno z amigdalo, periakvaduktalno sivo barvo in locus coeruleus, so pogosto vpletena v averzijo (Aghajanian, 1978; Phillips in LePaine, 1980; Bozarth in Wise, 1983). Vendar ideja, da nekatera področja možganov ozko in togo posredujejo pri nagrajevanju ali odbojnosti, postaja arhaična. Razvoj vedno bolj izpopolnjenih orodij in metodologij je omogočil nove pristope, ki zagotavljajo dokaze o učinkih, ki bi jih bilo prej (če ne nemogoče) težko zaznati. Kot en primer iz našega lastnega dela smo ugotovili, da izrazita nevroadaptacija, ki se sproži v NAc z izpostavljenostjo drogam zlorabe (aktiviranje transkripcijskega faktorja CREB), pri glodalcih prispeva k depresivnim in averzivnim stanjem (za pregled glej Carlezon et al., 2005). Drugo delo kaže, da spremembe v aktivnosti dopaminergičnih nevronov v VTA - ki zagotavlja vnose v NAc, ki so integrirani z glutamatergičnimi vhodi iz področij, kot so PFC, AMG in HIP -, lahko tudi kodirajo tako nagrajujoča kot averzivna stanja (Liu et al., 2008).

V tem pregledu se bomo osredotočili na vlogo NAc v preprostih stanjih nagrajevanja in odpornosti. Vloga aktivnosti NAc v bolj zapletenih stanjih, kot so hrepenenje in iskanje drog, je zunaj obsega tega pregleda, saj so ta stanja odvisna od nevroadaptacij, odvisnih od izkušenj, in jih ni enostavno preslikati na osnovne konceptualizacije nagradnih in averzivnih stanj. Boljše razumevanje nevrobiologije nagrajevanja in odpornosti je ključnega pomena za zdravljenje kompleksnih motenj, kot je odvisnost. To vprašanje je še posebej pomembno, ker področje uporablja nabrano znanje iz desetletij raziskav zlorabe drog, da bi doseglo racionalno zasnovo zdravljenja odvisnih motenj. Zahteva po novih zdravilih presega zgolj zmanjšanje hrepenenja, iskanja drog ali drugih odvisniških vedenj. Če želite biti učinkovit terapevt, morajo zasvojeni možgani prenašati zdravila ali pa bo skladnost (včasih imenovana privrženost) slaba. Obstajajo že primeri zdravil (npr. Naltreksona), za katera se zdi, da bi na podlagi podatkov o živalih imeli izjemen potencial za zmanjšanje vnosa alkohola in opiatov - le da odvisniki pogosto poročajo o averzivnih učinkih in prekinemo zdravljenje (Weiss et al., 2004). Načini za napovedovanje koristnih ali averzivnih odzivov v normalnih in zasvojenih možganih bi pospešili hitrost odkrivanja drog, razvoja zdravil in okrevanja od zasvojenosti. Tu pregledujemo dokaze za preprosto delovno hipotezo, da se nagrajujoča in averzivna stanja kodirajo z dejavnostjo NAc srednjih spiny GABAergic nevronov.

Pojdi na:

II. NAc

NAc obsega ventralne sestavine striatuma. Splošno je sprejeto, da obstajata dve glavni funkcionalni komponenti NAc, jedro in lupina, za katera sta značilna različna vhoda in izhoda (glej Zahm, 1999; Kelley, 2004; Surmeier et al., 2007). Nedavne formulacije nadalje delijo ti dve komponenti na dodatne podregije (vključno s stožcem in vmesnim pasom lupine NAc) (Todtenkopf in Stellar, 2000). Tako kot v dorzalnem striatumu tudi srednji vohunski nevroni (MSN), ki vsebujejo GABA, predstavljajo večino (~ 90 – 95%) celic v NAc, preostale celice pa so holinergični in GABAergični internevroni (Meredith, 1999). Strijatalne regije vsebujejo podpopulacije teh MSN-jev: tako imenovane "neposredne" in "posredne" poti (Gerfen et al., 1990; Surmeier et al., 2007). MSN-ji neposredne poti večinoma sočasno izražajo dopaminske D1 podobne receptorje in endogeni opioidni peptid dinnorfin in se usmerjajo neposredno v srednji možgan (substantia nigra / VTA). Nasprotno pa MSN indirektne poti večinoma sočasno izražajo dopaminske D2 podobne receptorje in endogeni opioidni peptid enkefalin in posredujejo v srednji možgan preko območij, ki vključujejo ventralni palidum in subtalamično jedro. Tradicionalne formulacije kažejo, da dopamin deluje na D1 podobne receptorje, ki so povezani z G-proteinom Gs (stimulirajoče) in povezane z aktiviranjem adenilat ciklaze ponavadi vzbudijo MSN neposredne poti (Albin et al., 1989; Surmeier et al., 2007). Pričakovano je, da bo povečana aktivnost teh celic zagotovila povečan vnos GABAergike in dinnorfina (endogeni ligand na κ-opioidnih receptorjih) v mezolimbični sistem in negativne povratne informacije o celicah dopamina srednjega možgana. V nasprotju s tem delovanje dopamina na D2 podobnih receptorjih, ki so povezani z Gi (zaviralno) in povezane z inhibicijo adenilat ciklaze ponavadi zavirajo MSN indirektne poti (Albin et al., 1989; Surmeier et al., 2007). Inhibicija teh celic naj bi zmanjšala vnos GABAergike in enkefalina (endogeni ligand pri δ-opioidnih receptorjih) v ventralni palidum, regijo, ki normalno zavira subtalamične celice, ki aktivirajo zaviralne vhode v talamu. Z več sinaptičnimi povezavami bi inhibicija posredne poti na ravni NAc na koncu aktivirala talamus (glej Kelley, 2004).

Tako kot nevroni v možganih tudi MSN izražajo receptorje AMPA in NMDA, občutljive na glutamat. Ti receptorji omogočajo vnos glutamata iz možganskih področij, kot so AMG, HIP in globoke (infralimbične) plasti PFC (O'Donnell in Grace, 1995; Kelley et al., 2004; Grace et al., 2007) za aktiviranje NAc MSN-jev. Vnosi dopamina in glutamata lahko vplivajo drug na drugega: na primer stimulacija receptorjev, ki so podobni D1, lahko sproži fosforilacijo receptorskih podenot glutamat (AMPA in NMDA), s čimer uravnava njihovo površinsko ekspresijo in sestavo podenote (Snyder et al., 2000; Chao in sod., 2002; Mangiavacchi et al., 2004; Chartoff in sod., 2006; Hallett in sod., 2006; Sun et al., 2008). Tako je NAc vključen v zapleteno integracijo ekscitacijskih vnosov glutamata, včasih ekscitatornih vnosov dopamina (podoben D1) in včasih zaviralnih vnosov dopamina (podoben D2). Glede na to, da ima VTA ponavadi enak odziv - aktivacijo - na obojestransko nagrajevanje (npr. Na morfij; glej DiChiara in Imperato, 1988; Leone in sod., 1991; Johnson in North, 1992) in averziven (Dunn, 1988; Herman et al., 1988; Kalivas in Duffy, 1989; McFarland et al., 2004) dražljaji, sposobnost NAc, da integrira te vzbujajoče in zaviralne signale nizvodno od mezolimbičnih dopaminskih nevronov, verjetno igra ključno vlogo pri pripisovanju valencije in uravnavanju razpoloženja.

Pojdi na:

III. Vloga NAc v državah, ki nagrajujejo

Dobro je sprejeto, da NAc igra ključno vlogo pri nagrajevanju. Teorije o njegovi vlogi pri motivaciji so bile kritični element pri razumevanju odvisnosti (npr. Bozarth in Wise, 1987; Rompré in Wise, 1989). Obstajajo prvi podatki o 3, ki implicirajo NAc kot plačilo, ki vključujejo farmakološke, molekularne in elektrofiziološke pristope.

A. Farmakološki dokazi

Znano je, da zloraba drog (Di Chiara in Imperato, 1988) in naravne nagrade (Fibiger in sod., 1992; Pfaus, 1999; Kelley, 2004) imajo skupno delovanje zvišanja zunajceličnih koncentracij dopamina v NAc. Poleg tega lezije NAc zmanjšujejo koristne učinke stimulansov in opiatov (Roberts et al., 1980; Kelsey in sod., 1989). Farmakološke študije na podganah (npr. Caine et al., 1999) in opice (npr. Caine et al., 2000) predlagajo, da ima D2 podobna receptorska funkcija kritično vlogo pri nagrajevanju. Vendar pa so študije, ki vključujejo neposredno mikroinfuzijo zdravil na to področje, dale najmočnejše dokaze o njegovi vlogi pri nagrajevanju držav. Podgane bodo na primer samodejno davale amfetamin, ki sprošča dopamin, amfetamin neposredno v NAc (Hoebel et al., 1983), ki kažejo okrepitvene učinke, ki dvignejo zunajcelični dopamin v tej regiji. Podgane bodo tudi same dajale kokain zaviralec ponovnega privzema dopamina, čeprav je ta učinek presenetljivo šibak v primerjavi z amfetaminom (Carlezon et al., 1995). To opazovanje je privedlo do ugibanja, da so učinki kokaina posredovani zunaj NAc, na območjih, vključno z vohalnim tuberklom (Ikemoto, 2003). Podgane pa bodo goreče samo-dajale inhibitor ponovnega privzema dopamina nomifensin v NAc (Carlezon et al., 1995), kar kaže na to, da lokalne anestetične lastnosti kokaina zapletejo študije, v katerih se zdravilo aplicira neposredno na nevrone. Sočasna infuzija dopaminskega antagonista D2-selektivnega antagonista sulpirida zmanjšuje intrakranialno samo aplikacijo nomifensina, kar kaže na ključno vlogo receptorjem, ki so podobni D2, pri spodbudnih učinkih znotraj-NAc mikroinfuzij tega zdravila. Če jih obravnavamo skupaj z dokazi iz številnih drugih študij (za pregled glej Rompré in Wise, 1989), so te študije popolnoma skladne s teorijami, ki prevladujejo v 1980-u, da imajo dopaminski ukrepi v NAc potrebno in zadostno vlogo pri nagrajevanju in motivaciji .

Medtem ko je malo polemike, da dopaminske akcije v NAc zadostujejo za nagrado, so druga dela začela izpodbijati predstavo, da so potrebna. Podgane bodo na primer morfin sam dajale neposredno v NAc (Olds, 1982), stran od prožilnega območja (VTA), v katerem zdravilo deluje za dvig zunajceličnega dopamina v NAc (Leone in sod., 1991; Johnson in North, 1992). Glede na to, da se β- in δ-opioidni receptorji nahajajo neposredno na NAc MSN (Mansour in sod., 1995), ti podatki so prvi nakazali, da lahko nagrado sprožijo dogodki, ki se pojavljajo vzporedno z (ali navzdol od) dogodki, ki jih sproži dopamin. Podgane bodo tudi same davale fenciklidin (PCP), kompleksno zdravilo, ki je zaviralec ponovnega privzema dopamina in nekonkurenčni antagonist NMDA, neposredno v NAc (Carlezon in Wise, 1996). Dva dokaza dokazujeta, da ta učinek ni odvisen od dopamina. Prvič, sočasno infundiranje antagonista selektivnega antagonista doksina D2 sulfpirida ne vpliva na intrakranialno samo dajanje PCP; in drugič, podgane bodo same aplicirale druge nekonkurenčne (MK-801) ali konkurenčne (CPP) antagoniste NMDA brez neposrednih učinkov na dopaminske sisteme neposredno v NAc (Carlezon in Wise, 1996). Ti podatki so zagotovili zgodnje dokaze, da blokada receptorjev NMDA v NAc zadostuje za nagrado in na koncu je lahko nagrada neodvisna od dopamina. Pričakuje se, da bo blokada receptorjev NMDA povzročila splošno zmanjšanje ekscitabilnosti NAc MSN, ne da bi vplivala na izhodiščni ekscitatorni vnos, posredovan s receptorji AMPA (Uchimura in sod., 1989; Pennartz et al. 1990). Pomembno je, da podgane tudi sami upravljajo antagoniste NMDA v globoke plasti PFC (Carlezon in Wise, 1996), ki projicira neposredno na NAc (gl Kelley, 2004) in so zasnovani kot del zaviralnega (STOP!) motivacijskega vezja (Otroška, ​​2006). Če jih obravnavamo skupaj, so te študije zagotovile dva kritična dokaza, ki sta igrala vidno vlogo pri oblikovanju naše trenutne delovne hipoteze: prvič, da je dopamin odvisna nagrada zmanjšana z blokado D2 podobnih receptorjev, ki so zaviralni receptorji izraženi pretežno v NAc na MSN posredne poti; in drugič, dogodki, za katere se pričakuje, da bodo zmanjšali splošno razburljivost NAc (npr. stimulacija Gi-povezani opioidni receptorji, zmanjšana stimulacija ekscitacijskih NMDA receptorjev, zmanjšan ekscitatorni vnos) zadostujejo za nagrado. Ta razlaga je privedla do razvoja modela nagrajevanja, v katerem je kritični dogodek zmanjšana aktivacija MSN-jev v NAc (Carlezon in Wise, 1996).

Drugi farmakološki dokazi podpirajo to teorijo in vključujejo kalcij (Ca2 +) in njegove druge funkcije sporočil. Aktivirani receptorji NMDA prehajajo Ca2 +, znotrajcelično signalno molekulo, ki lahko vpliva na membransko depolarizacijo, sproščanje nevrotransmiterja, transdukcijo signala in regulacijo genov (glejte Carlezon in Nestler, 2002; Carlezon et al., 2005). Mikroinjekcija antagonista dititiazema tipa Ca2 + tipa L neposredno v NAc poveča koristne učinke kokaina (Chartoff in sod., 2006). Mehanizmi, s katerimi spremembe, ki jih povzročajo diltiazem, vplivajo na nagrado, niso znani. Ena možnost je, da blokada priliva Ca2 + skozi napetostno usmerjene kanale tipa L zmanjša hitrost izstreljevanja nevronov v ventralnem NAc (Cooper and White, 2000). Pomembno pa je omeniti, da samo diltiazem ni bil koristen, vsaj pri odmerkih, testiranih v teh študijah. To lahko kaže, da so izhodiščne ravni priliva Ca2 + prek kanalov tipa L znotraj NAc običajno nizke in jih je težko še naprej znižati. Povezana možnost je, da mikroinjekcija diltiazema zmanjša averzivna dejanja kokaina, ki so posredovana znotraj NAc, in ne prikrije nagrade. Na primer, aktivnost proteina, ki veže beljakovinski odziv cAMP faktorja (CREB) znotraj NAc, je povezana z averzivnimi stanji in zmanjšanjem nagrade kokaina (Pliakas in sod., 2001; Nestler in Carlezon, 2006). Aktivacija CREB je odvisna od fosforilacije, do katere lahko pride z aktivacijo Ca2 + kanalov tipa L (Rajadhyaksha in sod., 1999). Fosforiliran CREB lahko povzroči izražanje dinnorfina, nevropeptida, ki bi lahko prispeval k averzivnim stanjem z aktivacijo κ-opioidnih receptorjev v NAc (za pregled glejte Carlezon et al., 2005). Potencialna vloga intra-NAc Ca2 + pri urejanju nagradnih in averzivnih stanj je pogosta tema našega dela, ki bo podrobneje razložena v nadaljevanju.

B. Molekularni dokazi

Miši, ki jim primanjkuje dopaminskih receptorjev, ki so podobni D2, so zmanjšali občutljivost na učinke kokaina (Welter et al., 2007). Ablacija D2 podobnih receptorjev prav tako zmanjšuje koristne učinke morfija (Maldonado et al., 1997) - verjetno z zmanjšanjem sposobnosti zdravila za spodbujanje dopamina prek mehanizmov VTA: Leone in sod., 1991; Johnson in North, 1992) - in stranska hipotalamična stimulacija možganov (Elmer et al., 2005). Ena razlaga teh ugotovitev je, da izguba D2 podobnih receptorjev v NAc zmanjša sposobnost dopamina, da zavira indirektno pot, domnevni mehanizem nagrajevanja. Te ugotovitve, združene z dokazi, da so človeški odvisniki zmanjšali vezavo dopaminskih D2 podobnih receptorjev v NAc, kažejo, da ima ta receptor bistveno vlogo pri kodiranju nagrade (Volkow et al., 2007).

Drugi napredek molekularne biologije je omogočil odkrivanje nevroadaptativnih odzivov na zlorabe zdravil in sposobnost posnemanja takšnih sprememb na diskretnih možganskih območjih, da bi preučili njihov pomen. Ena takšnih sprememb je v izražanju receptorjev glutamata tipa AMPA, ki se v možganih izražajo vseprisotno in so sestavljeni iz različnih kombinacij receptorskih podenot GluR1-4 (Hollmann in sod., 1991; Malinow in Malenka, 2002). Zloraba drog lahko spremeni izražanje GluR v NAc. Na primer, ponavljajoča se vmesna izpostavljenost kokainu poveča izraz GluR1 v NAc (Churchill et al., 1999). Poleg tega je izražanje GluR2 zvišano v NAc miši, ki je konstruirana za izražanje ΔFosB, nevroadaptacije, povezane s povečano občutljivostjo za zlorabo zdravil (Kelz et al., 1999). Študije, v katerih so bili virusni vektorji uporabljeni za selektivno dvigovanje GluR1 v NAc, kažejo, da ta nevroadaptacija povzroči odpor do kokaina pri testiranju kondicioniranja, medtem ko povišan GluR2 v NAc poveča nagrado za kokain (Kelz et al., 1999). Potencialne razlage tega vzorca ugotovitev verjetno vključujejo Ca2 + in njegov vpliv na nevronsko aktivnost in medcelično signalizacijo. Povečana ekspresija GluR1 spodbuja nastajanje GluR1-homomernih (ali GluR1-GluR3 heteromernih) AMPAR, ki so Ca2 + -propustne (Hollman et al., 1991; Malinow in Malenka, 2002). Nasprotno pa GluR2 vsebuje motiv, ki preprečuje priliv Ca2 +; tako bi povečana ekspresija GluR2 pripomogla k nastanku AMPAR-jev, ki vsebujejo GluR2 in nepropustno (in teoretično zmanjša število AMPAR-jev, ki prejemajo Ca2 +). Tako imajo AMPAR-ji, ki vsebujejo GluR2, fiziološke lastnosti, zaradi katerih se funkcionalno razlikujejo od tistih, ki nimajo te podenote, zlasti v zvezi z njihovimi interakcijami s Ca2 + (Slika 1).

Slika 1

Shematski prikaz podenote sestave AMPA (glutamat) receptorjev. Zaradi preprostosti so receptorji upodobljeni s podenotami 2. GluR2 vsebuje motiv, ki blokira Ca2 + pretok skozi receptor in s tem heteromerne receptorje, ki vsebujejo ...

Te zgodnje študije so vključevale kondicijske študije, ki običajno zahtevajo večkratno izpostavljenost drogam zlorabe in domnevno vključujejo cikle nagrajevanja in odbojnosti (odvzem). Novejše študije so preučile, kako spremembe pri izražanju GluR izražanja, pridobljene s ponavljajočo se izpostavljenostjo drogam, vplivajo na intrakranialno samo-stimulacijo (ICSS), operativno opravilo, pri katerem natančno nadzorujemo jakost okrepitelja (nagrada za možgansko stimulacijo) (Wise, 1996). Povišan izraz GluR1 v lupini NAc poveča pragove ICSS, medtem ko jih povišani GluR2 zmanjša (Todtenkopf in sod., 2006). Učinek zdravila GluR2 na ICSS je kvalitativno podoben učinku, ki ga povzročajo zlorabe drog (Wise, 1996), kar kaže, da odraža povečanje koristnega učinka stimulacije. V nasprotju s tem je učinek GluR1 kvalitativno podoben učinku, ki ga povzročajo prodepresivni načini zdravljenja, vključno z odtegnitvijo zdravil (Markou et al., 1992) in agonisti κ-opioidnih receptorjev (Pfeiffer et al., 1986; Wadenberg, 2003; Todtenkopf in sod., 2004; Carlezon et al., 2006), kar kaže na to, da odraža zmanjšanje koristnega učinka stimulacije. Te ugotovitve kažejo, da imata povišana izraženost GluR1 in GluR2 v lupini NAc izrazito različne posledice na motivirano vedenje. Poleg tega potrjujejo prejšnja opažanja, da imata povečana izraženost GluR1 in GluR2 v lupini NAc nasprotne učinke v študijah kondicioniranja kokaina (Kelz et al., 1999) in razširiti splošnost teh učinkov na vedenja, ki jih motiviranje drog ne motivira. Morda je najpomembneje, da nudijo več dokazov, ki implicirajo tok Ca2 + znotraj NAc v zmanjšani nagradi ali povišani averziji. Ker ima Ca2 + vlogo tako pri depolarizaciji nevronov kot pri uravnavanju genov, spremembe v ekspresiji GluR in sestavi AMPAR podenote v lupini NAc verjetno sprožijo fiziološke in molekularne odzive, ki verjetno vplivajo na spremembo motivacije. Ponovno so spodaj podrobno opisani mehanizmi, s katerimi lahko pretvorba signala Ca2 + sproži gene, vpletene v averzivna stanja.

C. Elektrofiziološki dokazi

Več vrst elektrofizioloških raziskav podpira idejo, da se zmanjšanje izgorevanja NAc lahko nanaša na nagrado. Prvič, nagrajevanje dražljajev povzroči zaviranje NAc vivo. Drugič, zdi se, da nevrobiološke manipulacije, ki posebej spodbujajo zaviranje izgorevanja NAc, izboljšajo učinke dražljajev. Tretjič, inhibicija NAc GABAergičnih MSN lahko razkuži strukturo navzdol, kot je ventralni palidum, da proizvaja signale, povezane s hedonskimi lastnostmi dražljajev. Vsaka od teh preiskav bo obravnavana po vrsti. Najobsežnejša preiskava vključuje študije delovanja enotnih enot NAc v paradigmah glodavcev, kjer se podeljujejo najrazličnejše nagrade za droge in zdravila, ki niso droge. Dosledna ugotovitev v teh študijah je, da je najpogosteje opažen vzorec modulacije streljanja prehodna inhibicija. To so opazili med samo-dajanjem številnih različnih vrst spodbudnih dražljajev, vključno s kokainom (Ljudi in Zahod, 1996), heroin (Chang et al., 1997), etanol (Janak et al., 1999), saharoza (Nicola et al., 2004), hrana (Carelli et al., 2000) in električna stimulacija snopa medialnega sprednjega mozga (Cheer in sod., 2005). Čeprav ni tako pogosto raziskan kot paradigme samoupravljanja, je učinek zaviranja in nagrajevanja prisoten tudi v budnih, obnašajočih se živalih, kjer nagrade prejmejo brez zahteve po odzivu operaterja (Roitman et al., 2005; Wheeler et al., 2008). Te študije kažejo, da prehodnih zaviranj ni treba neposredno povezati z motorno močjo, ampak so lahko bolj neposredno vezane na nagradno ali motivacijsko aktivirano stanje. Kakor vseprisotno je, kot kaže, odnos zaviranja in nagrajevanja NAc, pa obstajajo tudi nasprotni primeri. Na primer, Taha in polja (2005) ugotovili, da je od tistih nevronov NAc, za katere se zdi, da šifrirajo okusnost v nalogah diskriminacije pitja saharoze, vzbujanja presegla zaviranja in skupno število takih nevronov je bilo majhno (~ 10% vseh zabeleženih nevronov). To odstopanje od značilnega vzorca aktivnosti NAc kaže na potrebo po tehnikah za ugotavljanje povezanosti in biokemične sestave zabeleženih celic. vivo. Ko bodo te tehnike na voljo, se bodo najverjetneje identificirali edinstveni funkcionalni podklasi nevronov NAc in izdelal podrobnejši model delovanja NAc.

Kako nastanejo prehodna zaviranja, povezana z nagradami, streljanja NAc? Ker je znano, da nagrajevalni dražljaji povzročajo prehodno zvišanje zunajceličnega dopamina, je ena neposredna hipoteza, da je morda dopamin odgovoren. Pravzaprav ugotovitve iz in vitro in vivo študije z uporabo iontoforetske uporabe in drugih metod kažejo, da dopamin lahko zavira streljanje NAc (pregledano v Nicola et al., 2000, 2004). Nedavne študije, ki so v paradigmi ICSS preučile sočasno elektrokemične odzive na dopamin (večina tega so inhibicije), kažejo, da ti parametri kažejo visoko stopnjo skladnosti v lupini NAc (Cheer in sod., 2007). Po drugi strani je zdaj jasno, da ima lahko dopamin izrazite vznemirljive učinke in tudi zaviralne učinke pri obnašanju živali (Nicola et al., 2000, 2004). Poleg tega, čeprav inaktivira VTA, da moti sproščanje dopamina v NAc, blokira vzbujanje in zaviranje, ki jih povzroča iztočnica, sam po sebi ne vpliva na zaviranja, povezana z nagrajevanjem (Yun in sod., 2004a). Kombinacija teh ugotovitev kaže, da čeprav lahko dopamin prispeva k nagradni inhibiciji odstranjevanja NAc, pa morajo biti dejavni tudi drugi dejavniki. Čeprav je bilo mnogo manj preiskovanih drugih potencialnih sodelavcev, dodatni kandidati vključujejo sproščanje acetilholina in aktiviranje μ-opioidnih receptorjev v NAc, za katera se je izkazalo, da se pod pogoji nagrajevanja (Trujillo et al., 1988; West in sod., 1989; Mark et al., 1992; Imperato et al., 1992; Guix in sod., 1992; Bodnak et al., 1995; Kelley et al., 1996) in oba lahko zavirata streljanje NAc (McCarthy in sod., 1977; Hakan in sod., 1989; de Rover in sod., 2002).

Druga novejša linija elektrofizioloških dokazov, ki podpira hipotezo o zaviranju / nagrajevanju, izhaja iz poskusov, v katerih so bili uporabljeni pristopi molekularne genetike za manipulacijo vzdražnih lastnosti NAc nevronov. Najjasnejši primer tega doslej je virusno posredovana prekomerna ekspresija mCREB (prevladujoče negativne CREB), ki je zaviralec aktivnosti CREB, v NAc. Pred kratkim se je pokazalo, da to zdravljenje povzroči zmanjšanje intrinzične razdražljivosti NAc MSN, kar nakazuje dejstvo, da so nevroni, zabeleženi v NAc, pokazali manj trsov kot odgovor na dano injekcijo depolarizirajočega toka (Dong in sod., 2006). Kot je navedeno zgoraj, prekomerno izražanje NAc mCREB ni povezano le z okrepljenimi učinki kokaina na nagrajevanje (Carlezon et al., 1998), pa tudi z zmanjšanjem depresivnih vedenjskih učinkov pri nalogi prisilnega plavanja (Pliakas in sod., 2001) in paradigma naučene nemoči (Newton in sod., 2002). Kombinacija teh ugotovitev je skladna z mislijo, da pogoji, ki olajšajo prehod na nižje stopnje streljanja v nevronih NAc, tudi olajšajo procese nagrajevanja in / ali dvignejo razpoloženje.

Po drugi strani pa je izbris gena Cdk5 posebej v jedru regije NAc povzročil okrepljen fenotip nagrad za kokain (Benavides in sod., 2007). Ta fenotip je v korelaciji z an povečanje v razdražljivosti v NAc MSN. To je v nasprotju z učinkom mCREB, ki je bil najbolj močan, ko je bila funkcija CREB zavirana v območju lupine, ne pa v jedru (Carlezon et al., 1998). Upoštevane z drugimi dokazi kažejo, da te študije poudarjajo pomen razlikovanja med inhibicijo NAc aktivnosti v območju lupine, za katero se zdi, da je povezana z nagrajevanjem, v primerjavi z osrednjo regijo, če tega ni.

Končno je hipoteza o zaviranju NAc za nagrajevanje podprta s preučevanjem razmerja med nevronsko aktivnostjo v ciljnih strukturah NAc in nagrado. Glede na to, da so NAc MSN-ji GABAergični projekcijski nevroni, bi moralo zaviranje streljanja v teh celicah razkužiti ciljna območja. Kot smo že omenili, je ena struktura, ki dobi gosto izboklino iz lupine NAc, ventralni palidum. Elegantne elektrofiziološke študije so pokazale, da lahko povišana aktivnost v ventralnih palidalnih nevronih kodira hedonski vpliv spodbude (Tindell et al., 2004, 2006). Na primer, med nevroni, ki so se odzvali na nagrado saharoze (med 30 – 40% vseh zabeleženih enot), je prejem nagrade za saharozo povzročil močan, prehoden porast streljanja - učinek, ki je obstajal ves čas treninga (Tindell et al., 2004). V kasnejši študiji so preiskovalci uporabili pameten postopek za manipulacijo hedonske vrednosti dražljaja okusa, da bi ocenili, ali aktivnost v palidalnih nevronih spremlja to spremembo (Tindell et al., 2006). Čeprav so hipertonične fiziološke raztopine običajno averzivni dražljaji okusa, je pri ljudeh, prikrajšanih za sol ali poskusnih živali, njihova okusnost povečana. Tako vedenjski ukrepi pozitivnega hedonskega odziva (tj. Ukrepi reaktivnosti okusa obraza) kot tudi povečanje odstranjevanja palidalnega nevrona so se pojavili kot odziv na hipertonično spodbudo slanega okusa pri živalih, ki niso prikrajšane za natrij, ne pa pri živalih, ki se vzdržujejo v običajni prehrani. Tako se zdi, da povečano odstranjevanje palidalnih nevronov, nizvodne tarče NAc eferentov, kodira ključno značilnost nagrajevanja. Seveda je mogoče, da bi drugi vnosi v palidalne nevrone prispevali k tem nagradnim vzorcem streljanja. Vendar pa so nedavne študije pokazale močno povezavo med sposobnostjo aktiviranja mu-opioidnih receptorjev (dejavnik, za katerega je znano, da zavira streljanje MSN) na diskretnih območjih lupine NAc, da povzroči povečanje vedenjskega odziva na hedonski dražljaj in njegovo sposobnost, da aktivirati c-fos v diskretnih predelih ventralnega paliduma (Smith et al., 2007). Ta navidezno tesna povezava med NAc in palidalnimi "hedonskimi žarišči" je zanimiv nov pojav, ki se šele začenja raziskovati.

Pojdi na:

IV. Vloga NAc v averzivnih stanjih

Dejstvo, da NAc igra tudi vlogo pri averziji, včasih ni podcenjeno. Farmakološka zdravila so bila uporabljena za izkazovanje averzije po manipulacijah z NAc. Poleg tega so molekularni pristopi pokazali, da izpostavljenost drogam zlorabe in stresa povzroča pogoste nevroavdacije, ki lahko sprožijo znake (vključno z anhedonijo, disforijo), ki so značilni za depresivno bolezen (Nestler in Carlezon, 2006), ki je pogosto sočasno z zasvojenostjo in vključuje moteno motiviranje.

A. Farmakološki dokazi

Nekateri prvi dokazi, da NAc igra vlogo pri averzivnih stanjih, so izhajali iz študij, ki so vključevale antagoniste opioidnih receptorjev. Mikroinjekcije antagonista opioidnih receptorjev širokega spektra (metilnaloksonij) v NAc podgan, odvisnih od opiatov, vzpostavijo averzije pogojenih mest (Stinus et al., 1990). Pri podganah, odvisnih od opiata, lahko oborjeni odvzem povzroči takojšnje zgodnje gene in transkripcijske faktorje v NAc (Gracy in sod., 2001; Chartoff in sod., 2006), kar kaže na aktiviranje MSN-jev. Selektivni κ-opioidni agonisti, ki posnemajo učinke endogenega κ-opioidnega liganda dinnorfina, prav tako povzročajo averzivna stanja. Mikroinjekcije κ-opioidnega agonista v NAc povzročajo averzije kondicijskih mest (Bals-Kubik et al., 1993) in dvignite pragove ICSS (Chen et al., 2008). Inhibicija (Gi-povezani) κ-opioidni receptorji so lokalizirani na sponkah vhodov dopamina VTA v NAc (Svingos in sod., 1999), kjer uravnavajo lokalno sproščanje dopamina. Kot takšni so pogosto postavljeni na μ- in δ-opioidne receptorje (Mansour in sod., 1995) in stimulacija povzroči nasprotne učinke agonistov na te druge receptorje v vedenjskih testih. Dejansko se zunajcelične koncentracije dopamina v NAc sistemsko zmanjšajo (DiChiara in Imperato, 1988; Carlezon et al., 2006) ali lokalne mikroinfuzije k-opioidnega agonista (Donzati et al., 1992; Spanagel et al., 1992). Zmanjšana funkcija dopaminskih sistemov srednjih možganov je bila povezana z depresivnimi stanji, vključno z anhedonijo pri glodavcih (Wise, 1982) in disforijo pri ljudeh (Mizrahi in sod., 2007). Tako se zdi, da je ena pot do averzije zmanjšan vnos dopamina v NAc, kar bi zmanjšalo stimulacijo inhibitornih dopaminskih D2 podobnih receptorjev, ki se zdijo kritični za nagrado (Carlezon in Wise, 1996).

Zdi se, da druge študije potrjujejo pomembno vlogo dopaminskih D2 podobnih receptorjev pri zatiranju averzivnih odzivov. Mikroinjekcije dopaminskega antagonista D2 v NAc pri podganah, odvisnih od opiata, povzročijo znake odvzema somatskega opiata (Harris in Aston-Jones, 1994). Čeprav motivacijski učinki niso bili merjeni v tej študiji, zdravljenje, ki obarva odtegnitev opiata, pogosto povzroči averzivna stanja močneje kot povzročajo somatske znake odtegnitve (Gracy in sod., 2001; Chartoff in sod., 2006). Zanimivo pa je, da mikroinjekcije dopaminskega agonista, podobnega D1, v NAc povzročajo tudi somatske znake odtegnitve pri podganah, odvisnih od opiata. Podatki kažejo, da je druga pot do averzije povečana stimulacija ekscitacijskih dopaminskih D1 podobnih receptorjev pri podganah z nevroadaptacijami, ki jih povzroča opiatna odvisnost, v NAc. Morda ni presenetljivo, ena posledica stimulacije receptorjev, podobnih D1, pri podganah, odvisnih od opiatov, je fosforilacija GluR1 (Chartoff in sod., 2006), kar bi privedlo do povečanega površinskega izražanja AMPA receptorjev na MSN-jih neposredne poti.

B. Molekularni dokazi

Izpostavljenost zlorabi drog (Turgeon et al., 1997) in stres (Pliakas in sod., 2001) aktivirajte transkripcijski faktor CREB v NAc. Z virusnim vektorjem povzročeno povečanje funkcije CREB v NAc zmanjšuje koristne učinke zdravil (Carlezon et al., 1998) in hipotalamično stimulacijo možganov (Parsegian et al., 2006), kar kaže na učinke, podobne anhedoniji. Prav tako naredi nizke odmerke akative proti kokainu (domneven znak disforije) in poveča preizkus negibnosti v testu prisilnega plavanja (domnevni znak "vedenjskega obupa") (Pliakas in sod., 2001). Številne učinke lahko pripišemo povečanju funkcije dinorfina, ki ga ureja CREB (Carlezon et al., 1998). Dejansko imajo agonisti, selektivni za κ-opioidne receptorje, učinke, ki so kakovostno podobni učinkom, ki jih povzroči povišana funkcija CREB v NAc, povzročajo znake anhedonije in disforije v modelih nagrajevanja in povečano nepokretnost v testu prisilnega plavanja (Bals-Kubik et al., 1993; Carlezon et al., 1998; Pliakas in sod., 2001; Mague in sod., 2003; Carlezon et al., 2006). V nasprotju s tem κ-selektivni antagonisti proizvajajo antidepresiv podoben fenotip, ki je podoben tistim, ki so jih opazili pri živalih z moteno funkcijo CREB v NAc (Pliakas in sod., 2001; Newton in sod., 2002; Mague in sod., 2003). Te ugotovitve kažejo, da je ena biološko pomembna posledica aktiviranja CREB, ki ga povzročajo zdravila ali stres, znotraj NAc, povečana transkripcija dinnorfina, kar sproži ključne znake depresije. Dinnorfinski učinki so verjetno posredovani s stimulacijo κ-opioidnih receptorjev, ki delujejo na zaviranje sproščanja nevrotransmiterja iz mezolimbičnih dopaminskih nevronov in s tem zmanjšujejo aktivnost nevronov VTA, kot je razloženo zgoraj. Zdi se, da je ta pot do averzije zmanjšan vnos dopamina v NAc, kar bi povzročilo zmanjšanje stimulacije inhibitornih dopaminskih D2 podobnih receptorjev, ki se zdijo kritični za nagrado (Carlezon in Wise, 1996). Kot je razloženo spodaj, obstajajo tudi dokazi, da povišana ekspresija CREB v NAc neposredno poveča ekscitabilnost MSN (Dong in sod., 2006) poleg izgube inhibicije, regulisane z D2, povečuje možnost, da k averzivnim odzivom prispevajo večkratni učinki.

Ponavljajoča izpostavljenost zlorabam lahko poveča izražanje GluR1 v NAc (Churchill et al., 1999). Zvišana vrednost zvišanega GluR1 v NAc, povzročena z virusnim vektorjem, poveča averzijo do drog v študijah kondicioniranja na mestu, "atipično" vrsto preobčutljivosti na droge (tj. Povečano občutljivost na averzijo in ne na koristne vidike kokaina). To zdravljenje poveča tudi prage ICSS (Todtenkopf in sod., 2006), kar kaže na učinke, podobne anhedoniji in disforiji. Zanimivo je, da so ti motivacijski učinki skoraj enaki učinkom, ki jih povzroča povišana funkcija CREB v NAc. Te podobnosti vzbujajo možnost, da sta oba učinka del istega večjega procesa. V enem možnem scenariju lahko izpostavljenost zdravilu sproži spremembe v izražanju GluR1 v NAc, kar bi povzročilo lokalno povečanje površinske ekspresije receptorjev AMPA za Ca2 +, ki bi povečalo priliv Ca2 + in aktiviralo CREB, kar bi vodilo do sprememb natrija izražanje kanalov, ki vplivajo na izhodiščno vrednost in spodbujajo ekscitabilnost MSN v NAc (Carlezon in Nestler, 2002; Carlezon et al., 2005; Dong in sod., 2006). Lahko pa zgodnje spremembe funkcije CREB pred spremembami izražanja GluR1. Ta razmerja trenutno intenzivno preučujemo v več laboratorijih, ki jih financira NIDA, vključno z našim.

C. Elektrofiziološki dokazi

Čeprav je bilo malo elektrofizioloških raziskav hipoteze, da široko vzbujanje NAc nevronov kodira informacije o averzivnih dražljajih, pa razpoložljivi podatki v bistvu zrcalijo tiste za nagrajevanje dražljajev. Najprej dve nedavni študiji, ki sta uporabili averzivne dražljaje okusa, kažeta, da trikrat več NAc nevronov na dražljaje reagira z jasnim vzbujanjem kot na inhibicije (Roitman et al., 2005; Wheeler et al., 2008). Zanimivo je, da te iste študije ugotavljajo, da enote, ki se odzivajo na nagrado saharoze ali saharina, kažejo ravno nasprotni profil: trikrat več celic z zmanjšanjem streljanja kot tiste s povečanjem. Poleg tega, ko je bil sprva nagrajujoč saharin dražljaj odvračljiv, če ga je seznanil z možnostjo samo-dajanja kokaina, je prevladujoči vzorec odstranjevanja enot NAc, ki se je odzval na dražljaj, prešel iz inhibicije v vzbujanje (Wheeler et al., 2008). Tako ne samo, da to kaže, da lahko NAc kodirajo averzivna stanja pri povečanju streljanja, ampak da lahko posamezni NAc nevroni spremljajo hedonsko valenco dražljaja z spreminjanjem odziva na hitrost streljanja.

Drugič, molekularno-genetske manipulacije lastnosti sinaptičnih in intrinzičnih membran, ki povečajo ekscitabilnost nevronov NAc, lahko vedenjski odziv spodbude premaknejo iz nagrajevanja v averzivno. Na primer, virusno posredovana prekomerna ekspresija CREB v NAc povzroči povečanje nevronske ekscitabilnosti v MSN, kar se kaže s povečanjem števila konic kot odziva na dani depolarizirajoči trenutni impulz (Dong et al. 2006). V teh pogojih povečane razdražljivosti za NAc so živali izpostavljene kondicioniranim prostorom odpor do kokaina, namesto odziva na mesto, ki ga kontrolne živali pokažejo v enakem odmerku (Pliakas in sod., 2001). Poleg tega v testnem prisilnem plavanju izkazujejo povečano depresivno vedenje (Pliakas in sod., 2001) in se naučil paradigme nemoči (Newton in sod., 2002). Druga molekularna manipulacija, ki povzroča podoben vedenjski fenotip, je prekomerna ekspresija AMPAR podenote GluR1 v NAc (Kelz et al., 1999; Todtenkopf in sod., 2006). Čeprav elektrofiziološke študije še niso potrdile, bo ta prekomerna ekspresija GluR1 verjetno povečala sinaptično razdražljivost v MSN-jih NAc. To se lahko zgodi ne le zaradi vstavitve dodatnih AMPAR-ov v membrano na splošno, ampak obilo GluR1 lahko privede do nastanka gomomernih receptorjev GluR1, za katere je znano, da imajo večjo enokanalno prevodnost (Swanson et al., 1997) in tako še bolj prispevajo k večji razdražljivosti.

Tretjič, če je streljanje NAc med averzivnimi pogoji povišano, bi bilo treba tudi v teh pogojih zatirati nizvodne cilje s sproščanjem GABA iz MSN. Posnetki ventralne palidalne enote kažejo zelo nizko stopnjo odstranjevanja po peroralni infuziji hipertonične fiziološke raztopine - okusnega dražljaja, ki je v normalnih fizioloških okoliščinah averziven (Tindell, 2006). Čeprav je za izvedbo kakršnih koli trdnih sklepov potrebnih več dela z averzivnimi dražljaji različnih modalitet, so sedanji podatki skladni z možnostjo, da lahko okrepljeno streljanje nevronov NAc med averzivnimi pogoji zatreti streljanje palidalnega nevrona kot del postopka kodiranja neprijetne narave spodbude.

Pojdi na:

V. Testiranje modela

Na podlagi zgoraj opisanih dokazov je naša delovna hipoteza, da nagrajevalni dražljaji zmanjšujejo aktivnost NAc MSN, medtem ko averzivni načini zdravljenja povečajo aktivnost teh nevronov. Po tem modelu (Slika 2), NAc nevroni tonično zavirajo procese, povezane z nagrajevanjem. V normalnih okoliščinah se vzbujevalni vplivi, ki jih posredujejo delovanje glutamata na receptorjih AMPA in NMDA ali delovanje dopamina na D1-podobnih receptorjih, uravnotežijo z zaviralnimi učinki dopamina na D2-podobnih receptorjih. Zdravljenja, za katera se pričakuje, da bodo zmanjšala aktivnost NAc - vključno s kokainom (Peoples et al., 2007), morfij (Olds in sod., 1982), Antagonisti NMDA (Carlezon et al., 1996), Antagonisti tipa Ca2 + tipa L (Chartoff in sod., 2006), prijetna hrana (Wheeler et al., 2008) in izraz prevladujoče negativnega CREB (Dong in sod., 2006) - imajo učinke, povezane z nagrajevanjem, ker zmanjšujejo zaviralni vpliv NAc na spodnje plače. V nasprotju s tem zdravljenja, ki aktivirajo NAc z ojačanjem vnosa glutamatergike (npr. Povišano izražanje GluR1; Todtenkopf in sod., 2006), spreminjanje funkcije ionskega kanala (npr. povišan izraz CREB: Dong in sod., 2006), zmanjšanju zaviralnih vnosov dopamina v D2 podobne celice (npr. agonistom κ-opioidnih receptorjev) ali blokiranju zaviralnih receptorjev μ- ali δ-opioidov (West and Wise, 1988; Weiss, 2004) dojemajo kot averzivne, ker povečujejo zaviralni vpliv NAc na spodnje plače. Zanimivo je, da dražljaji, kot so zloraba drog, lahko sprožijo homeostatske (ali alostatske) nevroadaptacije, ki trajajo dlje od zdravljenja in povzročajo premike v razpoloženju. Takšni premiki so lahko koristni za razlago komorbidnosti odvisnosti in psihiatričnih bolezni (Kessler et al., 1997): večkratna izpostavljenost zdravilom, ki zmanjšujejo aktivnost nevronov NAc, lahko povzroči kompenzacijske nevroadaptacije, zaradi katerih je sistem bolj občutljiv med abstinenco (kar vodi do stanj, za katere je značilna anhedonija ali disforija), medtem ko ponavljajoča izpostavljenost dražljajem (npr. stresu), ki aktivirajo NAc lahko sproži kompenzacijske nevroadaptacije, zaradi katerih je sistem bolj dovzeten za zaviralna dejanja zlorabe drog, kar poveča njihovo privlačnost. To delovno hipotezo je mogoče preizkusiti z različnimi vedno bolj izpopolnjenimi pristopi.

Slika 2

Shematski prikaz preproste delovne hipoteze o tem, kako lahko jedro jedra (NAc) uravnava nagrajevalna in averzivna stanja. (a) NAc nevroni tonično zavirajo procese, povezane z nagrajevanjem. V normalnih okoliščinah je med kortikalnim ravnovesje ...

A. Preizkušanje hipoteze z elektrofiziologijo

Eden od razlogov za hipotezo o zaviranju / nagrajevanju je, da se zdi, da razširjena in dolgotrajna inhibicija izgorevanja NAc, kot pri študijah inaktivacije ali lezije, ne daje koristnih učinkov (npr. Yun in sod., 2004b). To odpira možnost, da ne zaviranje NAc sam po sebi kodira nagrado, ampak boljše prehodi od običajnih bazalnih stopenj streljanja do nižjih stopenj, ki se pojavijo, ko so prisotni nagrajevalni dražljaji. Dolgotrajna inhibicija lahko poslabša dinamične informacije, ki so običajno kodirane v prehodnih depresijah izgorevanja NAc.

Elektrofiziološki testi napovedi te hipoteze spadajo v dve osnovni kategoriji. Prva kategorija vključuje manipuliranje vedenjskega stanja živali za ustvarjanje trajnih sprememb v odzivnosti na dražilne dražljaje, ki jim sledi preskušanje elektrofizioloških korelatov tega spremenjenega nagradnega stanja. Na primer, za zgodnji umik iz kronične izpostavljenosti psihostimulantom sta značilna anhedonija in pomanjkanje odzivnosti na naravne dražilne dražljaje. Kaj bi hipoteza zaviranja / nagrajevanja napovedovala o elektrofiziološkem statusu NAc nevronov med tem stanjem? Glavna napoved je, da bi NAc nevroni pokazali upad zaviranja aktivnosti, ki se običajno proizvaja z izpostavljenostjo spodbudnemu dražljaju (npr. Saharozi). Kolikor vemo, tega še nismo raziskali. Možni mehanizmi za takšno znižanje inhibicije, če bi se pojavil, bi lahko vključevali splošno povečanje nevronske ekscitabilnosti, ki nastane zaradi kakršne koli kombinacije sprememb v intrinzični ekscitabilnosti (npr. Povečani Na + ali Ca2 + tokovi, zmanjšani K + tokovi) ali sinaptičnega prenosa (npr. Padec glutamatergičnega oz. povečanje GABAergičnega prenosa). Po drugi strani pa razpoložljivi podatki o razdražljivosti NAc MSN med zgodnjim umikom psihostimulantov kažejo, da se v tej fazi dejansko zmanjša (Zhang et al., 1998; Hu et al., 2004; Dong in sod., 2006; Kourrich et al., 2007). Kot je navedeno zgoraj, je mogoče, da lahko dolgotrajna depresija razdražljivosti poslabša informacije, povezane z nagradami, ki jih vsebujejo prehodne zaviralne strele, morda z ustvarjanjem učinka "tal" in zmanjšanjem obsega teh zaviranj. To možnost je še treba preizkusiti.

Glede na očitno povezavo med NAc in ventralnim palidumom pri kodiranju nagrad (glejte zgoraj), bi lahko predvideli, da bi se lahko kakršne koli spremembe vzdražljivosti, ki nastanejo s trajno modulacijo nagradnega stanja živali, še posebej očitne pri nevronih striatopallidalnih / D2. Čeprav je bilo preučevanje podrobnih fizioloških lastnosti teh nevronov v preteklosti težko, je v zadnjem razvoju linije transgenih miši BAC, ki v teh nevronih izraža GFP (Gong et al., 2003; Lobo et al., 2006) je omogočil njihovo vizualizacijo v in vitro pripravki na rezine, kar močno olajša možnost fiziološke karakterizacije celic D2.

Druga kategorija elektrofizioloških testov vključuje uporabo genskega inženiringa (glejte spodaj) za spremembo funkcionalne izraženosti ključnih sestavnih delov celične mehanike za modulacijo vzbuljivosti ali vzdražljivosti v necrnih NAc. Teoretično bi to lahko omogočilo modulacijo zaviranja ali vzburjenja, povezanega z nagrajevanjem ali odvračanjem, v nevronih NAc. Glede na to bi bile morda najbolj uporabne ciljne molekule tiste, ki sodelujejo pri modulaciji nevronske vzdražljivosti, ki je odvisna od aktivnosti, in ne pri vzdrževanju bazalnih hitrosti streljanja. Ti cilji bi verjetno nudili boljšo priložnost za modulacijo odzivnosti na dražljaje kot bolj splošni cilji (npr. Podenote Na + kanala) in tako omogočili oceno hipoteze o zaviranju / nagrajevanju. Na primer, pogostnost aktivnih nevronov lahko nadzorujemo z različnimi ionskimi prevodnostmi, ki povzročajo konice po hiperpolarizaciji (AHP). Z usmerjanjem NAc nevronov z genetsko (ali morda celo farmakološko) manipulacijo, usmerjeno v kanale, ki proizvajajo AHP, je mogoče zmanjšati obseg vznemirljivih odzivov, povezanih z averzijo, v teh nevronih in s tem preizkusiti, ali ta fiziološka sprememba korelira z zmanjšanim vedenjem indeksi averzije.

B. Testiranje hipoteze z vedenjsko farmakologijo

Eden najočitnejših farmakoloških testov bi ugotovil, ali podgane samodejno dajejo dopaminske agoniste, podobne D2, neposredno v NAc. Zanimivo je, da prejšnje delo kaže, da podgane samo dajejo kombinacije D1-podobnih in D2-podobnih agonistov v NAc, vendar pa same ne dajejo nobene sestavine zdravila, vsaj v preskušenih odmerkih (Ikemoto et al., 1997). Čeprav se zdi, da ta ugotovitev ovrže našo delovno hipotezo, elektrofiziološki dokazi kažejo, da soaktivacija receptorjev D1 in D2 na necnih NAc lahko v nekaterih okoliščinah povzroči zmanjšanje vnetljivosti membrane, ki se ne kaže kot odziv na noben sam agonist (O'Donnell in Grace, 1996). Poleg tega je potrebno več dela za preučevanje vedenjskih učinkov intrainvaksnih mikroinfuzij agonistov GABA; v preteklosti je to delo oviralo slaba topnost benzodiazepinov - za katere je znano, da zasvajajo (Griffiths in Ator, 1980) kljub njihovi nagnjenosti k zmanjšanju delovanja dopamina v NAc (Les, 1982; Finlay in sod., 1992: Murai in sod., 1994) - in razmeroma majhno število raziskovalcev, ki uporabljajo možganske mikroinjekcijske postopke skupaj z modeli nagrajevanja. Še drugi načini testiranja naše hipoteze bi bili preučevanje učinkov manipulacij na možganskih območjih nizvodno od MSN, ki vsebujejo receptorje D2. Spet zgodnji dokazi kažejo, da je nagrada kodirana z aktiviranjem ventralnega paliduma, ki je domnevna posledica zaviranja MSN indirektne poti (Tindell et al., 2006).

C. Testiranje hipotez z genskim inženiringom

Razvoj tehnik genskega inženiringa, ki omogoča usmerjanje inducibilnih ali pogojnih mutacij na določena področja možganov, bo pomembno orodje, s katerim bomo lahko preizkusili svoje hipoteze. Miševi s konstitutivnim črtanjem GluRA (alternativna nomenklatura za GluR1) kažejo številne spremembe občutljivosti na zlorabe drog (Vekovischeva et al., 2001; Dong in sod., 2004; Mead in sod., 2005, 2007), od katerih so nekatere skladne z našo delovno hipotezo, nekatere pa ne. Izguba GluR1 zgodaj v razvoju lahko dramatično spremeni odzivnost na številne vrste dražljajev, vključno z zlorabo zdravil. Poleg tega pri teh miših GluR1 mutantu primanjkuje beljakovin v celotnih možganih, medtem ko raziskava, ki smo jo pregledali, osredotoča na mehanizme, ki se pojavljajo znotraj NAc. Te točke so še posebej pomembne, ker naj bi izguba GluR1 v drugih možganskih regijah imela dramatične in včasih zelo različne učinke na vedenje, povezano z zlorabo drog. Kot samo en primer smo pokazali, da modulacija funkcije GluR1 v VTA izvaja nasproten učinek na odzive zdravil v primerjavi z modulacijo GluR1 v NAbc (Carlezon et al., 1997; Kelz et al., 1999). Ugotovitve pri miših s pomanjkanjem GluR1 niso v neskladju s kombiniranimi ugotovitvami NAc in VTA: konstitutivni miši muti GluR1 so bolj občutljivi na stimulativne učinke morfija (učinek, ki bi ga lahko pojasnili z izgubo GluR1 v NAc) vendar ne razvijejo progresivnega povečanja odzivnosti na morfij (učinek, ki bi ga lahko razložili z izgubo GluR1 pri testiranju VTA), se pojavi pod pogoji, ki spodbujajo preobčutljivost in vključujejo dodatne možganske regije. V skladu s tem moramo biti previdni pri dodeljevanju prostorskih in časovnih interpretacij podatkom konstitutivnih miši, ki izbijajo: literatura postaja polna primerov beljakovin, ki imajo dramatično različne (in včasih nasprotne) učinke na vedenje glede na preiskane možganske regije (glej Carlezon et al., 2005).

Predhodne študije na miših z inducibilno izražanjem dominantno-negativne oblike CREB - manipulacija, ki zmanjšuje ekscitabilnost NAc MSN-jev - so preobčutljive za koristne učinke kokaina, hkrati pa so neobčutljive na averzivne učinke κ-opioidnega agonista (DiNieri in sod., 2006). Čeprav so te ugotovitve skladne z našo delovno hipotezo, bi lahko nadaljnje študije (npr. Elektrofiziologija) pomagale opredeliti fiziološko osnovo teh učinkov. Ne glede na to bo večja zmožnost prostorskega in časovnega nadzora nad izražanjem genov, ki uravnavajo ekscitabilnost NAc MSN, omogočila postopno bolj izpopolnjene teste naše delovne hipoteze.

D. Testiranje hipoteze s slikanjem možganov

Funkcionalno slikanje možganov lahko spremeni naše razumevanje biološke osnove nagrajevanja in averzivnega stanja razpoloženja v živalskih modelih in na koncu tudi pri ljudeh. Predhodni podatki slikarskih študij, ki vključujejo budne primate razen človeka, dajejo zgodnje dokaze v podporo zgoraj opisani delovni hipotezi. Intravensko dajanje velikih odmerkov κ-opioidnega agonista U69,593 - ki spada v razred zdravil, za katere je znano, da pri živalih povzročajo averzijo (Bals-Kubik et al., 1993; Carlezon et al., 2006) in disforijo pri ljudeh (Pfeiffer et al., 1986; Wadenberg, 2003) - povzroči močno povečanje funkcionalnih MRI odzivov, odvisno od ravni kisika (BOLD), pri NAc (Slika 3: od MJ Kaufman, B. deB. Fredrick, SS Negus, neobjavljena opažanja; uporablja se z dovoljenjem). Če odzivi BOLD signala odražajo sinaptično aktivnost, je pozitiven BOLD odziv, ki ga povzroča U69,593 v NAc, skladen s povečano aktivnostjo MSN, morda zaradi zmanjšanega vnosa dopamina (DiChiara in Imperato, 1988; Carlezon et al., 2006). Nasprotno pa so pozitivni odzivi BOLD signala očitno odsotni v NAc po zdravljenju z izenačevalnim odmerkom fentanila, močno zasvojenega μ-opioidnega agonista. Medtem ko ti podatki o fentanilu sami po sebi ne kažejo zaviranja NAc, odsotnost krepke aktivnosti v tej regiji ni v neskladju z našo delovno hipotezo. Jasno so potrebne dodatne farmakološke in elektrofiziološke študije, ki označujejo pomen teh sprememb BOLD. Začetek razvoja sistemov z višjo močjo magnetnega polja omogoča vrhunsko funkcionalno slikanje in spektroskopijo pri podganah in miših, s čimer se odpira vrata za podrobnejše razumevanje BOLD signalov in osnovnih možganskih funkcij.

Slika 3

Intravenske infuzije f-opioidnega agonista fentanila in κ-opioidnega agonista U69,593 povzročajo prekrivajoče se, vendar anatomsko selektivne odzive na ravni kisika v krvi, odvisne od funkcionalne MRI (BOLD fMRI) pri budnih opicah cynomolgus (N = 3). ...
Pojdi na:

VI. Sklepi

Predlagamo preprost model razpoloženja, v katerem je nagrada kodirana z zmanjšano aktivnostjo NAc MSN, medtem ko je odklonost kodirana s povišano aktivnostjo istih celic. Naš model podpira prevlado dokazov, ki so že v literaturi, čeprav so potrebni strožji testi. Skladno je tudi s kliničnimi študijami, ki kažejo na zmanjšano število zaviralskih dopaminskih D2 podobnih receptorjev v NAc odvisnikov, ki lahko zmanjšajo občutljivost na naravne nagrade in poslabšajo cikel zasvojenosti (Volkow et al., 2007). Nenehni razvoj tehnik molekularnega slikanja in slikanja možganov vzpostavlja raziskovalno okolje, ki bo pripomoglo k zasnovi študij, ki lahko potrdijo ali ovržejo ta model. Ne glede na to je boljše razumevanje molekularne osnove teh stanj razpoloženja nenehno pomembno in pomembno, zlasti ker se nabrano znanje iz desetletij raziskav uporablja za razvoj inovativnih pristopov, ki bi jih lahko uporabili za zdravljenje in preprečevanje odvisnosti in drugih stanj (npr. Motnje razpoloženja ) povezana z motenjem motiviranja.

Pojdi na:

Priznanja

Financiran z Nacionalnim inštitutom za zlorabo drog (NIDA) dodeli DA012736 (WAC) in DA019666 (MJT) ter McKnight-Land Grant profesor (MJT). Zahvaljujemo se MJ Kaufman, B. deB. Fredrick in SS Negus za dovoljenje, da navajata neobjavljene podatke svojih študij slikanja možganov pri opicah.

Pojdi na:

Opombe

Omejitev odgovornosti založnika: To je PDF datoteka neurejenega rokopisa, ki je bil sprejet za objavo. Kot storitev za naše stranke nudimo to zgodnjo različico rokopisa. Rokopis bo podvržen kopiranju, stavljanju in pregledu dobljenega dokaza, preden bo objavljen v končni obliki. Upoštevajte, da se med proizvodnim procesom lahko odkrijejo napake, ki bi lahko vplivale na vsebino, in vse pravne omejitve, ki veljajo za revijo.

Pojdi na:

Reference

  • Albin RL, Young AB, Penney JB. Funkcionalna anatomija bazalnih ganglijskih motenj. Trendi Neurosci. 1989;12: 366-75. [PubMed]
  • Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Nevroanatomska mesta, ki posredujejo motivacijske učinke opioidov, kakor jih preslikava paradigma preferenčnih preferenc pri pogojenih krajih pri podganah. J Pharmacol Exp Ther. 1993;264: 489-95. [PubMed]
  • Benavides DR, Quinn JJ, Zhong P, Hawasli AH, DiLeone RJ, Kansy JW, Olausson P, Yan Z, Taylor JR, Bibb JA. Cdk5 modulira nagrajevanje s kokainom, motivacijo in vzdražljivost progastega nevrona. J Neurosci. 2007;27: 12967-12976. [PubMed]
  • Bodnar RJ, Glass MJ, Ragnauth A, Cooper ML. Splošni antagonisti opiidov, mu in kappa v jedru spreminjajo vnos hrane v pomanjkanju, glukoprivičnih in paličnih pogojih. Brain Res. 1995;700: 205-212. [PubMed]
  • Bozarth MA, Wise R. Intrakranialna samouprava morfija v ventralno tegmentalno območje pri podganah. Life Sci. 1981;28: 551-5. [PubMed]
  • Bozarth MA, Wise RA. Nevronski substrati opiatne ojačitve. Psihiatrija Biol Prog Neuropsychopharmacol. 1983;7: 569-75. [PubMed]
  • Caine SB, Negus SS, Mello NK. Učinki agonistov dopamina D (1-podobnim) in D (2-podobnim) na samo-dajanje kokaina pri opicah rezus: hitra ocena funkcij odmerka kokaina. Psihoparmakol. 2000;148: 41-51. [PubMed]
  • Caine SB, Negus SS, Mello NK, Bergman J. Učinki agonistov dopamina D (1-podobnim) in D (2-podobnim) agonistov pri podganah, ki sami dajejo kokain. J Pharmacol Exp Ther. 1999;291: 353-60. [PubMed]
  • Carelli RM, Ijames SG, drobljenje AJ. Dokazi, da ločeni nevronski krogi v jedru jedra kodirajo kokain v primerjavi z »naravno« (vodo in hrano) nagrado. J Neurosci. 2000;20: 4255-4266. [PubMed]
  • Carlezon WA, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, Rothman RB, Ma Z, Lee DY, Cohen BM. Depresivno vplivi agonista kappa-opioidnega receptorja salvinorina A na vedenje in nevrokemijo pri podganah. J Pharmacol Exp Ther. 2006;316: 440-7. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, Boundy VA, Haile CN, Lane SB, Kalb RG, Neve RL, Nestler EJ. Preobčutljivost na morfin, povzročena z virusom posredovanim prenosom genov. Znanost. 1997;277: 812-4. [PubMed]
  • Carlezon WA, Devine DP, Wise RA. Dejavnosti nomifensina v nastajanju jedra v navadi. Psihoparmakol. 1995;122: 194-7. [PubMed]
  • Carlezon WA, Duman RS, Nestler EJ. CREB številni obrazi. Trendi Neurosci. 2005;28: 436-45. [PubMed]
  • Carlezon WA, Nestler EJ. Zvišane ravni GluR1 v srednjem možganu: sprožilec preobčutljivosti za zlorabe drog? Trendi Neurosci. 2002;25: 610-5. [PubMed]
  • Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N, Duman RS, Neve RL, Nestler EJ. CREB ureja nagrado za kokain. Znanost. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N, Duman RS, Neve RL, Nestler EJ. CREB ureja nagrado za kokain. Znanost. 1998;282: 2272-2275. [PubMed]
  • Carlezon WA, Wise RA. Nagrajevalni učinek fenciklidina in sorodnih zdravil v jedru in nastanku lupine in čelne skorje. J Neurosci. 1996;16: 3112-22. [PubMed]
  • Chang JY, Zhang L, Janak PH, Woodward DJ. Nevronski odzivi v predfrontalni skorji in jedru se pojavijo med samo dajanjem heroina pri prosto gibajočih se podganah. Brain Res. 1997;754: 12-20. [PubMed]
  • Chao SZ, Ariano MA, Peterson DA, Wolf ME. D1 stimulacija dopaminskega receptorja poveča površinsko ekspresijo GluR1 v nucleus accumbens nevroni. J Neurochem. 2002;83: 704-712. [PubMed]
  • Chartoff EH, Mague SD, Barhight MF, Smith AM, Carlezon WA., Jr Vedenjski in molekulski učinki stimulacije dopaminskih D1 receptorjev med odtegnitvijo morfija, oborjenega z naloksonom. J Neurosci. 2006;26: 6450-7. [PubMed]
  • Chartoff EH, Pliakas AM, Carlezon WA., Jr. Mikroinjekcija antagonista kalcijevih kanalov tipa L diltiazem v lupino ventralnega jedra omogoča lažje pogoje, ki jih povzroča kokain. Biol Psychiatry. 2006;59: 1236-9. [PubMed]
  • Chen MC, Parsegian A, Carlezon WA., Jr Vpliv mezokortikolimimskih mikroinjekcij kappa-opioidnega agonista U50,488 na intrakranialno samo-stimulacijo pri podganah. Soc Neurosci Abstr. 2008;34 v tisku.
  • Otroška AR. Kaj nam lahko sliši človeški možgani o ranljivosti zasvojenosti in ponovitvi? V: Miller WR, Carroll KM, uredniki. Premišljanje zlorabe snovi: Kaj kaže znanost in kaj bi morali storiti v zvezi s tem. New York: Guilford; 2006. strani 46 – 60.
  • Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Ponavljajoči se kokain spremeni nivoje podenote glutamatnega receptorja v nucleus accumbens in ventralnem tegmentalnem območju podgan, ki razvijajo vedenjsko senzibilizacijo. J Neurochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
  • Cooper DC, bela FJ. Kalcijevi kanali tipa L modulirajo glutamatno krčeno aktivnost v jedru in vivo. Brain Res. 2000;880: 212-8. [PubMed]
  • de Rover M, Lodder JC, kompleti KS, Schoffelmeer AN, Brussaard AB. Kolinergična modulacija jedra obdaja srednje trpinčene nevrone. Eur J Neurosci. 2002;16: 2279-2290. [PubMed]
  • Di Chiara G, Imperato A. Zdravila, ki jih ljudje zlorabljajo, prednostno povečajo koncentracijo sinaptičnih dopamina v mezolimbičnem sistemu prosto gibajočih se podgan. Proc Natl Acad Sci ZDA A. 1988;85: 5274-8. [PMC brez članka] [PubMed]
  • DiNieri JA, Carle T, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr. Inducibilna motnja aktivnosti CREB znotraj jedra spreminja občutljivost za nagrajujoča in prodepresivna zdravila. Soc Neurosci Abstr. 2006;32
  • Dong Y, Saal D, Thomas M, Faust R, Bonci A, Robinson T, Malenka RC. Kokain povzroča potenciranje sinaptične moči v dopaminskih nevronih: vedenjski korelati pri miših GluRA (- / -). Proc Natl Acad Sci ZDA A. 2004;101: 14282-14287. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ, Malenka RC. CREB modulira ekscitabilnost jeder, ki naseljujejo nevrone. Nat Neurosci. 2006;9: 475-7. [PubMed]
  • Donzanti BA, Althaus JS, Payson MM, Von Voigtlander PF. Zmanjšanje sproščanja dopamina povzroča agonist Kappa: mesto delovanja in toleranca. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1992;78: 193-210. [PubMed]
  • Dunn AJ. S stresom povezana aktivacija možganskih dopaminergičnih sistemov. Ann NY Acad Sci. 1988;537: 188-205. [PubMed]
  • Elmer GI, Pieper JO, Levy J, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Spodbojevanje možganov in primanjkljaj morfija pri miših, ki imajo pomanjkanje receptorjev D2. Psihoparmakol. 2005;182: 33-44. [PubMed]
  • Fibiger HC, Nomikos GG, Pfaus JG, Damsma G. Spolno vedenje, prehranjevanje in mezolimbični dopamin. Clin Neuropharmacol 15 Suppl. 1992;1: 566A – 567A. [PubMed]
  • Finlay JM, Damsma G, Fibiger HC. Po akutnem in ponavljajočem dajanju z benzodiazepinom se znižajo zunajcelične koncentracije dopamina v jedru. Psihoparmakol. 1992;106: 202-8. [PubMed]
  • Franklin TR, Wang Z, Wang J, Sciortino N, Harper D, Li Y, Ehrman R, Kampman K, O'Brien CP, Detre JA, Childress AR. Limbična aktivacija na cigarete za kajenje cigaret, neodvisna od odtegnitve nikotina: perfuzijska fMRI študija. Neuropsihofarmakol. 2007;32: 2301-9. [PubMed]
  • Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN, Monsma FJ, Jr, Sibley DR. Ekspresija gena striatonigrala in striatopallidalnih nevronov z D1 in D2 dopaminskim receptorjem. Znanost. 1990;250: 1429-32. [PubMed]
  • Goeders NE, Smith JE. Kortikalna dopaminergična udeležba pri okrepitvi kokaina. Znanost. 1983;221: 773-5. [PubMed]
  • Gong S, Zheng C, Doughty ML, Losos K, Didkovsky N, Schambra UB, Nowak NJ, Joyner A, Leblanc G, Hatten ME, Heintz N. Genska ekspresija atlasa centralnega živčnega sistema na osnovi bakterijskih umetnih kromosomov. Narava. 2003;425: 917-925. [PubMed]
  • Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Uravnavanje odstranjevanja dopaminergičnih nevronov in nadzor ciljno usmerjenega vedenja. Trendi Neurosci. 2007;30: 220-7. [PubMed]
  • Gracy KN, Dankiewicz LA, Koob GF. Fono imunoreaktivnost zaradi odtegnitve opiata pri podganah podaljša amigdalo vzporedno z razvojem odpornosti na kondicijsko mesto. Neuropsihofarmakol. 2001;24: 152-60. [PubMed]
  • Griffiths RR, Ator NA. Benodiazepinska samouprava pri živalih in ljudeh: obsežen pregled literature. NIDA Res Monogr. 1980;33: 22-36. [PubMed]
  • Guix T, Hurd YL, Ungerstedt U. Amfetamin povečuje zunajcelične koncentracije dopamina in acetilholina v dorsolateralnem striatumu in nukleusih, ki se prosto gibljejo podgane. Neurosci Lett. 1992;138: 137-140. [PubMed]
  • Hakan RL, Henriksen SJ. Opiativni vplivi na jedro obdajajo nevronsko elektrofiziologijo: dopaminske in ne-dopaminske mehanizme. J Neurosci. 1989;9: 3538-3546. [PubMed]
  • Hallett PJ, Spoelgen R, Hyman BT, Standaert DG, Dunah AW. Aktivacija dopamina D1 potencira strijatalne NMDA receptorje s tirozinsko odvisno od fosforilacije trgovine s podenoto. J Neurosci. 2006;26: 4690-700. [PubMed]
  • Harris GC, Aston-Jones G. Vključevanje D2 receptorjev za dopamin v jedru se pojavlja v sindromu odtegnitve opiatov. Narava. 1994;371: 155-7. [PubMed]
  • Herman JP, Rivet JM, Abrous N, Le Moal M. Intracerebralne dopaminergične presaditve se ne aktivirajo z električnim stresom stopal, ki aktivirajo in situ mezokortikolimbične nevrone. Neurosci Lett. 1988;90: 83-8. [PubMed]
  • Hoebel BG, Monako AP, Hernandez L, Aulisi EF, Stanley BG, Lenard L. Samo-injiciranje amfetamina neposredno v možgane. Psihoparmakol. 1983;81: 158-63. [PubMed]
  • Hollmann M, Hartley M, Heinemann S. Prepustnost Ca2 + kanalov glutamatnega receptorja, ki so povezani s KA-AMPA, je odvisna od sestave podenote. Znanost. 1991;252: 851-3. [PubMed]
  • Hu XT, Basu S, bel FJ. Ponovna uporaba kokaina zmanjša HVA-Ca2 + potencial in poveča aktivnost K + kanalov v nevronih nukleusa nukleusa. J Neurofiziol. 2004;92: 1597-1607. [PubMed]
  • Ikemoto I. Vključevanje vohalnega tuberkla pri nagrajevanju s kokainom: študije intrakranialne samouprave. J Neurosci. 2003;23: 9305-9311. [PubMed]
  • Ikemoto S, Glazier BS, Murphy JM, McBride WJ. Vloga receptorjev dopamina D1 in D2 v jedru se pojavlja pri posredovanju nagrade. J Neurosci. 1997;17: 8580-7. [PubMed]
  • Imperato A, Obinu MC, Demontis MV, Gessa GL. Kokain sprošča limbični acetilholin s pomočjo endogenega dopamina na D1 receptorje. Eur J Pharmacol. 1992;229: 265-267. [PubMed]
  • Janak PH, Chang JY, Woodward DJ. Aktivnost nevronskih konic v jedru se obnaša podgane med etanolizacijo. Brain Res. 1999;817: 172-184. [PubMed]
  • Johnson SW, Severna RA. Opioidi vzbujajo dopaminske nevrone s hiperpolarizacijo lokalnih intervrovronov. J Neurosci. 1992;12: 483-8. [PubMed]
  • Kalivas PW, Duffy P. Podobni učinki vsakodnevnega kokaina in stresa na nevrotransmisijo mezokortikolimbičnega dopamina pri podganah. Biol Psychiatry. 1989;25: 913-28. [PubMed]
  • Kelley AE, Bless EP, Swanson CJ. Raziskava učinkov antagonistov opiatov, infundiranih v jedro jeder na hranjenje in pitje saharoze pri podganah. J Pharmacol Exp Ther. 1996;278: 1499-1507. [PubMed]
  • Kelley AE. Ventralni striatni nadzor motivacije za nagnjenost: vloga pri zaužitju in učenje, povezano z nagrajevanjem. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 765-76. [PubMed]
  • Kelsey JE, Carlezon WA, Falls WA. Poškodbe jeder pri podganah zmanjšujejo nagrajevanje z opijati, vendar ne spreminjajo konteksta specifične tolerance do opiatov. Behav Neurosci. 1989;103: 1327-34. [PubMed]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ . Izražanje transkripcijskega faktorja deltaFosB v možganih nadzoruje občutljivost na kokain. Narava. 1999;401: 272-6. [PubMed]
  • Kessler RC, Zhao S, DG Blazer, Swartz M. Prevalenca, korelati in potek manjše depresije in večje depresije v Nacionalni raziskavi o komorbidnosti. J Affect Disord. 1997;45: 19-30. [PubMed]
  • Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ. Izkušnje s kokainom nadzorujejo dvosmerno sinaptično plastičnost v nucleus accumbens. J Neurosci. 2007;27: 7921-7928. [PubMed]
  • Leone P, Pocock D, Wise RA. Interakcija morfij-dopamin: ventralni tegmentalni morfij povečuje jedro, ki obkroža sproščanje dopamina. Farmakol Biochem Behav. 1991;39: 469-72. [PubMed]
  • Liu ZH, Shin R, Ikemoto S. Dvojna vloga medialnih A10 dopaminskih nevronov v afektivnem kodiranju. Neuropsihofarmakol. 2008 v tisku. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Lobo MK, Karsten SL, Grey M, Geschwind DH, Yang XW. FACS-profiliranje matrikov podvrsta nevronskih strijatalnih projekcij v možganih mladoletnikov in odraslih. Nat Neurosci. 2006;9: 443-452. [PubMed]
  • Mague SD, Pliakas AM, Todtenkopf MS, Tomasiewicz HC, Zhang Y, Stevens WC, Jones RM, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr antidepresivi podobni učinki antagonistov kappa-opioidnih receptorjev v testu prisilnega plavanja pri podganah. J Pharmacol Exp Ther. 2003;305: 323-30. [PubMed]
  • Maldonado R, Saiardi A, Valverde O, Samad TA, Roques BP, Borrelli E. Odsotnost učinka na opiate pri miših, ki nimajo D2 receptorjev dopamina. Narava. 1997;388: 586-9. [PubMed]
  • Malinow R, Malenka RC. Trgovanje z receptorji AMPA in sinaptična plastičnost. Annu Rev Neurosci. 2002;25: 103-26. [PubMed]
  • Mangiavacchi S, Wolf ME. Stimulacija D1 dopaminskih receptorjev poveča hitrost vstavitve receptorjev AMPA na površino kultiviranega jedra, ki nevrone potuje po poti, ki je odvisna od protein kinaze A. J Neurochem. 2004;88: 1261-1271. [PubMed]
  • Mansour A, Watson SJ, Akil H. Opioidni receptorji: preteklost, sedanjost in prihodnost. Trendi Neurosci. 1995;18: 69-70. [PubMed]
  • Mark GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Učinki hranjenja in pitja na sproščanje acetilholina v jedru okolice, striatumu in hipokampusu prosto delujočih podgan. J Neurochem. 1992;58: 2269-2274. [PubMed]
  • Mead AN, Brown G, Le Merrer J, Stephens DN. Učinki črtanja gria1 ali gria2 genov, ki kodirajo glutamatergične podenote receptorjev AMPA na kondicioniranje preferenčnih mest pri miših. Psihofarmakologija (Berl) 2005;179: 164-171. [PubMed]
  • Mead AN, Zamanillo D, Becker N, Stephens DN. Podenote GluR1 receptorja AMPA so vključene v nadzor nad obnašanjem s pomočjo kokaina. Nevropsihofarmakologija. 2007;32: 343-353. [PubMed]
  • McCarthy PS, Walker RJ, Woodruff GN. Depresivno delovanje enkefalinov na nevrone v jedru akumulacije [postopek] J Physiol. 1977;267: 40P – 41P. [PubMed]
  • McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. Limbična in motorna vezja, ki temeljijo na ponovni vzpostavitvi kokaina, je povzročila stopničen udar. J Neurosci. 2004;24: 1551-60. [PubMed]
  • Meredith GE. Sinaptični okvir za kemijsko signalizacijo v jedrih. Ann NY Acad Sci. 1999;877: 140-56. [PubMed]
  • Mizrahi R, Rusjan P, Agid O, Graff A, Mamo DC, Zipursky RB, Kapur S. Neželene subjektivne izkušnje z antipsihotiki in njegov odnos do strijatalnih in ekstrastriatalnih D2 receptorjev: študija PET pri shizofreniji. Am J Psychiatry. 2007;164: 630-637. [PubMed]
  • Murai T, Koshikawa N, Kanayama T, Takada K, Tomiyama K, Kobayashi M. Nasprotni učinki midazolama in beta-karbolin-3-karboksilat etil estra na sproščanje dopamina iz podgan jedra podgane, merjeno z mikrodializo in vivo. Eur J Pharmacol. 1994;261: 65-71. [PubMed]
  • Nestler EJ, Carlezon WA., Jr. Mezoimbični nagradni krog dopamina v depresiji. Biol Psychiatry. 2006;59: 1151-9. [PubMed]
  • Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, Chen J, Neve R, Nestler EJ, Duman RS. Inhibicija proteina, ki veže elemente cAMP, ali dinorfin v jedru jedra povzroči antidepresiv podoben učinek. J Neurosci. 2002;22: 10883-90. [PubMed]
  • Nicola SM, Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL. Užarjanje nevronov, ki se širijo v jedro, v fazi porabe naloge diskriminatorne spodbude je odvisno od predhodnih napovedi napovedi nagrad. J Neurofiziol. 2004;91: 1866-1882. [PubMed]
  • O'Donnell P, Grace AA. Dopaminergično zmanjšanje ekscitabilnosti v jedrih vključuje nevrone, zabeležene in vitro. Neuropsihofarmakol. 1996;15: 87-97. [PubMed]
  • O'Donnell P, Grace AA. Sinaptične interakcije med vzbujajočimi aferanti do jedra akumulirajo nevrone: hipokampalno gating prefrontalnega kortikalnega vnosa. J Neurosci. 1995;15: 3622-39. [PubMed]
  • Olds ME. Okrepitveni učinki morfija v jedru. Brain Res. 1982;237: 429-40. [PubMed]
  • Parsegian A, Todtenkopf MS, Neve RL, Carlezon WA., Jr zvišane ekspresije CREB, ki jih povzroča virusni vektor v jedru jedra, povzroči anhedonijo pri testu za intrakranialno samo-stimulacijo podgana (ICSS). Soc Neurosci Abstr. 2006;33 v tisku.
  • Pennartz CM, PH Boeijinga, Lopes da Silva FH. Lokalno izzvani potenciali v rezinah jedra podgane: sestavine, posredovane z NMDA in ne-NMDA receptorji, in modulacija z GABA. Brain Res. 1990;529: 30-41. [PubMed]
  • People LL, zahodno MO. Fazično odstranjevanje posameznih nevronov v jedru podgane je povezano s časom intravenske kokainske samouprave. J Neurosci. 1996;16: 3459-3473. [PubMed]
  • People LL, Kravitz AV, Guillem K. Vloga akumbalne hipoaktivnosti pri odvisnosti od kokaina. ScientificWorldJournal. 2007;7: 22-45. [PubMed]
  • Pfaus JG. Nevrobiologija spolnega vedenja. Curr Opin Neurobiol. 1999;9: 751-8. [PubMed]
  • Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psihotomimeza, ki jo posredujejo receptorji kappa opiata. Znanost. 1986;233: 774-6. [PubMed]
  • Phillips AG, LePiane G. Motnje pogojene odbojnosti okusa pri podganah s stimulacijo amigdala: kondicijski učinek, ne amnezija. J Comp Physiol Psychol. 1980;94: 664-74. [PubMed]
  • Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr Spremenjena odzivnost na kokain in povečana nepremičnost v preskusu prisilnega plavanja, povezanem s povišano ekspresijo proteinov, ki vežejo element cAMP, v jedru akumulacije. J Neurosci. 2001;21: 7397-403. [PubMed]
  • Rajadhyaksha A, Barczak A, Macías W, Leveque JC, Lewis SE, Konradi C. L-Type Ca (2 +) kanali so bistveni za fosforilacijo CREB, posredovane z glutamatom, in izražanje genov c-fos v striatalnih nevronih. J Neurosci. 1999;19: 6348-59. [PubMed]
  • Roberts DC, Koob GF, Klonoff P, Fibiger HC. Izumrtje in okrevanje samokokacije kokaina po 6-hidroksidopaminskih lezijah jedra jedra. Farmakol Biochem Behav. 1980;12: 781-7. [PubMed]
  • Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Nuvrous acumbens nevroni so naravnani za nagrajevanje in averzivne dražljaje okusa, kodirajo njihove napovedovalce in so povezani z motorično močjo. Neuron. 2005;45: 587-97. [PubMed]
  • Smith KS, Berridge KC. Opioidno limbično vezje za nagrado: interakcija med hedoničnimi vročimi točkami nucleus accumbens in ventralnim pallidumom. J Neurosci. 2007;27: 1594-1605. [PubMed]
  • Snyder GL, Allen PB, Fienberg AA, Valle CG, Huganir RL, Nairn AC, Greengard P. Ureditev fosforilacije GluR1 AMPA receptorja v neostriatumu z dopaminom in psihostimulansi in vivo. J Neurosci. 2000;20: 4480-8. [PubMed]
  • Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Nasprotni tonično aktivni endogeni opioidni sistemi modulirajo mezolimbično dopaminergično pot. Proc Natl Acad Sci ZDA A. 1992;89: 2046-50. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Nukleus akumbens in amigdala sta možna substrata za neželene učinke draženja opiatov. Nevroznanosti. 1990;37: 767-73. [PubMed]
  • Sun X, Milovanovič M, Zhao Y, Wolf ME. Akutna in kronična stimulacija dopaminskih receptorjev modulira promet z receptorji AMPA v jedru, v katerem živijo nevroni, sokulturani z nefronom predfrontalne skorje. J Neurosci. 2008;28: 4216-30. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Surmeier DJ, Ding J, Day M, Wang Z, Shen W. D1 in D2 modulacija dopaminskih receptorjev strijatalne glutamatergične signalizacije v striatalnih srednjih špičastih nevronih. Trendi Neurosci. 2007;30: 228-35. [PubMed]
  • Svingos AL, Colago EE, Pickel VM. Celična mesta za aktivacijo dinnorfina kappa-opioidnih receptorjev v jedru podgane obkrožajo lupino. J Neurosci. 1999;19: 1804-13. [PubMed]
  • Swanson GT, Kamboj SK, Cull-Candy SG. Lastnosti enokanalnih rekombinantnih AMPA receptorjev so odvisne od urejanja RNA, variacije spajk in sestave podenote. J Neurosci. 1997;17: 58-69. [PubMed]
  • Taha SA, polja HL. Kodiranje okusnosti in privlačnega vedenja z različnimi nevronskimi populacijami v jedru jedra. J Neurosci. 2005;25: 1193-1202. [PubMed]
  • Tindell AJ, Berridge KC, Aldridge JW. Ventralna palidalna reprezentacija pavlovianskih znakov in nagrad: kode prebivalstva in stopnje. J Neurosci. 2004;24: 1058-69. [PubMed]
  • Tindell AJ, Smith KS, Peciña S, Berridge KC, Aldridge JW. Ventral pallidum kurjenje kodira hedonsko nagrado: kadar slab okus postane dober. J Neurofiziol. 2006;96: 2399-409. [PubMed]
  • Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr Učinki ligand kappa-opioidnih receptorjev na intrakranialno samo-stimulacijo pri podganah. Psihoparmakol. 2004;172: 463-70. [PubMed]
  • Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon WA., Jr Brain reward, ki ga urejajo podenote receptorjev AMPA v shellus accumbens. J Neurosci. 2006;26: 11665-9. [PubMed]
  • Todtenkopf MS, Stellar JR. Ocena imunoreaktivne imurozije tirozin hidroksilaze v petih podregijah lupine jedra pri podganah, zdravljenih s ponavljajočim se kokainom. Synapse. 2000;38: 261-70. [PubMed]
  • Trujillo KA, Belluzzi JD, Stein L. Antagonisti opiatov in samo-stimulacija: izumrtju podobni vzorci kažejo na selektivni primanjkljaj. Brain Res. 1989;492: 15-28. [PubMed]
  • Turgeon SM, Pollack AE, Fink JS. Izboljšana fosforilacija CREB ter spremembe v c-Fos in FRA izražanju v striatumu spremljajo preobčutljivost za amfetamin. Brain Res. 1997;749: 120-6. [PubMed]
  • Uchimura N, Higashi H, Nishi S. Membranske lastnosti in sinaptični odzivi jedra morskega prašiča pojavijo nevrone in vitro. J Neurofiziol. 1989;61: 769-779. [PubMed]
  • Vekovischeva OY, Zamanillo D, Echenko O, Seppälä T, Uusi-Oukari M, Honkanen A, Seeburg PH, Sprengel R, Korpi ER. Pri miših s pomanjkanjem podenot glutamatnega receptorja-A so spremenjene odvisnosti od morfija in preobčutljivost. J Neurosci. 2001;21: 4451-9. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamin pri zlorabi drog in zasvojenosti: rezultati slikovnih študij in posledic zdravljenja. Arch Neurol. 2007;64: 1575-9. [PubMed]
  • Wadenberg ML. Pregled lastnosti spiradolina: močan in selektiven agonist kappa-opioidnih receptorjev. CNS zdravila Rev. 2003;9: 187-98. [PubMed]
  • Weiss RD. Upoštevanje farmakoterapije pri bolnikih z odvisnostjo od alkohola in opioidov. Odvisnost. 2004;99: 1382-92. [PubMed]
  • Welter M, Vallone D, Samad TA, Meziane H, Usiello A, Borrelli E. Odsotnost receptorjev dopamina D2 odkrije zaviralni nadzor nad možganskimi vezmi, ki jih aktivira kokain. Proc Natl Acad Sci ZDA A. 2007;104: 6840-5. [PMC brez članka] [PubMed]
  • West TE, Wise RA. Učinki naltreksona na jedrske akumulacije, lateralno hipotalamično in ventralno tegmentalno samostimulacijsko delovanje-frekvenčne funkcije. Brain Res. 1988;462: 126-33. [PubMed]
  • Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Vedenjski in elektrofiziološki indeksi negativnega učinka napovedujejo samo dajanje kokaina. Neuron. 2008;57: 774-85. [PubMed]
  • Wise RA. Zasvojenost z drogami in nagrado za stimulacijo možganov. Annu Rev Neurosci. 1996;19: 319-40. [PubMed]
  • Wise RA. Nevroleptiki in vedenje operaterjev: hipoteza o anhedoniji. Behav možgani Sci. 1982;5: 39-87.
  • Wise RA, Bozarth MA. Psihomotorična stimulativna teorija odvisnosti. Psychol Rev. 1987;94: 469-92. [PubMed]
  • Wise RA, Rompré PP. Možgansko dopamin in nagrado. Annu Rev Psychol. 1989;40: 191-225. [PubMed]
  • Les PL. Učinki GABAergičnih učinkovin na presnovo dopamina v nigrostriatalni poti podgane. J Pharmacol Exp Ther. 1982;222: 674-9. [PubMed]
  • Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM. Ventralno tegmentalno območje je potrebno za vedenjske in jedra prižgejo nevronske odzive na spodbujevalne znake. J Neurosci. 2004a;24: 2923-2933. [PubMed]
  • Yun IA, Nicola SM, Fields HL. Kontrastni učinki injekcije antagonista dopamina in glutamata v receptorje v jedru jedra kažejo na nevronski mehanizem, na katerem temelji ciljno usmerjeno vedenje. Eur J Neurosci. 2004b;20: 249-263. [PubMed]
  • Zahm DS. Funkcionalno-anatomske posledice jedra vključujejo podteritore jedra in lupine. Ann NY Acad Sci. 1999;877: 113-28. [PubMed]
  • Zhang XF, Hu XT, Beli FJ. Plastičnost celih celic pri odvzemu kokaina: zmanjšanje natrijevih tokov v nevronih nucleus accumbens. J Neurosci. 1998;18: 488-498. [PubMed]