Navzkrižna povezava med opioidnim in dopaminskim sistemom Kapa v kompulzivnem vedenju (2020)

Predstavitev

Dopaminergični sistem v kompulzivnem vedenju

Prisila je nemogoče, da bi se kljub škodljivim posledicam samodejno ustavili, da bi izvedli običajno dejanje z znanim izidom (Robbins et al., 2012). Kompulzivno vedenje je med drugimi psihiatričnimi boleznimi značilnosti obsesivno-kompulzivne motnje (OCD) in odvisnosti od drog. Preverjanje vedenja je zelo pogosto pri obsesivno-kompulzivnih motnjah spektra, za katere je značilno nenehno ponavljanje določene rutine, stereotipno ali ritualno (Williams et al., 2013). Širok spekter običajnega vedenja (npr. Preverjanje, čiščenje, umivanje rok itd.) Se lahko pri bolnikih z OCD spremeni v kompulzivno in na splošno nastane kot odgovor na obsesivne in stisljive misli, ki sprožijo tesnobo. Prav tako iskanje odvisnikov od drog postane zavezujoče kot pri odvisnikih od drog, tako tudi pri OCD igra ključno vlogo tesnoba, ki sproži kompulzivno uživanje drog pri izkušenih uživalcih drog. V obeh pogojih opažamo enake oslabitve pri nagrajevanju in kaznovanju (Figee in sod., 2016), zaradi česar so nekateri avtorji razpravljali o OCD kot vedenjski odvisnosti (Holden, 2001).

Eden od možnih mehanizmov, ki vodi do kompulzivnega vedenja, je uvrščen v teorijo spodbujevalno-senzibilizacijske teorije odvisnosti, to je, da se med zasvojenostjo razvije ojačana motivacija ("želja"), ne da bi pri tem prišlo do povečanega prijetnega ("všečnega") učinka (Berridge et al., 1989; Berridge in Robinson, 2016). Trajna senzibilizacija nagradnega / motivacijskega vezja je vključena v indukcijo spodbudne preobčutljivosti, povezane z iskanjem drog. Nagradno / motivacijsko vezje je sestavljeno iz dopaminskih nevronov srednjega mozga substantia nigra (SN) in ventralno tegmentalno območje (VTA), ki ciljata na hrbtni in ventralni nivo striatuma. Dopaminski nevroni, ki štrlijo v ventralni striatum ali nukleus accumbens (NAc), so tradicionalno povezani s ciljno usmerjenim vedenjem, medtem ko so dopaminski nevroni, ki projicirajo na dorzalni striatum, povezani s pridobivanjem navad (Everitt in Robbins, 2005; Wise, 2009; Yager in sod., 2015; Volkow et al., 2017).

Preobčutljivost kroga nagrajevanja / motivacije pri glodalcih je opaziti kot postopno povečanje lokomotorne aktivnosti, ki ga povzroča večkratna uporaba odmerka, ki lahko povzroči zasvojenost, s fiksnim odmerkom (Pierce in Kalivas, 1997; Robinson in Berridge, 2001). Lokomotorna preobčutljivost je trpežen pojav, saj ga je mogoče opaziti po tednih, mesecih in celo letu po odvzemu zdravila (Robinson in Berridge, 1993). Zgodilo se je, da preobčutljivost vezja nagrad / motivacije prispeva k kompulzivnemu iskanju drog (Robinson in Berridge, 1993). Skladno s tem lokomotorna preobčutljivost olajša kokain, ki sam želi dajati zdravilo, ki želi ponovno vstaviti (De Vries et al., 2002). Poleg tega imajo podgane z razširjenim dostopom do kokaina za samo-administracijo večji lokomotorni odziv na kokain kot podgane z omejenim dostopom (Ferrario et al., 2005). Poleg tega so pri kompulzivnem iskanju drog opažene nevrokemične spremembe, na katerih temelji lokomotorna preobčutljivost za psihostimulante (Steketee in Kalivas, 2011; Giuliano et al., 2019). Ti podatki podpirajo zgodnje predlagano ujemanje med lokomotorno preobčutljivostjo in kompulzivnim iskanjem drog, opaženo pri ljudeh (Robinson in Berridge, 1993; Vanderschuren in Kalivas, 2000). Mehansko gledano večkratno jemanje zdravil za zlorabo senzibilizira mezolimbična dopaminska vezja, kar povečuje dopaminergični nevrotransmisijo. Psihostimulansi, kot kokain ali amfetamini, ki blokirajo transporter dopamina v plazemski membrani (DAT), sprožijo veliko povečanje dopamina v sinaptičnem prostoru v striatumu in NAc in tako aktivirajo lokomocijo (Steketee in Kalivas, 2011). Tako kot pri odvisnosti od drog, tudi preobčutljivost vezja / motivacijskega vezja dopamina prispeva k kompulzivnemu vedenju, ki ga opazimo pri OCD. Dejansko je večkratna aktivacija receptorjev dopamina D2 (D2Rs) dovolj za sprožitev lokomotorne preobčutljivosti in preverjanja vedenja tako pri podganah kot miših (Szechtman in sod., 1998; Szechtman in sod., 1999; Sun et al., 2019). Večkratno dajanje kvinpirola, agonista D2R / D3R, je sprejet model OCD, saj znova povečuje veljavnost obraza, s prirastkom kompulzivnega preverjanja in stereotipnega vedenja, napovedne veljavnosti, kar se kaže v zmanjšanju kompulzivnega vedenja po kroničnem zdravljenju s ponovnim zajemom serotonina. zaviralci (SRI) in konstruirajo veljavnost možganskih struktur, vključenih v ta model, delimo s tistimi v patologiji (Stuchlik et al., 2016; Szechtman in sod., 2017). Če povzamemo, ponavljajoča aktivacija prenosa dopamina bodisi s pomočjo pred-sinaptičnih (sproščanje dopamina) bodisi post-sinaptičnih (aktivacija D2R) mehanizmov vodi v lokomotorno preobčutljivost in kompulzivno vedenje.

Kapio opioidni sistem je eden najpogostejših sistemov, ki nadzira prenos dopamina v vezju nagrajevanja / motivacije. Dokazi kažejo, da prenos kappa-opioidov nasprotuje učinkom dopamina; akutna aktivacija kapio opioidnih receptorjev (KOR) preprečuje lokomotorno aktivnost, ki jo povzročajo psihostimulansi (Gray et al., 1999). Nasprotno, ponavljajoča se aktivacija KOR ohranja in izboljšuje kompulzivno in običajno iskanje drog (Koob, 2013). Uživanje zlorabe drog sproži homeostatski okrepljen prenos opioidov kappa, kar verjetno prispeva k negativnim čustvenim stanjem disforije (Koob, 2013) sprožitev kompulzivne uporabe drog (Chavkin in Koob, 2016). Dejansko je blokada KOR preprečevala ponovno vzpostavitev nikotina zaradi stresa, ne pa tudi z drogami (Jackson in sod., 2013), kokain (Beardsley et al., 2005) in etanol (Sperling in sod., 2010). V skladu s to ugotovitvijo blokada KOR reverzira dopaminergične spremembe v dorsolateralnem striatumu podgan, občutljivih na amfetamin, ne da bi spremenili njihov okrepljeni lokomotorni odziv na zdravilo (Azocar in sod., 2019). Tako se zdi, da sistem KOR povečuje negativno okrepitev in tako povečuje vrednost zdravil. V OCD negativno okrepitev sprožijo obsedenosti, ki krepijo dano prisilo, da se izognejo tej obsedenosti. Čeprav ni bilo neposredno preizkušeno, bi lahko negativna krepitev igrala vlogo pri preobčutljivosti za kvinpirole. Dejansko je D2R vključen v ustvarjanje negativne okrepitve. Na primer, pri miših, ki nimajo dolge izoforme D2R, ni bilo razvitega izogibanja območju, ki je odvzemalo morfine.Smith et al., 2002) in ponavljajoče zdravljenje s kvinpirolom v obdobju abstinence ponovno vzpostavi kokain in heroin, ki iščeta paradigmo o samodejni uporabi, učinek, povezan s preobčutljivim gibanjem na kvinpirol (De Vries et al., 2002), ki predlaga skupne mehanizme med psihostimulantom in preobčutljivostjo, ki jih povzroča kvinpirol. Poleg tega uvedba domače kletke, vendar ne nove kletke, v areno na prostem zmanjšuje lokomotorno preobčutljivost in kompulzivno preverjanje (Szechtman in sod., 2001), kar kaže na to, da lahko varnostni / znani signali tekmujejo z negativnimi okoljskimi namizi, ki podpirajo preobčutljivost. Podobno kot preobčutljivost, ki jo povzroča psihostimulant, večkratna aktivacija KOR olajša lokomotorno preobčutljivost (Escobar in sod., 2017) in kompulzivno preverjanje vedenja (Perreault et al., 2007) povzročeno s ponavljajočim dajanjem kvinpirola. Ali je ta potencialni učinek posledica povečane negativne okrepitve, je treba še razjasniti.

Pred kratkim opravljena temeljita analiza kaže, da je učinek kappa-opioidnega sistema na dopaminergični prenos kompleksen: odvisen je od dopaminove poti (Margolis in sod., 2006; Margolis in sod., 2008) in o času med aktivacijo receptorja KOR in aktivacijo dopaminskega receptorja (Chartoff in sod., 2016). V skladu s to zapletenostjo je bila široka razprava o potencialni terapevtski uporabi ligandov KOR. Predlagano je bilo, da je agonist KOR klinično uporaben med fazo uporabe drog, kar oslabi hiperdopaminergijo, ki jo povzroči zdravilo (Shippenberg et al., 2007). Po drugi strani pa je lahko antagonist KOR uporaben pri zdravljenju odtegnitvenega sindroma, ki ga povzroči povečanje izražanja dinorfin po večkratnem uživanju drog (Wee in Koob, 2010). Skladno s tem se predlaga delni agonist KOR (Béguin in sod., 2012) bi lahko bila terapevtska možnost za zdravljenje kompulzivnega vnosa drog in odtegnitvenih simptomov pri odvisnikih (Chartoff in sod., 2016; Callaghan et al., 2018). V tem pregledu analiziramo časovno / od konteksta odvisno modulacijo dopaminergičnih korelatov vedenjske senzibilizacije in kompulzivnosti.

Anatomske in funkcionalne presledke med opioidnimi in dopaminergičnimi sistemi Kappa v strijtalnih in srednjih možganih

Strijatalne regije

KOR so receptorji, vezani na gi / o beljakovine, močno izraženi v dopaminskem sistemu srednjega mozga (Mansour in sod., 1996). Ti receptorji spadajo v družino opioidnih receptorjev, ki jih sestavljajo mu (MOR), delta (DOR) in kappa (KOR). Endogeni agonisti teh receptorjev so endorfini, enkefalin in dinorfin. V striatumu je dinorfin sintetiziran z dopaminom D1receptor (D1R), ki vsebuje srednje velike nevrone (MSN), ki imajo ponavljajoče se aksone, ki aktivirajo KOR iz istih jeder (Mansour in sod., 1995). Slike elektronske mikroskopije podgana NAc kažejo, da so KOR v glavnem v presinaptičnih strukturah, ki vsebujejo DAT, manjši del KOR pa se nahaja pri dendritih pri imenovanju DAT (Svingos in sod., 2001; Kivell in sod., 2014). Imunofluorescentne študije, ki so značilne za presinaptično-sinaptosomske pripravke iz NAc, kažejo, da KOR in D2Rs prednostno sobivajo v sinaptosomih, ki vsebujejo encim za sintetiziranje dopamina, tirozin hidroksilazo (TH) (Escobar in sod., 2017). Poleg tega so KOR obilne v celičnih telesih NAc in striatumu in se kolokalizirajo z D2R v celični subpopulaciji (Escobar in sod., 2017). Z genetskimi in molekularnimi vpogledi kažejo, da je v terminalih DA opaziti 20% celotne vezave KOR v striatumu (Van't Veer et al., 2013). Poleg tega, Tejeda in sod. (2017) pokazali, da tako D1R kot D2R MSN izražajo KOR z večjo prednostjo za D1R, ki vsebujejo MSN (Tejeda in sod., 2017). Ti anatomski podatki kažejo, da so KOR prisotni pred in postinaptično in uravnavajo nevrotransmisijo dopamina v vezju nagrajevanja / motivacije.

Več eksperimentalnih pristopov kaže, da aktiviranje KOR zavira dopaminske sproščanjee. Akutna aktivacija KOR s sistemsko injekcijo ali lokalno infuzijo agonistov zmanjša zunajcelične ravni dopamina v NAc (Di Chiara in Imperato, 1988; Spanagel et al., 1992; Fuentealba et al., 2006) in hrbtni striatum (Gehrke in sod., 2008). Podpirajo zaviralno delovanje KOR-jev na nevrotransmisijo dopamina, neposredno infuzijo dolgotrajnega in selektivnega antagonista KOR nor-binaltorfimina (nor-BNI) (Broadbear et al., 1994) zvišuje bazalno raven dopamina v NAc (Spanagel et al., 1992) in sproščanje dopamina v dorzalnem striatumu (Azocar in sod., 2019). Končni dokazi o zaviranju tonika KOR dopamina so bili prikazani pri izločilnih miših KOR, ki so pokazale povečano zunajcelično raven dopamina v striatumu in NAc (Chefer et al., 2005). Mehanizmi, ki so odgovorni za zaviranje sproščanja dopamina s KOR, niso popolnoma pojasnjeni. Vendar je dobro znano, da aktivacija KOR vodi do povečanja K + in zmanjšanja prevodnosti Ca2 +, kar povzroči hiperpolarizacijo celic in blokado sproščanja vezikularnega nevrotransmiterja (Bruchas in Chavkin, 2010; Margolis in Karkhanis, 2019).

Poleg tega, in vitro in vivo funkcionalni podatki kažejo, da KOR-ji spreminjajo zunajcelične ravni dopamina z modulacijo aktivnosti DAT. Na primer, aktiviranje KOR-jev v celicah EM4, ki sorazmerno izražajo KOR in DAT, vodi do povečanega vnosa dopamina, merjenega z voltammetrijo (Kivell in sod., 2014). An ex vivo Analiza, ki je uporabila tudi voltammetrijo v razčlenjenih tkivih, je pokazala, da sistemsko injiciranje agonista KOR U-69593 poveča vnos dopamina v NAc (Thompson et al., 2000). Podoben nedavni članek kaže, da nor-BNI blokira povečanje vnosa dopamina v ventralni in dorzalni striatum, ki ga povzroči akutna sistemska injekcija MP1104, mešanega agonista opioidnih receptorjev Kappa / Delta (Atigari in sod., 2019). Kljub temu učinek aktivacije KOR na vnos dopamina še ni povsem razjasnjen. Sistemsko dajanje delnega agonista nalmefena KOR je odvisno od zmanjšanja odmerka striatalnega dopamina, količinsko določeno s hitro skenirano ciklično voltammetrijo (FSCV) (Rose in sod., 2016). Z uporabo mikrodialize neto toka pri odraslih samcih podgan je blokado KOR spremljalo povečanje ekstrakcijske frakcije (Ed), kar je posredno merilo vnosa dopamina (Chefer et al., 2006; Azocar in sod., 2019), kar kaže, da tonično aktiviranje KOR izvaja zaviralno kontrolo aktivnosti DAT (sprejem dopamina). Ti rezultati poudarjajo kompleksno vlogo endogenega delovanja KOR pri zaužitju dopamina za nadzor nadcelične ravni dopamina. Pristopi višje časovne ločljivosti, kot je FSCV, niso pokazali učinka KOR na vnos dopamina (Ebner in sod., 2010; Ehrich in sod., 2015; Hoffman et al., 2016), kar kaže na to, da KOR, ki krepi aktivnost DAT v strijatalnih regijah, potrebuje inkubacijsko obdobje., KOR-posredovano povečanje DAT aktivnosti je mogoče razložiti s povečanjem števila DAT na celičnih membranah, ki jih povzroči aktivacija KOR, kot so poročali v strijatalnih sinaptosomih in celicah vrstice (Kivell in sod., 2014).

Regije srednjih možganov

Avtoradiografski testi, opravljeni v srednjem možganu podgane, kažejo pomembno vezavo za KOR na rostrocaudalni osi SN in VTA (Speciale in sod., 1993). Po drugi strani podatki z elektronsko mikroskopijo kažejo, da terminali, ki vsebujejo dinarfin, sinaptirajo neposredno na TH pozitivne dendrite v SN in VTA (Sesack in Pickel, 1992), kar kaže na to, da se KOR lokalizirajo v somatodendritičnih oddelkih dopaminskih nevronov. Striatalni D1R, ki vsebujejo MSN, so eden od vnosov dinnorfina v nevrone srednjega mozga. Zanimivo je, da blokada KOR ne spremeni zaviralnega učinka D1R-MSN na nevrone Vpam dopamina, kar kaže, da to inhibicijo posreduje GABA (Edwards in sod., 2017). KOR modulirajo somatodendritične odzive dopaminskih nevronov srednjega možganov. Elektrofiziološke študije kažejo, da aktivacija KOR-ov v hipopolarizaciji VTA in zniža hitrost spontanega izgorevanja dopaminskih nevronov (Margolis in sod., 2003). Posledično infuzija agonistov KOR zmanjša somatodendritski dopaminski izliv (Smith et al., 1992; Dalman in O'Malley, 1999). Vendar se zdi, da je ta inhibitorni učinek KOR na dopaminskih nevronih odvisen od vezja. Infuzija kappa-opioidnih agonistov v VTA zmanjšuje sproščanje dopamina v medialni prefrontalni skorji (mPFC) (Margolis in sod., 2006), vendar ne v NAc (Devine et al., 1993; Margolis in sod., 2006). Poleg tega, Margolis in sod. (2006) ugotovili, da KOR zavirajo VTA dopaminske nevrone, ki štrlijo na mPFC in bazolateralno amigdalo, ne pa na tiste, ki štrlijo na NAc. Istega leta je dr. Ford in sod. (2006) je pokazal, da uporaba agonistov KOR v mišjih rezinah VTA povzroča večji zunanji tok v dopaminskih nevronih, ki štrlijo na NAc v primerjavi s tistimi, ki projicirajo na bazolateralno amigdalo, kar kaže, da KOR izvajajo večjo inhibicijo dopaminskih nevronov, ki štrlijo v NAc kot do amigdale. Poleg tega se z aktivacijo KOR zmanjša amplituda vzbujanja (Margolis in sod., 2005) in zaviralno (Ford in sod., 2007) postsinaptični tokovi v nevrone srednjih možganov. Razlike med vrstami in kompleksnimi efektnimi proekcijami VTA na mPFC in NAc (Van Bockstaele in Pickel, 1995; Carr in Sesack, 2000) zahtevno je ugotoviti, ali KOR selektivno zavirajo nekatere populacije nevronskih dopaminov v VTA. Kljub temu tukaj povzeti podatki kažejo, da so KOR v soma in terminalih dopaminskih nevronov, pa tudi v vhodih, ki jih uravnavajo, tako odlično postavljeni za nadzor sinaptične aktivnosti srednjih možganov dopaminskih nevronov.

Vloga KOR-jev pri nadzoru nevrotransmisije dopamina pri preobčutljivosti in kompulzivnem vedenju, ki ga povzročajo psihostimulanti

Zasvojenost z drogami je postopek, ki vključuje prvotno iskanje impulzov, povezanih z njihovimi pozitivnimi učinki. Po drugi strani je kompulzivnost osebnostna lastnost, ki jo je mogoče opaziti pri odvisnikih od drog. Predlagano je bilo več nevroadaptacij na dopaminergičnih poteh, ki bi predstavljale kompulzivno iskanje drog in vnos po večkratni izpostavljenosti zlorabam drog (Everitt in Robbins, 2005; Koob in Volkow, 2016). Ena od predlaganih hipotez, ki spodbuja kompulzivni vnos drog, je preobčutljivost njegovih negativno okrepljivih učinkov (Koob, 2013). Inhibicijski nadzor kapio opioidnega sistema ob sproščanju dopamina lahko prispeva k negativno okrepljenim lastnostim zlorabe zdravil. Vendar se zdi, da so posledice aktivacije KOR na nevrotransmisiji dopamina in kompulzivnih zdravil zapletene in na videz protislovne. Sprostitev sproščanja dopamina, ki ga povzročata amfetamin in kokain, zmanjšuje sočasno dajanje agonistov KOR (Heidbreder in Shippenberg, 1994; Maisonneuve in sod., 1994; Thompson et al., 2000) in celo zmanjšati samoupravljanje kokaina (Negus in sod., 1997). Poleg tega KOR-ji sprožijo zaviralno povratno informacijo o sproščanju dopamina mezolimbične poti kot odgovor na trajno aktivacijo post-sinaptičnega D1R, kot se pojavi pri ponavljajoči se izpostavljenosti psihostimulantom (Cole in sod., 1995; Nestler, 2001). Paradoksalno je, da lahko aktiviranje KOR-ov tudi olajša sproščanje dopamina na poti nagrajevanja / motivacije (Fuentealba et al., 2006; Fuentealba et al., 2007) in porabo psihostimulantov (Wee et al., 2009). Fuentealba in sod. (2007) pokazali, da je po štirih dneh dajanja U69593, agonista KOR, povečano sproščanje dopamina z amfetaminom v NAc. Pred kratkim se je pokazalo, da blokiranje KOR-jev spremeni spremembe v sproščanju in dojemanju dopamina v dorzalnem striatumu, ki se zgodijo med lokomotorno preobčutljivostjo, ki jo povzroča amfetamin (Azocar in sod., 2019). Ti podatki na splošno kažejo, da lahko aktiviranje KOR prispeva tudi k izboljšanju pozitivnih lastnosti zlorabe drog (Chartoff in sod., 2016).

Poleg tega se zdi, da aktiviranje KOR prispeva tudi k kompulzivnemu iskanju drog; Blokada KOR zmanjšuje kokain (Wee et al., 2009), heroin (Schlosburg in sod., 2013) in metamfetamina (Whitfield in sod., 2015) vnos pri podganah z neomejenim dostopom do zdravila (Wee in drugi, 2009). Ta učinek se kaže tudi pri iskanju drog, ki jih povzroča stres. Na primer, izločilne miške KOR po stresnem plavanju niso pokazale kokaina,McLaughlin in sod., 2006a). Blokiranje KOR zmanjšuje prednost nikotinskega mesta, ki jo povzroči prisilna izpostavljenost plavalnemu stresu (Smith et al., 2012). Zanimivo je, da blokiranje KOR zmanjšuje iskanje kokaina in nikotina, ki ga povzroča stres, vendar ni vplivalo na iskanje zaradi izziva zaradi drog (Beardsley et al., 2005; Jackson in sod., 2013). Zdi se, da ta učinek KOR, ki ga povzroča stres, posreduje vezje za nagrajevanje / motivacijo (Shippenberg et al., 2007; Wee in Koob, 2010). V elegantni študiji, ki sta jo opravili dr. Kauer in njena skupina, je bilo dokazano, da blokiranje KOR-ov v VTA bodisi pred ali po akutnem stresu zavira ponovno vnovično iskanje kokaina, kar je učinek, povezan z reševanjem dolgoročnih oz. potenciranje zaviralnih sinapsov v dopaminskih nevronih (Graziane in sod., 2013; Polter in sod., 2014).

Zdi se, da je olajšanje vnosa psihostimulantov, ki jih izvajajo KOR, odvisno od časovnega obdobja glede izpostavljenosti drogam. Uporaba agonista KOR U50488 1 h pred izpostavljenostjo kokainu potencira tako prednost kokainskega mesta kot tudi relativno sproščanje dopamina, ki ga kokain sproži v NAc, medtem ko opazimo nasprotne učinke, če jih damo 15 min pred (McLaughlin in sod., 2006a; Ehrich in sod., 2014). Uporaba intrakranialne samo-stimulacije Chartoff in sod. (2016) opazili, da ima agonist KOR Salvinorin A začetni averzivni učinek in upočasnjen nagrajevalni učinek, ki ga spremljata zmanjšanje in povečanje sproščenega sproščanja dopamina v NAc. Vsi ti podatki kažejo na časovno odvisen vpliv aktivacije KOR na koristne lastnosti kokaina in kažejo na stresno posredovano aktivacijo KOR kot ključnega akterja za razvoj kompulzivnega iskanja drog.

Lokomotorna preobčutljivost in kompulzivno vedenje, ki ga povzroča kvinpirol

Dejstva, da dopaminski sistem sodeluje pri ustvarjanju senzibilizacije in kompulzivnosti, okrepi vedenje pri glodalcih, zdravljenih z agonistom D2R-kinpirola. Na kratko, D2R so receptorji, povezani s Gi, široko izraženi v nagradnem / motivacijskem vezju; izražajo se somatodendritično in na aksonskih terminalih dopaminskih nevronov (Sesack et al., 1994), njegova aktivacija pa zniža zunajcelične ravni dopamina (Imperato in Di Chiara, 1988). V striatumu se D2R-i nahajajo tudi postsinaptično na srednjih bodičavih nevronih (Sesack et al., 1994) in njegova aktivacija zavira indirektno pot, ki omogoča lokomotorno aktivnost.

Dr. Henry Szechtman je začel preučevati učinke kvinpirola na vedenje podgan konec desetletja 1980. Njihove začetne ugotovitve so pokazale, da ima akutno dajanje kinpirola od odmerka odvisen učinek na gibljivo aktivnost. Pri majhnih odmerkih (0.03 mg / kg) zmanjša gibalno aktivnost, pri večjih odmerkih (> 0.5 mg / kg) pa se poveča. (Eilam in Szechtman, 1989). Ti učinki so povezani z aktiviranjem visoko afinitetnih presinaptičnih D2R in z nizkoafinitetnimi postsinaptičnimi D2Rs (Usiello et al., 2000). Nepričakovano ponavljajoče (vsak drugi dan) kinpirol sproži postopno in trajno povečanje lokomocije, podobno lokomotorni preobčutljivosti, ki jo povzročajo psihostimulansi (Szechtman in sod., 1993; Szechtman in sod., 1994). Izkazalo se je, da je učinek preobčutljivosti na lokomotor odvisen od D2R, saj miši, ki imajo pomanjkanje tega receptorja, ne razvijejo lokomotorne preobčutljivosti na kvinpirol (Escobar in sod., 2015).

V začetku 90-ih sta Szechtman in Eilam poročala, da so podgane skupaj z lokomotorno preobčutljivostjo razvile stereotipno vedenje, ki se okrepi z vsakim dajanjem kvinpirola (Eilam in Szechtman, 1989; Szechtman in sod., 1993). Danes je ponavljajoče dajanje kvinpirola validiran model za OCD (Szechtman in sod., 1999; Szechtman in sod., 2001; Eilam in Szechtman, 2005; Stuchlik et al., 2016; Szechtman in sod., 2017), ki temelji na opažanju, da vedenje podgan postaja vse bolj strukturirano in neprožno, kar spominja na obredno vedenje, značilno za kompulzivno preverjanje vedenja (Szechtman in sod., 1998; Szechtman in sod., 2017). Nedavne študije kažejo, da ponavljajoči kvinpirol pri miših sproži tudi kompulzivno vedenje, kot je kompulzivno preverjanje (Sun et al., 2019), vedenjska neprožnost in kompulzivno žvečenje (Asaoka in sod., 2019), slednji je z blokado D2Rs vrnil v striatum in nadalje podpiral, da je za sprožitev kompulzivnega vedenja potrebna večkratna aktivacija D2R. Podatki skupaj kažejo na ključno vlogo D2Rs v srednjih možganskih dopaminskih poteh, da sprožijo lokomotorno preobčutljivost in kompulzivnost. Ponavljajoče jemanje kvinpirola napolni stereotipno vedenje, ki ga povzroča kokain (Thompson et al., 2010) in lokomotorne učinke amfetamina (Cope in sod., 2010), krepitev ideje, da aktivacija D2R temelji na preobčutljivosti, ki jo povzroča psihostimulant, in predlaga skupni mehanizem med preobčutljivostjo, ki jo povzroča kvinpirol in psihostimulansi. Zanimivo je, da se zdi, da je občutljiv učinek ponavljajoče se aktivacije D2R močnejši od učinka psihostimulantov, saj vsaka podgana, ki se zdravi s kvinpirolom, razvije lokomotorno preobčutljivost (Escobar in sod., 2015), medtem ko približno šestdeset odstotkov podgan preobčutljivo na amfetamin (Escobar in sod., 2012; Casanova in sod., 2013).

Vedenjsko preobčutljivost, ki jo povzroči večkratna aktivacija D2R, spremljajo prilagoditve v vezju nagrajevanja / motivacije. Podgane, ki so preobčutljive za kvinpirol, imajo nižji dopaminergični tonus NAc, ki ga opazimo kot zmanjšano bazalno (Koeltzow in sod., 2003) in stimulirano tonično in fazno sproščanje dopamina (Escobar in sod., 2015), kar kaže na zmanjšano zmogljivost sproščanja dopamina v vezju srednjega možganov. Sinaptične ravni dopamina v NAc nadzira aktivnost obeh, DAT in dopaminskih nevronov (Goto in Grace, 2008), ki vivo sestoji iz tonika in porušitve (Wilson et al., 1977; Grace in Bunney, 1980). Prejšnja poročila kažejo, da podgane, preobčutljive za kvinpirol, kažejo manjše število dopaminskih nevronov v toniku in izbruhu v VTA (Sesia in sod., 2013). Ti podatki skupaj kažejo, da je zmanjšanje sproščanja dopamina po preobčutljivosti za kvinpirol posledica zmanjšanja celotne aktivnosti dopaminskih nevronov. Kompulzivno vedenje in senzibilizirana lokomotorna aktivnost, ki sta jo povzročila ponavljajoče zdravljenje s kvinpirolom, sta lahko posledica občutljivosti D2R, zaradi zmanjšanega dopaminergičnega tona NAC. Podgane, občutljive na kvinpirol, podgane kažejo povečanje vezave dopamina D2R (Culver in sod., 2008) in povečanje afinitetnega stanja teh receptorjev (Perreault et al., 2007), ki podpira to hipotezo.

Interakcije KOR-dopamina v kompulzivnem vedenju, ki ga povzroča kvinpirol

Začetne študije o vlogi KOR pri kompulzivnem vedenju, ki ga povzroča D2R, so prišle tudi iz Szechtmanovega laboratorija. Ta skupina je preučevala sočasno uporabo agonista KOR U69593 s kvinpirolom na gibalno aktivnost. Natančneje, avtorji so podganam dajali subkutane injekcije z mešanico U69593 in kvinpirolom, dokler ni bilo dokončanih 8 do 10 injekcij. V nasprotju s hipolokomotornim učinkom samega U69593 so pri sočasni uporabi z nizkimi (presinaptičnimi) in visokimi (postsinaptičnimi) odmerki kinpirola opazili hiperlokomot. U69593 je spremenil hipolokomotorni učinek presinaptičnega odmerka kinpirola v hiperlokomotorijo in povečal hiperlokomotorni učinek postsinaptičnega odmerka kinpirola (Perreault et al., 2006). Koaktivacija KOR-jev je tudi pospešila indukcijo lokomotorne preobčutljivosti in potencirala učinek aktiviranja D2Rs, saj največja lokomotiva, dosežena z dvojnim zdravljenjem, podvaja lokomotorni učinek, ki ga povzroči samo kvinpirol (Perreault et al., 2006; Escobar in sod., 2017). Soaktivacija KOR-jev tudi pospeši pridobivanje kompulzivnega vedenja preverjanja (Perreault et al., 2007). Ti potencirajoči učinki KOR na vedenje, ki ga povzroča kvinpirol, zahtevajo večkratno aktivacijo KOR. Dejansko akutna injekcija agonista KOR U69593 še ni spremenila lokomotorne aktivnosti pri podganah, občutljivih na kvinpirol (Escobar in sod., 2017). Mehanizem KOR, ki potencira D2R-senzibilizacijo, ni znan. Ena od možnosti je, da sam endogeni kappa opioidni sistem posreduje z D2R odvisno senzibilizacijo. Vendar pa je bila ta možnost zavržena, saj so pokazali, da pred-dajanje norBNI-ja ni spremenilo lokomotorne preobčutljivosti na kvinpirol, kar kaže na to, da se dinnorfin ne sprošča po aktivaciji D2R (Escobar in sod., 2017). Ti podatki ne izključujejo, da bi lahko imel dinorfin vlogo pri preobčutljivosti kompulzivnega vedenja, na primer stres sprošča sproščanje dinorfin in aktiviranje KOR, kar olajša kompulzivno vedenje (McLaughlin et al., 2003; McLaughlin in sod., 2006a; McLaughlin in sod., 2006b).

Vmesni pogovor med D2R in KOR je zapleten in zdi se, da je odvisen od tega, ali je aktivacija obeh receptorjev naključna ali časovno ločena. Anatomski podatki kažejo, da se lahko prekrivanje med D2Rs in KOR pojavi presinaptično v aksonih in soma dopaminskih nevronov, pa tudi postinaptično v MSNs striatuma. Čeprav ne izključuje vloge KOR-ov, ki se nahajajo na aksonih drugih nevrokemičnih sistemov, anatomski podatki močno kažejo na neposredno vlogo KOR-jev, ki urejajo D2R. Akutna ali ponavljajoča se z aktivacijo KOR zmanjša inhibitorna D2Rs na dopaminskih nevronih. Elektrofiziološke študije so pokazale, da akutna aktivacija KOR v dopaminskih nevronih VTA in SN zavira zaviralno postsinaptični tok, ki ga posreduje D2R, učinek, ki ga posredujejo pred in postsinaptični mehanizmi, ker KOR zmanjšuje sproščanje dopamina in dinnorfin preprečuje zaviralni učinek dopamina v kopeli (Ford in sod., 2007). Nevrokemijske študije so pokazale, da večkratna aktivacija KOR blokira zaviranje sproščanja dopamina v NAc, ki ga povzroči D2R (Fuentealba et al., 2006). Poleg tega akutna aktivacija D2R in KORs zmanjša inhibicijo sproščanja dopamina v NAc v primerjavi z učinkom posameznega receptorja (Escobar in sod., 2017). Tako presinaptični KOR ne delujejo aditivno ali v sinergiji s presinaptičnimi D2R, nasprotno pa KOR bodisi zavirajo bodisi zavirajo D2R zaviralni učinek. Ta mehanizem lahko razloži lokomotorni učinek akutnega odmerka agonistov KOR, ki je sočasno do majhnega odmerka kinpirola (Perreault et al., 2006).

Nedavna študija kaže, da aktiviranje KOR v VTA posreduje kompulzivno vedenje, merjeno kot vedenje inhibicija in zakopanje marmorja (Abraham in sod., 2017), kar krepi idejo, da je aktivacija KOR-jev res sprožilec kompulzivnosti. Podatke objavil Margolis in sod. (2006); 2008) kažejo, da naj bi potekalo interakcijo KOR in D2R na dopaminskih nevronih, ki ciljajo na mPFC (Margolis in sod., 2006; Margolis in sod., 2008). Ne glede na to, Ford in sod. (2006); 2007) ugotovili, da zaviranje KOR DPS, posredovanega z D2R, poteka na dopaminskih nevronih, ki ciljajo na NAc (Ford in sod., 2006; Ford in sod., 2007). Ti podatki skupaj kažejo, da bi lahko interakcija KOR z D2R na somatodendritičnem oddelku dopaminskih nevronov nastala kot rezultat prekrivanja istega dopaminskega nevrona. Ali se to zgodi v mezolimbični ali mezokortikalni projekciji, je še vedno sporno.

KOR je bilo ugotovljeno v MSN-jih NAc (Escobar in sod., 2017; Tejeda in sod., 2017), kar kaže na to, da potenciranje kompulzivnega vedenja, ki ga povzroča D2R, lahko nastane tudi z neposrednim delovanjem na ciljne celice dopaminskih nevronov. V zvezi s tem je treba omeniti, da večkratno dajanje U69593 poveča količino D2R v stanju z visoko afiniteto (Perreault et al., 2007). Nevrokemični podatki kažejo, da je zmanjšana zunajcelična raven dopamina povezana s preobčutljivostjo za D2R. Koaktivacija KOR-jev se še ne zmanjša, da se je zunajcelična raven dopamina v NAc že zmanjšala s ponavljajočo se aktivacijo D2Rs (Escobar in sod., 2017), ki izključuje vlogo presinaptičnih KOR, ki s tem mehanizmom pospešujejo ali potencirajo preobčutljivost D2R v NAc. Zato KOR sprožijo počasne molekularne mehanizme, ki še dodatno senzibilizirajo nevrokemične in vedenjske učinke D2R, kar kaže na to, da bi lahko bilo povečanje preobčutljivosti za lokomotiranje posledica prilagodljivega postsinaptičnega, ne pa presinaptičnega učinka. V zvezi s tem lahko večkratna aktivacija KOR sproži inhibicijo D2R indirektnega progastega steznega prehoda, ki preklopi ravnovesje D1R / D2R na D1R in povzroči kompulzivnost (Slika 1).

Spolne razlike med interakcijami KOR-dopamina v kompulzivnem vedenju

Klinične raziskave so pokazale razlike med spoloma v kompulzivnem vedenju, vključno z vsiljevanjem drog. Pri moških v primerjavi z ženskami opazimo zgodnejši pojav simptomov OCD (Mathis in sod., 2011), pri ženskah je večja razširjenost simptomov kontaminacije in čiščenja (Labad in sod., 2008). Kar zadeva razlike med spoloma v odvisnosti od drog, klinični dokazi kažejo, da čeprav je uporaba mamil bolj razširjena pri moških, ženske kažejo hitrejše napredovanje kot moški v kompulzivno iskanje drog (Hernandez-Avila in sod., 2004; Fattore in Melis, 2016).

V zadnjem času so predklinični dokazi močno poudarili nevrobiološke podlage, na katerih temeljijo razlike med spoloma pri zlorabi drog, opažene v kliničnih študijah (Becker in Chartoff, 2019). Zgodnja opazovanja z uporabo mikrodialize fluksa brez mrež so pokazala, da se zunajcelična koncentracija dopamina v dorzalnem striatumu med estrostnim ciklom spreminja z višjimi stopnjami v proestru in estrusu v primerjavi z diestrusom. Še več, medtem ko ovariektomija zmanjšuje zunajcelično koncentracijo dopamina v stripah pri samicah podgan, vendar kastracija samcev podgan ne spremeni stripske celice dopamina v stripu (Xiao in Becker, 1994), kar kaže na pomembno vlogo hormonov jajčnikov pri aktivnosti dopamina. Poleg tega ženski hormoni uravnavajo odziv na psihostimulance. Zgodaj in vitro Poskusi so pokazali, da estradiol in progesteron obnavljata sproščanje dopamina z amfetaminom iz strijatalnega tkiva, pridobljenega pri jajčnikih podganah (Becker in Ramirez, 1981). V zadnjem času so ciklične raziskave ciklične voltammetrije hitro skeniranja pokazale, da imajo ženske večje električno stimulirano sproščanje in absorpcijo dopamina v primerjavi z moškimi (Walker et al., 2000). Te razlike med spoloma v nevrotransmisiji dopamina lahko povzročijo večje iskanje kokaina in amfetamina pri ženskah. (Roberts et al., 1989; Cox et al., 2013).

Ureditev KOR na zunajcelični ravni dopamina kaže tudi spolne razlike (Chartoff in Mavrikaki, 2015). Z uporabo intrakranialne samo-stimulacije in ciklične voltammetrije, Conway in sod. (2019) pokazali, da nižjo občutljivost na akutni anhedonski učinek agonista KOR, opaženo pri samicah podgan, v primerjavi z oslabljeno inhibicijo stimuliranega sproščanja dopamina v NAc (Conway in sod., 2019). Domnevajo, da estradiol prispeva k močnejšemu zaviranju sproščanja dopamina, ki so ga opazili pri podganah po aktivaciji KOR (Abraham in sod., 2018). Medtem ko je bila preiskava navzkrižne povezave med KOR-jem in dopaminsko signalizacijo preučena pri moških (Tejeda in Bonci, 2019), raziskav o tej interakciji in njenem vplivu na proces zasvojenosti pri ženskah primanjkuje (Chartoff in Mavrikaki, 2015). Pri samskih podganah je akutna uporaba agonista KOR U69593 oslabila hiperlokomocijo, povzročeno s kokainom, pri podganah, kontroliranih in ovariektomiranih. Zanimivo je, da je U69593 ponavljajoča uporaba oslabila hiperlokomocijo, ki jo povzroča kokain, na estradiol odvisen način (Puig-Ramos in sod., 2008). Ti podatki kažejo, da estradiol napolni delovanje KOR pri samicah podgan, kar je lahko povezano s spolnimi razlikami v stresnem odzivu (Puig-Ramos in sod., 2008). Ali pri samskih podganah ponavljajoča se aktivacija KOR olajša sproščanje stripam dopamina, opaženo pri samcih, ni vprašanje.

Čeprav pri ženskah opazimo olajšanje sproščanja dopamina, ki ga povzroča psihostimulant, v primerjavi z moškimi podganami, spolne razlike v mehanizmih dopamina, na katerih temelji senzitizacija lokomotorjev na amfetamin, niso bile popolnoma razjasnjene (Becker, 1999). Ponavljajoča izpostavljenost amfetaminu povzroči večjo lokomotorno aktivnost pri obeh, mladostnikih (Mathews in McCormick, 2007) in odrasle podgane (Milesi-Hallé in sod., 2007), pri podganah samic, ki so po večkratni izpostavljenosti amfetaminu pokazale močnejšo lokomotorno preobčutljivost. Neonatalna aktivacija receptorja D2 je potencirala vedenjsko preobčutljivost, ki jo povzroča amfetamin, samo pri samicah podgan (Brown et al., 2011). Kot smo že omenili, so pri samskih podganah opazili, da večkratna izpostavljenost agonistu D2 povzroča lokomotorno preobčutljivost in kompulzivno podobno vedenje (Dvorkin in sod., 2006). Še več, soaktivacija KOR potencira lokomotorno preobčutljivost, ki jo povzroči ponavljajoča se izpostavljenost kvinpirolu, kar olajša inhibicijski nadzor D2 receptorjev ob sproščanju DA v NAc (Escobar in sod., 2017). Razlike med spoloma, kot je opažena manjša občutljivost na zaviralni učinek KOR na sproščanje dopamina pri ženskah (Conway in sod., 2019) lahko predstavljajo različen prispevek KOR k kompulzivnemu iskanju drog.

Sklepi

Kako KOR modulirajo dopaminsko signalizacijo, da razvijejo motivirano vedenje in kdaj povzroči občutljivo kompulzivno vedenje? Anatomski podatki kažejo, da so KOR-ji odlično nameščeni za nadzor sinaptične aktivnosti dopaminskih nevronov srednjega mozga. Funkcionalni podatki kažejo, da KOR nadzirajo delovanje DAT in D2R ter hitrost streljanja dopaminskih nevronov. Prvotni dokazi, ki kažejo, da akutna aktivacija KOR zmanjšuje sproščanje dopamina, ki ga povzročajo zlorabe zdravil, so dopolnili s podatki, ki kažejo, da večkratna aktivacija KOR olajša sproščanje dopamina in kompulzivno iskanje zdravil. Dopaminska signalizacija uravnoteži neposredne in indirektne izhodne poti iz strij (Slika 1A). Bodisi kronična stimulacija s psihostimulansi, ki poveča sproščanje dopamina in aktivira tako D1R kot D2R (Slika 1B) ali kvinpirole, ki aktivirajo samo D2R (Slika 1C) povzroči preobčutljivost lokomotorja in kompulzivno vedenje po izčrpani indirektni poti D2R, s čimer se ravnotežje preusmeri na direktno pot D1R. Prenos KOR se med kroničnim vnosom psihostimulantov poveča s povečanjem dinnorfina v striatalnih D1 nevronih (Slika 1B). Izboljšan prenos KOR se v farmakološkem modelu OCD pospeši z dajanjem U69593. Ta sočasna aktivacija KOR še dodatno oslabi indirektno pot D2 (Slika 1C). Prihodnje raziskave je treba izvesti za popolno razjasnitev posledic aktivacije KOR na aktivnost DAT, razumevanje vloge endogenega sistema KOR v kompulzivnosti, ki ga povzroča kvinpirol, in določitev prispevka sistema KOR k spolnim razlikam, opaženim v kompulzivnem vedenju.

Prispevki avtorjev

AE, MA in JF so prispevali k zasnovi rokopisa. AE in JF sta napisala prvi osnutek rokopisa z vložkom MA. MA in JC sta prispevala k kritičnemu pregledu in urejanju rokopisa. Vsi avtorji so ga odobrili za objavo.

Financiranje

Delo avtorjev, navedenih v tem pregledu, je podprto s številkami donacij FONDECYT: 1110352 in 1150200 MA; 1141088 do JF; Donacija DIPOG 391340281 podjetju JF; FONDECYT podoktorski sodelavci 3170497 za JC in 3190843 za AE.

Navzkrižje interesov

Avtorji izjavljajo, da je bila raziskava izvedena v odsotnosti komercialnih ali finančnih odnosov, ki bi se lahko razumeli kot potencialno navzkrižje interesov.

Urejevalnik obdelave trenutno organizira raziskovalno temo z enim od avtorjev JF in potrjuje odsotnost drugih sodelovanj.

Reference