Dopamin in nagrada: hipoteza anhedonia 30 let naprej. (2008)

POPOLNA ŠTUDIJA

PMCID: PMC3155128
NIHMSID: NIHMS314106
Roy A. Wise*
Podatki o avtorju ► Informacije o avtorskih pravicah in licencah ►
Končno urejena različica tega članka založnika je na voljo na Neurotox Res
Oglejte si druge članke v PMC quote objavljeni članek.
Pojdi na:

Minimalizem

Hipoteza o anhedoniji - da ima možganski dopamin kritično vlogo pri subjektivnem užitku, povezanem s pozitivnimi nagradami - je bila namenjena opozoriti psihiatre na vse več dokazov, da ima dopamin kritično vlogo pri objektivni krepitvi in ​​spodbujevalni motivaciji, povezani s hrano in vodo , nagrada za stimulacijo možganov ter nagrada za psihomotorno stimulacijo in opiate. Hipoteza je opozorila na očiten paradoks, da so nevroleptiki, zdravila, ki se uporabljajo za zdravljenje stanja, ki vključujejo anhedonijo (shizofrenijo), laboratorijskim živalim oslabila pozitivno okrepitev, ki jo običajno povezujemo z veseljem. Hipoteza je bila le za kratek interes za psihiatre, ki so opozorili, da se študije na živalih odražajo akutni delovanje nevroleptikov, medtem ko se zdi, da zdravljenje shizofrenije izhaja iz nevroadaptacij do kronična nevroleptično dajanje in da nevroleptiki blažijo pozitivne simptome shizofrenije in ne negativne simptome, ki vključujejo anhedonijo. Morda je iz teh razlogov hipoteza imela minimalni vpliv na psihiatrično literaturo. Kljub omejeni hevristični vrednosti za razumevanje shizofrenije pa je hipoteza o anhedoniji močno vplivala na biološke teorije okrepitve, motivacije in odvisnosti. Možganski dopamin ima zelo pomembno vlogo pri krepitvi odzivnih navad, pogojenih preferenc in sinaptične plastičnosti v celičnih modelih učenja in spomina. Predstava, da ima dopamin prevladujočo vlogo pri okrepitvi, je temeljna za teorijo zasvojenosti s psihomotornimi stimulansi, za večino teorij zasvojenosti z nevroadaptacijo in za sedanje teorije pogojene okrepitve in napovedi napovedi. Pravilno razumljeno je ključno tudi za novejše teorije spodbujevalne motivacije.

ključne besede: Dopamin, nagrada, okrepitev, motivacija, Anhedondija
Pojdi na:

UVOD

Hipoteza o anhedoniji o nevroleptičnem delovanju (Wise, 1982) je bila od vsega začetka (Wise et al., 1978), posledica širših hipotez, dopaminske hipoteze nagrajevanja (Wise, 1978) ali ojačitev (Fibiger, 1978). Hipoteze dopamina so bile same odstopanja od starejše kateholaminergične teorije, noradrenergične teorije nagrajevanja (Stein, 1968). V pričujočem pregledu so skice ozadja, začetnega odziva in trenutnega stanja medsebojno povezanih hipotez o dopaminu: dopaminska hipoteza nagrajevanja, dopaminska hipoteza okrepitve in hipoteza o nevroleptičnem delovanju o anhedoniji.

Pojdi na:

HIPOTE

Predstava, da je vedenje živali nadzorovano z nagrado in kaznijo, je zagotovo starejša od zapisane zgodovine (Platon jo je pripisal starejšemu bratu). Misel, da mehanizem, ki ga je mogoče prepoznati, ohranja to funkcijo, je bila z ugotovitvami trdno zasidrana na biološko dejstvo Olds and Milner (1954) da bodo podgane delovale za električno stimulacijo nekaterih prednjih možganov, vendar ne drugih. To je privedlo do postalacije s strani Stare osebe (1956) "centrov užitka" v lateralnem hipotalamusu in sorodnih možganskih regijah. Študije možganske stimulacije Sem-Jacobsen (1959) in Heath (1963) potrdil, da bi ljudje delali za tako stimulacijo, in se mu zdi prijetno (Heath, 1972). Olds (Olds and Olds, 1963) je večino možganov podgan preslikal za mesta z nagradami in celo kot njegov naslov "centri užitka" (Olds, 1956) je zajel misli generacije študentov, ki ni razmišljal o izoliranih središčih, temveč o medsebojno povezanih elementih vezja (Olds, 1956; 1959; Olds and Olds, 1965). Stare osebe (1956) domnevala, da gre za specializirana vezja, ki bi jih "navdušilo zadovoljstvo osnovnih gibov - lakota, seks, žeja itd."

Prve namige o tem, kakšni nevrotransmiterji lahko nosijo signale, povezane z nagrajevanjem, v možganih so bili iz farmakoloških študij. Olds in Travis (1960) in Stein (1962) ugotovili, da pomirjevala rezerpin in klorpromazin močno zmanjšujeta intrakranialno samo-stimulacijo, medtem ko je stimulans amfetamin to potenciral. Imipramin je povečal učinke amfetamina (Stein, 1962). Za reserpin je bilo znano, da izčrpava možganski noradrenalin, za klorpromazin je znano, da blokira noradrenergične receptorje, amfetamin je bil znan kot odstranjevalec noradrenalina in znano je, da imipramin preprečuje ponovni vnos noradrenergikov. Večinoma na podlagi teh dejstev in lokacije mest za nagrajevanje v zvezi z noradrenergičnimi celicami in vlakni, Stein (1968) predlagal, da je funkcijo nagrajevanja posredovala noradrenergična pot, ki izvira iz možganskega debla (zanimivo je, da je Stein sprva določil celično skupino A10, za katero se je izkazalo, da kot primarni izvor tega sistema obsega dopaminergične in ne noradrenergične nevrone). V skladu s svojo hipotezo CD Wise and Stein (1969); 1970) ugotovili, da je zaviranje encima, ki pretvarja dopamin v norepinefrin, inhibicija dopamin-β-hidroksilaze - odpravila samo-stimulacijo in odpravila delovanje amfetamina, ki poveča hitrost; intraventrikularno dajanje l-norepinefrin je ponovno vzbudil samo-stimulacijo in obnovil sposobnost dopamina, da ga olajša.

V času začetne formulacije noradrenergične teorije nagrajevanja je bil dopamin znan kot noradrenergični predhodnik, sam pa ne kot prenašalec. Približno ob tem času pa Carlsson et al. (1958) namigoval, da je lahko dopamin sam po sebi nevrotransmiter. Odkritje, da imata noradrenalin in dopamin različne živčne porazdelitve (Carlsson, 1959; Carlsson in Hillarp, ​​1962) se zdi, da potrjujejo to domnevo, in mesta za nagrajevanje v regiji celic, ki vsebujejo dopamin v srednjem možganu, so vodila Crowa in druge, da so predlagali, da bi dva prenašalca kateholamina v vezju prednjih možganov - noradrenalin in dopamin - lahko vsak nadomestiti funkcijo nagrajevanja (Crow, 1972; Vrana et al., 1972; Phillips in Fibiger, 1973; Nemški in Bowden, 1974).

Dokazi, ki so sčasoma izključili veliko vlogo norepinefrina pri stimulaciji možganov in nagrajevanju z odvisnostmi, so se začeli nabirati iz dveh virov: farmakologije in anatomije. Farmakološko vprašanje je bilo, ali selektivni noradrenergični zaviralci ali izčrpavanja motijo ​​samo nagrajevalno funkcijo ali so samo poslabšali zmogljivost živali. Na primer Zvitek (1970) poročali, da je noradrenergična inhibicija sinteze motela samo-stimulacijo, tako da so živali zaspale; zbujanje jim je za nekaj časa povrnilo vedenje, dokler živali spet niso zaspale (Roll, 1970). Noradrenergični antagonisti receptorjev očitno motijo ​​intrakranialno samo-stimulacijo na načine, ki kažejo na izčrpavanje in ne na izgubo občutljivosti za nagrajevanje (Fouriezos et al., 1978; Franklin, 1978). Prav tako noradrenergični antagonisti niso uspeli motiti intravenske (IV) samo-dajanja amfetamina (Yokel in Wise, 1975; 1976; Risner in Jones, 1976) ali kokaina (de Wit and Wise, 1977; Risner in Jones, 1980). Poleg tega lezije noradrenergičnih vlaken dorzalnega snopa niso mogle samo-stimulirati s stimulacijskimi elektrodami v bližini locus coeruleus, kjer nastane sveženj, ali v lateralnem hipotalamusu, skozi katerega snop štrli (Corbett et al., 1977). Nazadnje, natančno preslikavo območja locus coeruleus in pot dorzalnih noradrenergičnih vlaken, ki izvirajo tam, so pokazali, da pozitivna mesta nagrajevanja v teh regijah ne ustrezajo natančni lokaciji histokemično potrjenih noradrenergičnih elementov (Corbett in Wise, 1979).

Po drugi strani, ko so bili na voljo selektivni antagonisti dopaminskih receptorjev, so se začeli nabirati dokazi, da blokada dopaminskih receptorjev moti samo-stimulacijo na načine, ki so pomenili razvrednotenje nagrade in ne poslabšanje zmogljivosti. Zaskrbljeno je bilo, da je učinek antagonistov dopamina - nevroleptikov - predvsem motorična okvara (Fibiger et al., 1976). Naša prva študija na tem področju ni bila podvržena tej razlagi, ker so nevroleptiki povečali uspešnost pri naši nalogi, ne pa da bi jo motili. V naši raziskavi so podgane usposabljali za stiskanje z ročico za IV injekcije amfetamina, zdravila, ki povzroča sproščanje vsakega od štirih monoaminskih nevrotransmiterjev - norepinefrina, epinefrina, dopamina in serotonina. Živali smo usposobili za samoimeniciranje amfetamina IV in se izzvali s selektivnimi antagonisti za adrenergične ali dopaminergične receptorje. Živali, zdravljene z nizkimi in zmernimi odmerki selektivnih antagonistov dopamina, so preprosto povečale odziv (enako kot živali, testirane z nižjimi od običajnih odmerkov amfetamina), medtem ko so se živali, zdravljene z visokimi odmerki, v prvi uri ali dveh povečale, odzivale pa so se občasno (kot tudi živali) preizkušen s fiziološko raztopino, nadomeščeno z amfetaminom) (Yokel in Wise, 1975; 1976). Podobne učinke so opazili pri podganah, ki pritiskajo na vzvod za kokain (de Wit and Wise, 1977). Pri selektivnih noradrenergičnih antagonistih so opazili zelo različne učinke; ta zdravila so se odzvala od samega začetka seje in niso povzročila nadaljnjega zmanjšanja, saj so živali v tem stanju zaslužile in izkusile to zdravilo (Yokel in Wise, 1975; 1976; de Wit and Wise, 1977). Povečanja odzivnosti za nagrado zaradi drog očitno ne bi bilo mogoče pripisati poslabšanju učinkovitosti. Ugotovitve so bile interpretirane kot odraz zmanjšanja koristne učinkovitosti amfetamina in kokaina, tako da je bilo trajanje nagrajevanja zaradi dane injekcije skrajšano z dopaminergičnimi, vendar ne noradrenergičnimi antagonisti.

Vzporedno z našimi farmakološkimi študijami nagrajevanja psihomotornih stimulansov smo izvedli farmakološke študije nagrajevanja možganske stimulacije. Tu pa so antagonisti dopamina, kot je zmanjšanje nagrade, zmanjšali namesto povečanega stiskanja vzvodov. Razlog, da se nevroleptiki odzovejo na možgansko stimulacijo in povečuje odzivnost na psihomotorne stimulanse, je zanimiv in jih zdaj razumemo (Lepore in Franklin, 1992), toda takrat, ko se je zmanjšalo odzivanje, je bilo predlagano, da odraža parkinsonske stranske učinke dopaminergične okvare (Fibiger et al., 1976). Časovni potek naše ugotovitve je očitno izključil to razlago. Izsledili smo časovni potek odzivanja na dobro usposobljenih živalih, ki so bile predhodno obdelane z antagonisti dopaminskih pimozidov ali butaklamola. Ugotovili smo, da so se živali normalno odzvale v začetnih minutah vsake seje, ko bi od predhodne okrepitvene anamneze pričakovale normalno nagrado, vendar so se upočasnile ali prenehale odzivati, odvisno od nevroleptičnega odmerka, prav tako tudi živali, ki so jih v pogojih znižali nagrada (Fouriezos in Wise, 1976; Fouriezos et al., 1978). Živali, ki so bile predhodno obdelane z noradrenergičnim antagonistom fenoksibenzaminom, so od samega začetka seje pokazale potlačeno stiskanje z ročico in niso upočasnile ničesar, saj so zaslužile in izkusile spodbudno stimulacijo. Učinkovitost je bila pri živalih, zdravljenih s fenoksibenzaminom, slaba, vendar se ni poslabšalo, saj so živali pridobivale izkušnje z nagrado, ko so bile pod vplivom zdravila.

Da dopaminergični, vendar ne noradrenergični antagonisti poslabšajo sposobnost nagrajevanja za vzdrževanje motiviranega odzivanja, so potrdili pri živalih, ki so bile testirane v testnem diskretnem zagonu. Tu so živali tekle dvometrsko uličico od škatle do cilja, kjer so lahko v vsakem od poskusov 10 na dan, s pritiskom na ročico, za polno sekundo 15 vlakov za možgansko stimulacijo nagradile. Po večdnevnem treniranju so bile živali testirane po nevroleptični predhodni obdelavi. Med preskušanji 10 v nevroleptičnem stanju so živali takoj, ko so se vrata odprla, zapustile startno okence, prenehale teči hitro in neposredno na ciljno polje ter prenehale s pritiskanjem ročice za stimulacijo. Pomembno pa je, da se je potrošniški odziv - zaslužitev stimulacije, ko so dosegli ciljni odziv - poslabšal pred instrumentalnimi odzivi - zapuščanje startne škatle in tek po uličici se je poslabšal. Živali so zapuščale začetno polje z običajno zakasnitvijo za prve preskuse s 8, tekle so normalno samo za prve preskuse 7 in pritiskale na ročico z normalno hitrostjo samo za prve preskuse 6 nevroleptičnega preskusa. Tako so živali pokazale znake razočaranja nad nagrado - nakazane z zmanjšanim odzivom v okvirčku cilja - preden so pokazale pomanjkanje motivacije, na katero se je odzval pristop.

Ti rezultati samo-stimulacije so bili znova nezdružljivi z možnostjo, da so naši nevroleptični odmerki preprosto povzročili motorični primanjkljaj. Živali so na začetku sej pokazale normalno zmogljivost in nadaljevale vožnjo po uličici z največjo hitrostjo, dokler niso pokazale znakov razočaranja nad nagrado v ciljnem polju. Poleg tega so v poskusih s pritiskanjem vzvodov živali, zdravljene z nevroleptiki, včasih izstopale iz svojih preskusnih komor z odprtim vrhom in se nehote uravnotežile na robu sten vezanega lesa; tako so imele živali še vedno dobro motorično moč in koordinacijo (Fouriezos, 1985). Poleg tega živali, zdravljene z nevroleptiki, ki so se prenehale odzivati ​​po nekaj minutah, tega niso storile zaradi izčrpanosti; ponovno so sprožili normalno odzivanje ob predstavitvi napovednih okoljskih dražljajev (Fouriezos in Wise, 1976; Franklin in McCoy, 1979). Poleg tega bodo po ugašanju enega naučenega odziva za nagrado za možgansko stimulacijo podgane, ki so bile zdravljene z nevroleptiki, z normalno jakostjo odziva sprožile alternativni, prej naučeni, instrumentalni odziv za isto nagrado (nato pa gredo skozi postopno izumrtje drugega odziva: Gallistel et al., 1982). Končno, zmerni odmerki, ki zmanjšujejo nagrajevanje nevroleptikov, ne nalagajo znižane zgornje meje odziva, kakor tudi spremembe zahtev glede uspešnosti (Edmonds in Gallistel, 1974); raje le povečajo količino stimulacije (nagrade), ki je potrebna za motiviranje odzivanja pri običajnih najvišjih hitrostih (Gallistel in Karras, 1984). Te farmakološke ugotovitve kažejo, da ne glede na kolateralni primanjkljaj nevroleptična zdravila zmanjšajo učinkovitost možganske stimulacije in koristi psihomotornih stimulansov.

Vzporedno z našimi farmakološkimi študijami smo začeli študije anatomskega kartiranja z dvema prednostma v primerjavi s prejšnjimi pristopi. Najprej smo uporabili pomično elektrodo (Wise, 1976), da bi lahko preizkusili več mest stimulacije znotraj vsake živali. Nato smo imeli v vsaki živali anatomske kontrole: neučinkovita mesta stimulacije nad ali pod lokusi, kjer se je stimulacija obrestovala. Gibanje elektrod 1 / 8 mm je bilo pogosto dovolj za odvzem konice elektrode z mesta, kjer stimulacija ni bila koristna na mestu, kjer je bilo, ali obratno. To nam je omogočilo, da prepoznamo hrbtne in ventralne meje nagradnega vezja znotraj navpičnega prodora elektrod pri vsaki živali. Drugič, izkoristili smo novo histokemijsko metodo (Bloom in Battenberg, 1976) prepoznati meje kateholaminskih sistemov v istem histološkem materialu, ki je prikazal sled elektrode. Prejšnje študije so se opirale na posamezna mesta elektrode pri vsaki živali in na primerjave histoloških odsekov, obarvanih z nizl-al-om, in črte, ki prikazujejo lokacije kateholaminskih sistemov. Naše kartiranje je pokazalo, da meje učinkovitih območij stimulacije ne ustrezajo mejam noradrenergičnih celičnih skupin ali sveženj vlaken (Corbett in Wise, 1979) in ustrezajo mejam skupin celic dopamina na ventralnem tegmentalnem območju in substantia nigra pars compacta (Corbett in Wise, 1980) in pars lateralis (Wise, 1981). Medtem ko je nadaljnje delo postavilo vprašanje, ali nagrajevalna stimulacija aktivira kateholaminske sisteme z visokim pragom ali raje aktivira njihova vhodna vlakna z nizkim pragom (Gallistel et al., 1981; Bielajew in Shizgal, 1986; Yeomans et al., 1988), kartografske študije so bile bolj osredotočene na dopamin in ne na norepinefrine sisteme.

Izraz "anhedonija" je bil prvič uveden v povezavi s študijami o nagrajevanju s hrano (Wise et al., 1978). Tu smo znova ugotovili, da so se dobro usposobljene živali prvič testirale v zmernih odmerkih pimozida antagonista dopamina, zato so se začele normalno odzivati ​​za nagrado s hrano. Živali, ki so bile predhodno obdelane s pimozidi, so se prvega dne zdravljenja s pimozidom odzvale toliko (pri 0.5 mg / kg) ali skoraj toliko (pri 1.0 mg / kg), kot v primeru, da je bila hrana dana v odsotnosti pimozida. Ko so se dva dni prekvalificirali in nato drugič preizkusili pod pimozidom, pa so se spet odzvali normalno v zgodnjem delu svojih sej 45-min, vendar so se prenehali odzivati ​​prej kot običajno in njihov skupni odziv na to drugo sejo je bil bistveno manjši kot na dan brez drog ali prvi dan testiranja na pimozide. Pri ponovnem preizkušanju in testiranju tretji in četrtič pod pimozidom so se živali še vedno začele normalno odzivati, prej pa so se postopno odzivale. Običajno odzivanje v prvih minutah vsake seje je potrdilo, da odmerki pimozida niso zgolj izčrpavali živali; zmanjšano odzivanje po okušanju živila v stanju pimozida je nakazovalo, da je bil učinek hrane (odporni na odpor) hrane razvrednoten, ko je bil dopaminski sistem blokiran.

V tej študiji je bila primerjalna skupina usposobljena na enak način, vendar te živali preprosto niso bile nagrajene v štirih "testnih" dneh, ko so bile poskusne skupine predhodno obdelane s pimozidom. Tako kot so živali, ki so jih zdravili s pimozidom, prvi dan normalno pritisnile 200-krat na pelete hrane, so tudi nenagrajene živali pritisnile normalno 200-krat, kljub temu da ni bilo običajne nagrade za hrano. V zaporednih dneh testiranja pa je pritisk vzvoda v skupini, ki ni bila nagrajena, padel na 100, 50 in 25 odzivov, kar kaže na pričakovano zmanjšanje odpornosti proti izumrtju, ki je bilo vzporedno z vzorcem, opaženim pri živalih, zdravljenih s pimozidom. Podoben vzorec pri zaporednih testih je opazen, ko živali, usposobljene v pomanjkanju, večkrat testiramo v pogojih sitosti; prvič testirane živali se odzovejo in jedo hrano, ki je bila pred preskusom ali med preskusom na voljo. Tako kot navadno pritiskanje vzvoda pri naših s pimozidom zdravljenih ali nenagrajenih živalih tudi prehranjevanje, ki ga vodijo navade, pod sitostjo postopoma upada s ponavljajočimi se testi. Morgan (1974) imenoval postopno poslabšanje odzivanja na sitost "odpor do sitosti", pri čemer je opozoril na vzporednico z odporom proti izumrtju. V vseh treh pogojih - odziv pod nevroleptiki, odziv pod nenagraditvijo in odziv pod sitostjo - vedenje vodi odzivna navada, ki propade, če ni podprta z normalno okrepitvijo. V našem poskusu je dodatna primerjalna skupina ugotovila, da ni prišlo do zaporednega izčrpavajočega učinka ponavljajočega se testiranja s pimozidom, zdravilom z dolgim ​​razpolovnim časom, ki je predmet sekvestracije z maščobo. Živali te skupine so prejemale pimozid v domačih kletkah, vendar v prvih treh "testnih dneh" niso bile testirane; pritisnili so na vzvod za hrano šele po četrti seriji injekcij pimozida. Te živali so se po četrtem zdravljenju s pimozidom odzvale za hrano, tako kot živali, ki so imele priložnost, da so prvič pritisnile za hrano, ko so bile prvič zdravljene s pimozidom. Tako odziv v preizkusu 4 ni bil odvisen samo od tega, ali ste v preteklosti že imeli pimozid, ampak od tega, ali ste ga imeli okusna hrana v preteklosti pod pogoji pimozida. Nekaj ​​o spominu na izkušnje s hrano pod pimozidom - in ne samo s samim pimozidom - je povzročilo postopno prenehanje odziva, ki smo ga opazili ob ponovitvi testov na pimozid. Dejstvo, da so se živali, predhodno obdelane s pimozidom, navdušeno odzivale na hrano, šele potem, ko so jo okusile v stanju pimozida, nas je vodilo do domneve, da hrana v pogojih pimozida ni tako prijetna. Bistvena značilnost devalvacije nagrade pod pimozidom je bila zajeta že prej v pripombi Georgea Fouriezosa v povezavi z našimi eksperimenti stimulacije možganov: "Pimozid vzame sunke iz voltov."

Zgodnja vprašanja

Uradna izjava o anhedoniji se je pojavila nekaj let po študijah o nagradi za hrano v reviji, ki je objavila komentarje medsebojnih strokovnih mnenj in recenzijske dokumente (Wise, 1982). Dve tretjini začetnih komentarjev je bodisi izpodbijalo hipotezo bodisi predlagalo alternativo (Wise, 1990). Primarni argumenti proti prvotni hipotezi so se večinoma nanašali na motorične ali druge zmogljivosti (Freed in Zec, 1982; Koob, 1982; Gramling et al., 1984; Ahlenius, 1985). To so bili argumenti, ki so bili naslovljeni na ugotovitev, da nevroleptiki povzročajo manjšo uspešnost nagrad za hrano ali stimulacijo možganov, vendar večinoma niso obravnavali dejstva, da nevroleptiki motijo ​​vzdrževanje, namesto da bi se začeli odzivati. Prav tako niso odpravili dejstva, da bi lahko živali, ko se nevroleptiki nehajo odzivati, ponovno vzpostaviti tako, da bi jih izpostavili prej pogojenim spodbudnim napovednim dražljajem (Fouriezos in Wise, 1976; Franklin in McCoy, 1979). Prav tako teh trditev ni mogoče uskladiti z dejstvom, da so se takšni znova odzvali sam doživel navidezno izumrtje. Nazadnje niso obravnavali dejstva, da so nevroleptiki povzročili kompenzacijo povečuje stiskanje vzvodov za nagrado z amfetaminom in kokainom (Yokel in Wise, 1975; 1976; de Wit and Wise, 1977).

Najbolj kritični dokazi proti motorični hipotezi so bili predstavljeni pred uradno izjavo hipoteze o anhedoniji. Papir (Wise et al., 1978) je še vedno vztrajno citiran, vendar ga verjetno le redko beremo v izvirniku. Prvotne ugotovitve so povzete zgoraj, vendar še vedno ne prebujajo pozornosti večine preostalih zagovornikov gibalnih hipotez (ali drugih hipotez izčrpavanja); zato je izvirni papir še vedno vredno prebrati. Kritični izsledki so, da zmerni odmerki nevroleptikov le močno zmanjšajo odziv na hrano, potem ko je žival doživela to hrano, ko je bila pod vplivom nevroleptika. Če je žival imela izkušnje z nevroleptikom v odsotnosti hrane, je njen nadaljnji učinek na odzivanje na hrano minimalen; vendar, ko ima izkušnje s hrano pod vplivom nevroleptika, učinek nevroleptika postane postopno močnejši. Podobni učinki so vidni, če se od živali zahtevajo le instrumentalni odzivi, kot je nabiranje hrane, žvečenje in zaužitje (Wise and Colle, 1984; Wise in Raptis, 1986).

Več kritik hipoteze o anhedoniji je bilo bolj pomensko kot vsebinsko. Čeprav se strinjajo, da učinkov nevroleptikov ni mogoče razložiti kot preprosto motorično oslabitev, je več avtorjev predlagalo druga imena za stanje. Katz (1982) imenoval "hedonsko vzburjenje"; Liebman (1982) imenoval "nevroleptotezija"; Rech (1982) imenoval "nevrolepsa" ali "zatiranje čustvene reaktivnosti"; Kornetsky (1985) označil kot problem "motivacijskega vzburjenja"; in Koob (1982) je vprašal, tako da ga je označil za motorični problem "višjega reda". Različne kritike so različno obravnavale hipotezo o anhedoniji, hipotezo okrepitve in hipotezo o nagradi.

Anhedonia

Hipoteza o anhedoniji je bila v resnici posledica hipoteze, da je dopamin pomemben za objektivno izmerjeno nagrajevalno funkcijo. Prvotna trditev hipoteze je bila, da nevroleptični pimozid "očitno selektivno omili nagrajevalni učinek hrane in drugih hedonskih dražljajev" (Wise, 1978). V resnici ni šlo za hipotezo o subjektivno doživeti anhedoniji, temveč za hipotezo o objektivno izmerjeni funkciji nagrajevanja. Prvič je bila hipoteza dejansko označena kot "hipoteza o anhedoniji" (Wise, 1982), je bilo tako rečeno: „najbolj subtilen in zanimiv učinek nevroleptikov je selektivno slabljenje motivacijskega vzburjenja, ki je (a) ključno za ciljno vedenje, (b) ki ga običajno povzročajo ojačevalci in z njimi povezani okoljski dražljaji, in (c ) običajno spremlja subjektivna izkušnja užitka. " Hipoteza je funkcijo dopamina izrecno povezovala z motivacijskim vzburjenjem in okrepitvijo - dve temeljni lastnosti nagrad - in nakazala le delno korelacijo s subjektivnim doživljanjem užitka, ki "običajno" spremlja pozitivno okrepitev.

Namig, da bi bil lahko dopamin pomemben za užitek, je deloma prišel iz subjektivnih poročil bolnikov (Zdravo, 1989) ali običajnih oseb (Hollister et al., 1960; Bellmaker in Wald, 1977) zdravljenje nevroleptičnih zdravil. Disforija, ki jo povzročajo nevroleptiki, je povsem skladna z domnevo, da zmanjšujejo normalne življenjske užitke. Skladno s tem stališčem je bilo, da so droge, kot sta kokain in amfetamin, droge, za katere se domneva, da zasvojijo vsaj deloma zaradi evforije, ki jo povzročajo (Bijerot, 1980) - povečanje ravni zunajceličnega dopamina (vanRossum et al., 1962; Axelrod, 1970; Carlsson, 1970). Poročali so, da je nevroleptični pimozid, konkurenčni antagonist dopaminskih receptorjev (in nevroleptik, uporabljen v naših študijah na živalih), zmanjšal evforijo, ki jo povzroča IV amfetamin pri ljudeh (Jönsson et al., 1971; Gunne et al., 1972).

Sposobnost nevroleptikov, da blokirajo subjektivne učinke evforije, so bila pod vprašajem na podlagi kliničnih poročil o nenehni zlorabi amfetamina in kokaina pri bolnikih s shizofrenijo, ki se zdravijo z nevroleptiki, in na podlagi novejših študij o subjektivnih učinkih normalnih ljudi, zdravljenih z nevroleptiki . Kliničnih opazovanj je težko razlagati zaradi kompenzacijskih prilagoditev kronične blokade dopaminskih receptorjev in zaradi spremenljivosti vnosa zdravil, nevroleptičnega odmerka in skladnosti z zdravljenjem v obdobjih uporabe stimulansov. Novejše nadzorovane študije o vplivu pimozida na evforijo amfetamina (Brauer in de Wit, 1996; 1997) so tudi problematični. Prvič, obstajajo vprašanja odmerka pimozida: visok odmerek zgodnjih preiskovalcev je bil 20 mg (Jönsson et al., 1971; Gunne et al., 1972), ker je bil v zadnjih raziskavah zaradi visokih odmerkov ekstrapiramidnih stranskih učinkov visok odmerek 8 mg. Močnejše so razlike v zdravljenju z amfetaminom med prvotno in novejšimi študijami. V prvotnih študijah so rednim uporabnikom amfetamina dajali 200 mg amfetamina; V novejših študijah so normalnim prostovoljcem dajali 10 ali 20 mg ustno v kapsulah. Vprašati se je treba, ali čutijo običajni prostovoljci in ocenjujejo enako evforijo od svojih kapsul 20 mg, kot jih čutijo kronični uporabniki amfetamina po njihovi injekciji 200 mg IV (Grace, 2000; Volkow in Swanson, 2003).

Pojem, da nevroleptiki zmanjšujejo zadovoljstvo nad hrano, je bil izpodbijan tudi na podlagi študij na podganah (Treit in Berridge, 1990; Pecina et al., 1997). Tu je izziv temeljil na preizkusu reaktivnosti okusa, ki je bil verjetno test hedonskega vpliva sladkega okusa (Berridge, 2000). S testom smo neposredno izpodbijali hipotezo, da "pimozid in drugi dopaminski antagonisti povzročajo anhedonijo, specifično zmanjšanje sposobnosti čutnega užitka" (Pecina et al., 1997, str. 801). Ta izziv pa je podvržen resnim opozorilom: „Ko uporabljamo reakcijo okusa kot merilo„ naklonjenosti “ali hedoničnega vpliva, je pomembno, da si pojasnimo o morebitni zmedi. Uporaba izrazov, kot sta "všeč mi je" in "ne maram" ne nujno pomeni, da vzorci reaktivnosti okusa odražajo a subjektivno doživetje užitka proizvedeno s hrano "(Berridge, 2000, str. 192, poudarek kot v izvirniku), in da bomo "všečnost" in "hočejo" postavili v narekovaje, ker se naša uporaba pomembno razlikuje od običajne uporabe teh besed. S svojim običajnim pomenom se te besede običajno nanašajo na subjektivno izkušnjo zavestnega užitka ali zavestne želje "(Berridge in Robinson, 1998, str. 313). Zdi se, da test reaktivnosti okusa ne bo mogel neposredno izmeriti subjektivnega užitka v hrani, saj je "normalna" reaktivnost okusa v tej paradigmi opažena pri dekortikacijskih podganah (Grill in Norgren, 1978) in podobne reakcije opazimo pri ancencefalnih otrocih (Steiner, 1973). Tako se zdi, da je bila prvotna razlaga testa reaktivnosti okusa (Berridge in žar, 1984) je bil pravilen: test meri fiksne vzorce zaužitja ali zavrnitve hrane - bolj del požiranja kot nasmeha - ki odraža hedonski vpliv le toliko, ko odraža pozitivno ali negativno valenco tekočine, vbrizgane v usta pasivne živali.

Anhedonija proti okrepitvi

Hipoteza o anhedoniji je temeljila na ugotovitvi, da številne nagrade niso uspele vzdrževati normalne ravni instrumentalnega vedenja pri dobro usposobljenih, vendar z nevroleptiki zdravljenimi živalmi. To ni bilo upoštevano kot dokaz anhedonije, ki jo povzroča nevroleptik, ampak kot oslabitev pozitivne okrepitve, ki jo povzroči nevroloptik. Pri nevroleptičnem zdravljenju so živali pokazale normalno začetek, vendar progresivno upadanje v odzivih tako med ponovljenimi preskušanji kot med njimi in ti dekrementi so bili vzporedni po vzorcu, če ne celo po stopnji, podobni dekrementi, ki so jih opazili pri živalih, ki so se jim preprosto dovolile, da se odzovejo pod pogoji neplačila (Wise et al., 1978). Poleg tega je bilo ugotovljeno, da naivne podgane niso naučile normalno pritiskati na hrano, če so bile za vadbo predhodno obdelane z nevroleptikom (Wise in Schwartz, 1981). Zaradi blokade dopamina se tako učinek hrane na oblikovanje navad močno zmanjša. Te ugotovitve niso bile izpodbijane, temveč so jih kritiki ponatisnili, kar je označeno kot hipoteza o anhedoniji (Tombaugh et al., 1979; Mason et al., 1980), ki trdijo, da pod njihovimi pogoji nevroleptiki povzročajo pomanjkanje uspešnosti zgoraj in naprej očiten primanjkljaj pri okrepitvi. Glede na to, da nevroleptiki blokirajo vse dopaminske sisteme, za katere se domneva, da so nekateri vključeni v motorično delovanje, to ni bilo presenetljivo ali sporno (Wise, 1985).

Jasne podobnosti med učinki ne nagrajevanja in učinki nagrajevanja pri nevroleptičnem zdravljenju dodatno ponazarjajo še dve precej bolj subtilni paradigmi. Prva je delna ojačitvena paradigma. Dobro je ugotovljeno, da se živali pogosteje odzovejo v pogojih izumrtja, če so usposobljene, da ne bodo pričakovale nagrade za vsak odziv. Da se živali bolj odzovejo pri izumrtju, če so bile usposobljene pod občasno ojačitvijo, je znano kot učinek delnega iztrebljanja ojačitve (Robbins, 1971). Ettenberg in Camp sta zaznala delne okrepitvene učinke izumiranja z nevroleptičnimi izzivi navad, povezanih s hrano in vodo. Testirali so živali v izumrtju tekaške naloge po treningu v vsakem od treh pogojev. Živali, prikrajšane za hrano ali vodo, so v enem preskušanju na dan izučeni za vožnjo 155 cm v vzletno-pristajalni stezi, namenjeni hrani (Ettenberg in Camp, 1986b) ali vode (Ettenberg in Camp, 1986a) nagrada. Ena skupina je bila usposobljena po "stalnem" urniku okrepitve; to pomeni, da so prejeli nagrado za vsakega od 30 dni usposabljanja. Druga skupina je bila usposobljena za delno okrepitev; nagrado so prejeli le 20 od 30 dni treninga; 10 dni, ki so bili naključno razporejeni v obdobju treninga, živali ob prihodu do vratnice niso našle hrane ali vode. Tretja skupina je prejemala hrano ali vodo ob vsakem preskušanju, vendar je bila občasno zdravljena z nevroleptičnim haloperidolom; na 10 svojih poskusnih treningih so v škatli z vrati našli hrano ali vodo, vendar so bili tisti dan, ko so bili v teh dneh predhodno obdelani s haloperidolom, hrano ali vodo doživljali v pogojih blokade dopaminskih receptorjev. Posledice teh režimov treninga so bile ocenjene v 22 nadaljnjih dnevnih poskusih "izumrtja", v katerih je vsaka skupina lahko tekla, vendar ni prejela nobene nagrade v okvirju vrat. Vse živali so nadaljevale počasi počasneje, ko so se nadaljevala preizkušanja izumrtja. Vendar se je uspešnost živali, ki so bile usposobljene v pogojih okrepljene okrepitve, iz dneva v dan slabšala veliko hitreje kot pri živalih, ki so bile usposobljene v pogojih delne okrepitve. Tudi živali, ki so bile dresirane v "delnih" pogojih haloperidola, so vztrajale bolj kot živali z nenehnim okrepitvijo; presihajoče haloperidolske živali so imele zakasnitve v začetnem polju in čas delovanja, ki so bili enaki časom živali, usposobljenih z delno okrepitvijo. To pomeni, da so živali, ki so bile predhodno obdelane s haloperidolom v 1/3 svojih dni treninga, opravile z izumrtjem, kot da 1/3 svojih dni treninga niso dobile nobene nagrade. Tu ni možnosti, da bi prišlo do izčrpanosti, prvič zato, ker je bila uspešnost živali, zdravljenih s haloperidolom, boljša kot pri kontrolnih živalih in drugič, ker haloperidol ni bil dan v testnih dneh, le nekatere dneve treninga.

Druga subtilna paradigma je paradigma diskriminacije drog z dvema rokama. Tu so živali usposobljene, da se še naprej odzivajo na enem od dveh vzvodov, dokler ta vzvod prinese nagrado za hrano, in da se preklopi na drugi vzvod, ko ni več nagrajen. Z nizkimi odmerki haloperidola živali neopazno preidejo na napačen vzvod, kot da ne bi zaslužile hrane s svojim začetnim stiskanjem (Colpaert et al., 2007). To pomeni, da so se podgane, ki so se zdravile s haloperidolom, zaslužile s prvotno stiskalnico, obnašale kot običajne podgane, ki jim na prvotnem stiskalnici niso uspele zaslužiti hrane. To ni odraz neke oblike motoričnega primanjkljaja, ki ga povzroča haloperidol, ker dokazi, da se hrana pod haloperidolom ne obrestuje, niso odsotnost odziva, ampak začetek odziva: odziv na drugem vzvodu.

Tako je vedno bolj jasno, da ne glede na to, kar počnejo, nevroleptiki zmanjšujejo večjo učinkovitost vrste običajno pozitivnih nagrad.

Okrepitev vs Motivacija

Najnovejši izziv hipotezi o anhedoniji izhaja iz teoretikov, ki trdijo, da je primarni motivacijski primanjkljaj, ki ga povzročajo nevroleptiki, primanjkljaj pri iskanju ali zaslužku, ne pa okrepitev, ki spremlja prejem nagrade (Berridge in Robinson, 1998; Salamone in Correa, 2002; Robinson et al., 2005; Baldo in Kelley, 2007). Domneva, da ima dopamin pomembno vlogo pri motivacijskem vzburjenju, je bila v prvotni izjavi hipoteze o anhedoniji dejansko poudarjena močneje kot sama anhedonija: »najbolj subtilen in zanimiv učinek nevroleptikov je selektivno slabljenje motivacijskega vzburjenja, ki je (a) kritično za ciljno vedenje ... "(Wise, 1982). Da lahko zvišanje zunajceličnega dopamina motivira naučena zaporedja vedenja, morda najbolje ponazarja učinek "prag", ki ga opazimo pri brezplačni nagradi živali, ki se začasno ne odzove pri instrumentalni nalogi (Howarth in Deutsch, 1962; Pickens in Harris, 1968). Ta učinek je najbolje ponazoriti z znova povzročeno z drogami odzivnosti na živalih, ki so bile podvržene večkratnim poskusom iztrebljanja (Stretch in Gerber, 1973; de Wit in Stewart, 1983). Eden najmočnejših dražljajev za ponovno vzpostavitev odziva pri živalih, ki so ugasnile navado, ki iščejo kokain ali iščejo heroin, je nenavadno injiciranje agonista dopamina bromokriptina (Wise et al., 1990). Vključitev motivacijskega vzburjenja je glavna značilnost, ki razlikuje dopaminsko hipotezo o nagrajevanju od ožje dopaminske hipoteze o okrepitvi (Wise, 1989; 2004).

Čeprav obstajajo številni dokazi, da lahko dopamin ojača ali poveča motivacijsko vzburjenje, obstajajo prav tako številni dokazi, da nevroleptična zdravila ne blokirajo običajnega motivacijskega vzburjenja, ki ga dobri usposobljeni živali zagotavljajo z napovednimi napoti v okolju. Kot je razloženo zgoraj, živali, zdravljene z nevroleptiki, ponavadi sprožijo navade odziva. Takšne živali se začnejo, a običajno ne nadaljujejo s pritiskanjem z ročicami, tekom ali prehranjevanjem v operacijskih komorah, vzletno-pristajalnih stezah ali testih za prosto hranjenje. Kadar so naloge diskretno preizkušene z vzletno-pristajalno stezo, živali, ki se zdravijo s haloperidolom, normalno tečejo med preskušanjem, ko dajemo haloperidol; njihov motivacijski primanjkljaj se pojavi šele naslednji dan, ko se haloperidol presnovi in ​​ostane vse od zdravljenja. spomin preskusa zdravljenja (McFarland in Ettenberg, 1995; 1998). Nagrade start-box-a ne sprožijo teka po hrani ali heroinu po dirkališču ne tistega dne, ko so živali pod vplivom haloperidola, ampak naslednji dan, ko se samo spomnijo, kakšna je bila nagrada na dan haloperidola. Torej motivacijsko vzburjenje živali na dan, ko dobi zdravljenje s haloperidolom, zdravljenje ne ogroža; raje mora biti spomin na poniženo nagrado, ki žival odvrne dan po preskušanju zdravljenja. To je najbolj vidno sporočilo študij o vplivu nevroleptikov na instrumentalno vedenje v različnih nalogah; nevroleptiki v primernih odmerkih ne motijo ​​sposobnosti naučenih dražljajev, da spodbuditi motiviranega vedenja, dokler dražljaji niso začeli izgubljati sposobnosti vzdrževati to vedenje zaradi izkušenj z nagrado v nevroleptičnem stanju (Fouriezos in Wise, 1976; Fouriezos et al., 1978; Wise et al., 1978; Wise in Raptis, 1986; McFarland in Ettenberg, 1995; 1998).

To ne pomeni, da je dopamin popolnoma nepomemben za motivirano vedenje, le da je porast faznega dopamina, ki ga sprožijo napovedniki prejemkov (Schultz, 1998) so zaenkrat nepotrebne za normalno motivacijo živali z brezkompromisno zgodovino okrepitve. Dobro usposobljene živali se odzovejo iz navade in to storijo tudi v primeru blokade dopaminskih receptorjev. Če je možganski dopamin popolnoma izčrpani pa imajo zelo močne učinke na motivirano vedenje (Ungerstedt, 1971; Stricker in Zigmond, 1974). To je razvidno iz študij mutiranih miši, ki ne sintetizirajo dopamina; te živali, tako kot živali z eksperimentalnim izčrpavanjem dopamina, se ne premikajo, razen če jih ne povzročajo bolečina ali stres, agonist dopamina ali kofein, ki ni odvisen od dopamina (Robinson et al., 2005). Tako so minimalne ravni funkcionalnega dopamina potrebne za vse normalno vedenje; živali z osiromašenim dopaminom, kot bolniki s parkinsonijem z osiromašenim dopaminom (Hornykiewicz, 1979), so skoraj popolnoma neaktivni, razen če so pod stresom (Zigmond in Stricker, 1989). Med primarnimi primanjkljaji, povezanimi z izčrpavanjem dopamina, sta afagija in adipsija, ki imata motivacijske, pa tudi motorične komponente (Teitelbaum in Epstein, 1962; Ungerstedt, 1971; Stricker in Zigmond, 1974). Nagradi, ki blokirajo odmerke nevroleptikov, pa ne prinesejo globoke katalepsije, ki jo povzroči močno izčrpavanje dopamina.

Akumulacije v primerjavi z ostalimi terminali Dopamin

Polje terminalnega dopamina, ki je bilo deležno največ pozornosti v zvezi s funkcijo nagrajevanja, je nucleus accumbens. Najprej so opozorili na jedra jeder, ker so lezije tega, vendar ne drugih kateholaminskih sistemov motile samo-uporabo kokaina (Roberts et al., 1977). Nadaljnjo pozornost so vzbudili predlogi, da je treba nucleus acumbens septi obravnavati kot limbično razširitev striatuma, ne pa za razširitev septuma (Nauta et al., 1978a,b) in da je vmesnik med limbičnim sistemom - konceptualno povezanim s funkcijami motivacije in čustvovanja - in ekstrapiramidnim motoričnim sistemom (Mogenson et al., 1980). Študije nagrajevanja z opiati so prav tako nakazovale, da je mezolimbični dopaminski sistem - sistem, ki štrli predvsem iz ventralnega tegmentacijskega področja v jedro jedra - povezan s funkcijo nagrajevanja. Ugotovljeno je bilo, da se morfin v ventralnem tegmentalnem območju aktivira (Gysling in Wang, 1983; Matthews in nemški, 1984), tako da jih razkuži (Johnson in North, 1992), dopaminergični nevroni in mikroinjekcije morfija v tej regiji potencirajo nagrado za možgansko stimulacijo (Broekkamp et al., 1976), ustvaril nastavitve pogojnih mest (Phillips in LePiane, 1980) in so bili sami upravljani (Bozarth in Wise, 1981).

Eden izzivov hipotez o dopaminu je tako izviral iz ugotovitve, da lezije v jedru niso zmotile vsega instrumentalnega vedenja (Salamone et al., 1997). Poleg tega, da je skoraj nemogoče selektivno lezirati, hkrati pa tudi popolnoma, lezijo jedra, obstajajo tudi drugi razlogi za domnevo, da lezije nucleus accumbens ne bi smele odpraviti vseh motivacijskih ukrepov dopamina. Prvič, kokain se neposredno daje sam, ne samo v nucleus accumbens (Carlezon et al., 1995; Ikemoto, 2003), vendar tudi - in še bolj pohlepno - v medialno predfrontalno skorjo (Goeders in Smith, 1983; Goeders et al., 1986) in vohalne tuberkule (Ikemoto, 2003). Intravenozno nagrado za kokain ne zmanjšujejo le mikroinjekcije D1 antagonist v ventralno tegmentalno območje (Ranaldi in Wise, 2001), pa tudi s podobnimi injekcijami v substantia nigra (Quinlan et al., 2004). Nenazadnje po-preskusno sproščanje dopamina v dorzalnem striatumu izboljša utrditev učenja in spomina (Bela in Viaud, 1991) in blokada dopamina v dorzalnem striatumu oslabi dolgoročno potenciranje (celični model učenja in spomina) v tej regiji (Centonze et al., 2001). Potencializacija konsolidacije spomina je v bistvu snov okrepitve (Landauer, 1969) in zdi se, da dopamin potencira utrditev spomina v dorzalnem striatumu in številnih drugih strukturah (Bela, 1989; Wise, 2004).

Tako iz različnih razlogov hipoteze o dopaminu ne smemo reducirati na hipotezo o nastanku jeder. Nucleus accumbens je le eno od dopaminskih terminalnih polj, vključenih v funkcijo nagrajevanja.

Trenutni problemi

Medtem ko se dokazi o pomembni vlogi dopamina v nagrajevalni funkciji nenehno kopičijo, vlogo, ki smo jo prvotno povzeli kot »motivacijsko vzburjenje«, se naše razumevanje natančne narave te funkcije še naprej razvija v prefinjenosti in zapletenosti. V nedavni literaturi so se poleg sprememb stare motorične hipoteze pojavila tudi štiri vprašanja.

Motivacija ali trud?

En predlog, ki ponuja neposreden izziv hipotezi o anhedoniji in hipotezi o nagrajevanju dopamina (Salamone et al., 1994; 1997; 2005) to, kar nevroleptiki zmanjšujejo, ni motivacija ali okrepitev, temveč pripravljenost živali na napor (Salamone et al., 2003). Ta predlog je zgolj pomensko. Pripravljenost za vložitev truda je bistvo tega, kar mislimo z motivacijo ali vožnjo, ki je prvi element v začetni tridelni izjavi hipoteze o anhedoniji (Wise, 1982).

Potrebno ali zadostno?

Študije mutiranih miši, ki jim primanjkuje dopamina v dopaminergičnih nevronih (vendar jih zadržuje v noradrenergičnih nevronih), kažejo, da možganski dopamin ni nujno potreben za inštrumentalno učenje, nagrajeno s hrano. Če jim dajemo kofein, da jih vzbudi, se lahko miši, ki primanjkuje dopamina, naučijo izbrati pravilno roko T-labirinta za nagrado hrane (Robinson et al., 2005). To pomeni dopamin v motivacijskem vzburjenju, ki ga primanjkuje mišam s pomanjkanjem dopamina, ki se ne zdravijo s kofeinom, in nakazuje, da dopamin ni bistven za - čeprav običajno veliko prispeva k - koristnim učinkom hrane. Zanimivo pa je, da kofein - potreben, če se mutirane miši sploh obnašajo brez dopamina - obnavlja tudi odziv hranjenja, ki se izgubi po nevrotoksičnih lezijah dopaminskih nevronov pri odraslih živalih (Stricker et al., 1977). Mehanizem učinkov kofeina ni popolnoma razumljen, a kofein vpliva na iste srednje velike bodičaste strikalne nevrone, ki so normalna nevronska tarča dopaminergičnih vlaken nigro-strijtalnega in mezo limbičnega dopaminskega sistema. Tam deluje kot zaviralec fosfodiesteraze, ki poveča znotrajcelični ciklični AMP (Greengard, 1976) in kot antagonist receptorjev adenozina (Snyder et al., 1981). Poleg tega adenozinski receptorji, ki jih kofein blokira, običajno tvorijo heteromerje z dopaminskimi receptorji in vplivajo na znotrajcelični odziv na učinke dopamina na te receptorje (Ferre et al., 1997; Schiffmann et al., 2007). Kompleksno medsebojno delovanje dopaminskih in adenosinskih receptorjev v striatumu povečuje možnost, da kofein omogoča učenje na miših s pomanjkanjem dopamina z nadomeščanjem dopamina v skupni ali prekrivajoči se celični signalni kaskadi.

Nagrade ali napovedi za nagrado?

Schultz in sodelavci so pokazali, da se ventralni tegmentalni dopaminski nevroni, vključeni v funkcijo nagrajevanja, ne odzivajo samo na nagrado za hrano, ampak kot rezultat izkušenj, na napovedovalce nagrade za hrano (Romo in Schultz, 1990; Ljungberg et al., 1992). Ko se žival nauči, da okoljski dražljaj napoveduje nagrado za hrano, se 200 milisekunda izbruha dopaminergičnega živca, ki je bil sprva sprožen s predstavitvijo hrane, namesto tega povezan s spodbujevalnim učinkom na hrano, ki mu sledi. Če spodbujevalni učinek na hrano napoveduje hrano le v manjših delih preskusov, potem dopaminergični nevroni počijo v manjši meri kot odziv tako na napovedovalca kot na hrano; močnejša je verjetnost napovedovanja, močnejši je odziv na napovedovalca in šibkejši odziv na predstavitev hrane.

Dejstvo, da dopaminergični nevroni prenehajo odgovarjati na hrano in se namesto na napovedovalce hrane odzivajo, odpira vprašanje, ali okus hrane sam po sebi ni samo napovedovalec nagrade (Wise, 2002). Nekateri okusi so brezpogojno okrepljeni od rojstva (Steiner, 1974), vendar drugi dobijo motivacijski pomen s povezovanjem svojega okusa s posledicami po zaužitju (Sclafani in Ackroff, 1994).

Dopamin in "vtiskovanje."

Koncept "okrepitve" je koncept "vtiskovanja" združenj (Thorndike, 1898). Ali je povezava med pogojeno in brezpogojno spodbudo (Pavlov, 1928), spodbuda in odziv (Thorndike, 1911), ali odziv in izid (Skinner, 1937), okrepitev se nanaša na krepitev zveze z izkušnjami. Drug način za to je, da je okrepitev postopek, ki krepi konsolidacijo pomnilniške sledi za povezavo (Landauer, 1969). Študije popoizkusne dopaminergične aktivacije kažejo, da dopamin služi za krepitev ali krepitev spominske sledi za nedavno doživete dogodke in povezave in da to stori v različnih poljih dopaminskih terminalov (White and Milner, 1992). Več dokazov (Reynolds et al., 2001; Wise, 2004; Hyman et al., 2006; Wickens et al., 2007) zdaj vključite modulacijsko vlogo dopamina v celičnih modelih učenja in spomina, ki je skladna s stališčem, da ima dopamin pomembno vlogo pri okrepitvi.

Pojdi na:

TRENUTNI STATUS

Medtem ko se še vedno pojavljajo različice hipoteze o anhedoniji ali dopaminske hipoteze o nagradi ali okrepitvi, pa hipoteza, kot je bila prvotno navedena, še vedno zajema obseg vpletenosti dopamina v motivacijsko teorijo. Normalna raven možganskega dopamina je pomembna za normalno motivacijo, medtem ko fazno zvišanje dopamina igra pomembno vlogo pri okrepitvi, ki vzpostavi odzivne navade in žige v povezavi med nagrajevanjem in spodbudnimi napovednimi dražljaji. Subjektivni užitek je običajen korelacijski člen nagradnih dogodkov, ki povzročajo fazno zvišanje dopamina, vendar lahko stresni dogodki povzročijo tudi zvišanje dopamina; zato užitek ni nujen korelat dviga dopamina ali celo samo okrepitev (Kelleher in Morse, 1968).

Pojdi na:

Reference

  • Ahlenius S. Funkcionalna preučitev anatomske povezave med bazalnimi gangliji in talamusom nakazuje, da antipsihotična zdravila zavirajo začetek gibanja. Behav. Možgani Sci. 1985;8: 173-174.
  • Axelrod J. Amfetamin: metabolizem, fiziološka razporeditev in njeni učinki na skladiščenje kateholamina. V: Costa E, Garattini S, uredniki. Amfetamini in sorodne spojine New York: Raven Press; 1970. strani 207 – 216.
  • Baldo BA, Kelley AE. Diskretno nevrokemično kodiranje ločljivih motivacijskih procesov: vpogled iz jedra in nadzor nad hranjenjem. Psihoparmakol. 2007;191: 439-459. [PubMed]
  • Bellmaker RH, Wald D. Haloperidol v normah Br. J. Psihiatrija. 1977;131: 222-223. [PubMed]
  • Berridge KC. Merjenje hedonskega vpliva na živali in dojenčke: mikrostruktura afektivnih vzorcev reaktivnosti okusa. Neurosci. Biobehav. Rev. 2000;24: 173-198. [PubMed]
  • Berridge KC, žar HJ. Izoedonski okusi podpirajo dvodimenzionalno hipotezo o okusnosti. Apetit. 1984;5: 221-231. [PubMed]
  • Berridge KC, Robinson TE. Kakšna je vloga dopamina pri nagrajevanju: hedonski vpliv, učenje nagrad ali spodbuda spodbuda? Brain Res. Rev. 1998;28: 309-369. [PubMed]
  • Bielajew C, Shizgal P. Dokazi, ki implicirajo padajoča vlakna pri samo-stimulaciji snopa medialnega sprednjega možganov. J. Neurosci. 1986;6: 919-929. [PubMed]
  • Bijerot N. Zasvojenost z užitkom: biološka in socialno-psihološka teorija odvisnosti. V: Lettieri DJ, Sayersand M, Pearson HW, uredniki. Teorije o zlorabi drog: izbrane sodobne perspektive. Dr. Rockville: Nacionalni inštitut za zlorabo drog; 1980. strani 246 – 255.
  • Bloom FE, Battenberg ELF. Hitra, preprosta in občutljiva metoda za dokazovanje osrednjih kateholaminov nevronov in aksonov s fluorescenco, ki jo povzroča glioksilna kislina. II. Podroben opis metodologije. J. Histochem. Citokem. 1976;24: 561-571. [PubMed]
  • Bozarth MA, Wise RA. Intrakranialna samoporaba morfija v ventralno tegmentalno območje pri podganah. Life Sci. 1981;28: 551-555. [PubMed]
  • Brauer LH, de Wit H. Subjektivni odzivi na samo d-amfetamin in po predhodnem zdravljenju s pimozidi pri običajnih zdravih prostovoljcih. Biol. Psihiatrija. 1996;39: 26-32. [PubMed]
  • Brauer LH, de Wit H. Visoki odmerek pimozida pri običajnih prostovoljcih ne blokira evforije, povzročene z amfetaminom. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997;56: 265-272. [PubMed]
  • Broekkamp CLE, Van den Bogaard JH, Heijnen HJ, Rops RH, Cools AR, Van Rossum JM. Ločevanje zaviralnih in spodbudnih učinkov morfija na samo-stimulacijsko vedenje z intracerebralnimi mikroinjekcijami. EUR. J. Pharmacol. 1976;36: 443-446. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Dejavnosti nomifensina v nastajanju jedra v navadi. Psihoparmakol. 1995;122: 194-197. [PubMed]
  • Carlsson A. Pojav, porazdelitev in fiziološka vloga kateholaminov v živčnem sistemu. Farmakol. Rev. 1959;11: 90-493. [PubMed]
  • Carlsson A. Amfetamin in možganski kateholamini. V: Costa E, Garattini S, uredniki. Amfetamini in sorodne spojine New York: Raven Press; 1970. strani 289 – 300.
  • Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T, Waldeck B. O prisotnosti 3-hidroksitiramina v možganih. Znanost. 1958;127: 471. [PubMed]
  • Carlsson A, Falck B, Hillarp N. Celična lokalizacija možganskih monoaminov. Acta Physiol. Scand. 1962;56 Dodatek: 1 – 28. [PubMed]
  • Centonze D, Picconi B, Gubellini P, Bernard G, Calabresi P. Dopaminergični nadzor sinaptične plastičnosti v dorzalnem striatumu. EUR. J. Neurosci. 2001;13: 1071-1077. [PubMed]
  • Colpaert F, Koek W, Kleven M, Besnard J. Indukcija antipsihotikov v "premiku" v paradigmi diskriminacije drog. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007;322: 288-298. [PubMed]
  • Corbett D, Wise RA. Intrakranijalna samo-stimulacija v povezavi z naraščajočimi noradrenergičnimi sistemi vlaken pontine tegmentum in kaudalnega srednjega možganov: študija gibanja z elektrodami. Brain Res. 1979;177: 423-436. [PubMed]
  • Corbett D, Wise RA. Intrakranialna samo-stimulacija v povezavi z naraščajočimi dopaminergičnimi sistemi srednjega mozga: študija kartiranja gibljivih elektrod. Brain Res. 1980;185: 1-15. [PubMed]
  • Corbett D, Skelton RW, Wise RA. Dorzalne noradrenergične lezije snopov ne motijo ​​samo-stimulacije iz območja locus coeruleus. Brain Res. 1977;133: 37-44. [PubMed]
  • Vrana TJ. Zemljevid mesecefalona podgane za električno samo-stimulacijo. Brain Res. 1972;36: 265-273. [PubMed]
  • Crow TJ, Spear PJ, Arbuthnott GW. Intrakranialna samo-stimulacija z elektrodami v predelu locus coeruleus. Brain Res. 1972;36: 275-287. [PubMed]
  • de Wit H, Stewart J. Ponovna uporaba drog pri odzivu na heroin. Psihoparmakol. 1983;79: 29-31. [PubMed]
  • de Wit H, Wise RA. Blokada okrepitve kokaina pri podganah z zaviralcem dopaminskih receptorjev pimozidom, vendar ne z noradrenergičnimi zaviralci fenolaminom ali fenoksibenzaminom. Lahko. J. Psihola. 1977;31: 195-203. [PubMed]
  • Edmonds DE, Gallistel CR. Parametrična analiza nagrade za stimulacijo možganov pri podganah: III. Vpliv spremenljivk uspešnosti na funkcijo seštevanja nagrad. J. Comp. Fiziol. Psihola. 1974;87: 876-883. [PubMed]
  • Ettenberg A, kamp CH. Delno ojačitveno izumrtje pri podganah, ojačenih z vodo, občasno obdelanih s haloperidolom. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986a;25: 1231-1235. [PubMed]
  • Ettenberg A, kamp CH. Haloperidol pri podganah povzroči delni okrepitveni učinek izumrtja: posledice za sodelovanje dopamina pri nagrajevanju hrane. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986b;25: 813-821. [PubMed]
  • Ferre S, Fredholm BB, Morelli M, Popoli P, Fuxe K. Interakcije med receptorji adenosina in dopamina kot integrativni mehanizem v bazalnih ganglijih. Trendi Neurosci. 1997;20: 482-487. [PubMed]
  • Fibiger HC. Droge in okrepitveni mehanizmi: kritični pregled teorije o kateholaminu. Annu Rev. Pharmacol. Toksikol. 1978;18: 37-56. [PubMed]
  • Fibiger HC, Carter DA, Phillips AG. Zmanjšana intrakranialna samo-stimulacija po nevroleptikih ali 6-hidroksidopaminu: dokazi za posredovanje zaradi motoričnih primanjkljajev in ne zaradi znižanja nagrade. Psihoparmakol. 1976;47: 21-27. [PubMed]
  • Fouriezos G. Skoki, ki jih povzroča sedacija? Behav. Možgani Sci. 1985;8: 174-175.
  • Fouriezos G, Wise RA. Izumiranje intrakranialne samo-stimulacije, ki jo povzroča pimozid: vzorci odzivanja izključujejo motorične ali delovne pomanjkljivosti. Brain Res. 1976;103: 377-380. [PubMed]
  • Fouriezos G, Hansson P, Wise RA. Nevroleptično oslabljeno nagrajevanje možganske stimulacije pri podganah. J. Comp. Fiziol. Psihola. 1978;92: 661-671. [PubMed]
  • Franklin KBJ. Kateholamini in samo-stimulacija: ločeni učinki nagrajevanja in uspešnosti. Pharmacol. Biochem. Behav. 1978;9: 813-820. [PubMed]
  • Franklin KBJ, McCoy SN. Izumiranje, ki ga povzroča pimozid pri podganah: nadzorovanje dražljajev odziva na motorični primanjkljaj Pharmacol. Biochem. Behav. 1979;11: 71-75. [PubMed]
  • Osvobodil WJ, Zec RF. Merila za izključevanje sedacije kot interpretacije nevroleptičnih učinkov. Behav. Možgani Sci. 1982;5: 57-59.
  • Gallistel CR, Karras D. Pimozide in amfetamin imajo nasprotne učinke na funkcijo seštevanja nagrad. Pharmacol. Biochem. Behav. 1984;20: 73-77. [PubMed]
  • Gallistel CR, Shizgal P, Yeomans J. Portret podlage za samo-stimulacijo. Psihol. Rev. 1981;88: 228-273. [PubMed]
  • Gallistel CR, Boytim M, Gomita Y, Klebanoff L. Ali pimozid blokira okrepitveni učinek možganske stimulacije? Pharmacol. Biochem. Behav. 1982;17: 769-781. [PubMed]
  • Nemški DC, Bowden DM. Kateholaminski sistemi kot nevronski substrat za intrakranialno samo-stimulacijo: hipoteza. Brain Res. 1974;73: 381-419. [PubMed]
  • Goeders NE, Smith JE. Kortikalna dopaminergična udeležba pri okrepitvi kokaina. Znanost. 1983;221: 773-775. [PubMed]
  • Goeders NE, Dworkin SI, Smith JE. Nevrofarmakološka ocena same uporabe kokaina v medialni prefrontalni skorji. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986;24: 1429-1440. [PubMed]
  • Milost AA. Tonični / fazni model regulacije dopaminskega sistema in njegove posledice za razumevanje alkohola in hrepenenja. Odvisnost. 2000;95: S119-S128. [PubMed]
  • Gramling SE, Fowler SC, Collins KR. Nekateri učinki pimozida na podganah, ki niso potopljene, ližejo raztopine saharoze v paradigmi anhedonije. Pharmacol. Biochem. Behav. 1984;21: 617-624. [PubMed]
  • Greengard P. Možna vloga cikličnih nukleotidov in fosforiliranih membranskih proteinov pri postsinaptičnem delovanju nevrotransmiterjev. Narava. 1976;260: 101-108. [PubMed]
  • Grill HJ, Norgren R. Test reaktivnosti okusa. II. Mimetični odzivi na okusne dražljaje pri kroničnih talamičnih in kroničnih podganah. Brain Res. 1978;143: 281-297. [PubMed]
  • Gunne LM, Änggard E, Jönsson LE. Klinična preskušanja z zdravili, ki zavirajo amfetamin. Psihiatr. Nevrol. Neurochirurg. 1972;75: 225-226. [PubMed]
  • Gysling K, Wang RY. Morfij povzroča aktiviranje doksaminskih nevronov A10 pri podganah. Brain Res. 1983;277: 119-127. [PubMed]
  • Healy D. Nevroleptiki in psihična ravnodušnost: pregled. J. Royal Soc. Med. 1989;82: 615-619. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Heath RG. Intrakranialna samo-stimulacija pri človeku. Znanost. 1963;140: 394-396. [PubMed]
  • Heath RG. Užitek in možganska aktivnost pri človeku. J. Nerv. Ment. Nesklad. 1972;154: 3-18. [PubMed]
  • Hollister LE, Eikenberry DT, Raffel S. Chlorprom-azine pri nepsihotičnih bolnikih s pljučno tuberkulozo. Am. Rev. Dis. 1960;82: 562-566. [PubMed]
  • Hornykiewicz O. Dopamin v možganih pri Parkinsonovi bolezni in drugih nevroloških motnjah. V: Horn AS, Korf J, Westerink BHC, uredniki. Nevrobiologija dopamina. New York: Academic Press; 1979. strani 633 – 653.
  • Howarth CI, Deutsch JA. Poganjanje propada: vzrok za hitro "izumrtje" navad, naučenih za stimulacijo možganov. Znanost. 1962;137: 35-36. [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Nevronski mehanizmi odvisnosti: vloga učenja in spomina, povezanega z nagrajevanjem. Annu. Rev. Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
  • Ikemoto S. Vključitev vohalne tuberkule v nagrado za kokain: študije intrakranialne samouprave. J. Neurosci. 2003;23: 9305-9511. [PubMed]
  • Johnson SW, Severna RA. Opioidi vzbujajo dopaminske nevrone s hiperpolarizacijo lokalnih intervrovronov. J. Neurosci. 1992;12: 483-488. [PubMed]
  • Jönsson L, Änggard E, Gunne L L. Blokada intravenske amfetaminske evforije pri človeku. Clin. Farmakol. Ther. 1971;12: 889-896. [PubMed]
  • Katz LD. Hedonsko vzburjenje, spomin in motivacija. Behav. Možgani Sci. 1982;5: 60.
  • Kelleher RT, Morse WH. Razpored z uporabo škodljivih dražljajev. 3. Odzivnost vzdrževana z odzivom je povzročila električni sunki. J. Exp. Anal. Behav. 1968;11: 819-838. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Koob GF. Hipoteza o dopaminski anhedoniji: farmakološka frenologija. Behav. Možgani Sci. 1982;5: 63-64.
  • Kornetsky C. Nevroleptična zdravila lahko omilijo užitek v operantni komori, lahko pa v glavi shizofrenika preprosto zmanjšajo motivacijsko vzburjenje. Behav. Možgani Sci. 1985;8: 176-177.
  • Landauer TK. Okrepitev kot konsolidacija. Psihol. Rev. 1969;76: 82-96. [PubMed]
  • Lepore M, Franklin KBJ. Modeliranje kinetike zdravil z možgansko stimulacijo: antagonisti dopamina povečajo samo-stimulacijo. Pharmacol. Biochem. Behav. 1992;41: 489-496. [PubMed]
  • Liebman J. Razumevanje nevroleptike: od "anhedonije" do "nevroleptotezije". Behav. Možgani Sci. 1982;5: 64-65.
  • Ljungberg T, Apicella P, Schultz W. Odzivi opojnih dopaminskih nevronov med učenjem vedenjskih reakcij. J. Neurophysiol. 1992;67: 145-163. [PubMed]
  • Mason ST, Beninger RJ, Fibiger HC, Phillips AG. Zaviranje odziva, ki ga povzroča pimozid: dokazi o bloku nagrade za hrano. Pharmacol. Biochem. Behav. 1980;12: 917-923. [PubMed]
  • Matthews RT, nemški DC. Elektrofiziološki dokazi za vzbujanje morfina z dopaminergičnimi nevroni podgan. Neurosci. 1984;11: 617-626. [PubMed]
  • McFarland K, Ettenberg A. Haloperidol različno vpliva na okrepitvene in motivacijske procese pri podganah, ki vodijo ulico za intravenski heroin. Psihoparmakol. 1995;122: 346-350. [PubMed]
  • McFarland K, Ettenberg A. Haloperidol ne vpliva na motivacijske procese v modelu vedenja, ki išče hrano. Behav. Neurosci. 1998;112: 630-635. [PubMed]
  • Mogenson GJ, Jones DL, Ettenberg A, Yim CY. Od motivacije do akcije: funkcionalni vmesnik med limbičnim sistemom in motoričnim sistemom. Prog. Neurobiol. 1980;14: 69-97. [PubMed]
  • Morgan MJ. Odpornost na zasičenost. Žival Behav. 1974;22: 449-466.
  • Nauta WJH, Ettenberg A, Domesick VB. Križišče limbičnega in strijnega vezja: hipotalamo-nigralne povezave. V: Livingston KE, Hornykiewicz O, uredniki. Limbični mehanizmi. New York: Plenum Press; 1978a. strani 75 – 93.
  • Nauta WJH, Smith GP, Faull RLM, Domesick VB. Različne povezave in nigralni vplivi jedra segajo pri podganah. Neurosci. 1978b;3: 385-401. [PubMed]
  • Olds J. Užitek centrira v možganih. Sci. Am. 1956;195: 105-116.
  • Olds J. Eksperimenti s samo stimulacijo in diferencirani sistemi nagrajevanja. V: Jasper H, Proctor LD, Knighton RS, Noshay WC, Costello RT, uredniki. Retikularna tvorba možganov. Boston: Little, Brown in Company; 1959. strani 671 – 687.
  • Olds J, Milner PM. Pozitivna ojačitev, ki jo povzroča električna stimulacija septalne površine in drugih predelov možganov podgan. J. Comp. Fiziol. Psihola. 1954;47: 419-427. [PubMed]
  • Olds ME, Olds J. Analiza pristopa-izogibanje diencefalona podgan. J. Comp. Neurol. 1963;120: 259-295. [PubMed]
  • Olds J, Olds ME. Pogoni, nagrade in možgani. V: Newcombe TM, urednik. Nove smeri psihologije. New York: Holt, Rinehart in Winston; 1965. strani 327 – 410.
  • Olds J, Travis RP. Učinki klorpromazina, meprobamata, pentobarbitala in morfija na samo-stimulacijo. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1960;128: 397-404. [PubMed]
  • Pavlov IP. Predavanja o kondicijskih refleksih. New York: International Publishers; 1928.
  • Pecina S, Berridge KC, Parker LA. Pimozid ne spreminja okusnosti: ločitev anhedonije od senzimotorne supresije z okusno reaktivnostjo. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997;58: 801-811. [PubMed]
  • Phillips AG, Fibiger HC. Dopaminergični in noradrenergični substrati s pozitivno okrepitvijo: različni učinki d- in l-amfetamina. Znanost. 1973;179: 575-577. [PubMed]
  • Phillips AG, LePiane FG. Okrepitveni učinki mikroinjekcije morfija v ventralno tegmentalno območje. Pharmacol. Biochem. Behav. 1980;12: 965-968. [PubMed]
  • Pickens R, Harris WC. Samopodpora d-amfetamina pri podganah. Psychopharmacologia. 1968;12: 158-163. [PubMed]
  • Quinlan MG, Sharf R, Lee DY, Wise RA, Ranaldi R. Blokada substanc nigra dopaminskih receptorjev D1 zmanjšuje intravensko nagrado kokaina pri podganah. Psihoparmakol. 2004;175: 53-59. [PubMed]
  • Ranaldi R, Wise RA. Blokada D1 dopaminski receptorji na ventralnem tegmentalnem območju zmanjšujejo nagrado kokaina: možna vloga za dendritično sproščen dopamin. J. Neurosci. 2001;21: 5841-5846. [PubMed]
  • Rech R. Nevrolepsis: anhedonija ali prikrivanje čustvene reaktivnosti. Behav. Možgani Sci. 1982;5: 72-73.
  • Reynolds JN, Hyland BI, Wickens JR. Celični mehanizem učenja, povezanega z nagradami. Narava. 2001;413: 67-70. [PubMed]
  • Risner ME, Jones BE. Vloga noradrenergičnih in dopaminergičnih procesov pri samo-dajanju amfetamina. Pharmacol. Biochem. Behav. 1976;5: 477-482. [PubMed]
  • Risner ME, Jones BE. Intravenska samouprava kokaina in norkokaina s psi. Psihoparmakol. 1980;71: 83-89. [PubMed]
  • Robbins D. Delna okrepitev: selektivni pregled literature o aleji od 1960. Psihol. Bull. 1971;76: 415-431.
  • Roberts DCS, Corcoran ME, Fibiger HC. O vlogi naraščajočih kateholaminergičnih sistemov pri intravenski samoupravi kokaina. Pharmacol. Biochem. Behav. 1977;6: 615-620. [PubMed]
  • Robinson S, Sandstrom SM, Denenberg VH, Palmiter RD. Razlikovanje, ali dopamin uravnava všečke, želje in / ali spoznavanje nagrad. Behav. Neurosci. 2005;119: 5-15. [PubMed]
  • Zvitek SK. Intrakranialna samo-stimulacija in budnost: učinek manipulacije okoljskih možganskih kateholaminov. Znanost. 1970;168: 1370-1372. [PubMed]
  • Romo R, Schultz W. Dopaminski nevroni opice srednjega mozga: nepredvideni odzivi na aktivni dotik med samoiniciativnimi gibi roke. J. Neurophysiol. 1990;63: 592-606. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M. Motivacijski pogledi na okrepitev: posledice za razumevanje vedenjskih funkcij jedra, ki je dopamin. Behav. Brain Res. 2002;137: 3-25. [PubMed]
  • Salamone JD, bratranci MS, Bucher S. Anhedonija ali anergija? Učinki haloperidola in jedra povečujejo izčrpavanje dopamina na izbiro instrumentalnega odziva v postopku T / labirint stroškov / koristi. Behav. Brain Res. 1994;65: 221-229. [PubMed]
  • Salamone JD, Cousins ​​MS, Snyder BJ. Vedenjske funkcije jedra prilagajajo dopamin: empirične in konceptualne težave s hipotezo o anhedoniji. Neurosci. Biobehav. Rev. 1997;21: 341-359. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote S, Weber SM. Nucleus accumbens dopamin in urejanje napora pri vedenju, ki išče hrano: posledice za študije naravne motivacije, psihiatrije in zlorabe drog. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003;305: 1-8. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote SM, Weber SM. Nad hipotezo o nagrajevanju: alternativne funkcije nucleus accumbens dopamin. Curr Mnenje. Farmakol. 2005;5: 34-41. [PubMed]
  • Schiffmann SN, Fisone G, Moresco R, Cunha RA, Ferré S. Adenosine A2A fiziologija receptorjev in bazalnih ganglijev. Prog. Neurobiol. 2007;83(5): 277-292. Epub 2007 junij 26. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Schultz W. Napovedni nagradni signal dopaminskih nevronov. J. Neurophysiol. 1998;80: 1-27. [PubMed]
  • Sclafani A, Ackroff K. Prednostne okuse pri podganah so pogojene z glukozo in fruktozo: okus v primerjavi s kondicijo. Fiziol. Behav. 1994;56: 399-405. [PubMed]
  • Sem-Jacobsen CW. Globinska elektrografska opazovanja pri psihotičnih bolnikih: sistem, povezan s čustvi in ​​vedenjem. Acta Psihiatr. Skand. 1959;34 Supl.:412–416. [PubMed]
  • Skinner BF. Dve vrsti pogojenega refleksa: odgovor Konorskemu in Millerju. J. Gen. Psihola. 1937;16: 272-279.
  • Snyder SH, Katims JJ, Annau Z, Bruns RF, Daly JW. Adenozinski receptorji in vedenjska dejanja metilksantina. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA. 1981;78: 3260-3264. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Stein L. Učinki in interakcije imipramina, klorpromazina, rezerpina in amfetamina na samo-stimulacijo: možna nevrofiziološka osnova depresije. V: Wortis J, urednik. Nedavni napredek biološke psihiatrije. New York: Plenum; 1962. strani 288 – 308.
  • Stein L. Kemija nagrajevanja in kazni. V: Efron DH, urednik. Zbornik Ameriškega koledža za NeuroPsychophar-makology. Washington, DC: Ameriška vladna tiskarna; 1968. strani 105 – 123.
  • Steiner JE. Gustofacialni odziv: opazovanje normalnih in ancencefalnih novorojenčkov. Symp. Ustni senz. Zaznavanje. 1973;4: 254-278. [PubMed]
  • Steiner JE. Prirojena, diskriminirana človeška mimika obraza za stimulacijo okusa in vonja. Ann NY Acad. Sci. 1974;237: 229-233. [PubMed]
  • Stretch R, Gerber GJ. Z mamili povzročeno ponovno uvajanje amfetaminskega vedenja pri samicah. Lahko. J. Psihola. 1973;27: 168-177. [PubMed]
  • Stricker EM, Zigmond MJ. Učinki na homeostazo intraventrikularnih injekcij 6-hidroksidopamina pri podganah. J. Comp. Fiziol. Psihola. 1974;86: 973-994. [PubMed]
  • Stricker EM, MB Zimmerman, Friedman MI, Zigmond MJ. Kofein obnavlja odziv hranjenja na 2-deoksi-D-glukozo pri podganah, ki so bile zdravljene z 6-hidroksidopaminom. Narava. 1977;267: 174-175. [PubMed]
  • Teitelbaum P, Epstein AN. Bočni hipotalamični sindrom: okrevanje hranjenja in pitja po lateralnih hipotalamičnih lezijah. Psihol. Rev. 1962;69: 74-90. [PubMed]
  • Thorndike EL. Živalska inteligenca: eksperimentalna študija asociativnih procesov pri živalih. Psihola. Monogr. 1898;8: 1-109.
  • Thorndike EL. Živalska inteligenca. New York: Macmillan; 1911.
  • Tombaugh TN, Tombaugh J, Anisman H. Vplivi blokade dopaminskih receptorjev na prehransko vedenje: porabo hrane v kletkah, trening revije, pridobivanje operaterjev in uspešnost. Psihoparmakol. 1979;66: 219-225. [PubMed]
  • Treit D, Berridge KC. Primerjava učinkovin benzodiazepina, serotonina in dopamina v paradigmi reakcije okusa. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990;37: 451-456. [PubMed]
  • Ungerstedt U. Adipsija in afagija po 6-hidroksidopaminu je povzročil degeneracijo nigro-strijatalnega dopaminskega sistema. Acta Physiol. Scand. 1971;367 Supl.:95–122. [PubMed]
  • vanRossum JM, van der Schoot JB JB, Hurkmans JA. Mehanizem delovanja kokaina in amfetamina v možganih. Izkušnje. 1962;18: 229-230. [PubMed]
  • Volkow ND, Swanson JM. Spremenljivke, ki vplivajo na klinično uporabo in zlorabo metilfenidata pri zdravljenju ADHD. Am. J. Psihiatrija. 2003;160: 1909-1918. [PubMed]
  • Bela NM. Nagrada ali okrepitev: kakšna je razlika? Neurosci. Biobehav. Rev. 1989;13: 181-186. [PubMed]
  • Beli NM, Milner PM. Psihobiologija ojačevalcev. Annu. Rev. Psychol. 1992;43: 443-471. [PubMed]
  • Bel NM, Viaud M. Lokalizirani intrakaudata dopamin D2 aktivacija receptorjev v obdobju po treningu izboljša spomin na vizualne ali vonjalno pogojene čustvene odzive pri podganah. Behav. Nevronski biol. 1991;55: 255-269. [PubMed]
  • Wickens JR, Horvitz JC, Costa RM, Killcross S. Dopaminergični mehanizmi v dejanjih in navadah. J. Neurosci. 2007;27: 8181-8183. [PubMed]
  • Wise CD, Stein L. Olajšanje samo-stimulacije možganov s centralnim dajanjem norepinefrina. Znanost. 1969;163: 299-301. [PubMed]
  • Wise CD, Stein L. Amfetamin: olajšanje vedenja s povečanim sproščanjem norepinefrina iz medialnega sprednjega svežnja. V: Costa E, Garattini S, uredniki. Amfetamini in sorodne spojine New York: Raven Press; 1970. strani 463 – 485.
  • Wise RA. Gibljiva elektroda za kronično stimulacijo možganov pri podganah. Fiziol. Behav. 1976;16: 105-106. [PubMed]
  • Wise RA. Teorije nagrajevanja kateholamina: kritični pregled. Brain Res. 1978;152: 215-247. [PubMed]
  • Wise RA. Intrakranialna samo-stimulacija: preslikava na stranske meje dopaminergičnih celic substantia nigra. Brain Res. 1981;213: 190-194. [PubMed]
  • Wise RA. Nevroleptiki in vedenje operaterjev: hipoteza o anhedoniji. Behav. Možgani Sci. 1982;5: 39-87.
  • Wise RA. Hipoteza o anhedoniji: Mark III. Behav. Možgani Sci. 1985;8: 178-186.
  • Wise RA. Možgani in nagrada. V: Liebmanand JM, Cooper SJ, uredniki. Nevrofarmakološka osnova nagrade. Oxford: Oxford University Press; 1989. 377 – 424.
  • Wise RA. Zdravila proti užitku. Curr Vsebina 1990;22: 20.
  • Wise RA. Vezje nagrajevanja možganov: vpogled iz neresničnih spodbud. Neuron. 2002;36: 229-240. [PubMed]
  • Wise RA. Dopamin, učenje in motivacija. Nat. Rev. Neurosci. 2004;5: 483-494. [PubMed]
  • Wise RA, Colle LM. Pimozid zmanjšuje brezplačno hranjenje: analiza najboljših rezultatov razkriva motivacijski primanjkljaj. Psihoparmakol. 1984;84: 446-451. [PubMed]
  • Wise RA, Raptis L. Vplivi naloksona in pimozida na ukrepe za začetek in vzdrževanje prostega hranjenja. Brain Res. 1986;368: 62-68. [PubMed]
  • Wise RA, Schwartz HV. Pimozid zmanjšuje pridobivanje ročnega stiskanja za hrano pri podganah. Pharmacol. Biochem. Behav. 1981;15: 655-656. [PubMed]
  • Wise RA, Spindler J, deWit H, Gerber GJ. Neheleptična "anhedonija" pri podganah: bloki pimozida nagrajujejo kakovost hrane. Znanost. 1978;201: 262-264. [PubMed]
  • Wise RA, Murray A, MA Bozarth. Samo dajanje bromokriptina in ponovna uvedba bromokriptina pri podganah, ki jih trenira kokain, in heroin. Psihoparmakol. 1990;100: 355-360. [PubMed]
  • Yeomans JS, Maidment NT, Bunney BS. Lastnosti vzdražljivosti aksonov medialnih prednjih možganskih celic celic A9 in A10 dopamina. Brain Res. 1988;450: 86-93. [PubMed]
  • Yokel RA, Wise RA. Povečan pritisk vzvoda na amfetamin po pimozidu pri podganah: posledice za dopaminsko teorijo o nagrajevanju. Znanost. 1975;187: 547-549. [PubMed]
  • Yokel RA, Wise RA. Slabljenje intravenske okrepitve amfetamina s centralno blokado dopamina pri podganah. Psihoparmakol. 1976;48: 311-318. [PubMed]
  • Zigmond MJ, Stricker EM. Živalski modeli parkinsonizma z uporabo selektivnih nevrotoksinov: klinične in osnovne posledice. Int. Rev. Neurobiol. 1989;31: 1-79. [PubMed]