Dopamin pri zlorabi drog in odvisnosti: rezultati študij slikanja in posledic zdravljenja (2007)

Dopamin (DA) je nevrotransmiter, ki je bil klasično povezan z okrepitvijo učinkov zlorabe drog in ima lahko ključno vlogo pri sprožitvi nevrobioloških sprememb, povezanih z odvisnostjo. Ta pojem odraža dejstvo, da vsa zdravila, ki zlorabljajo, povečajo zunajcelično koncentracijo DA v jedru jedra. Povišanje ravni DA ima pomembno vlogo pri kodiranju nagrade in napovedovanju nagrade, motivacijskem prizadevanju za pridobitev nagrade in olajšanju učenja.¹ Verjamejo tudi, da DA označuje ne le za nagrado, ampak za strpnost, ki poleg nagrade vključuje tudi averzijo, novost in nepričakovane dražljaje. Raznolikost vplivov DA najbrž prevede v določene možganske regije (limbična, kortikalna in strijtalna), ki jih modulira.

Tu povzemamo ugotovitve slikarskih študij, ki so uporabile pozitronsko emisijsko tomografijo (PET) za raziskovanje vloge DA pri krepitvi učinkov drog, dolgoročnih možganskih sprememb pri osebah, odvisnih od drog, in občutljivosti na zasvojenost. Čeprav se je večina študij PET o odvisnosti osredotočila na DA, je očitno, da so vključene tudi prilagoditve, ki jih povzročajo droge v drugih nevrotransmiterjih (tj. Glutamat, γ-aminobutična kislina, opioidi in kanabinoidi), vendar je pomanjkanje radioligandov omejeno njihova preiskava.

Učinke kratkotrajne izpostavljenosti zdravilu na zunajcelične koncentracije DA v človeških možganih lahko preučimo z uporabo radioaktivnih ligandov PET in D2 DA receptorja, ki so občutljivi na konkurenco z endogenim DA, kot je rakloprid, označen z ogljikom 11 (¹¹C). Preučevali smo razmerje med učinki zdravil na DA in njihovimi krepitvenimi lastnostmi v človeških možganih (ocenjevali so jih s samoporočanjem "visoke" in "evforije") za zdravila, ki stimulirajo metilfenidat in amfetamin. Metilfenidat, tako kot kokain, povečuje DA, tako da blokira transporterje DA, medtem ko amfetamin, tako kot metamfetamin, poveča DA, tako da ga sprosti s terminala preko DA transporterjev. Intravenski metilfenidat (0.5 mg / kg) in amfetamin (0.3 mg / kg) sta povečala koncentracijo zunajcelične DA v striatumu, ta povečanja pa so bila povezana s povečanjem samoporočanja o visoki in evforiji.² V nasprotju s tem pa se je metilfenidat (0.75-1 mg / kg) prav tako zvišal DA, vendar ga ni bilo zaznati kot okrepitve.³ Ker intravensko dajanje vodi do hitrih sprememb DA, medtem ko peroralno dajanje počasi zvišuje DA, lahko neupoštevanje najvišjih z peroralnim metilfenidatom odraža njegovo počasno farmakokinetiko. Dejansko hitrost, s katero zloraba drog vstopi v možgane, prepozna, da vpliva na njihovo okrepitev.⁴ To povezavo so pokazali tudi v raziskavah PET, ki so ovrednotili farmakokinetiko kokaina (z uporabo [¹¹C] kokain) in MP (z uporabo [¹¹C] metilfenidat) v človeških možganih, kar potrjuje, da je bil hiter vnos zdravila v možgane, ne pa tudi možganska koncentracija, ki je bila povezana s povišanjem.⁵ Odvisnost ojačevalnih učinkov zdravil na farmakokinetične lastnosti možganov kaže na možno povezavo s faznim streljanjem DA celic (hitro rafalno streljanje pri frekvencah> 30 Hz), kar vodi tudi do hitrih sprememb koncentracije DA in katere naloga je poudariti vidnost dražljajev.⁶ To je v nasprotju s tonično DA streljanje v celice (počasno streljanje pri frekvencah okoli 5 Hz), ki vzdržuje izhodiščno raven ustaljenega ravnovesja in katere funkcija je določiti splošno odzivnost sistema DA. To nas je pripeljalo do domneve, da zloraba drog povzroča spremembe koncentracije DA, ki posnemajo, vendar presegajo tiste, ki nastanejo pri faznem izstreljevanju DA celic.

Sinoptično povečanje koncentracije DA se pojavi pri zastrupitvah z mamili tako pri zasvojenih kot pri nepričakovanih osebah. Vendar pa kompulzivno prizadevanje za nadaljevanje jemanja drog, ko je izpostavljeno drogi, se ne sproži pri vseh preiskovancih. Ker kratkotrajno zvišanje ravni DA, ki ga povzroča droga, ne more razložiti tega stanja, saj izguba nadzora in kompulzivno jemanje drog predstavljata zasvojenost. Ker je odvisnost od drog potrebna dolgotrajna uporaba drog, predlagamo, da je pri ranljivih posameznikih (zaradi genetskih, razvojnih ali okoljskih dejavnikov) odvisnost povezana s ponavljajočimi se motnjami možganskih krogov, reguliranih z DA, ki so vključeni v nagrado / strmost, motivacijo / nagon , zavorno / nadzorno funkcijo in pomnilnik / kondicioniranje. Tukaj razpravljamo o ugotovitvah slikarskih študij o naravi teh sprememb.

Za oceno sprememb ciljev, vključenih v nevrotransmisijo DA, so bili uporabljeni številni radioaktivni sledilniki (Tabela 1). Uporaba 18-N-metilspiroperidol ali¹¹C] rakloprid, mi in drugi smo pokazali, da preiskovanci z najrazličnejšimi zasvojenostmi z drogami (kokain, heroin, alkohol in metamfetamin) znatno zmanjšajo razpoložljivost receptorjev D2 DA v striatumu (vključno z ventralnim striatumom), ki trajajo mesece po podaljšanju razstrupljanje (pregledano v Volkow et al²). Razkrili smo tudi dokaze o zmanjšani aktivnosti celic DA pri zaužitjih kokaina. Konkretno smo pokazali, da se strijatalna zvišanja ravni DA, ki jih povzroči intravenski metilfenidat (ocenjeno z [¹¹C] rakloprid) je med zlorabniki kokaina v primerjavi s povečanjem ravni DA pri kontrolnih osebah (50% nižji) bistveno okrnjen.⁷ Ker so koncentracije DA, ki jih povzroča metilfenidat, odvisne od sproščanja DA, odvisno od sproščanja celic DA, smo ugibali, da ta razlika verjetno odraža zmanjšano aktivnost celic DA pri zaužitjih kokaina. Podobne ugotovitve so poročali tudi pri uživalcih alkohola.⁸

Te študije slikanja možganov kažejo na nepravilnosti 2 pri zasvojenih osebah, kar bi imelo za posledico zmanjšanje števila tokokrogov DA, povezanih z nagrado; to pomeni, zmanjšanje D2 DA receptorjev in zmanjšanje sproščanja DA v striatumu (vključno z nukleus acumbens). Vsak bi prispeval k manjši občutljivosti oseb, zasvojenih z naravnimi ojačevalci. Ker so zdravila veliko močnejša pri spodbujanju nagradnih krogov, ki jih ureja DA, kot naravni ojačevalci, smo predpostavili, da so droge še vedno sposobne aktivirati ta nižje regulirana nagradna vezja. Zmanjšana občutljivost nagradnih vezij bi privedla do manjšega zanimanja za vsakodnevne spodbude v okolju, kar bi verjetno spodbudilo subjekte k iskanju stimulacije drog kot sredstva za začasno aktiviranje teh nagradnih vezi, ki temeljijo na prehodu od jemanja drog, da se počutijo visoko, do tega, da bi jih začutili normalno.

Predklinične študije so pokazale vidno vlogo DA pri motivaciji, za katero se zdi, da je delno posredovana prek DA-reguliranega vezja, ki vključuje orbitofrontalno skorjo (OFC) in sprednji cingulatni gyrus (CG).⁹ V slikarskih študijah pri ljudeh, ki uporabljajo radioaktivno sledljivo fludeoksiglukozo F 18, smo mi in drugi pokazali zmanjšano aktivnost v OFC in CG pri različnih skupinah zasvojenih oseb (pregledovali Volkow et al²). Poleg tega smo pri osebah, odvisnih od kokaina in metamfetamina, pokazali, da je zmanjšana aktivnost v OFC in CG povezana z zmanjšano razpoložljivostjo D2 DA receptorjev v striatumu (pregledano v Volkow et al.⁷) (Slika). Ker OFC in CG sodelujeta pri dodeljevanju vrednosti okrepiteljem kot odvisnosti od konteksta, bi lahko njihova motnja pri nasilniku vplivala na njihovo sposobnost, da spremenijo strnost droge kot funkcijo nadomestnih ojačevalcev, kar bi postalo glavni motivirajoči vedenje . V nasprotju z vzorcem zmanjšane aktivnosti OFC in CG, kadar so brez drog, zasvojeni osebe kažejo povečano aktivacijo v teh regijah, kadar so predstavljeni z drogami ali dražitki, povezanimi z drogami, skladno s povečanimi vrednostmi izločanja zdravil ali ojačevalcev drog pri teh osebah. Poleg tega je bila okrepljena aktivacija OFC in CG povezana z intenzivnostjo želje po drogu. To nas je pripeljalo do domneve, da hipermetabolizem v OFC in CG, ki ga sprožijo droge ali opozorilne droge, temelji na kompulzivnem vnosu drog, tako kot podlaga kompulzivnemu vedenju pri bolnikih z obsesivno-kompulzivnimi motnjami.¹⁰ Ta dvojni učinek motenja možganskega vezja OFC-CG je skladen z vedenjem odvisnika od drog, katerega prisila k jemanju droge presegajo konkurenčne kognitivno utemeljene težnje, da ne bi jemali drog; tako kot pri bolnikih z obsesivno-kompulzivnimi motnjami, prisiljenje kljub navzočim kognitivnim poskusom zaustavljanja vedenja še vedno traja.

CG in OFC sodelujeta tudi z zaviralnim nadzorom, kar nas je privedlo do tega, da motena DA modulacija OFC in CG prispeva tudi k izgubi nadzora nad vnosom drog pri osebah, odvisnih od drog.¹⁰ Inhibicijski nadzor je odvisen tudi od dorsolateralne prefrontalne skorje, ki je prav tako prizadeta zaradi odvisnosti (pregledovali Volkow et al²). Pričakuje se, da bodo nepravilnosti v dorsolateralni prefrontalni skorji vplivale na procese, ki so vključeni v nadzor nad izvajanjem, vključno z motnjami pri samonadzoru in nadzoru vedenja, ki imajo pomembno vlogo pri kognitivnih spremembah, ki ohranjajo samo dajanje zdravil.¹⁰

Krogi, na katerih temelji spomin in učenje, vključno s pogojno-spodbujevalnim učenjem, učenjem navad in deklarativnim spominom (pregledano v Vanderschuren in Everitt¹¹) so predlagali vključevanje v odvisnost od drog. Učinki zdravil na spominske sisteme kažejo na načine, kako lahko nevtralni dražljaji pridobijo okrepitvene lastnosti in motivacijsko izrazitost, torej s pogojno-spodbujevalnim učenjem. Pri raziskavah relapsa je bilo pomembno razumeti, zakaj pri osebah, odvisnih od mamil, pride do močne želje po drogu, ko so izpostavljeni na mestih, kjer so jemali drogo, do oseb, s katerimi se je zgodila predhodna uporaba drog, in do pripomočkov, ki so jih uporabljali droga. To je klinično pomembno, ker je izpostavljenost pogojnim znakom (dražljajem, povezanim z zdravilom) ključni dejavnik za ponovitev. Ker je DA vključen v napovedovanje nagrade (pregledan v Schultzu⁹), smo domnevali, da lahko DA temelji na pogojenih odzivih, ki sprožijo hrepenenje. Študije na laboratorijskih živalih podpirajo to hipotezo: ko nevtralni dražljaji združijo z zdravilom, bodo s ponavljajočimi se asociacijami pridobili sposobnost povečanja DA v jedru jedra in dorzalnem striatumu, ki bodo postale pogojene možnosti. Poleg tega so ti nevrokemični odzivi povezani z vedenjem, ki išče droge (pregledano v Vanderschuren in Everitt¹¹). PET raziskave pri ljudeh z [¹¹C] rakloprid je nedavno to hipotezo potrdil s tem, da je pokazal, da so pri uživalcih kokaina droge (posnetek kokaina s prizori pri osebah, ki jemljejo kokain) znatno povečale DA v dorzalnem striatumu in da so bila ta povečanja povezana s hrepenenjem kokaina.^12- 13 Ker je hrbtni striatum vpleten v učenje navad, ta povezanost verjetno odraža krepitev navad, ko kroničnost odvisnosti napreduje. To kaže, da je osnovna nevrobiološka motnja zasvojenosti lahko pogojen odziv, ki ga sproži DA, kar povzroči navade, ki vodijo do kompulzivnega uživanja drog. Verjetno so ti pogojeni odzivi odraz prilagoditev v kortikostriatalnih glutamatergičnih poteh, ki uravnavajo sproščanje DA (pregledano v Vanderschuren in Everitt¹¹).

V nevrobiologiji zlorabe drog je zahtevno vprašanje, zakaj so nekateri ljudje bolj zasvojeni z drogami kot drugi. Slikovne študije kažejo, da so že obstoječe razlike v vezjih DA lahko eden od mehanizmov, ki temeljijo na spremenljivosti odzivnosti na droge. Konkretno, pokazalo se je, da so izhodiščni ukrepi strijatalnih receptorjev D2 DA pri neopaženih osebah napovedovali subjektivne odzive na okrepitvene učinke intravenskega zdravljenja z metilfenidatom; posamezniki, ki opisujejo izkušnjo kot prijetno, so imeli bistveno nižje ravni D2 DA receptorjev v primerjavi s tistimi, ki metilfenidat opisujejo kot neprijeten (pregledano v Volkow et al⁷). To kaže, da razmerje med ravnijo DA in okrepljenimi odzivi sledi obrnjeni krivulji v obliki črke U: premalo ni optimalno za ojačitev, preveč pa je odporno. Tako bi lahko visoke vrednosti receptorjev D2 DA zaščitile pred samo-dajanjem zdravil. Podporo za to so nudile predklinične študije, ki so pokazale, da se z uravnavanjem D2 DA receptorjev v jedru dramatično zmanjša vnos alkohola pri živalih, predhodno usposobljenih za samo dajanje alkohola¹⁴ in s kliničnimi študijami, ki kažejo, da so imeli subjekti, ki kljub alkoholizmu z gosto družinsko anamnezo niso bili alkoholiki, bistveno višje D2 DA receptorje v striatumu v primerjavi s posamezniki brez družinske zgodovine.¹⁵ Pri teh osebah, višji kot so receptorji D2 DA, višji je metabolizem v OFC in CG. Tako predpostavljamo, da lahko visoke ravni D2 DA receptorjev ščitijo pred alkoholizmom z modulacijo čelnih vezij, ki sodelujejo pri atribuciji in zaviralni kontroli.

Slikovne študije so potrdile vlogo DA pri krepitvi učinkov zlorabe drog pri ljudeh in razširile tradicionalna stališča o vpletenosti DA v odvisnost od drog. Te ugotovitve kažejo na večkomponentne strategije zdravljenja odvisnosti od drog, ki vključujejo strategije za (1) znižanje vrednosti nagrajenega zdravila po izbiri in povečanje nagradne vrednosti drog, ki okrepijo drogo, (2) oslabi pogojeno vedenje drog, (3) oslabi motivacijsko zagnati drogo in (4) okrepiti čelno zaviranje in izvršni nadzor (Tabela 2).

Korespondenca: Nora D. Volkow, dr. Med., Nacionalni inštitut za zlorabo drog, izvršni blok 6001, soba 5274-MSC 9581, Bethesda, MD 20892 ([e-pošta zaščitena]).

Sprejeto za objavo: Januar 17, 2007.

Prispevki avtorjev:Koncept in zasnova študije: Volkow. Pridobivanje podatkov: Volkow, Wang, Swanson in Telang. Analiza in interpretacija podatkov: Volkow, Fowler, Wang in Telang. Priprava rokopisa: Volkow in Swanson. Kritična revizija rokopisa za pomembno intelektualno vsebino: Volkow, Fowler, Wang, Swanson in Telang. Statistična analiza: Volkow. Pridobljeno financiranje: Volkow, Fowler in Wang. Upravna, tehnična in materialna podpora: Volkow, Fowler, Wang in Telang. Nadzor študija: Volkow, Wang in Telang.

Finančna razkritja: Nobena ni bila prijavljena.

Financiranje / podpora: To raziskavo je delno podprl tudi intramuralni program Nacionalnega inštituta za zlorabo alkohola in alkoholizem; donacije DA 06891, DA 09490, DA 06278 in AA 09481 od Nacionalnih inštitutov za zdravje; in Ministrstvo za energijo ZDA, Urad za biološke in okoljske raziskave.