Dopamin uravnava pristop izogibanja pri iskanju človekovih občutkov (2015)

Int J Neuropsihofarmakol. April 2015 9. pii: pyv041. doi: 10.1093 / ijnp / pyv041.

Norbury A1, Kurth-Nelson Z2, Winston JS2, Roiser JP2, Husain M2.

Minimalizem

Ozadje: Iskanje občutkov je lastnost, ki predstavlja pomemben dejavnik ranljivosti za številne psihopatije z visokimi socialnimi stroški. Vendar pa se malo razume o mehanizmih, na katerih temelji motivacija za intenzivne senzorične izkušnje, ali njihovi nevrofarmakološki modulaciji pri ljudeh.

Metode: Tu najprej ocenimo novo paradigmo, s katero raziskujemo iskanje čutila pri ljudeh. Ta test preizkuša, v kolikšni meri se udeleženci odločijo bodisi izogniti bodisi samoupravljanju intenzivnega taktilnega dražljaja (blage električne stimulacije), ki je pravokoten za izvajanje na preprosti ekonomski nalogi odločanja. Nato pri drugem naboru udeležencev raziskujemo, ali je to vedenje občutljivo na manipulacijo z dopaminskimi D2 receptorji z uporabo dvojno slepe zasnove znotraj subjektov, s placebom nadzorovanim modelom.

Rezultati: V obeh vzorcih so posamezniki z večjimi občutki samoocenjevanja občutkov izbrali večji delež blagih dražljajev, povezanih z električno stimulacijo, tudi če gre za žrtvovanje denarnega dobička. Analiza računalniškega modeliranja je določila, da so ljudje, ki so blagim električnim spodbudam, ki so povezani z električno stimulacijo, pripisali dodatno pozitivno ekonomsko vrednost, pokazali hitrost odzivov pri izbiri teh dražljajev. V nasprotju s tem so tisti, ki jim je dodeljena negativna vrednost, pokazali upočasnjene odzive. Te ugotovitve so skladne z vključevanjem postopkov izogibanja pristopov na nizki ravni. Poleg tega je antagonist haloperidola D2 selektivno zmanjšal dodatno ekonomsko vrednost, dodeljeno blagim dražljajem, povezanim z električno stimulacijo, pri posameznikih, ki so v normalnih pogojih pokazali reakcijo na te dražljaje (vedenjski iskalci z visoko občutljivostjo).

Sklepi: Te ugotovitve zagotavljajo prve neposredne dokaze, da se vedenje, ki išče občutke, vodi pri mehanizmu, podobnem pristopu, izogibanju, moduliranem z dopaminom. Zagotavljajo okvir za raziskovanje psihopatologij, za katere je skrajno iskanje občutkov dejavnik ranljivosti.

ključne besede:

  • iskanje občutkov
  • impulzivnost
  • dopamin
  • Antagonist D2
  • zasvojenosti

Predstavitev

Iskanje občutka je osebnostna lastnost, ki se ukvarja z motivacijo za »intenzivna, nenavadna in nepredvidljiva« čutna doživetja (Zuckerman, 1994), kar pomeni pomembno in dobro zasnovano razliko posameznika (Roberti, 2004). Udeležba v različnih dejavnostih, ki iščejo občutke (npr. Rekreativno uživanje drog, tvegano vožnjo in spolno vedenje), kovariji tako pri odraslih kot mladostnikih (Carmody et al., 1985; King et al., 2012). Poleg tega imajo anketni ukrepi osebnosti, ki išče občutke, visoke ocene dednosti (40 – 60%; Koopmans in sod., 1995; Stoel in sod., 2006) z razlikami v vrstnem redu v rezultatih, ki so skozi čas ostale zelo stabilne (Terracciano in sod., 2011).

Ekstremno iskanje občutkov je bilo vpleteno v različne psihopatije z visokimi socialnimi stroški, vključno s odvisnostmi od substanc in iger na srečo (Zuckerman, 1994; Roberti, 2004; Perry et al., 2011). Med posamezniki z motnjami uživanja snovi je višji rezultat iskanja občutka povezan s starejšo starostjo, večjo uporabo polisciplinskih snovi, hujšo funkcionalno okvaro in slabši skupni rezultat zdravljenja (Ball in sod., 1994; Staiger in sod., 2007; Lackner in sod., 2013). Opredelitev mehanizmov, na katerih temelji človekovo čutenje, bo zato verjetno imela velik klinični pomen.

Preiskave živalskih modelov, ki iščejo občutke, so vključevale variacije v funkciji strijatalnega dopamina, zlasti pri receptorjih dopamina tipa D2 (D2 / D3 / D4), pri posredovanju posameznih preferenc za nove možnosti izbire ali senzorične stimulacije (Bardo et al., 1996; Blanchard et al., 2009; Shin et al., 2010). Ker velja, da je učinkovitost strijnega dopaminergičnega prenosa vključena v živahnost vedenja pristopa kot odziv na vidne dražljaje (Ikemoto, 2007; Robbins in Everitt, 2007), en teoretični prikaz predlaga, da je temeljna podlaga za individualne razlike v iskanju občutkov v diferencialni aktivaciji mehanizmov za odvzem dopaminergičnega pristopa kot odziv na nove in intenzivne dražljaje (Zuckerman, 1990).

V skladu s tem stališčem genetski in PET dokazujejo razlike v delovanju receptorjev tipa D2 v posameznih razlikah pri iskanju človeškega občutka (npr. Hamidovic et al., 2009; Gjedde et al., 2010). Kljub temu pa je pomanjkanje vedenjskih paradigem, ki so analogne tistim iz predklinične literature, pomenilo, da hipoteze izogibanja pristopu ni mogoče neposredno preizkusiti pri ljudeh. Takšen pristop se je že prej izkazal za zelo plodnega glede drugih vidikov impulzivnosti (Winstanley, 2011; Jupp in Dalley, 2014).

Tu smo najprej preizkusili novo instrumentalno nalogo vedenja, ki išče človeka, ki je vključevala priložnost, da med izvajanjem naloge gospodarskega odločanja samodejno izvaja blago (vendar neboleče) električno stimulacijo (MES). Ta naloga je bila zasnovana tako, da je podobna nedavni paradigmi, ki išče operaterjevo občutje, razvite za glodavce (Olsen in Winder, 2009). Nato smo uporabili zasnovo znotraj subjektov, da smo raziskovali učinke antagonista haloperidola receptorja doksina D2 na uspešnost na drugem vzorcu zdravih prostovoljcev. Napovedali smo, da bodo: (1) posamezniki, ki so zelo iskani zaznave lastnosti, pripisali pozitivno ekonomsko vrednost priložnost, da izkusijo tako "intenziven in nenavaden" senzorični dražljaj; (2) bi se ta prednost odražala v približenem hitrem relativnem odzivnem času za te dražljaje; in (3) bi takšno "iskanje vedenjskih občutkov" motilo antagonizem na D2 receptorjih, odvisno od izhodiščne učinkovitosti občutka (Norbury in sod., 2013).

Študija 1

Metode

udeleženci

Petinštirideset zdravih udeležencev (ženska 28), povprečne starosti 24.3 (SD 3.55), se je zaposlilo prek internetnih oglasov (za nadaljnje demografske informacije glej Tabela 1). Ta velikost vzorca je bila izbrana tako, da smo lahko zaznali razmerje med zmerno močjo med opravljanjem naloge in lastnostjo, ki jo je sam dojel zaznavanje, na podlagi predhodnih ugotovitev, da so korelacije med vedenjskimi in vprašalnimi ukrepi drugih vidikov impulzivnega vedenja skromne ( korelacijski koeficienti do 0.40; Helmers et al., 1995; Mitchell, 1999). A priori izračun moči je določil, da bo za določitev korelacijskega koeficienta 44 pri običajni moči 0.40% in alfa 80 potreben velikost vzorca 0.05. Merila za izključitev so bila sestavljena iz kakršnih koli trenutnih ali preteklih nevroloških ali psihiatričnih bolezni ali poškodb glave. Vsi udeleženci so dali pisno informirano privolitev in študijo je odobril Etični odbor University College London.

Tabela 1. 

Demografske informacije za udeležence

 Študija 1Študija 2
n (ženska)45 (28)28 (0)
Starost (leta)24.3 (3.55)22.3 (2.74)
Leta izobraževanja16.1 (3.1) -
Raven-ov rezultat 12-APM -9.1 (2.5)
Skupni rezultat SSS-VR (razpon)261 (46) (162 – 352) -
UPPS SS ocena (razpon) -23.2 (5.8) (18 – 47)
Alkohol (pijače na teden)3.7 (4.5)5.9 (8.7)
Tobak (cigarete na teden)4.1 (10.2)8.4 (18.3)
Druga uporaba drog (n)
 Noben3018
 Marihuana (kdaj)85
 Marihuana (redno)51
 Uporaba poživila (vedno)24
Igralniško vedenje (n)
 Nikoli ne3917
 Večkrat na leto53
 Večkrat na mesec17
 Tedensko ali več01

  • Kratice: Raven's 12-APM = Raven's Advanced Progressive Matrices neverbal IQ test (različica izdelka 12); SSS-VR, različica V lestvice, ki išče občutke (spremenjena); UPPS SS, UPPS vrednost impulzivnosti skale, ki išče senzijski rezultat.

  • Drugi demografski rezultati se nanašajo na vedenje v zadnjih mesecih 12. Če ni drugače določeno, številke predstavljajo povprečje (SD) za vsako skupino.

Naloga, ki išče občutke

Udeleženci so opravili novo nalogo za zaznavanje občutkov, ki je bila zasnovana za preizkušanje natančne ekonomske vrednosti (pozitivne ali negativne), ki jim je bila dodeljena priložnost za prejem „intenzivnega“ senzoričnega dražljaja (MES). V prvem delu naloge (faza pridobivanja) so preprosto spoznali točkovne vrednosti, povezane z različnimi različnimi abstraktnimi vizualnimi dražljaji (pogojeni dražljaji [CS-ji]). Kot CS je bilo uporabljenih osem različnih fraktalov, pri čemer je bil 2 dodeljen vsaki od možnih vrednosti 4 točk (25, 50, 75 ali 100 točke). V vsakem preskusu so fraktali predstavljeni kot pari, ki so lahko sestavljeni iz sosednjih ali enakovrednih dražljajev, kar daje 10 različnim preskusnim vrstam (Slika 1).

Slika 1. 

Naloga, ki išče občutke. V prvem delu naloge (faza pridobivanja) je bil udeležencem predstavljen niz prisilnih odločitev med pari abstraktnih fraktalnih slik. Obstajali so 8 različni fraktalni dražljaji (pogojeni dražljaji [CSs]) z 2 različnimi CS-ji, dodeljenimi vsaki od možnih 4 možnih točkovnih vrednosti (25, 50, 75 ali 100 točke; pri kateri izbiri izbire je določen fraktal predstavljen naključno za vsakega udeleženca). Izbirni pari so lahko bili sestavljeni iz sosednjih ali enakih dražljajev z vrednostjo točk, kar je dajalo preskusne vrste 10. Faza pridobivanja naloge se je nadaljevala najmanj pri preskušanjih 80, dokler udeleženci niso dosegli merila ravni uspešnosti, ≥80% višje izbire vrednosti točk v zadnjih preskusih 10, kjer je bila možna izbira višje vrednosti točk. Po zaključeni fazi učenja so udeleženci napredovali do drugega dela naloge (testna faza). V fazi preizkusa so bili udeleženci poučeni, da so vsi dražljaji povezani z isto vrednostjo točke kot prej, vendar da so nekateri dražljaji zdaj povezani z možnostjo prejema blagega električnega dražljaja (MES) na njihovo neskončno roko (jakost MES je bilo pred začetkom naloge individualno umerjeno, da je bilo "spodbudno, vendar ne boleče"). Natančneje, polovica dražljajev je postala označena kot CS + s (možnost MES), druga polovica CS-ov (brez možnosti MES) pa tako, da so preizkušnje padle v 1 vrst 3: tiste, kjer je bil CS + možnost z nižjimi točkami, tista, pri katerih je bil CS + možnost z višjimi točkami, in, predvsem pri tistih, pri katerih so bili CS + in CS-dražljaji enaki vrednosti točk. Za povečanje vidljivosti taktilnega dražljaja je bil prejem električne stimulacije verjeten tako v pojavu kot v času. Verjetnost prejema MES z izbiro spodbujevalca CS + je bila 0.75, pri čemer se je začetek MES pojavil naključno v intervalu med dražljaji 2500-ms (ISI), v katerem so bili udeleženci predstavljeni s praznim zaslonom.

Faza pridobitve se je nadaljevala najmanj pri preskušanjih 80, dokler udeleženci niso dosegli merila ravni uspešnosti (izbrali so fraktal, povezan z višjo vrednostjo točk na 80% ali več preskusov, kjer je bilo to mogoče, v zadnjih desetih preskusih). Po zaključeni fazi učenja so udeleženci napredovali do drugega dela naloge (testna faza).

V fazi preizkusa je polovica izbirnih dražljajev postala dodatno povezana z možnostjo, da bi v roko prejeli nepaten MES. Ti fraktali se bodo od zdaj imenovali CS + s (za podrobnejše informacije glej Slika 1). Ostali fraktali niso bili povezani z električno stimulacijo in jih imenujemo CS-. Za vsako vrednost točke je eden od povezanih fraktalov postal CS + (možnost MES), drugi pa CS- (brez možnosti MES). Tako smo dobili preskusne vrste 3: tiste, pri katerih je bil CS + možnost z nižjimi točkami, tiste, pri katerih je bil CS + možnost z višjimi točkami, in bistveno tiste, pri katerih sta bili CS + in CS-dražljaji enaki vrednosti točk.

Udeleženci so tako še naprej izbirali med fraktalnimi pari, z edino razliko, da je bila zdaj polovica možnosti izbire povezana z možnostjo sprejema MES, tudi kar je pomembno, na preizkušnjah, kjer sta bila oba fraktala enaka vrednosti točk. Ključno eksperimentalno vprašanje je bilo, ali bi bila izbira nekaterih udeležencev nagnjena k izbiri dražljajev CS +, če bi bila vrednost enaka ali enaka vrednosti CS-. Stopnja pristranskosti pri izbiri udeležencev za spodbujevalce CS + ali zunaj nje, glede na relativno vrednost točke možnosti CS +, je tako omogočila natančen izračun ekonomske vrednosti (pozitivne ali negativne), ki jo je vsak udeleženec imel možnost prejemanja dodatnih intenziven senzorični dražljaj (glej Analiza računalniškega modeliranja).

Udeleženci so zaključili preizkuse testnih faz 100 (10 na vrsto preizkusa) in jim je bilo rečeno, da jim bodo na koncu izplačali denarni bonus, ki je bil odvisen od skupnega števila nabranih točk. Da bi povečali izrazitost taktilnega dražljaja, je bil prejem MES verjeten tako za pojav kot čas. Verjetnost prejema MES z izbiro spodbujevalca CS + je bila 0.75, pri čemer se je začetek MES pojavil naključno v intervalu med dražljaji 2500-ms.

Preden so se lotili naloge, so udeleženci ocenili, da je vsak fraktal, ki ga je treba uporabiti v paradigmi, računalniško podprt na vizualni analogni lestvici (VAS) (v razponu od »rad« do »ne maram«). Ta ukrep je bil ponovljen drugič po zaključku faze pridobivanja (tj. Po učenju vrednosti točk, povezanih z vsakim CS), in tretjič ob koncu poskusa (tj. Po uvedbi MES). Za podrobnosti o aparatih in parametrih stimulacije, uporabljenih za zagotavljanje MES, glej Dodatni podatki.

Oblikovanje

Po soglasju in navodilih za naloge je bila amplituda električne stimulacije vsakega udeleženca kalibrirana posamično s standardiziranim postopkom obdelave. Ugotovljeno je, da so udeleženci prejeli niz enojnih stimulacijskih impulzov, začenši z zelo nizko amplitudo (0.5 mA; udeleženci običajno poročajo, da je samo le zaznaven) in postopoma naraščajoč v trenutni jakosti, dokler stimulacija ni bila ocenjena kot 6 iz 10 na VAS v razponu od 0 (samo zaznavno) do 10 (boleče ali neprijetno), stopnje, na kateri so udeleženci podprli opis občutka kot "spodbudnega, a ne bolečega." Ta postopek je bil ponovljen dvakrat za vsakega udeleženca, da se zagotovi doslednost.

Udeleženci so opravili tudi več ukrepov samoporočanja: revidirani ukrep lestvice, ki išče senzacijo, različica V (Zuckerman, 1994; Grey in Wilson, 2007); merilo hedonskega tona, lestvica Snaith-Hamilton Anhedonia (Snaith in sod., 1995); in lestvica lastnosti državnega seznama anksioznosti (Spielberger in sod., 1970). Slednji ukrepi 2 so bili vključeni, da bi preverili možnost, da so posamezne razlike v preferenci MES lahko povezane s tesnobo v značilnostih ali trenutno hedonijo v stanju, ne pa da bi ga osebnost iskala po občutku. Zbrani so bili tudi demografski podatki o letih izobraževanja, uživanju cigaret in alkohola, uživanju drog za rekreacijo in pogostosti vključevanja v dejavnosti, povezane z igrami na srečo.

Analiza računalniškega modeliranja

Za podatke preskusne faze smo predvidevali, da lahko izbiro med 2 CS-ji, A in B (kjer je A CS-dražljaji in B-CS-) lahko predstavljamo kot:

VA= RA+ θ
VB= RB,

kjer RX je točkovna vrednost dražljaja X, θ je dodatna vrednost (v točkah), dodeljena priložnosti za sprejem MES (pozitivna ali negativna), in VX predstavlja skupno vrednost vsake možnosti.

Ta model je bil nato nameščen v vse podatke o izbiri preskusne faze za vsakega udeleženca s funkcijo sigmoidal izbora (softmax):

P(izberite A) = 1 / (1 + exp(-β*(VA-VB)))

Vrednosti prostih parametrov θ in β (temperaturni parameter softmax, merilo izbire stohastičnost) so bile v podatke vgrajene v posamezne podatke z uporabo maksimizacije verjetnosti dnevnika.

Rezultati

Posamezne razlike v preferenci za dodatno intenzivno senzorično stimulacijo

Na splošno so udeleženci izbrali spodbudo, povezano z MES (X +) na 20.4% (SD 17.6) preskusov, kjer so predstavljali možnost spodnjih točk, 68.9% (24.8) poskusov, kjer so bili možnost višje točke, in 45.2% ( 19.9) preskusov, pri katerih sta bila CS + in CS-dražljaja enaka v vrednostih točk. Pomemben učinek vrste preskušanja je bil sorazmeren izbiri CS + dražljajev (F 2,88= 157.29, P<0.001). Posthoc t testi so pokazali, da so skupni udeleženci pri preskušanjih z nižjimi točkami izbrali možnost CS + bistveno manj pogosto kot preskuse z enakimi točkami in bistveno pogosteje pri preskušanjih z višjimi točkami kot enakovredne točke (t 44= -11.997, P<.001; t 44= -8.102, P<.001).

Pomembno je bilo, da so se na preizkusih, pri katerih sta bili CS + in CS- možnosti enaki v vrednostih točk, veliko razlikovale prednostne možnosti, povezane z MES. Srednja sorazmerna izbira spodbud CS + se je gibala od 7.5% do 92.5% (Slika 2A; relativna vrednost CS + 0). Oceno bistveno pristranske izbire teh preskusov lahko naredimo z vzorčenjem binomne porazdelitve; za preskuse 40 in alfa 0.05 je ta prag približno 26 / 40 (0.65) za bistveno veliko izbiro in 13 / 40 (0.35) za bistveno nizko izbiro. Na podlagi teh pragov je 8 / 45 (ali 18%) udeležencev izbralo bistveno visok delež dražljajev CS +, z drugimi besedami, bistveno iskal MES, 13 / 45 (29%) udeležencev pa se je bistveno izognil možnostim CS +.

Slika 2. 

Medsebojne razlike v uspešnosti naloge. (A) Posamezne psihometrične funkcije za verjetnost izbire možnosti blage električne stimulacije (MES; CS + ali MES, povezane) kot funkcijo njene relativne točke (denarne) vrednosti, ustvarjene za vsakega udeleženca iz izbirnih podatkov v vseh preskusnih vrstah (črni krogi kažejo dejansko sorazmerna izbira za vsako vrsto preskušanja). Prevajanje vsake funkcije v levo / desno predstavlja vpliv vrednosti MES (ali θ) na izbiro, pri čemer gradient funkcije, določen s parametrom softmax temperature β (merilo stohastičnosti izbire udeležencev). Sprememba funkcije levo odseva pozitiven učinek priložnosti za intenzivno taktilno stimulacijo na izbiro, torej večjo izbiro možnosti, povezanih z MES, kot bi pričakovali samo pri izbiri na podlagi točk. (B) Vrednost, ki jo je posameznik prejel za prejem MES (θ), je močno napovedovala njihovo razliko v izbirnih reakcijskih časih (RT) na CS + vs CS-dražljaje (srednja RTCS + - srednja RTCS-; r = -0.690, P<.001). Priložnost za dodatno senzorično stimulacijo je upočasnila izbiro teh možnosti pri udeležencih, za katere je bila averzivna (nizka sorazmerna izbira CS +; spodnji desni kvadrant), vendar je izbiro pospešila pri udeležencih, za katere je bila privlačna (velika izbira CS +; vrh levi kvadrant, oranžno senčenje). Črne črtkane črte označujejo intervale zaupanja 95%. n = 45.

Dosledno velika izbira dražljajev, povezanih z MES, je bila opažena pri podskupini udeležencev celo na preskusnih vrstah, kjer je bil CS + možnost nižje točke, to je, da vključuje žrtvovanje ekonomske vrednosti (Slika 2A, relativna vrednost CS + 25).

Da bi preizkusili, ali se je med potekom naloge izbira udeležencev, povezanih z MES, med seboj močno spreminjala (tj. Ali se je spremenila sprememba z zmanjševanjem novosti dražljaja), so bila preskušanja fazne faze združena v odseke 4. Ponovljeni ukrepi ANOVA z faktorjem časa znotraj subjektov (nivoji 4) niso našli nobenega dokaza o glavnem vplivu časovne naloge na sorazmerno izbiro spodbud CS + pri vseh preiskovancih (p> .1). Celotna izbira CS + dražljajev tudi ni bila povezana s številom preskušanj, opravljenih za dosego kriterija ali delež pravilnih odzivov (izbira višjih točkovnih vrednosti v preskušanjih, kjer je bilo to mogoče) v fazi pridobivanjaP> .1), kar kaže na to, da naklonjenost dražljajem, povezanim z MES, ni bila povezana z učenjem vrednosti točk v prvem delu naloge. Preferenca MES tudi ni bila povezana s trenutno amplitudo (P> .1).

Analiza računalniškega modeliranja, ki opisuje vrednost (v točkah), ki so jo udeleženci, dodeljeni priložnostim za prejem MES (θ), dobro predstavili uspešnost naloge (podrobnosti glej Dodatni podatki). Slika 2B prikazuje posamezne psihometrične krivulje za verjetnost izbire možnosti, povezane z MES (CS +), kot funkcijo njene relativne točke (denarne) vrednosti, ustvarjene s prilagajanjem modela izbirnim podatkom za vse vrste poskusov za vsakega udeleženca.

Razmerje med ekonomsko vrednostjo, dodeljeno priložnosti za intenzivno senzorično stimulacijo in reakcijskim časom za MES v primerjavi s spodbujevalniki, ki niso povezani s MES

Posamezne vrednosti θ so bile močno negativno povezane z razliko v izbirnem reakcijskem času (RT) za CS + proti CS-dražljaje (r= -0.690, P<.001) (Slika 2B). Natančneje, udeleženci, ki so izbrali večji delež dražljajev, povezanih z MES, so hitreje izbrali te dražljaje (ki nakazujejo na pogojen pristop). Nasprotno pa so udeleženci, ki so se nagibali k izogibanju CS + dražljajev, počasneje izbirali (nakazujejo na pogojeno zatiranje) (Pearce, 1997). To ni bil učinek časovne naloge (npr. Zaradi nagnjenosti k znižanju povprečne RT in izbire CS + med potekom naloge), saj je ta odnos ostal zelo pomemben, če smo upoštevali preizkuse le v drugi polovici preskusna faza (prva polovica preskusov r= -0.692, druga polovica preskusov r= -0.625, oboje P<.001).

Povezava med izvajanjem nalog in ukrepi samoprijave

Posamezne vrednosti θ so bile znatno pozitivno povezane z oceno iskanja občutka, ki jo je sam poročil, tako da so udeleženci, ki poročajo o občutku večje občutljivosti, dodelili večjo vrednost za sprejem MES (r= 0.325, P= .043) (Slika 3A).

Slika 3. 

Razmerje med izvajanjem nalog in ukrepi samoprijave. (A) Skupna ocena samozavestnega iskanja občutka je bila znatno pozitivno povezana z vrednostjo udeležencev, ki jim je bila dana možnost, da dobijo blago električno stimulacijo (MES) (r= 0.325, P<.05). (B) Obstajala je pozitivna povezava med vrednostjo, dodeljeno prejemu intenzivne senzorične stimulacije (θ), in povprečno spremembo vizualne analogne lestvice (VAS) „všečkov“ ocene dražljajev, povezanih z MES (CS +), po uvedbi dodatne električne stimulacije (r= 0.368, P<.05). Črtkane črte označujejo intervale zaupanja 95%. n = 45.

Vrednost Theta ni bila povezana s tesnobo v značilnostih, hedonskim tonom, ki ga je sam poročal, trenutna amplituda ali leti izobraževanja (vse P> .1). Neparametrični testi so bili uporabljeni za povezovanje uspešnosti naloge z uporabo alkohola in tobaka, o kateri so poročali sami, saj so bili ti podatki precej pozitivni. Mediani testi neodvisnih vzorcev so razkrili, da so posamezniki, ki so priložnost, da prejmejo MES, dobili pozitivno vrednost (tj. Θ> 0, n = 17), na teden kadili bistveno več cigaret (Fisher's P= .006) in pokazala neznaten trend k uživanju več alkoholnih pijač na teden (P= .098) kot posamezniki, ki so se običajno izogibali MES (tj. Θ <0, n = 28) (povprečne cigarete na teden 6.7 ± 10.4 proti 2.5 ± 9.9; povprečne pijače na teden 4.2 ± 3.9 proti 3.4 ± 4.9). V povprečju vrednosti θ med posamezniki, ki niso vs (n = 15 vs n = 30) v zadnjih 12 mesecih niso poročali o nobeni uporabi snovi za rekreacijo, razen alkohola ali tobaka, ni bilo t Test P> .1) (Tabela 1). Med moškimi in ženskami ni bilo razlike v srednji vrednosti θ (neodvisni vzorci) t Test P> .1).

Vrednost MES (θ) je bila tudi po uvedbi MES (tj. Med ocenjevalnimi sejami 2 in 3) pomembno povezana s povprečno spremembo ocene »všečkov« VAS za dražljaje CS + po uvedbi MES; r= 0.368, P=.013) (Slika 3B). Udeleženci, ki so jim dodelili pozitivne vrednosti MES, so ponavadi povečali svojo všeč spodbujevalcem, ki so povezani z MES, medtem ko so udeleženci z negativnimi vrednostmi ponavadi znižali svoje ocene.

Vrednosti stohastičnosti izbire parametrov modela, ki indeksirajo izbiro (β; merilo, v kolikor je na izbiro udeležencev vplivala razlika v vrednostih med možnostmi 2), niso bile povezane tako z lastnostjo, ki jo je sam poročal, in z vrednostmi θ (P> .1), kar kaže na to, da posamezniki, ki iščejo večje občutke ali MES, pri svojem izbirnem vedenju niso bili nič manj vrednotni kot njihovi nižji kolegi, ki iščejo občutke.

Študija 2

Metode

udeleženci

Udeleženci so bili zdravi moški 30, povprečne starosti 22.3 (SD 2.74) (Tabela 1). Potencialni učinki haloperidola pri prostovoljkah, ki bi lahko bile noseče, v tej študiji ženskam preprečujejo uporabo zdravila. Velikost vzorca (n = 30) je temeljila na jakosti razmerja med vrednostjo MES in RT, ki smo ga opazili v študiji 1. Izračunano je bilo, da bi moral vzorec udeležencev 29 omogočiti, da ponovimo (in odkrijemo kakršne koli učinke haloperidola na) resnično velikost učinka r= 0.50 z močjo 80% in alfa 0.05. Kriteriji za izključitev so sestavljali kakršno koli trenutno večjo bolezen, trenutni ali zgodovinski incident psihiatrične bolezni in / ali zgodovino poškodbe glave. Vsi subjekti so dali pisno soglasje in študijo je odobril Etični odbor University College London.

Oblikovanje

Študija je bila izvedena v okviru dvojno slepe, s placebom nadzorovane zasnove. Na prvi seji so udeleženci dali obveščeno soglasje in opravili nalogo za iskanje občutkov, da bi zmanjšali vpliv kakršnih koli učinkov na delovanje med naslednjimi sejami 2 (pod placebom ali zdravilom). Nato so izpolnili vprašalnik o impulzivnosti UPPS (Whiteside in Lynam, 2001), ki ima podskuse za iskanje občutkov in 3 druge faktorske impulzivnosti, ki izhajajo iz faktorskih analiz. Ta ukrep je bil izbran za oceno selektivnosti razmerja med izvajanjem naloge in iskanjem občutkov v primerjavi z drugimi vrstami impulzivnosti. Podkategorija UPPS, ki išče občutke, večinoma izhaja iz postavk SSS-V, zato rezultate 2 ukrepov medsebojno korelirajo (Whiteside in Lynam, 2001). Uveljavljeno je bilo tudi standardizirano, neverbalno merilo mentalnih sposobnosti (Raven's 12-item Advanced Progressive Matrices; Pearson Education, 2010).

Na drugem in tretjem zasedanju so udeleženci prispeli zjutraj in jim jemljejo bodisi 2.5mg haloperidol bodisi placebo (zdravila in placebo sta razlikovala). Izbran je bil odmerek 2.5mg haloperidola, da bi bil večji od odmerka v prejšnji študiji, kjer so opazili neskladne učinke zdravil (2mg; Frank in O'Reilly, 2006), vendar manj od tistega, uporabljenega v drugih vedenjskih študijah, kjer so bili odkriti pomembni negativni učinki haloperidola na razpoloženje ali vpliv (3mg; Zack in Poulos, 2007; Liem-Moolenaar in sod., 2010). Začelo se je testiranje 2.5 ur po zaužitju tablete, da bi ravni plazemske droge dosegli največjo koncentracijo (Midha in sod., 1989; Nordström in sod., 1992).

Po tem obdobju vnosa so udeleženci opravili VAS meritve razpoloženja, vpliva, možnih fizičnih stranskih učinkov in poznavanja manipulacije z zdravili / placebom. Inventar psihoaktivnih učinkov drog (ARCI); Martin et al., 1971) je bil uporabljen tudi, ker se je že prej pokazalo, da je občutljiv na haloperidol (Ramaekers et al., 1999). Udeleženci so nadalje zaključili 1 enakovrednih obrazcev 2 z nadomestnim črkovnim preskusom (LDST); van der Elst in sod., 2006), preprost test s svinčnikom in na papirju splošne psihomotorne in kognitivne uspešnosti. Pred dajanjem zdravila in po njem so spremljali arterijski srčni utrip in krvni tlak.

Naloga za iskanje občutkov je bila opisana v študiji 1. Za to študijo so udeleženci na koncu naloge opravili dodaten nabor ocen VAS, s katerim so preizkusili učenje CS + / CS- (MES-povezanih in ne-MES-povezanih) nepredvidljivih dogodkov. Udeleženci so za vsak CS ocenili, kako močno verjamejo, da je izbira spodbude povezana z možnostjo prejemanja električne stimulacije ("ni možnosti šoka" do "možnosti šoka"). Individualni postopek obdelave se je ponavljal na vsaki seji, da se zagotovi, da se subjektivna intenzivnost (v nasprotju z dejansko sedanjo amplitudo) med sejami usklajuje. Naročilo z zdravili / placebom je bilo med osebami izenačeno, pri čemer je bilo med preskusnimi sejami 1 najmanj tedensko obdobje umika (povprečni čas med obiski je bil 2 dni).

Analiza

Analiza računalniškega modeliranja naloge, ki išče občutke, je bila opisana v študiji 1. Za analizo ključnih odvisnih spremenljivk iz podatkov preskusne seje smo uporabili ANOVA z večkratnimi ukrepi s faktorjem drog (haloperidol v primerjavi s placebom) in faktorjem naročila med posamezniki (prvi v primerjavi z drugo preskusno sejo). Konkretno, to so bile določene s strani udeleženca trenutna amplituda, parametri modeliranja, ki opisujejo vrednost MES (θ) in stohastičnost izbire (β), srednjo izbiro RT in individualni RT učinek (srednji RTCS + - srednja RTCS-). Vse poročane enostavne analize učinkov so v parni primerjavi s Bonferronovo prilagoditvijo za več primerjav.

Ukrepi za splošne in subjektivne učinke zdravil (ocene VAS, ARCI, LDST in kardiovaskularni ukrepi) so bili med testiranji primerjani s parnim vzorcem t testi. En udeleženec se ni mogel udeležiti končne preizkusne seje, zato so bili njegovi podatki izključeni iz analize. Drug udeleženec ni uspel doseči stopnje kriterijev v fazi pridobivanja naloge na obeh preizkusnih sejah, zato so bili tudi njegovi podatki izključeni, kar je prineslo končni n 28.

Vse statistične analize so bile izvedene v SPSS 19.0 (IBM Corp., Armonk, NY), razen analize računskega modeliranja, ki je bila izvedena v Matlab R2011b (Mathworks, Inc., Sherborn, MA).

REZULTATI

Izhodiščni vplivi haloperidola na iskanje vedenjskih občutkov

Glavne ugotovitve študije 1 so bile podvojene v podatkih o osnovni seji drugega vzorca udeležencev (pomembna razmerja v pričakovanih smereh med vrednostmi θ in posameznimi RT učinki ter samo-poročanje o iskanju občutka) (Dodatna slika 1). Analiza skladnosti med podatki iz osnovne in placebo seje je tudi pokazala pošteno do dobro zanesljivost ocen vrednosti θ med sejami (glej Dodatni podatki), ki podpira veljavnost naše uporabe načrta ponovljenih ukrepov.

Pri obravnavi podatkov iz testov 2 testa (zdravilo / placebo) so udeleženci na splošno ponovno izbrali spodbujevalni učinek (CS +) bistveno pogosteje pri višjih točkah kot pri preskušanjih z enakimi točkami in pri obeh placebo seje drog (glavni učinek preskusne vrste; F 2,54= 138.54, ƞ p 2 = 0.837, P < .001; razlika med vrstami vse P<.001; povprečna (± SD) izbira za placebo je bila pri teh preskusnih vrstah 0.806 ± 0.19, 0.398 ± 0.17 in 0.126 ± 0.13, medtem ko je bila pri haloperidolu 0.744 ± 0.19, 0.399 ± 0.15 in 0.158 ± 0.15.

Ni bilo pomembnih splošnih učinkov zdravljenja s haloperidolom na sedanjo amplitudo, vrednost točk, dodeljenih MES (θ), izbira stohastičnost (β), srednja RT ali relativna RT za MES v primerjavi z dražljaji, ki niso povezani s MES (vsi P> .1). Vrstni red zdravil (aktivna priprava na prvi testni seji) ni bil pomemben dejavnik med preiskovanci za nobeno od odvisnih spremenljivk (P> .1) in ni prišlo do splošne interakcije med zdravili * (P> .1). Zato je bilo naročilo zdravil zavrženo iz modela za nadaljnje analize, da bi povečali občutljivost.

Močna zveza med udeleženci vrednosti točk, dodeljenimi prejemu MES, in relativni izbiri RT za dražljaje, povezane z MES v primerjavi z ne-MES-povezanimi dražljaji, opaženimi v študiji 1, so v drugem vzorcu ponovili pod placebo pogoji (r= -0.602, P=.001), vendar, intrigantno, ni pod haloperidolom (r= -0.199, P> .1) (Slika 4A).

Slika 4. 

Učinki haloperidola na vrednost, dodeljeno intenzivni senzorični stimulaciji. (A) V drugem vzorcu zdravih prostovoljcev je bila vrednost, dodeljena intenzivni senzorični stimulaciji (blaga električna stimulacija [MES]), pomembno povezana z reakcijskim reakcijskim časom relativne izbire (RT) za MES proti dražljajem, ki niso povezani s MES, na placebu (r= -0.602, P=.001), vendar ne pod haloperidolom (P> .1; znatno zmanjšanje regresijskega koeficienta, P<.05). Črtkane črte označujejo intervale zaupanja 95%. (B) Če smo preiskovance razdelili na tiste, ki so se približali (pokazali pospešene relativne RT v smeri, n = 8) in tiste, ki so se izognili (pokazali upočasnjene relativne RT v smeri, n = 20) priložnost za intenzivno senzorično stimulacijo pod placebom, je prišlo do pomembne interakcije med skupino, ki išče občutek, in učinkom drog (P<.01). Haloperidol je zmanjšal ekonomsko vrednost, dodeljeno MES, le pri tistih udeležencih, ki so v normalnih pogojih pokazali reakcije pristopa na dražljaje, povezane z MES (iskalci z visoko občutljivostjo [HSS]; cf iskalci z nizko občutljivostjo [LSS]). Vrstice napak predstavljajo SEM. **P=.01, ns P> .10, zdravilo v primerjavi s placebom. n = 28.

Posthoc analiza je pokazala, da je pri haloperidolu to razmerje resnično oslabljeno (Fisher) r-do-Z transformiran Pearsonov-Filon test za zmanjšanje koeficienta korelacije; Z= -1.735, P=.041, repom 1; Raghunathan in sod., 1996). Tako se zdi, da zdravljenje s haloperidolom odpravi učinek izogibanja pristopu glede na relativno prednost pred intenzivnimi senzoričnimi dražljaji. Podobno je bilo, čeprav je bil rezultat ocene samo občutljivosti občutno in selektivno pozitivno povezan z vrednostjo MES (θ) pri placebu (r= 0.391, P=.040; vsi drugi rezultati podskula za impulzivnost UPPS, ki niso povezani s preferenco MES, P> .1), pri haloperidolu to ni veljalo (r= -0.127, P> .1; Steigerjeva Z za pomembno razliko korelacijskega koeficienta med stanji drog = 2.25, P=.024; Steiger, 1980).

Na podlagi zgornje ugotovitve, v povezavi z našimi prejšnjimi ugotovitvami, da so učinki D2-ergičnega zdravila lahko odvisni od osnovne občutljivosti (Norbury in sod., 2013), je bila izvedena nadaljnja analiza, da bi preverili učinke zdravil, ki so odvisni od izhodišča in so bili morda prikriti v analizi na ravni skupine. Da bi ugotovili, kaj je spodbudilo zmanjšanje učinka RT pod drogami, so bili udeleženci razvrščeni glede na to, ali so pokazali pogojen pristop (pospešeni RT do CS + vs CS-dražljaji, tj. Posamezni RT učinek <0, N = 8) ali pogojeno supresijo ( upočasnili RT na CS + v primerjavi s CS-dražljaji, tj. posamezni RT učinek> 0, n = 20) njihovih odzivov na intenzivno senzorično stimulacijo v placebo pogojih.

Ko je bil ta model ali izogibanje združevanju v model kot dejavnik med osebami dodan, je prišlo do pomembne interakcije med zdravljenjem z zdravili in skupino glede na vrednost, dodeljeno MES (pomembna interakcija skupine * z zdravili na θ vrednosti; F 1,26= 10.64, ƞ p 2= 0.290, P=.003; interakcija na β vrednosti P> .1). Analiza enostavnih učinkov je pokazala pomembno zmanjšanje vrednosti MES v skupini, ki je prejemala haloperidol v primerjavi s placebom (F 1,26= 7.97, ƞ p 2 = 0.235, P=.009). Nasprotno pa v skupini za izogibanje drog ni vplival na vrednost MES (P> .1) (Slika 4B). Tako se zdi, da je haloperidol selektivno zmanjšal vrednost MES pri posameznikih, ki so v izhodiščnih pogojih kazali pristopno vedenje do intenzivnega senzoričnega dražljaja.

Skupine za pristop in izogibanje se niso razlikovale glede na starost, težo, ocenjeno IQ ali samostojno določeno jakost toka (neodvisni vzorci) t testi, vsi P> .1), vendar se je razlikoval v rezultatu iskanja občutka UPPS (t 26= 2.261, P=.032, bistveno višji povprečni rezultat v skupini pristopov; 40.9 ± 8.1 v primerjavi z 32.9 ± 8.5). Podobno kot v študiji 1 so tudi neodvisni vzorci srednjih testov razkrili, da so posamezniki iz pristopne skupine kadili bistveno več cigaret na teden kot skupina, ki se je izogibala (Fisher's P=.022) in pokazala neznaten trend k večjemu tedenskemu uživanju alkohola (P=.096; povprečne cigarete na teden 20 ± 25 v primerjavi z 3.9 ± 13; povprečne pijače na teden 12 ± 13 v primerjavi z 3.5 ± 3.9).

Vpliv haloperidola na vrednost θ (razlika v vrednosti med sejami zdravil in placeba) ni bil povezan s starostjo, težo, ocenjenim IQ, vplivom drog na splošno razpoloženje ali budnost VAS ocene, učinkom drog na sedacijo ali lestvico disforije ARCI ali vpliv drog na splošno psihomotorno delovanje (ocena LDST; vse P> .1). Prav tako ni bilo pomembne povezave med vplivom zdravila na vrednost θ in številom zaužitih alkoholnih pijač ali cigaret, pokadjenih v povprečnem tednu (Spearmanov ρ <0.25, P> .1). Preiskovanci, ki so imeli / niso (n = 10 vs n = 18) (Tabela 1) ki se je v zadnjih 12 mesecih ukvarjal s katero koli rekreacijsko uporabo drog, razen alkohola ali tobaka, ni vplival na vpliv haloperidola na vrednost θ (neodvisni vzorci t Test P> .1).

Subjektivni in splošni psihomotorni učinki zdravil

Zgornjih ugotovitev ni bilo mogoče pojasniti s splošnimi učinki zdravljenja z zdravili. Na splošno ni bilo pomembnih učinkov haloperidola na VAS ocene razpoloženja, vpliva ali potencialnih fizičnih stranskih učinkov (lestvice 16, vse P> .1) (za podrobnosti glej Dodatna tabela 1). Prav tako ni bilo nobenega učinka haloperidola na nobeno oceno ARCI podvišine (MBG evforija, sedacija PCAG, disforični in psihotomimetični učinki LSD, lestvice učinkov podobnih učinkom BG in A, vse P> .1) ali kardiovaskularni ukrepi (krvni tlak in srčni utrip, P> .1). Zdravljenje z drogami ni vplivalo na ocene udeležencev glede tega, ali verjamejo, da so bili na seji drog ali placebaP> .1). Končno ni bilo učinka haloperidola na splošno psihomotorično funkcijo, kot je indeksirano s pomočjo LDST (P> .1).

Učinki drog na učenje

Na koncu smo preučili hipotezo, da so lahko opaženi učinki haloperidola posledica razlik pri učenju med zdravljenjem s placebom. V številni preskušanjih, potrebnih za dosego merila uspešnosti v prvi fazi naloge, nismo ugotovili učinka haloperidola (P> .1). Povprečne ocene "znanja šoka" za dražljaje CS + in CS (ocene na VAS, ki segajo od možnosti šoka [+300] do možnosti šoka [-300]) so bile vnesene v model ponavljajočih se meritev z dejavniki zdravila (haloperidol v primerjavi s placebom) in tipa CS (CS + v primerjavi s CS-), kar kaže na pomemben glavni učinek tipa CS (F1,27= 74.56, ƞ p 2= 0.734, P<.001; srednja vrednost [± SEM] ocene CS + dražljajev 146 ± 18.2, srednja ocena CS-dražljajev -150 ± 19.1), vendar brez učinka zdravljenja z zdravili (P> .1) ali medsebojno delovanje tipa CS (P> .1) o eksplicitnem poznavanju združenj MŠZ. Ko so modelu dodali pristop proti izogibanju kot dejavnik med preiskovanci, ni bilo razlike med skupinami pri vplivu zdravila na ocene znanja o šoku (skupina * za zdravila *, P> .1) ali učinek zdravila glede na vrsto CS (skupina zdravila * vrsta CS *, P=.09).

Razprava

Preučili smo, kako je priložnost za doživljanje intenzivnega senzoričnega dražljaja (MES) vplivala na vedenje med enostavnimi nalogami za ekonomsko odločanje, nato pa je vplival antagonist D2 dopaminskih receptorjev haloperidol na ta indeks vedenja. Pri nekaterih udeležencih je prišlo do zanesljive izbire dražljajev, povezanih z intenzivno taktilno stimulacijo, tudi če je ta izbira vključevala žrtvovanje denarnega dobička. Ta ugotovitev je skladna z intenzivno senzorično stimulacijo, za katero velja, da je pri teh ljudeh privlačna. V podporo tej razlagi so udeleženci, ki so izbrali večji delež dražljajev, povezanih z MES, dosegli višje ocene, ki so jih sami želeli poročati, po uvedbi MŠS so si zvišali »všeč« ocene teh dražljajev in jim dodelili pozitivno ekonomsko vrednost možnost prejemanja dodatne senzorične stimulacije v dobro prilegajočem se računalniškem modelu uspešnosti naloge.

Pomembno je bilo, da je obstajalo zelo pomembno razmerje med prednostjo po intenzivnem senzoričnem dražljaju in izbirnimi RT-ji, skladno s predstavo, da ima MES motivacijski pomen za udeležence. V obeh vzorcih so udeleženci, ki so izbrali večji delež dražljajev, povezanih z MES, pokazali relativno hitrost svojih odzivov pri izbiri teh dražljajev, nasproten učinek pa so opazili pri ljudeh, ki so se jim izogibali. V povezavi s prejšnjimi opažanji posamezniki ponavadi kažejo hitrejše odzivne čase na apetitne dražljaje, vendar se počasneje približajo averzivnim dražljajem (Crockett et al., 2009; Wright et al., 2012), to kaže, da je priložnost za intenzivno senzorično stimulacijo vplivala na izbiro udeležencev prek mehanizma, podobnega pristopu, izogibanju.

Kritično ta učinek ni bil opazen pod vplivom antagonista receptorjev D2. To je bilo posledica selektivnega zmanjšanja ekonomske vrednosti, ki je bilo dodeljeno prejemu intenzivnega senzoričnega dražljaja pri udeležencih, ki so pokazali znižano relativno RT do (ali prikazovalno reakcijo pristopa) na MES pod placebo pogoji (vedenjski iskalci z visoko občutljivostjo).

Rezultati, predstavljeni tukaj, so v skladu s širšim ozadjem dokazov tako pri ljudeh kot živali, ki povezuje iskanje občutljivosti z variacijo dopaminergičnega nevrotransmisija, zlasti v strijatalnih regijah (Hamidovic et al., 2009; Olsen in Winder, 2009; Shin et al., 2010; Gjedde et al., 2010; Norbury in sod., 2013). Kombinacija dokazov iz genetskih in PET raziskav radioligand kaže na to, da imajo posamezniki z višjo stopnjo občutljivosti osebnost lahko višje endogene ravni dopamina in večje odzivnosti na dopaminergične odzive na prihodnjo nagrado v striatumu (Riccardi et al., 2006; Gjedde et al., 2010; O'Sullivan et al., 2011). Po enem vplivnem modelu vloge dopamina v striatalni funkciji (Frank, 2005), v normalnem stanju lahko to prispeva k večji inhibiciji nevronov poti "NoGo" (inhibicija delovanja) s povečano stimulacijo zaviralnih postsinaptičnih D2 receptorjev. To bi posledično povzročilo večjo splošno raztapljanje talamike ali "Go" pristranskost (dajanje prednosti dejanskemu izražanju) pri iskalcih z visoko občutljivostjo, zlasti ob prisotnosti nagrad za nagrado.

Haloperidol je tihi antagonist D2 receptorjev (blokira endogeno dopaminsko signalizacijo prek D2 receptorjev; Cosi in sod., 2006), za antagoniste D2 pa je bilo predhodno dokazano, da prednostno vplivajo na striatalno delovanje (Kuroki in sod., 1999; Honey et al., 2003). Zato je mogoče, da se pod haloperidolom odzivi iskalcev večjega občutka normalizirajo (povečajo podobnost z iskalci manjšega občutka), tako da omogočijo povečan izhod poti NoGo. To bi razložilo našo ugotovitev selektivnega zmanjšanja apetitnih reakcij na intenzivno senzorično stimulacijo pri posameznikih z višjim občutkom (pristopna skupina).

Naša ugotovitev pomembnega učinka haloperidola na izbiro, če ni vpliva na učenje, je skladna z nedavnim delom, ki kaže, da lahko antagonisti D2 močno vplivajo na izbiro spodbudnih napovedovalnih dražljajev, medtem ko učenje ne ostane nedotaknjeno (Eisenegger in sod., 2014). Pomembno pa je opozoriti, da zgornji domnevni mehanizem predvideva pretežno postsinaptični učinek haloperidola (Frank in O'Reilly, 2006). Kljub našemu poskusu, da z uporabo večjega odmerka od predhodno citirane študije (kjer smo mislili, da ni opaziti mešanih pre- in postinaptičnih D2-ergičnih učinkov), ne moremo zagotoviti neposrednih dokazov za to. Nadalje sklepi o možganskih regijah, ki so vključeni v naše ugotovitve, špekulirajo in jih je treba preizkusiti v nadaljnjem delu, na primer s funkcionalnim slikanjem.

Tu predstavljene študije imajo nekatere omejitve. Prvič, ker lahko vedenja, ki iščejo občutke v resničnem svetu, imajo različne oblike, se zdi presenetljivo, da lahko uporaba enega samega taktilnega senzoričnega dražljaja v zadostni meri zajame vedenje, ki išče občutke pri vseh posameznikih. Vendar so naše ugotovitve skladne s prejšnjo študijo, ki je poročala o različnih fizioloških odzivih na električni šok pri nizkih in visokih osebah, ki iščejo občutke (De Pascalis in sod., 2007). Ne bi želeli trditi, da uspešnost naše naloge zajame vse osebnosti, ki iščejo občutke, saj je to zapletena večdimenzionalna lastnost, vendar lahko poseže po operativnem občutku podobnega vedenja pri vsaj podskupini posameznikov, ki iščejo visoko občutljivost in s tem omogočimo, da v laboratoriju preizkusimo osnovne nevronske mehanizme (npr. s farmakološkimi manipulacijami). Na analogen način obstaja nekaj dokazov, da se navidezno razlikujejo živalske operacionalizacije vedenja, ki iščejo občutke, lahko vsaj delno prekrivajo nevronsko vezje (npr. Parkitna et al., 2013).

Ključnega pomena je bilo v obeh naših študijah ugotovljeno, da so dražljaji, povezani z MES, selektivno korelirali s skupnimi rezultati, ki jih poročajo o občutku, ki kažejo več razredov vedenja, ki iščejo občutke. Čeprav so bila ta razmerja le zmerne moči, je treba opozoriti, da so te ugotovitve na višjem koncu razpona tistih, ki jih na splošno najdemo med vedenjskimi in vprašalniškimi ukrepi impulzivnega vedenja (Helmers et al., 1995; Mitchell, 1999). Odkrili smo tudi nekaj dokazov o večji porabi rekreacijske snovi med posamezniki, ki so dali pozitivno vrednost priložnost za doživetje MES, kar kaže, da se lahko izvajanje nalog nanaša na resnično življenje v vedenju, ki išče občutke.

Drugič, ker naša ugotovitev drog temelji na občutnem zmanjšanju vrednosti v eni (prej višji srednji vrednosti) podskupini, je alternativna razlaga naših ugotovitev iz študije 2 ta, da preprosto predstavlja regresijo do povprečnega učinka. Vendar smo v nasprotju s to razlago našli dokaze o pravičnosti do dobre zanesljivosti vrednosti θ, ki jih ustvarjajo isti udeleženci v več sejah naše nove paradigme (Dodatni podatki).

Poleg tega podskupina za Študijo 2 temelji na individualni razliki RT-jev glede relativne izbire in ne na vrednosti θ kot take (čeprav so 2 v pomembni povezavi). Uporabili smo tudi svojo oceno učinka RT iz drugega ali tretjega sestanka testiranja (placebo seja) za udeležence v skupini, strategijo, ki je bila predhodno argumentirana za zaščito pred regresijo do srednjih učinkov (Barnett in sod., 2005). Skupaj bi trdili, da ti dejavniki nasprotujejo čisto trivialnemu učinku haloperidola na vrednost MES pri posameznikih, ki iščejo visoko občutljivost.

Tretjič, čeprav se šteje, da je haloperidol selektivni antagonist D2 receptorjev (na D15 se veže> 2-krat močneje kot D1 receptorji v kloniranih celicah podgan in človeka; Arnt in Skarsfeldt, 1998), prav tako se je izkazalo, da ima skromno afiniteto do α-1 adrenoreceptor in serotoninski receptor 2A v človeških možganih po smrti (Richelson in Souder, 2000). Zato ne moremo biti povsem prepričani o mehanizmu, na katerem temeljijo učinki zdravil. Kot je že poročalo, da haloperidol povzroči visoko stopnjo zasedenosti možganskih D2 receptorjev pri sorazmerno nizkih peroralnih odmerkih (60 – 70% pri 3mg in 53 – 74% pri 2mg; Nordström in sod., 1992; Kapur in sod., 1997), prepričani smo, da je bil odmerek, uporabljen v naši študiji (2.5mg), zadosten za preprečevanje centralnih D2 receptorjev pri naših udeležencih. Druga možna omejitev je možnost, da so vedenjski učinki, ki smo jih opazili, posledica splošnega učinka zdravljenja s haloperidolom, na primer povečanega negativnega učinka pri nekaterih udeležencih. Vendar vpliv drog na vrednost MES ni bil povezan z razlikami v razpoloženju, afektu, sedaciji ali oceni disforije ali z našim merilom splošne psihomotorne funkcije med sejami drog in placeba.

Če povzamem, nova paradigma, ki je bila predstavljena tukaj, kaže na dimenzijo pripravljenosti za samoiniciativno intenzivno in nenavadno čutno stimulacijo, skupaj s povezanim vedenjskim poživljanjem. Za udeležence, ki se odločijo za pristop, namesto da se izognejo tovrstni stimulaciji, predlagamo, da se sama po sebi obrestuje in da podoben analognim ugotovitvam iz literature o živalih tudi ta privlačen odziv vključuje dopaminski sistem receptorjev D2. Te ugotovitve lahko pomagajo pri preiskavi različnih psihopatologij, pri katerih so bolj ranljivi rezultati občutljivosti dejavnik ranljivosti.

Izjava o obrestih

JPR je svetovalec za podjetje Cambridge Cognition in je sodeloval kot plačan govornik v medijskem svetovalnem odboru za Lundbeck. Vsi drugi avtorji nimajo nobenih finančnih interesov.

Priznanja

To delo sta podprla Wellcome Trust (nagrada 098282 MH) in UK Medical Research Council.

To je članek z odprtim dostopom, ki se distribuira pod pogoji licence Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), ki omogoča neomejeno ponovno uporabo, distribucijo in reprodukcijo v katerem koli nosilcu, če je originalno delo pravilno citirano.

Reference

  1. ↵
    1.  
    2. Arnt J
    3. Skarsfeldt T

    (1998) Ali imajo novi antipsihotiki podobne farmakološke lastnosti? Pregled dokazov. Neuropsychopharmacology 18: 63 - 101.

  2. ↵
    1.  
    2. Ball SA
    3. Carroll KM
    4. Rounsaville BJ

    (1994) Iskanje občutkov, zloraba substanc in psihopatologija pri uživalcih kokaina, ki iščejo zdravljenje. J Consult 62: 1053 - 1057.

  3. ↵
    1.  
    2. Bardo MT
    3. Donohew RL
    4. Harrington NG

    (1996) Psihobiologija iskanja novosti in vedenja, ki išče drogo. Behav Brain Res 77: 23 - 43.

  4. ↵
    1.  
    2. Barnett AG
    3. Pols JC
    4. van der, Dobson AJ

    (2005) Regresija na sredino: kaj je in kako se spoprijeti z njo. Int J Epidemiol 34: 215 - 220.

  5. ↵
    1.  
    2. Blanchard MM
    3. Mendelsohn D
    4. Žig JA

    (2009) Model HR / LR: nadaljnji dokazi kot živalski model iskanja občutkov. Neurosci Biobehav Rev 33: 1145 - 1154.

  6. ↵
    1.  
    2. Carmody TP
    3. Brischetto CS
    4. Matarazzo JD
    5. O'Donnell RP
    6. Connor WE

    (1985) Sočasna uporaba cigaret, alkohola in kave pri zdravih moških in ženskah, ki živijo v skupnosti. Zdravstveni psihohol 4: 323 - 335.

  7. ↵
    1.  
    2. Cosi C
    3. Carilla-Durand E
    4. Assié MB
    5. Ormiere AM
    6. Maraval M
    7. Leduc N
    8. Newman-Tancredi A

    (2006) Delne agonistične lastnosti antipsihotikov SSR181507, aripiprazola in bifeprunoksa pri receptorjih dopamina D2: Aktivacija proteina G in sproščanje prolaktina. Eur J Pharmacol 535: 135 - 144.

  8. ↵
    1.  
    2. Crockett MJ
    3. Clark L
    4. Robbins TW

    (2009) Uskladitev vloge serotonina pri vedenjski zaviranju in odvračanju: akutno izčrpavanje triptofana odpravlja kazensko inhibicijo pri ljudeh. J Neurosci 29: 11993 - 11999.

  9. ↵
    1.  
    2. De Pascalis V
    3. Valerio E
    4. Santoro M
    5. Cacace I

    (2007) Nevrotičnost-anksioznost, iskanje impulzivnega občutka in avtonomni odzivi na somatosenzorične dražljaje. Int J Psychophysiol 63: 16 - 24.

  10. ↵
    1.  
    2. Eisenegger C
    3. Naef M
    4. Linssen A
    5. Clark L
    6. Gandamaneni PK
    7. Müller U
    8. Robbins TW

    (2014) Vloga receptorjev dopamina D2 pri učenju okrepitve ljudi. Neuropsychopharmacology 39: 2366 - 2375.

  11. ↵
    1.  
    2. Frank MJ

    (2005) Dinamična modulacija dopamina v bazalnih ganglijih: nevroračunalniški pregled kognitivnih primanjkljajev medikamentoznega parkirsonizma. J Cogn Neurosci 17: 51 - 72.

  12. ↵
    1.  
    2. Frank MJ
    3. O'Reilly RC

    (2006) Mehanski opis strijatalne funkcije dopamina v človekovi kogniciji: psihofarmakološke študije s kabergolinom in haloperidolom. Behav Neurosci 120: 497 - 517.

  13. ↵
    1.  
    2. Gjedde A
    3. Kumakura Y
    4. Cumming P
    5. Linnet J
    6. Møller A

    (2010) Invertirana povezava v obliki črke U v obliki razpoložljivosti dopaminskih receptorjev v striatumu in občutku. Proc Natl Acad Sci 107: 3870 - 3875.

  14. ↵
    1.  
    2. Siva JM
    3. Wilson MA

    (2007) Podrobna analiza zanesljivosti in veljavnosti lestvice za iskanje občutkov v vzorcu Združenega kraljestva. Osebna razlika med posamezniki 42: 641 - 651.

  15. ↵
    1.  
    2. Hamidović A
    3. Dlugos A
    4. Skol A
    5. Palmer AA
    6. de Wit H

    (2009) Vrednotenje genske variabilnosti dopaminskega receptorja D2 glede na vedenjsko zaviranje in iskanje impulzivnosti / občutljivosti: raziskovalna študija z d-amfetaminom pri zdravih udeležencih. Exp Clin Psychopharmacol 17: 374 - 383.

  16. ↵
    1.  
    2. Helmers KF
    3. Mladi SN
    4. Pihl RO

    (1995) Ocena ukrepov impulzivnosti pri zdravih moških prostovoljcih. Osebna razlika med posamezniki 19: 927 - 935.

  17. ↵
    1.  
    2. Med
    3. Sesanje J
    4. Zelaya F
    5. Dolga C
    6. Routledge C
    7. Jackson S
    8. Ng V
    9. Fletcher PC
    10. Williams SCR
    11. Rjava J
    12. Bullmore ET

    (2003) Dopaminergični učinki zdravil na fiziološko povezanost v človeškem kortiko-striatotalamičnem sistemu. Brain 126: 1767 - 1781.

  18. ↵
    1.  
    2. Ikemoto S

    (2007) Dopaminsko nagrajevalno vezje: dva sistema za projekcijo od ventralnega srednjega možganov do jedrskega membranskega in vohalnega kompleksa tuberklov. Brain Res Rev 56: 27 - 78.

  19. ↵
    1.  
    2. Jupp B
    3. Dalley JW

    (2014) Vedenjski endofenotipi zasvojenosti z drogami: etiološki vpogledi iz študij nevro-slikanja. Neurofarmakologija 76, del B: 487 - 497.

  20. ↵
    1.  
    2. Kapur S
    3. Zipursky R
    4. Roj P
    5. Jones C
    6. Remington G
    7. Reed K
    8. Houle S

    (1997) Razmerje med zasedenostjo D2 receptorjev in nivojem plazme pri nizkem odmerku peroralnega haloperidola: raziskava PET. Psihofarmakologija (Berl) 131: 148 - 152.

  21. ↵
    1.  
    2. Kralj KM
    3. Nguyen HV
    4. Kosterman R
    5. Bailey JA
    6. Hawkins JD

    (2012) Sočasna pojavljanja spolnega tveganega vedenja in uporabe substanc v odrasli dobi: dokazi za povezave na ravni države in lastnosti. Odvisnost 107: 1288 - 1296.

  22. ↵
    1.  
    2. Koopmans JR
    3. Boomsma DI
    4. Heath AC
    5. Doornen LJP

    (1995) Multivariatna genetska analiza iskanja občutkov. Behav Genet 25: 349 - 356.

  23. ↵
    1.  
    2. Kuroki T
    3. Meltzer HY
    4. Ichikawa J

    (1999) Učinki antipsihotikov na zunajcelične ravni dopamina v medialnem predfrontalnem korteksu in jedrih podgan. J Pharmacol Exp Ther 288: 774 - 781.

  24. ↵
    1.  
    2. Lackner N
    3. Unterrainer HF
    4. Neubauer AC

    (2013) Razlike v velikih petih osebnostnih lastnostih med zlorabami alkohola in večdrežnih drog: posledice za zdravljenje v terapevtski skupnosti. Int J Ment zdravstveni odvisnik 11: 682 - 692.

  25. ↵
    1.  
    2. Liem-Moolenaar M
    3. Siva FA
    4. de Visser SJ
    5. Franson KL
    6. Schoemaker RC
    7. Schmitt J a. J
    8. Cohen AF
    9. van Gerven JMA

    (2010) Psihomotorni in kognitivni učinki enkratnega peroralnega odmerka talnetanta (SB223412) pri zdravih prostovoljcih v primerjavi s placebom ali haloperidolom. J Psychopharmacol (Oxf) 24: 73 - 82.

  26. ↵
    1.  
    2. Martin WR
    3. Sloan JW
    4. Sapira JD
    5. Jasinski DR

    (1971) Fiziološki, subjektivni in vedenjski učinki amfetamina, metamfetamina, efedrina, fenmetrazina in metilfenidata pri človeku. Clin Pharmacol Ther 12: 245 - 258.

  27. ↵
    1.  
    2. Midha KK
    3. Čakraborti BS
    4. Ganes DA
    5. Hawes EM
    6. Hubbard JW
    7. Keegan DL
    8. Korčinski ED
    9. McKay G

    (1989) Medsebojna variacija farmakokinetike haloperidola in reduciranega haloperidola. J Clin Psychopharmacol 9: 98 - 104.

  28. ↵
    1.  
    2. Mitchell SH

    (1999) Ukrepi impulzivnosti pri kadilcih cigaret in nekadilcih. Psihofarmakologija (Berl) 146: 455 - 464.

  29. ↵
    1.  
    2. Norbury A
    3. Manohar S
    4. Rogers RD
    5. Husain M

    (2013) Dopamin modulira sprejemanje tveganja kot funkcijo osnovne lastnosti, ki išče občutke. J Neurosci 33: 12982 - 12986.

  30. ↵
    1.  
    2. Nordström AL
    3. Farde L
    4. Halldin C

    (1992) Časovni potek zasedenosti D2-dopaminskih receptorjev, ki ga je preverjal PET po enkratnih peroralnih odmerkih haloperidola. Psihofarmakologija (Berl) 106: 433 - 438.

  31. ↵
    1.  
    2. Olsen CM
    3. Winder DG

    (2009) Ženska, ki išče občutke operaterja, zajame podobne nevronske podlage kot operativno iskanje drog pri miših C57. Neuropsychopharmacology 34: 1685 - 1694.

  32. ↵
    1.  
    2. O'Sullivan SS
    3. Wu K
    4. Politis M
    5. Lawrence AD
    6. Evans AH
    7. Bose SK
    8. Djamshidian A
    9. Lees AJ
    10. Piccini P

    (2011) Strikalno sproščeno strijalno dopamin s cue pri impulzivno-kompulzivnem vedenju, povezano s Parkinsonovo boleznijo. Brain 134: 969 - 978.

  33. ↵
    1.  
    2. Parkitna JR
    3. Sikora M
    4. Gołda S
    5. Gołembiowska K
    6. Bystrowska B
    7. Engblom D
    8. Bilbao A
    9. Przewlocki R

    (2013) Obnašanja, ki iščejo novost, in stopnjevanje pitja alkohola po abstinenci pri miših nadzirajo metabotropni receptor za glutamat 5 na nevronih, ki izražajo dopaminske D1 receptorje. Biol Psychiatry 73: 263 - 270.

  34. ↵
    1.  
    2. Pearce JM

    (1997) Instrumentalna priprava. V: Učenje in spoznavanje živali: uvod. Izdaja 2nd. Hove, Vzhodni Sussex: Psychology Press.

  35. ↵
    1.  
    2. Perry JL
    3. Jožef JE
    4. Jiang Y
    5. Zimmerman RS
    6. Kelly TH
    7. Darna M
    8. Huettl P
    9. Dwoskin LP
    10. Bardo MT

    (2011) Ranljivost predfrontalne skorje in drog: prevod na intervencije za preprečevanje in zdravljenje. Brain Res Rev 65: 124 - 149.

  36. ↵
    1.  
    2. Raghunathan TE
    3. Rosenthal R
    4. Rubin DB

    (1996) Primerjava korelacijskih, a nesnovnih korelacijskih korelacij. Psiholske metode 1: 178 - 183.

  37. ↵
    1.  
    2. Ramaekers JG
    3. Louwerens JW
    4. Muntjewerff ND
    5. Milius H
    6. de Bie A
    7. Rosenzweig P
    8. Patat A
    9. O'Hanlon JF

    (1999) Psihomotorne, kognitivne, ekstrapiramidne in afektivne funkcije zdravih prostovoljcev med zdravljenjem z atipičnim (amisulpridom) in klasičnim (haloperidol) antipsihotikom. J Clin Psychopharmacol 19: 209 - 221.

  38. ↵
    1.  
    2. Riccardi P
    3. Zald D
    4. Li R
    5. Park S
    6. Ansari MS
    7. Dawant B
    8. Anderson S
    9. Woodward N
    10. Schmidt D
    11. Baldwin R
    12. Kessler R

    (2006) Razlike med spoloma pri premiku amfetamina, ki ga povzroča [18F] Fallypride v striatalnih in ekstrastriatalnih regijah: raziskava PET. Am J Psychiatry 163: 1639 - 1641.

  39. ↵
    1.  
    2. Richelson E
    3. Souder T

    (2000) Vezava antipsihotikov na človeške možganske receptorje: osredotočite se na spojine novejše generacije. Life Sci 68: 29 - 39.

  40. ↵
    1.  
    2. Robbins T
    3. Everitt B

    (2007) Vloga mezencefalnega dopamina pri aktivaciji: komentar Berridgea (2006). Psihofarmakologija (Berl) 191: 433 - 437.

  41. ↵
    1.  
    2. Roberti JW

    (2004) Pregled vedenjskih in bioloških korelatov pri iskanju občutkov. J Res osebno 38: 256 - 279.

  42. ↵
    1.  
    2. Shin R
    3. Cao J
    4. Webb SM
    5. Ikemoto S

    (2010) Dajanje amfetamina v ventralni striatum olajša vedenjsko interakcijo z brezpogojnimi vizualnimi signali pri podganah. PLoS ONE 5: e8741.

  43. ↵
    1.  
    2. Snaith RP
    3. Hamilton M
    4. Morley S
    5. Humayan A
    6. Hargreaves D
    7. Trigwell P

    (1995) Lestvica za oceno hedonskega tona na lestvici užitka Snaith-Hamilton. Br J Psihiatrija 167: 99 - 103.

  44. ↵
    1.  
    2. Spielberger CD
    3. Gorsuch RL
    4. Lushene RE

    (1970) Seznam anksioznosti države: testni priročnik za obrazec X. Palo Alto, Kalifornija: Consulting Psychologists Press.

  45. ↵
    1.  
    2. Staiger PK
    3. Kambouropoulos N
    4. Dawe S.

    (2007) Ali je treba pri prečiščevanju programov zdravljenja z zlorabo snovi upoštevati lastnosti osebnosti? Droga Alkohol Rev 26: 17 - 23.

  46. ↵
    1.  
    2. Steiger JH

    (1980) Preskusi za primerjavo elementov korelacijske matrice. Psihol Bull 87: 245 - 251.

  47. ↵
    1.  
    2. Stoel RD
    3. Geus EJC
    4. Boomsma DI

    (2006) Genska analiza iskanja občutkov z razširjenim dvojnim dizajnom. Behav Genet 36: 229 - 237.

  48. ↵
    1.  
    2. Terracciano A in sod.

    (2011) Metaanaliza študij asociacije na celotnem genomu odkrije pogoste različice CTNNA2, povezane z iskanjem vznemirjenja. Transl psihiatrija 1: e49.

  49. ↵
    1.  
    2. Van der Elst W
    3. kombi Boxtel MPJ
    4. van Breukelen GJP
    5. Jolles J

    (2006) Preskus nadomeščanja črk s črko. J Clin Exp Neuropsychol 28: 998 - 1009.

  50. ↵
    1.  
    2. Whiteside SP
    3. Lynam DR

    (2001) Pet faktorski model in impulzivnost: uporaba strukturnega modela osebnosti za razumevanje impulzivnosti. Osebna razlika med posamezniki 30: 669 - 689.

  51. ↵
    1.  
    2. Winstanley CA

    (2011) Uporabnost podganjih modelov impulzivnosti pri razvoju farmakoterapij za motnje nadzora impulzov. Br J Pharmacol 164: 1301 - 1321.

  52. ↵
    1.  
    2. Wright ND
    3. Simmondi M
    4. Hodgson K.
    5. Fitzgerald THB
    6. Crawford B
    7. Dolan RJ

    (2012) Postopki izogibanja prispevajo k ločljivim vplivom tveganja in izgube na izbiro. J Neurosci 32: 7009 - 7020.

  53. ↵
    1.  
    2. Zack M
    3. Poulos CX

    (2007) Antagonist D2 poveča učinke nagrajevanja in zastrupitve epizode iger na srečo pri patoloških igralcih. Neuropsychopharmacology 32: 1678 - 1686.

  54. ↵
    1.  
    2. Zuckerman M

    (1990) Psihofiziologija iskanja občutkov. J Pers 58: 313 - 345.

  55. ↵
    1.  
    2. Zuckerman M

    (1994) Vedenjski izrazi in biosocialne podlage za iskanje občutkov. Cambridge University Press.

Prikaži povzetek