NOVICE IN OGLEDI
19 december 2018
Ugotovljena možganska vezja kompulzivne odvisnosti od drog
Študija na miših ugotavlja možgansko prilagoditev, ki je osnova prisilnega vedenja, povezane z odvisnostjo od drog, in ki bi lahko pojasnila, zakaj se nekateri uporabniki drog vedejo kompulzivno, drugi pa ne.
Zloraba drog ima zapletene farmakološke učinke, ki sprožijo številne spremembe v delovanju možganov. Eden od teh učinkov, neposredna ali posredna aktivacija nevronov, ki sproščajo nevrotransmiter dopamin, je skupna vsem zlorabam drog in že dolgo se domneva, da prispeva k razvoju zasvojenosti. Pisanje v Narava, Pascoli et al.1 poročilo o nevrobioloških mehanizmih, ki jih povzroča večkratna aktivacija dopaminskih nevronov, kar bi lahko razložilo, zakaj nekateri uporabniki drog iščejo nagrado kljub negativnim posledicam - vrsti kompulzivnega vedenja, ki je odločilna značilnost človeške zasvojenosti2.
Avtorji so uporabili optogenetični pristop in posnemali aktivacijo možganskih dopaminskih sistemov z zlorabo drog: uporabili so lasersko svetlobo, dobavljeno skozi optično vlakno, da aktivirajo dopaminske nevrone v ventralnem tegmentalnem območju (VTA) možganov miši gensko inženirstva. Miševi so lahko neposredno spodbudili te nevrone s pritiskom na ročico in to veščino izvajali v testnem obdobju 40 minut dnevno skoraj 2 tedne.
V naslednjih dneh so miši ob tretjini primerov naključnega pritiska na vzorec dobile kratek električni udar. Njihovo vedenje pod tem pogojem je pokazalo intrigantno variabilnost: 40% miši (imenovanih odbojniki) je močno zmanjšalo pogostost pritiska na ročico ob dajanju stopala (sl. 1a), preostali 60% (vztrajalci) pa so bili pripravljeni sprejeti boleče kazen za možnost, da samo stimulirajo svoje dopaminske nevrone (sl. 1b). Kot so že pokazali nekateri od teh avtorjev3vztrajne miši ponujajo model za vztrajno uživanje drog kljub negativnim posledicam in vzporedno s podmnožico uporabnikov drog, katerih uporaba drog postane kompulzivna.
Slika 1 | Prisilna aktivacija dopaminskih nevronov v možganih. V Pascolijevi študiji sod.1, miši so pritisnile na ročico, da aktivirajo nepamon, ki sprošča dopamin, z oddajo laserske svetlobe, ki jo vodi optično vlakno. Ti nevroni, ki štrlijo iz ventralnega tegmentalnega območja (VTA) v ventralni striatum v možganih, so povezani z nagrado. a, Nekatere miši, imenovane odbojniki, so zmanjšale obnašanje pritiska na ročici, ko je bilo povezano z bolečim električnim udarcem na noge. Moč povezav med nevroni orbitofrontalne skorje (OFC), ki segajo v dorzalni striatum, je bila pri teh miši nizka. b, Druge miši, imenovane vztrajalci, so kljub kazni še naprej pritiskale na ročico - znak kompulzivnega vedenja. Nevronske povezave med OFC in dorzalnim striatumom so bile pri teh miši močnejše kot pri ogenj. Ko so avtorji oslabili te povezave pri vztrajnih miših, se je kompulzivno vedenje živali zmanjšalo (ni prikazano).
Nato so avtorji poskušali ugotoviti, kaj se razlikuje med možgani vztrajalcev in odbojnikov. Izmerili so aktivnost nevronov, ki v realnem času povezujejo različna področja možganov, da bi ugotovili, katera omrežja so bila aktivna, ko so miške pritiskale na ročico. Komunikacija med orbitofrontalno skorjo (OFC), območjem, ki sodeluje pri sprejemanju odločitev, in dorzalnim striatumom, ki se ukvarja s prostovoljnim ukrepanjem, se je povečala pred stiskanjem ročic pri miših, ki so bile pripravljene pridobiti udarce, skupaj z dopaminsko samo-stimulacijo. Optogenetska inhibicija te nevronske poti je utrivne miši spremenila v odrekanje mišem. Ta ugotovitev kaže, da je bila za to obliko kompulzivne aktivacije dopaminskih nevronov potrebna povečana aktivnost nevronov, ki štrlijo iz OFC v dorzalni striatum.
Vendar je bilo to vedenjsko stikalo le začasno: ko je optogenetska inhibicija izključena, se je kompulzivno vedenje nadaljevalo pri vztrajnih miših. Avtorji so trdili, da bi lahko dolgotrajne spremembe v sinapsah - stičiščih med nevroni -, ki povezujejo OFC in hrbtne striatumne nevrone, nastale kot posledica večdnevnih samo-stimulacij dopaminskih nevronov. Če bi se te spremembe pojavile le pri vztrajnih miših, bi to pojasnilo njihovo vztrajno kompulzivno vedenje.
Če je ta hipoteza resnična, bi morala biti jakost sinaptičnih povezav med OFC in dorzalnimi striatumnimi nevroni večja pri vztrajalcih kot pri ogenj, kar bi omogočilo boljšo aktivacijo dorzalnih striatumnih nevronov s OFC nevroni. Dejansko Pascoli et al. nadalje je pokazal, da se je moč vzpona med nevroni OFC in nevroni dorzalnega striatuma povečala pri vztrajnih miših (sl. 1). Odpovedniki, skupaj z mišmi, ki niso bile nikoli izpostavljene poskusnim postavitvam, in miši, ki so bile deležne udarcev, vendar ročice niso smele uporabljati, so pokazale nizko sinaptično moč med OFC in hrbtenicami striatumnih nevronov.
Izjemno je, da so avtorji ugotovili, da lahko kompulzivno vedenje zatremo ali sprožimo z zmanjšanjem ali povečanjem moči te nevronske povezave. Slabljenje sinaptičnih povezav med OFC in dorzalnim striatumom pri vztrajnih miših je zmanjšalo njihovo pripravljenost na samo-stimulacijo ob morebitnem sunku stopala. Nasprotno pa bi se odpovedniki lahko spremenili v vztrajalce s povečanjem moči teh sinaptičnih povezav. V nasprotju z začasno obrnitvijo, ki so jo opazili po optogenetski inhibiciji OFC nevronov, ki štrlijo na dorzalni striatum, so te spremembe sinaptične moči povzročile vedenjsko stikalo, ki je trajalo šest dni.
Pascoli et al. so odkrili nevroadaptacijo, ki miši omogoča, da preglasijo boleč dražljaj, da še naprej aktivirajo svoje dopaminske nevrone. Kronično uživanje drog zaradi zlorabe ljudi privede do večkratne aktivacije istega vezja za okrepitev dopamina, zato bi lahko podobna nevroadaptacija kljub negativnim posledicam še naprej jemala droge. Da bi preizkusili to trditev, bi morali ugotoviti, ali spremembe trdnosti povezav med OFC in hrbtnimi striatumnimi nevroni posredujejo kompulzivno vedenje pri miših, ki pritiskajo na ročico za sprejem kokaina, amfetaminov ali opioidov zaradi možnega šoka stopala.
Ali optogenetska stimulacija dopaminskih nevronov natančno posnema aktivacijo dopaminskih nevronov z zlorabo zdravil? Obstajajo očitne razlike med hitrim vklopom laserja in izklopom med optogenetsko stimulacijo ter počasnejšim začetkom in daljšim trajanjem delovanja zdravila. Kljub temu so avtorji prej pokazali4 da vnos kokaina in optogenetska aktivacija povzročata skoraj identične prilagoditve dopaminskih nevronov in njihovih neposrednih ciljev navzdol, kar daje utemeljeno podlago za eksperimentalni pristop, uporabljen v trenutni študiji.
Zakaj samo-stimulacija dopaminskih nevronov vodi v kompulzivno vedenje samo pri podskupini posameznikov? Vztrajno in odrekanje mišem se je približno stimuliralo približno istočasno in s podobnim številom dogodkov, preden so se začele kaznovanja šoka, vendar se zdi, da so se možgani obeh skupin spremenili na različne načine. Dopaminski nevroni VTA, ki jih stimulirajo miši, se ne povezujejo neposredno z OFC ali dorzalnim striatumom, zato mora povezava med temi regijami vključevati več sinaptičnih povezav. Predhodno je bila opisana multisinaptična pot, po kateri lahko aktiviranje dopaminskih nevronov VTA povzroči spremembe na dorzalnem striatumu5in je bilo predlagano, da bodo podvrženi prehodom od nekompulzivnega k kompulzivnemu jemanju drog6,7. Že obstoječe razlike v tem multisinaptičnem vezju lahko pojasnijo, zakaj se kompulzivno vedenje in s tem povezane spremembe v sinaptičnih povezavah pojavljajo le pri nekaterih miših.
Sinaptične spremembe lahko trajajo dneve, leta ali celo celo življenje. Lahko bi spremenili spremembe, ki jih je odkril Pascoli sod. so osnova trajne spremembe vedenja, ki je znak zasvojenosti z drogami? Za rešitev tega vprašanja bodo potrebni eksperimentalni dokazi, da se samouprava drog kljub negativnim posledicam pojavlja s krepitvijo povezav med OFC in dorzalnim striatumom in da dejansko aktiviranje dopaminskih sistemov sproži verigo nevronskih dogodkov, ki doseže vrhunec pri kompulzivnem jemanju drog.
Narava 564, 349-350 (2018)
doi: 10.1038 / d41586-018-07716-z
;
