Signalizacija dopamina v obnašanju, povezanim z nagrajevanjem (2013)

PREHRANIČNA SENZITIZACIJA NA KOKAJU

Izpostavljenost psihostimulantu, kot je kokain, povzroči postopno in trajno okrepitev učinka lokomotornega stimulansa pri kasnejšem dajanju, pojav, znan kot preobčutljivost (Robinson in Berridge, 1993; Vanderschuren in Kalivas, 2000; Kalivas in Volkow, 2005; Steketee in Kalivas, 2011). Proces vedenjske preobčutljivosti vključuje dve različni fazi; iniciacija in izražanje. Faza uvajanja se nanaša na obdobje, v katerem je povečan vedenjski odziv po vsakodnevnem uživanju kokaina povezan s povečanjem koncentracije zunajcelične DA. Vedenjska preobčutljivost se po prenehanju uporabe kokaina še naprej povečuje, ta postopek pa povzroča dolgotrajno preobčutljivost, znano kot izraz preobčutljivosti (Vanderschuren in Kalivas, 2000; Thomas et al., 2001; Steketee in Kalivas, 2011). Za fazo izražanja je značilna vztrajna hiperodzivnost zdravila po prenehanju jemanja zdravila, ki je povezana s kaskado nevroadaptacije (Kalivas in Duffy, 1990; Robinson in Berridge, 1993). Medtem ko so ta pojav preučevali večinoma pri poskusnih živalih, naj bi nevronska plastičnost, na kateri temelji vedenjska preobčutljivost, odražala nevroadaptacije, ki prispevajo k kompulzivnemu hrepenenju po zdravilih pri ljudeh (Robinson in Berridge, 1993; Kalivas et al., 1998). Predpostavlja se, da je mezolimbični sistem DA od VTA do nukleus accumbens (NAc) in prefrontalne skorje pomemben posrednik teh plastičnih sprememb v povezavi z glutamatergičnim vezjem (Robinson in Berridge, 1993; Kalivas et al., 1998; Vanderschuren in Kalivas, 2000).

Živali so vedenjsko občutljive na kokain, amfetamin, nikotin ali morfin (Kalivas in Duffy, 1990; Parsons in Justice, 1993) kažejo povečano sproščanje DA v NAc kot odgovor na izpostavljenost zdravilu. Poleg sprememb v sproščanju nevrotransmiterja, je vezava DA na njegove receptorje ključno vlogo pri vedenjski preobčutljivosti (Steketee in Kalivas, 2011). Na primer, povečana ekscitabilnost nevronov VTA DA, ki se pojavi pri ponavljajoči se izpostavljenosti kokainu, je povezana z zmanjšano občutljivostjo za avtoreceptorje D2 (Bela in Wang, 1984; Henry et al., 1989). Poleg tega so ponavljajoče intra-VTA injekcije nizkih odmerkov etikloprida antagonista D2, ki je verjetno selektivno za avtoreceptorje, izboljšale poznejše odzive na amfetamin (Tanabe et al., 2004).

Številne študije so pokazale, da sta receptorja D1 in D2 DA različno vključena v spremembe, ki jih povzročajo kokain v lokomotorni aktivnosti. Na primer, začetne študije, ki so uporabljale farmakološke pristope, so pokazale, da so miši ali podgane, predhodno obdelane z antagonistom D1 receptorja SCH 23390, pokazale oslabljen lokomotorni odziv na akutni izziv kokaina, medtem ko antagonisti receptorjev D2 haloperidol in rakloprid niso imeli takega učinka (Cabib et al., 1991; Ushijima in sod., 1995; Hummel in Unterwald, 2002). Ti rezultati kažejo na različne vloge receptorskih podtipov DA v modulaciji stimulativnih učinkov kokaina na gibanje. Glede vedenjske preobčutljivosti, ki jo povzročajo ponavljajoče se injekcije kokaina, pa poročajo, da sistemsko dajanje antagonista receptorja D1 SCH23390 ali antagonistov receptorjev D2 sulfpirid, YM-09151-2 ali etikloprida ne vpliva na indukcijo preobčutljivosti na kokain (Kuribara in Uchihashi, 1993; Mattingly et al., 1994; Steketee, 1998; White et al., 1998; Vanderschuren in Kalivas, 2000).

Učinki neposrednega dajanja SCH23390 znotraj kokoina na gibanje, kokain, ki se povzroča kokain, so bili raziskani na podganah in te študije so pokazale, da je stimulacija receptorjev, ki so podobni D1 v NAc, potrebna za kokain oz. CPP, vendar ne za gibanje, ki ga povzroča kokain (Baker et al., 1998; Neisewander et al., 1998). Neposredna infuzija infarkta D2 / D3 receptorja sulfpirida pri podganah je pokazala, da blokada receptorjev D2 obrne akutni kokain, ki ga povzroča gibanje (Neisewander et al., 1995; Baker et al., 1996), vendar te študije niso preučile učinka na vedenjsko preobčutljivost, ki jo povzroča kokain. Zanimivo je, da je injiciranje kinpirola agonista receptorja D2 v intramedialno prefrontalno skorjo blokiralo iniciacijo in oslabilo izraz vedenjske preobčutljivosti, ki jo povzroča kokain (Beyer in Steketee, 2002).

Null miši na receptorju D1 so preučevali v okviru zasvojenega vedenja in začetne študije so pokazale, da mutirane miši receptorja D1 niso pokazale psihomotornega stimulativnega učinka kokaina na motorično in stereotipno vedenje v primerjavi z njihovimi divjimi lutkarji (Xu et al., 1994; Drago et al., 1996). Vendar se zdi, da receptor D1 KO odpravi akutni lokomotorni odziv na kokain, vendar v celoti ne prepreči preobčutljivosti lokomotorja na kokain v vseh odmerkih (Karlsson in sod., 2008), kar dokazuje, da genetski KO receptorjev D1 ne zadostuje za popolno blokiranje preobčutljivosti na kokain v vseh pogojih.

Pri miših z receptorjem D2 z zmanjšano splošno lokomotorno aktivnostjo je raven motorične aktivnosti, ki jo povzroča kokain, v primerjavi z mišmi WT podobna, vendar so bile te živali podobne glede na sposobnost induciranja vedenjske preobčutljivosti, ki jih posreduje kokain, ali vedenja, ki iščejo kokain rahlo zmanjšanje občutljivosti (Chausmer et al., 2002; Welter et al., 2007; Sim in sod., 2013). Izčrpavanje receptorjev D2 v NAc z infundiranjem lentivirusnega vektorja s shRNA proti receptorju D2 ni vplivalo na bazalno lokomotorno aktivnost niti na vedenjsko senzibilizacijo, ki jo povzroča kokain, vendar je povzročilo stresno inhibicijo izražanja vedenjske senzibilizacije, ki jo povzroča kokain (Sim in sod., 2013). Te ugotovitve skupaj s prejšnjimi poročili močno kažejo, da blokada receptorjev D2 v NAc ne preprečuje vedenjske preobčutljivosti, ki jo posreduje kokain, in da D2 receptor v NAc igra pomembno vlogo pri uravnavanju sinaptičnih sprememb, ki jih sprožijo stres in odvisnost od drog .

Nedavne študije, ki so uporabile gensko inženirne miši, ki izražujejo Cre rekombinazo na celični način, so pokazale določeno vlogo MSN, ki izražajo receptorje D1 ali D2, v vedenju, ki povzroča odvisnost od kokaina. Na primer, izguba DARPP-32 v celicah, ki izražajo receptorje D2, je povzročila okrepljen akutni lokomotorni odziv na kokain (Bateup, 2010). Hikida in sodelavci so uporabljali AAV vektorje za izražanje tetraciklin-represivnega transkripcijskega faktorja (tTa) z uporabo snovi P (za MSN, ki izraža D1) ali enkefalina (za MSN, ki izraža D2) (promotorji) (Hikida et al., 2010). Te vektorje smo vbrizgali v mišje NAc, v katerih je lahka veriga toksinov proti tetanusu (TN) nadzorovala element, ki je odziven na tetraciklin, da bi selektivno odpravila sinaptični prenos v vsaki podvrsti MSN. Reverzibilna inaktivacija MSN, ki izražajo receptorje D1 / D2, s toksinom tetanusa (Hikida et al., 2010) je razkril prevladujočo vlogo celic, ki izražajo receptorje D1, pri učenju nagrajevanja in preobčutljivosti za kokain, vendar ni prišlo do sprememb v preobčutljivosti, ki so bile posledica inaktivacije celic, ki izražajo receptorje D2. Uporaba strategij DREADD (oblikovalski receptorji, ki se izključno aktivirajo s pomočjo oblikovalskih zdravil), z virusno posredovanim izražanjem inženirstva GPCR (G_{i / o}muskarin M₄DREADD receptor, hM₄D) ki se aktivira s sicer farmakološko inertnim ligandom, Ferguson et al. (2011) so pokazali, da aktiviranje striatalnih nevronov, ki izražajo receptorje D2, olajša razvoj preobčutljivosti, ki jo povzroča amfetamin. Vendar optogenetska aktivacija celic, ki izražajo receptorje D2 v NAc, ni povzročila spremembe vedenjske senzibilizacije, ki jo povzroča kokain (Lobo, 2010).

Optogenetska inaktivacija MSN-jev, ki izražajo receptorje D1, s pomočjo svetlobno aktivirane kloridne črpalke, halorhodopsin eNpHR3.0 (izboljšana Natronomonas pharaonis halorhodopsin 3.0) je med izpostavljenostjo kokainu prišlo do slabljenja preobčutljivosti, ki jo povzroča kokain,Chandra in sod., 2013). Poleg tega je pogojna rekonstrukcija funkcionalne D1 receptorske signalizacije v podregijah NAc pri miših D receptorja D1 povzročila izražanje receptorja D1 v jedrnem območju NAc, ne pa lupine, posredovane občutljivosti kokaina, odvisne od receptorja D1 (Gore in Zweifel, 2013). Te ugotovitve kažejo, da mehanizmi DA kritično posredujejo vedenjsko senzibilizacijo s kokainom, z izrazitimi vlogami za D1 in D2 receptorje, čeprav natančen prispevek D1 in D2 receptorjev in njihovih signalnih poti na nižji stopnji še ni treba določiti.

UGOTOVLJENA PREDNOST MESTA

Paradigma CPP je pogosto uporabljen predklinični vedenjski test s klasičnim (Pavlovijinim) pogojnim modelom. Med fazo usposabljanja CPP je en poseben kontekst seznanjen z injekcijami drog, drugi kontekst pa je povezan z injekcijami v vozila (Thomas et al., 2008). Med naslednjim testom CPP brez drog žival izbira med kontekstom, povezanim z drogo in vozilom. Povečana prednost glede na drog služi kot merilo za okrepitve Pavlovianovih učinkov (Thomas et al., 2008).

Čeprav smo že poročali, da sistemsko in znotraj nastanka antagonista receptorja D1 SCH23390 preprečuje CPE kokaina (Cervo in Samanin, 1995; Baker et al., 1998) Poročalo se je, da so mutirane miši receptorja D1 pokazale normalne odzive na koristne učinke kokaina v paradigmi CPP (Miner et al., 1995; Karasinska idr., 2005). Glede vloge receptorjev D2 v CPP je v literaturi veliko soglasja, da antagonisti, podobni D2, ne vplivajo na prednostno mesto, ki ga povzroča kokain (Spyraki in sod., 1982; Shippenberg in Heidbreder, 1995; Cervo in Samanin, 1995; Nazarian in sod., 2004). V skladu s temi farmakološkimi študijami so KO mišje receptorje D2 pokazale primerljiv rezultat CPP kot WT miši (Welter et al., 2007; Sim in sod., 2013). Poleg tega so miši D2L - / - razvile CPP za kokain kot miši WT (Smith et al., 2002).

Nedavno so poročali o vplivu pogojnega presinaptičnega KO D2 receptorjev na odvisniško vedenje, in ta študija je pokazala, da so miši, ki jim primanjkuje avtoreceptorjev D2, pokazale preobčutljivost za kokain, povečano preferenco za kokain in večjo motivacijo za nagrado s hrano, morda zaradi na odsotnost presinaptične inhibicije s strani avtoreceptorjev, ki še dodatno poviša zunajcelični DA in maksimira stimulacijo postsinaptičnih receptorjev DA (Bello et al., 2011).

Rezultati, pridobljeni iz različnih vrst raziskav, so pokazali, da ko optogenetika selektivno aktivira MSN, ki izražajo D1, mišje D1-Cre, ki izražajo DIO-AAV-ChR2-EYFP, v NAc kažejo znatno povečanje preferenc kokaina / modre svetlobe v primerjavi z kontrolna skupina (Lobo, 2010). V nasprotju s tem so miške D2-Cre, ki izražajo DIO-AAV-ChR2-EYFP, močno oslabile prednost kokaina / modre svetlobe glede na kontrolne skupine (Lobo, 2010), kar pomeni vlogo pri aktivaciji MSN, ki izražajo D1, pri krepitvi učinkov na kokainu, saj aktiviranje MSN, ki izražajo D2, preprečuje učinek nagrajevanja s kokainom. Zaviranje MSN-ekspresije D1 s tetanusnim toksinom (Hikida et al., 2010) povzročila znižanje CPP kokaina, medtem ko ni bilo sprememb v kokainskem CPP po odpravi sinaptičnega prenosa v MSN, ki izražajo D2 (Hikida et al., 2010). Zato ti podatki z uporabo optogenetike in celičnega tipa inaktivacije nevronov implicirajo nasprotujoče si vloge MSN, ki izražajo D1 in D2 v CPP, z MSN, ki izražajo receptorje D1 in vključujejo spodbujanje obeh odzivnih na psihostimulatorje in dušenje MSN-ov, ki izražajo D2. ta vedenja (Lobo in Nestler, 2011).

UPORABA SAMOSTOJNEGA UPRAVLJANJA KOKAINA IN VEDENJA KOKAINA

Kokainska samouprava je operativni model, v katerem laboratorijske živali pritiskajo na ročico (ali v nos) za injekcije drog. Vedenjska paradigma "samoupravljanja" služi kot vedenjski model človeške patologije odvisnosti (Thomas et al., 2008). Poročalo se je, da selektivna lezija terminalov DA z 6-hidroksi DA (6-OHDA) ali z nevrotoksinom kainsko kislino v NAc znatno oslabi samokokacijo kokaina, kar podpira hipotezo, da so okrepitveni učinki kokaina odvisni od mezolimba DA (Pettit in sod., 1984; Zito et al., 1985; Caine in Koob, 1994). V skladu s temi ugotovitvami, vivo raziskave na mikrodializiranju kažejo, da se akumulirana ekstrasinaptična koncentracija DA poveča pri uporabi kokaina pri obeh podganah (Hurd et al., 1989; Pettit and Justice, 1989) in opica (Czoty et al., 2000). Te ugotovitve skupno kažejo, da ima okrepljen prenos DA v NAc odločilno vlogo pri vedenju kokaina.

Antagonisti in agonisti receptorjev DA modulirajo samo dajanje kokaina in kažejo od odmerka odvisen dvofazni učinek. Na primer, selektivni antagonisti za oba D1 (Woolverton, 1986; Britton in sod., 1991; Hubner in Moreton, 1991; Vanover in sod., 1991; Caine in Koob, 1994) in D2 (Woolverton, 1986; Britton in sod., 1991; Hubner in Moreton, 1991; Caine in Koob, 1994) receptorji povečajo samo dajanje kokaina kot odgovor na manjše odmerke antagonista, zmanjšajo pa samo-dajanje kot odziv na večje odmerke. Zdi se, da je ta modulacija specifična, če jo injiciramo v NAc, ne pa v jedro kaudata, kar kaže na izrazito vlogo receptorjev NAc DA pri vedenju za kokain pri sami uporabi.

Kasneje so z uporabo ničelnih miši D1 in D2 receptorja preučili vpletenost teh receptorjev v samo dajanje kokaina. Zanimivo je, da smo kljub opazovanju normalnih CP kokaina pri miših z receptorjem D1 KO odstranjevali kokain v teh miših (Caine et al., 2007). Pri miših z receptorjem D2 KO samo-dajanje nizkih do zmernih odmerkov kokaina ni vplivalo, medtem ko se je samo-uporaba zmernih do visokih odmerkov kokaina dejansko povečala (Caine et al., 2002). Nedavno sta Alvarez in sodelavci poročali, da se pri miših z intravensko samo-administracijo kokaina v anamnezi pojavlja sinaptična krepitev na MSN, ki izražajo D2.Bock et al., 2013). Zaviranje D2-MSN s pomočjo kemikogenetskega pristopa je povečalo motivacijo za pridobivanje kokaina, medtem ko je optogenetska aktivacija D2-MSN zavirala samokokacijo kokaina, kar je nakazovalo, da zaposlovanje D2-MSN v funkcijah NAc za omejevanje samourejanja kokaina (Bock et al., 2013).

Študije, ki so preučevale ponovno vzpostavitev vedenja, ki iščejo kokain, so pokazale, da uporaba agonistov receptorjev D2 ponovno vzpostavi vedenje, ki išče kokain (Self et al., 1996; De Vries et al., 1999, 2002; Spealman in sod., 1999; Khroyan in sod., 2000; Fuchs et al., 2002). V skladu s temi ugotovitvami antagonisti receptorjev D2 zmanjšujejo vedenje, ki ga povzroča kokain, ki ga povzroča uživanje drog (Spealman in sod., 1999; Khroyan in sod., 2000), medtem ko predhodno zdravljenje z agonistom, podobnim D2, pred injiciranjem kokaina potencialno vede (Self et al., 1996; Fuchs et al., 2002). Vendar se zdi, da agonistom, ki so podobni D1, ne povrnejo vedenja, ki iščejo kokain (Self et al., 1996; De Vries et al., 1999; Spealman in sod., 1999; Khroyan in sod., 2000). Pravzaprav sistemsko upravljani agonisti in antagonisti, ki so podobni D1, oslabijo vedenje iskalcev drog, ki ga povzroči injekcija kokaina, ki ga je treba temeljiti (Self et al., 1996; Norman in sod., 1999; Spealman in sod., 1999; Khroyan in sod., 2000, 2003), ki prikazuje različno vpletenost receptorjev D1 in D2 v ponovno uvedbo iskanja kokaina.

Rezultati našega laboratorija kažejo, da na odsotnost D2 receptorjev ponovna uvedba kokaina ni vplivala (Sim in sod., 2013). Predlagamo, da lahko ponovno uvajanje drog, ki iščejo droge, povzroči tudi ponovna izpostavljenost kokainom, povezanim s stimulansi ali stresorji (Shaham et al., 2003). Ko smo to možnost preizkusili, so rezultati iz našega laboratorija ugotovili, da čeprav stres potencira ponovno vzpostavitev kokaina pri miših WT, je stres zatrl ponovno nastajanje kokaina pri mutiranih živalih D2 receptorjev, kar kaže na neraziskano vlogo D2 receptorjev pri uravnavanju sinaptičnih sprememba, ki jo sproži stres in odvisnost od drog (Sim in sod., 2013).

D2 RECEPTOR IZRAZ V PREHRANI HRANE

Čedalje večji dokazi kažejo, da spremembe v DA-receptorjih in sproščanju DA igrajo vlogo pri prenajedanju in debelosti, zlasti v povezavi s strijatalno funkcijo D2 receptorjev in izražanjem (Stice in sod., 2011; Salamone in Correa, 2013). V študijah na živalih so pokazali, da hranjenje poveča koncentracijo zunajceličnega DA v NAc (Bassareo in Di Chiara, 1997) na podoben način kot zloraba drog. Vendar v nasprotju s svojim učinkom na vedenje, povezano z odvisnostjo od drog, samo izčrpavanje NAc DA ne spremeni prehranjevalnega vedenja (Salamone et al., 1993). Kaže, da farmakološka blokada receptorjev D1 in D2 v NAc vpliva na motorično vedenje, količino in trajanje hranjenja, vendar ne zmanjšuje količine zaužite hrane (Baldo et al., 2002). Zanimivo je, da so nedavni podatki pokazali, da je prehranjevanje s popivanjem izboljšalo akutno dajanje enostranske možganske stimulacije lupine NAc in je bil ta učinek delno posredovan z aktiviranjem receptorja D2, medtem ko globoka možganska stimulacija dorzalnega striatuma na to vedenje ni vplivala. (Halpern et al., 2013) pri miših. Vendar pa so poročali, da ko so izpostavljene isti dieti z veliko maščob, miši z nižjo gostoto D2 receptorjev v pričakovanih osebah povečajo povečanje telesne mase kot miši z večjo gostoto receptorjev D2 v isti regiji (Huang et al., 2006). V tej študiji so primerjali gostoto receptorjev DAT in D2 pri kroničnih, maščobnih dietah, ki so bile debele, odporne na debelost in so bile krmljene miši z nizko vsebnostjo maščobe, in ugotovili, da je bila gostota receptorjev D2 v rostralnem delu kaudata moških bistveno nižja - maščobne prehrane, ki jih povzročajo debele miši v primerjavi z miši, odpornimi na debelost in z nizko vsebnostjo maščob (Huang et al., 2006). Ta nizka raven D2 receptorjev je lahko povezana s spremenjenim sproščanjem DA, poročali pa so tudi, da uživanje diete z visoko vsebnostjo maščob z visoko vsebnostjo sladkorja vodi k zmanjšanju regulacije D2 receptorjev (Small et al., 2003) in zmanjšan promet DA (Davis et al., 2008).

V študijah na ljudeh so debeli ljudje in odvisniki od drog ponavadi pokazali zmanjšano izražanje D2 receptorjev na strijatalnih območjih, slikovne študije pa so pokazale, da podobna območja možganov aktivirajo prehrambene izdelke in zdravila, povezana z drogami (Wang et al., 2009). Študije pozitronske emisijske tomografije (PET) kažejo, da se je razpoložljivost D2 receptorjev pri debelih zmanjšala sorazmerno z njihovim indeksom telesne mase (Wang et al., 2001), kar kaže na to, da lahko pomanjkanje DA pri debelih osebah ohranja patološko prehranjevanje kot sredstvo za kompenzacijo zmanjšane aktivacije nagradnih vezij, posredovanih z DA. Volkow in sodelavci so poročali tudi o tem, da pri debelih in vitkih odraslih osebah kažejo manj striga D2 receptorskih vezij in da je to pozitivno povezano s presnovo v dorsolateralnem prefrontalnem, medialnem orbitofrontalnem, anteriornem cingulatskem girusu in somatosenzornih kortiksih (Volkow et al., 2008). To opazovanje je privedlo do razprave o tem, ali lahko zmanjšanje strijatalnih D2 receptorjev prispeva k prenajedanju z modulacijo strijatalnih predfrontalnih poti, ki sodelujejo pri zaviralnem nadzoru in pripisovanju strjenosti, in ali je povezanost strijatalnih D2 receptorjev in metabolizma v somatosenzornih kortikih (regije, ki okusnost procesa) bi lahko bil eden od mehanizmov, s pomočjo katerih DA uravnava okrepitvene lastnosti hrane (Volkow et al., 2008).

Stice in sodelavci so uporabili funkcionalno slikanje z magnetno resonanco (fMRI), da bi pokazali, da lahko posamezniki prenajedajo za kompenzacijo hipofunkcijskega dorzalnega striatuma, zlasti tistih z genetskimi polimorfizmi alela A1 TaqIA v receptorju D2 (DRD2 / ANKK1) gena, ki je povezan z nižjo strijatalno gostoto receptorjev D2 in oslabljeno striatalno signalizacijo DA (Stice in sod., 2008a,b). Ta opažanja kažejo, da pri osebah, ki se med zaužitjem hrane pokažejo prikradeno progasto aktivacijo, obstaja tveganje za debelost, zlasti tiste, ki so tudi genetsko ogrožene zaradi kompromitirane signalizacije DA v možganskih regijah, vključenih v nagrado za hrano (Stice in sod., 2008a, 2011). Vendar pa so nedavni podatki pokazali, da imajo debeli odrasli z motnjo prehranjevanja ali brez, izrazit genetski polimorfizem receptorja TaqIA D2 (DRD2 / ANKK1) gen (Davis et al., 2012); zato je verjetno, da so podobni možganski DA sistemi moteni tako pri motivaciji hrane kot odvisnosti od drog, čeprav še ni jasno, kaj ti podatki o receptorjih DA predstavljajo s funkcionalne perspektive nevrotransmisije DA v možganih.

Kot pri debelih je tudi nizka razpoložljivost receptorjev D2 povezana s kronično zlorabo kokaina pri ljudeh (Volkow et al., 1993; Martinez et al., 2004). Nasprotno pa prekomerna ekspresija receptorjev D2 zmanjšuje samo dajanje alkohola pri podganah (Thanos et al., 2001). Pri ljudeh so poročali o večji razpoložljivosti D2 receptorjev pri brezalkoholnih članih alkoholnih družin (Volkow et al., 2006; Gorwood in sod., 2012), ki podpira hipotezo, da je lahko nizka raven D2 receptorjev povezana s povečanim tveganjem zasvojenosti. Zato je možno, da so v možganih tako debelih posameznikov kot kroničnih uživalcev drog nizke bazalne koncentracije DA in občasno pretirano sproščanje DA, povezano s hrano ali vnosom drog, skupaj z nizko izraženostjo ali nefunkcionalnimi receptorji D2.

Ravni izražanja dopaminskih receptorjev so lahko pomembne tudi na drugih področjih možganov. Na primer Fetissov et al. (2002) opazili, da imajo debele podgane Zucker, ki kažejo vzorec hranjenja, sestavljen iz velike velikosti obroka in majhnega števila obrokov, v ventromedialnem hipotalamusu (VMH) sorazmerno nizko izraženost D2 receptorja. Zanimivo je, da je v njihovi študiji, ko je bil selektivni antagonist receptorjev D2 sulpirid injiciran v VMH pri debelih in vitkih podganah, hiperfagični odziv povzročil le pri debelih podganah, kar kaže na to, da je s poslabšanjem že tako nizke ravni receptorjev D2 možno povečati vnos hrane. Ta nizka ekspresija receptorjev D2 lahko povzroči prekomerno sproščanje DA pri debelih podganah med zaužitjem hrane in zmanjšan učinek povratne sitosti DA, ki bi olajšal sproščanje DA v možganska območja, ki "hrepenijo" po DA (Fetissov in sod., 2002).

Pred kratkim v elegantni študiji, ki jo je izvedel Johnson in Kenny (2010), opazili so živali, ki jim je bila na voljo "kafetična dieta", sestavljena iz izbire zelo prijetne energijsko goste hrane, ki je pridobila na teži, kar kaže na kompulzivno prehranjevalno vedenje. Poleg pretirane hrepenenja in kompulzivnega prehranjevanja so pri podganjih dietah s kafeterijami v striatumu imele tudi zmanjšano izražanje receptorjev D2. Presenetljivo je, da odstranjevanje strijatalnih D2 receptorjev, ki jih povzroča lentivirus, hitro pospeši razvoj odvisnosti od primanjkljaja in podaljša pristop do podgan, ki iščejo hrano na podganah z razširjenim dostopom do okusne hrane z veliko maščob (Johnson in Kenny, 2010), kar spet kaže na to, da lahko skupni hedonski mehanizmi temeljijo na debelosti in odvisnosti od drog. Vendar pa je naš lastni laboratorij našel nekoliko nepričakovane rezultate, ki kažejo, da imajo miši D2 KO vitki fenotip z izboljšano signalizacijo hipotalamičnega leptina v primerjavi z mišmi WT (Kim et al., 2010). Zato ne moremo izključiti, da D2 receptor igra vlogo pri homeostatski regulaciji metabolizma v povezavi z regulatorjem energijske homeostaze, kot je leptin, poleg svoje vloge pri motiviranju hrane. Živalski model z gensko manipulirano pogojno omejitvijo receptorja D2 v celicah, ki izražajo leptinski receptor, ali drugimi nevronskimi celicami, povezanimi z nagrajevanjem, skupaj z nevronskimi integrativnimi orodji lahko potencialno razjasni vlogo sistema DA s pomočjo D2 receptorjev v hrani nagrado in homeostatsko ureditev vnosa hrane.

DOPAMINERGIČNA NAGRAJBA, POVEZANA S HOMEOSTATIČNIM KRMILOM

Čedalje večji dokazi kažejo, da homeostatski regulatorji vnosa hrane, kot so leptin, inzulin in grelin, nadzirajo in vplivajo na nagradni krog vnosa hrane in tako urejajo vedenjske vidike vnosa hrane in prilagajajo vedenju, ki ga povzročajo dražljaji hrane (Abizaid in sod., 2006; Fulton et al., 2006; Hommel et al., 2006; Baicy et al., 2007; Farooqi et al., 2007; Palmiter, 2007; Konner in sod., 2011; Volkow et al., 2011). Nedavne ugotovitve kažejo, da hormoni, vpleteni v uravnavanje energijske homeostaze, neposredno vplivajo tudi na nevrone DA; na primer leptin in inzulin neposredno zavirata nevrone DA, medtem ko jih grelin aktivira (Palmiter, 2007; Kenny, 2011).

Hommel in sodelavci so dokazali, da nevroni VTA DA izražajo mRNA receptorja za leptin in se na leptin odzivajo z aktiviranjem znotrajceličnega JAK-STAT (Janus kinaznega pretvornika signala in aktivatorja transkripcije), kar je glavni pot, ki sodeluje v receptorju za leptin. signalizacija na nižji stopnji, kot tudi zmanjšanje hitrosti streljanja nevronov DA (Hommel et al., 2006). Ta študija je pokazala, da je neposredno dajanje leptina v VTA povzročilo zmanjšan vnos hrane, medtem ko je dolgotrajno zaustavitev leptinskih receptorjev v VTA, ki jih je posredoval RNAi, privedlo do povečanega vnosa hrane, lokomotorne aktivnosti in občutljivosti na zelo okusno hrano. Ti podatki podpirajo kritično vlogo receptorjev za VTA leptin, ki uravnavajo hranjenje, in zagotavljajo funkcionalne dokaze za neposredno delovanje perifernega metaboličnega signala na nevrone VTA DA. Ti rezultati so skladni z mislijo, da leptinsko signaliziranje v VTA običajno zavira DA signalizacijo in posledično zmanjša tako vnos hrane kot lokomotorno aktivnost. To kaže na fiziološko vlogo signalizacije leptina v VTA, čeprav avtorji niso dokazali, da je bil učinek vbrizgavanja virusa na hranjenje neposredno povezan s povečano signalizacijo DA (Hommel et al., 2006).

Fulton in sodelavci so raziskovali tudi funkcionalni pomen delovanja leptina v nevronih VTA DA, da bi razširili razumevanje večkratnega delovanja leptina v nagradnem krogu DA (Fulton et al., 2006). Z uporabo imunohistokemije z dvojno oznako so opazili povečano STAT3 fosforilacijo v VTA po perifernem dajanju leptina. Ti pSTAT3 pozitivni nevroni so kolokalizirani z DA nevroni in v manjši meri z markerji za nevrone GABA. Retrogradno sledenje nevronov iz NAc je pokazalo kolokalizacijo sledilca s pSTAT3, kar kaže, da podskupina nevronov VTA DA, ki izražajo leptinske receptorje, štrli v NAc. Ko so v VTA ocenili delovanje leptina, so to ugotovili ob / ob miši so imele zmanjšan lokomotorni odziv na amfetamin in so mu manjkale lokomotorne preobčutljivosti za ponavljajoče se injekcije amfetamina, pri čemer sta bili obe napaki obrnjeni z infuzijo leptina, kar kaže na to, da se mezoakumenska pot DA, ki je ključna za vključevanje motiviranega vedenja, odziva tudi na ta signal, pridobljen iz adipozita (Fulton et al., 2006). Ti dokazi so pomembno predlagali delovanje leptina v sistemu nagrad DA. Toda glede na to, da se zdi, da je fiziološka raven ekspresije leptinskih receptorjev v srednjem možganu zelo nizka, se zdi, da normalne vrednosti leptina v obtoku le malo vplivajo na signalizacijo leptinskih receptorjev znotraj VTA. Tako, ali vivo leptin lahko ima pomemben učinek, da zavira aktivnost nevronov DA preko svojih receptorjev v VTA ostaja vprašljiv (Palmiter, 2007).

Obstajajo tudi študije na ljudeh, ki kažejo, da leptin resnično lahko nadzoruje koristne odzive. Farooqi in sodelavci so poročali, da je pri bolnikih s prirojenim pomanjkanjem leptina prišlo do aktiviranja mezolimbičnih ciljev DA (Farooqi et al., 2007). V obliki pomanjkljivega leptina so slike dobro všečne hrane povzročile večji odziv, tudi ko je bil subjekt ravnokar hranjen, medtem ko so po zdravljenju z leptinom dobro všečne slike hrane ta odziv prinesle le na tešče, učinek pa konsistenten z odzivom pri kontrolnih osebah. Leptin zmanjšuje aktivacijo NA-kaudata in mezolimbično aktivacijo (Farooqi et al., 2007). Tako ta študija kaže, da je leptin zmanjšal koristne odzive na hrano, ki deluje na sistem DA (Farooqi et al., 2007; Volkow et al., 2011). Druga študija fMRI Baicy in sod., Ki je bila izvedena tudi pri bolnikih s prirojeno pomanjkanjem leptina, je pokazala, da je med pregledovanjem dražljajev, povezanih s hrano, nadomeščanje leptina zmanjšalo nevronsko aktivacijo v možganskih regijah, povezanih z lakoto (insula, parietalna in temporalna skorja), medtem ko okrepitev aktivacije v regijah, povezanih z inhibicijo in sitostjo (predfrontalna skorja; Baicy et al., 2007). Zato se zdi, da leptin z zaviralnim delovanjem deluje na nevronske kroge, ki sodelujejo v lakoti in sitosti.

Znano je, da še en peptidni hormon, grelin, ki se proizvaja v želodcu in trebušni slinavki, povečuje apetit in vnos hrane (Abizaid in sod., 2006). Sekretagog 1 receptorja rastnega hormona receptorja grelin je prisoten v hipotalamičnih centrih kot tudi v VTA. Abizaid in sodelavci so pokazali, da se pri miših in podganah grelin veže na nevrone VTA, kjer sproži povečano nevronsko aktivnost DA, nastanek sinapse in promet DA v NAc, na način, odvisen od GHSR. Poleg tega so dokazali, da neposredna uporaba VTA ghrelina sproži tudi vedenje hranjenja, medtem ko je intra-VTA dovajanje selektivnega antagonista GHSR blokiralo oreksigeni učinek krožečega ghrelina in izginilo povratno hranjenje po postu, kar kaže na to, da je nagradni krog DA usmerjen v cilj ghrelin, da vpliva na motivacijo za hrano (Abizaid in sod., 2006).

Dokazano je, da inzulin, ki je eden ključnih hormonov, ki sodeluje pri uravnavanju presnove glukoze in zavira hranjenje, uravnava tudi sistem DA v možganih. Inzulinski receptorji se izražajo v možganskih regijah, ki so bogate z nevroni DA, kot sta striatum in srednji možgan (Zahniser in sod., 1984; Figlewicz et al., 2003), kar kaže na funkcionalno interakcijo med insulinom in DA sistemom. Dejansko je bilo dokazano, da inzulin deluje na nevrone DA, infuzija insulina v VTA zmanjšuje vnos hrane pri podganah (Figlewicz et al., 2008; Bruijnzeel et al., 2011). Nedavne študije o selektivni deleciji inzulinskih receptorjev v srednjih možganskih nevronih DA pri miših so pokazale, da ta manipulacija povzroči povečano telesno težo, povečano maščobno maso in hiperfagijo (Konner in sod., 2011). Medtem ko je inzulinsko akutno spodbudila pogostnost streljanja v 50% dopaminergičnih nevronov VTA / SN, je bil ta odziv pri tistih miši odstranjen, inzulinski receptor, selektivno izbrisan v DA nevronih. Zanimivo je, da je bila pri teh mišicah izraženost D2 receptorjev v VTA zmanjšana v primerjavi s kontrolnimi mišmi. Poleg tega so te miši pokazale spremenjen odziv na kokain pod pogoji s hrano (Konner in sod., 2011). Drugo nedavno poročilo kaže, da lahko insulin povzroči dolgotrajno depresijo (LTD) mišjih ekscitacijskih sinaps na nevrone VTA DA (Labouèbe in sod., 2013). Poleg tega se po sladkanem obroku z veliko maščobami, ki zviša endogeni nivo inzulina, inkluzija, ki jo povzroči insulin, okluzira. Nazadnje, inzulin v VTA zmanjšuje prehransko vedenje hrane pri miših, CPP pa za hrano pri podganah. Ta študija odpira zanimivo vprašanje o tem, kako lahko inzulin modulira nagradno vezje, in predlaga novo vrsto sinaptične plastičnosti, ki jo povzroča inzulin na nevronih VTA DA (Labouèbe in sod., 2013).

To delo je podprla donacija Korejske nacionalne raziskovalne fundacije (NRF), ki jo je financirala korejska vlada (MSIP; št. 2011-0015678, št. 2012-0005303), MSIP: Ministrstvo za znanost, IKT in načrtovanje prihodnosti ter z nepovratnimi sredstvi korejskega projekta za raziskave in razvoj na področju zdravstvene tehnologije (A111776) pri Ministrstvu za zdravje in socialno skrbstvo, Republika Koreja.

• Abizaid A., Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M., Borok E., Elsworth JD in sod. (2006). Ghrelin modulira aktivnost in sinaptično organizacijo vnosa dopaminskih nevronov srednjega mozga, hkrati pa spodbuja apetit. J. Clin. Naložite. 116 3229 – 3239. doi: 10.1172 / JCI29867. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Baicy K., London ED, Monterosso J., Wong ML, Delibasi T., Sharma A. et al. (2007). Nadomeščanje leptina spremeni odziv možganov na prehrano pri odraslih z pomanjkanjem leptina. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 104 18276 – 18279. doi: 10.1073 / pnas.0706481104. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A. et al. (1995). Parkinsonijevi okvari lokomotorja pri miših, ki jim primanjkuje dopaminskih D2 receptorjev. Narava 377 424 – 428. doi: 10.1038 / 377424a0. [PubMed] [Cross Ref]
• Baker DA, Fuchs RA, Specio SE, Khroyan TV, Neisewander JL (1998). Učinki intraakumulacijskih aplikacij SCH-23390 na gibanje, ki ga povzroča kokain, in prednostno pogojene pogoje. Synapse 30 181–193. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199810)30:2<181::AID-SYN8>3.0.CO;2-8. [PubMed] [Cross Ref]
• Baker DA, Khroyan TV, O'Dell LE, Fuchs RA, Neisewander JL (1996). Diferencialni učinki intra-acumbenssulpirida na gibanje, ki ga povzroča kokain, in prednostno pogojene kraje. J. Pharmacol. Exp. Ther. 279 392 – 401. [PubMed]
• Baldo BA, Sadeghian K., Basso AM, Kelley AE (2002). Učinki selektivne blokade receptorjev dopamina D1 ali D2 znotraj jedra obkrožijo podregije na zaužitje in vezano motorično aktivnost. Behav. Brain Res. 137 165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Cross Ref]
• Bassareo V, Di Chiara G. (1997). Diferencialni vpliv asociativnih in nesosociativnih mehanizmov učenja na odzivnost prefrontalnega in akumbalnega prenosa dopamina na živčne dražljaje pri podganah, hranjenih ad libitum. J. Neurosci. 17 851 – 861. [PubMed]
• Bateup HS (2010). Razločni podklasi srednjih bodicastih nevronov različno uravnavajo motorično vedenje strij. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 107 14845 – 14850. doi: 10.1073 / pnas.1009874107. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Bateup HS, Svenningsson P., Kuroiwa M., Gong S., Nishi A., Heintz N. in sod. (2008). Za celice specifična regulacija fosforilacije DARPP-32 s psihostimulansom in antipsihotiki. Nat. Neurosci. 11 932 – 939. doi: 10.1038 / nn.2153. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). Fiziologija, signalizacija in farmakologija dopaminskih receptorjev. Farmakol. Rev. 63 182 – 217. doi: 10.1124 / pr.110.002642. [PubMed] [Cross Ref]
• Bello EP, Mateo Y., Gelman DM, Noaïn D., Shin JH, Low MJ in sod. (2011). Preobčutljivost za kokain in povečana motivacija za nagrado pri miših, ki jim primanjkuje avtoreceptorjev dopamina D (2). Nat. Neurosci. 14 1033 – 1038. doi: 10.1038 / nn.2862. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Beom S., Cheong D., Torres G., Caron MG, Kim KM (2004). Primerjalne študije molekularnih mehanizmov dopaminskih receptorjev D2 in D3 za aktivacijo zunajcelične signalno regulirane kinaze. J. Biol. Chem. 279 28304 – 28314. doi: 10.1074 / jbc.M403899200. [PubMed] [Cross Ref]
• Berridge KC, Robinson TE (1998). Kakšna je vloga dopamina pri nagrajevanju: hedonski vpliv, učenje nagrad ali spodbuda spodbuda? Brain Res. Brain Res. Rev. 28 309–369. doi: 10.1016/S0165-0173(98)00019-8. [PubMed] [Cross Ref]
• Beyer CE, Steketee JD (2002). Preobčutljivost za kokain: modulacija dopaminskih D2 receptorjev. Cereb. Cortex 12 526 – 535. doi: 10.1093 / cercor / 12.5.526. [PubMed] [Cross Ref]
• Bock R., Shin JH, Kaplan AR, Dobi A., Markey E., Kramer PF in sod. (2013). Okrepitev akumbalne posredne poti spodbuja odpornost na kompulzivno uporabo kokaina. Nat. Neurosci. 16 632 – 638. doi: 10.1038 / nn.3369. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Britton DR, Curzon P., Mackenzie RG, Kebabian JW, Williams JE, Kerkman D. (1991). Dokazi za vpletenost tako D1 kot D2 receptorjev pri vzdrževanju kokaina. Pharmacol. Biochem. Behav. 39 911–915. doi: 10.1016/0091-3057(91)90052-4. [PubMed] [Cross Ref]
• Bruijnzeel AW, Corrie LW, Rogers JA, Yamada H. (2011). Učinki inzulina in leptina na ventralno tegmentalno območje in arkateno hipotalamično jedro na vnos hrane in funkcijo nagrajevanja možganov pri samicah podgan. Behav. Brain Res. 219 254 – 264. doi: 10.1016 / j.bbr.2011.01.020. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P., Salon J., Christie M. in sod. (1988). Kloniranje in ekspresija cDNA D2 receptorja dopamina. Narava 336783 – 787. doi: 10.1038 / 336783a0. [PubMed] [Cross Ref]
• Cabib S., Castellano C., Cestari V., Filibeck U., Puglisi-Allegra S. (1991). Antagonisti receptorjev D1 in D2 različno vplivajo na hiperaktivnost lokomotorne hiperaktivnosti, povzročene s kokainom. Psihofarmakologija (Berl.) 105 335 – 339. doi: 10.1007 / BF02244427. [PubMed] [Cross Ref]
• Caine SB, Koob GF (1994). Učinki antagonistov dopamina D-1 in D-2 na samo-dajanje kokaina v različnih shemah okrepitve pri podganah. J. Pharmacol. Exp. Ther. 270 209 – 218. [PubMed]
• Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S., Bristow L., Kulagowski J., et al. (2002). Vloga dopaminskih D2 podobnih receptorjev pri samem dajanju kokaina: študije z mutantnimi mišmi D2 receptorjev in novimi antagonisti receptorjev D2. J. Neurosci. 22 2977 – 2988. [PubMed]
• Caine SB, Thomsen M., Gabriel KI, Berkowitz JS, Gold LH, Koob GF in sod. (2007). Pomanjkanje samo-dajanja kokaina pri miših z izločanjem dopaminskih receptorjev D1. J. Neurosci. 27 13140 – 13150. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2284-07.2007. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Cass WA, Zahniser NR (1991). Blokatorji kalijevih kanalov zavirajo D2 dopamin, ne pa A1 adenozin, inhibicijo sproščanja strijatalnega dopamina, ki ga posreduje receptor. J. Neurochem. 57 147 – 152. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1991.tb02109.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Cervo L., Samanin R. (1995). Vpliv antagonistov dopaminergičnih in glutamatergičnih receptorjev na pridobivanje in izražanje prednostne kokoinske kondicije. Brain Res. 673 242 – 250. doi: 10.1016 / 0006-8993 (94) 01420-M. [PubMed] [Cross Ref]
• Chandra R., Lenz JD, Gancarz AM, Chaudhury D., Schroeder GL, Han MH in sod. (2013). Optogenetska inhibicija D1R, ki vsebuje jedra, priskrbi nevrone, spremeni regulacijo Tiam1, ki jo posreduje kokain. Spredaj. Mol. Nevrosci. 24: 6 – 13. doi: 10.3389 / fnmol.2013.00013. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Chang L., Karin M. (2001). Kaskade signalnih kinaz MAP sesalcev. Narava 410 37 – 40. doi: 10.1038 / 35065000. [PubMed] [Cross Ref]
• Chausmer AL, Elmer GI, Rubinstein M., Low MJ, Grandy DK, Katz JL (2002). Lokomotorna aktivnost, ki jo povzroča kokain, in diskriminacija kokaina pri mutiranih miših dopaminskih receptorjev D2. Psihofarmakologija (Berl.) 163 54 – 61. doi: 10.1007 / s00213-002-1142-y. [PubMed] [Cross Ref]
• Chen J., Rusnak M., Luedtke RR, Sidhu A. (2004). D1 receptor za dopamin posreduje citotoksičnost, ki jo povzroča dopamin, prek kaskade signala ERK. J. Biol. Chem. 279 39317 – 39330. doi: 10.1074 / jbc.M403891200. [PubMed] [Cross Ref]
• Chiodo LA, Kapatos G. (1992). Membranske lastnosti identificiranih mesencefalnih dopaminskih nevronov v primarni disociirani celični kulturi. Synapse 11 294 – 309. doi: 10.1002 / syn.890110405. [PubMed] [Cross Ref]
• Choi EY, Jeong D., Park KW, Baik JH (1999). G protein-kinaza, posredovana z beljakovinami, aktivirana z dva dopaminska receptorja D2. Biochem. Biofiza. Res. Komun. 256 33 – 40. doi: 10.1006 / bbrc.1999.0286. [PubMed] [Cross Ref]
• Congar P., Bergevin A., Trudeau LE (2002). D2receptorji zavirajo sekretorni proces navzdol od priliva kalcija v dopaminergične nevrone: implikacija K + kanalov. J. Neurophysiol. 87 1046 – 1056. [PubMed]
• Czoty PW, Justice JB, Jr., Howell LL (2000). Kokain povzroča spremembe zunajceličnega dopamina, določene z mikrodializo budnih opic. Psihofarmakologija (Berl.) 148 299 – 306. doi: 10.1007 / s002130050054. [PubMed] [Cross Ref]
• Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bach A. et al. (1989). Receptor za dopamin D2: dve molekularni obliki, ki nastaneta z alternativnim spajanjem. EMBO J. 8 4025 – 4034. [PMC brez članka] [PubMed]
• Davis C., Levitan RD, Yilmaz Z., Kaplan AS, Carter JC, Kennedy JL (2012). Motenje prehranjevanja in receptor D2 za dopamin: genotipi in subfenotipi. Prog. NeuroPsychopharmacol. Biol. Psihiatrija 38 328 – 335. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Cross Ref]
• Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschöp MH, Lipton JW, Clegg DJ in sod. (2008). Izpostavljenost povišani ravni prehranske maščobe zmanjšuje nagrado psihostimulantov in promet mezolimbičnega dopamina pri podganah. Behav. Neurosci. 122 1257 – 1263. doi: 10.1037 / a0013111. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Dearry A., Gingrich JA, Falardeau P., Fremeau RT, Jr., Bates MD in sod. (1990). Molekularno kloniranje in ekspresija gena za človeški receptor za D1 dopamin. Narava 347 72 – 76. doi: 10.1038 / 347072a0. [PubMed] [Cross Ref]
• De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R., Raasø H., Vanderschuren LJ (2002). Ponašanje obnašanja kokaina in heroina, ki ga posredujejo receptorji dopamina D2, je odvisno od časa in je povezano z vedenjsko preobčutljivostjo. Neuropsychopharmacology 26 18–26. doi: 10.1016/S0893-133X(01)00293-7. [PubMed] [Cross Ref]
• De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R., Vanderschuren LJ (1999). Dopaminergični mehanizmi, ki posredujejo spodbudo za iskanje kokaina in heroina po dolgotrajnem umiku IV dajanja drog. Psihofarmakologija (Berl.) 143 254 – 260. doi: 10.1007 / s002130050944. [PubMed] [Cross Ref]
• Drago J., Gerfen CR, Lachowicz JE, Steiner H., Hollon TR, Love PE, et al. (1994). Spremenjena striatalna funkcija pri mutirani miški, ki nima D1A dopaminskih receptorjev. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 91 12564 – 12568. doi: 10.1073 / pnas.91.26.12564. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Drago J., Gerfen CR, Westphal H., Steiner H. (1996). Mišo z pomanjkanjem D1 dopaminskih receptorjev: uravnavanje kokaina, ki se sproži takojšnje zgodnje izražanje gena in snovi P v striatumu. Nevroznanost 74 813–823. doi: 10.1016/0306-4522(96)00145-5. [PubMed] [Cross Ref]
• Farooqi IS, Bullmore E., Keogh J., Gillard J., O'Rahilly S., Fletcher PC (2007). Leptin uravnava strijatalne regije in človekovo prehranjevalno vedenje. Znanost 317 1355. doi: 10.1126 / znanost.1144599. [PubMed] [Cross Ref]
• Fasano S., D'Antoni A., Orban PC, Valjent E., Putignano E., Vara H. in sod. (2009). Faktor sproščanja nukleotidov Ras-gvanin 1 (Ras-GRF1) uravnava aktiviranje signala zunajcelične regulirane kinaze (ERK) v striatumu in dolgoročne vedenjske odzive na kokain. Biol. Psihiatrija 66 758 – 768. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.03.014. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Ferguson SM, Eskenazi D., Ishikawa M., Wanat MJ, Phillips PE, Dong Y. idr. (2011). Začasna inhibicija nevronov razkriva nasprotne vloge posrednih in neposrednih poti v preobčutljivosti. Nat. Neurosci. 14 22 – 24. doi: 10.1038 / nn.2703. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Fetissov SO, Meguid MM, Sato T., Zhang LH (2002). Izražanje dopaminergičnih receptorjev v hipotalamusu vitkih in debelih Zuckerjevih stopenj in vnosa hrane. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Fiziol. 283 905 – 910. [PubMed]
• Figlewicz DP, Bennett JL, Aliakbari S., Zavosh A., Sipols AJ (2008). Inzulin deluje na različnih mestih centralnega živčnega sistema, da zmanjša akutni vnos saharoze in samo-dajanje saharoze pri podganah. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Fiziol. 295 R388 – R394. doi: 10.1152 / ajpregu.90334.2008. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Figlewicz DP, Evans SB, Murphy J., Hoen M., Baskin DG (2003). Izražanje receptorjev za inzulin in leptin v ventralnem tegmentalnem območju / substantia nigra (VTA / SN) podgane. Brain Res. 964 107–115. doi: 10.1016/S0006-8993(02)04087-8. [PubMed] [Cross Ref]
• Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Khroyan TV, Neisewander JL (2002). Učinki zdravila 7-OH-DPAT na vedenje, ki išče kokain, in na ponovno vzpostavitev kokaina. Pharmacol. Biochem. Behav. 72 623–632. doi: 10.1016/S0091-3057(02)00731-1. [PubMed] [Cross Ref]
• Fulton S., Pissios P., Manchon RP, Stiles L., Frank L., Pothos EN, et al. (2006). Uravnavanje leptinske poti dopaminskih mezoakumulacij. Nevron 51 811 – 822. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.09.006. [PubMed] [Cross Ref]
• Girault JA (2012). Vključitev nevrotransmisije v striatal srednjih bodicastih nevronov. Adv. Exp Med. Biol. 970 407–429. doi: 10.1007/978-3-7091-0932-8_18. [PubMed] [Cross Ref]
• Gore BB, Zweifel LS (2013). Obnova dopaminskih receptorjev D1 v okoliščinah jedra olajša naravne odzive in nagrajevanje z zdravili. J. Neurosci. 33 8640 – 8649. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5532-12.2013. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Gorwood P., Le Strat Y., Ramoz N., Dubertret C., Moalic JM, Simonneau M. (2012). Genetika receptorjev dopamina in odvisnosti od drog. Hum. Genet. 131 803 – 822. doi: 10.1007 / s00439-012-1145-7. [PubMed] [Cross Ref]
• Goto Y., Grace AA (2005). Dopaminergična modulacija limbičnega in kortikalnega nagona jedra v ciljno usmerjenem vedenju. Nat. Neurosci. 8 805 – 812. doi: 10.1038 / nn1471. [PubMed] [Cross Ref]
• Goto Y., Otani S., Grace AA (2007). Yin in jang sproščanja dopamina: nova perspektiva. Neurofarmakologija 53 583 – 587. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2007.07.007. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Grace AA, Floresco SB, Goto Y., Lodge DJ (2007). Uravnavanje odstranjevanja dopaminergičnih nevronov in nadzor ciljno usmerjenega vedenja. Trendi Neurosci. 30 220 – 227. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.003. [PubMed] [Cross Ref]
• Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L. in sod. (1991). Več človeških genov D5 receptorjev za dopamin: funkcionalni receptor in dva psevdogena. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 88 9175 – 9179. doi: 10.1073 / pnas.88.20.9175. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Haber SN, Ryoo H., Cox C., Lu W. (1995). Podvrsta dopaminergičnih nevronov srednjega mozga pri opicah odlikujejo različne ravni mRNA za prenašalce dopamina: primerjava z mRNA za D2 receptor, tirozin hidroksilazo in imunoreaktivnost kalbindina. J. Comp. Neurol. 362 400 – 410. doi: 10.1002 / cne.903620308. [PubMed] [Cross Ref]
• Halpern CH, Tekriwal A., Santollo J., Keating JG, Wolf JA, Daniels D. (2013). Izboljšanje popivanja, ki ga je jedro priskrbilo globoko možgansko stimulacijo pri miših, vključuje modulacijo D2 receptorjev. J. Neurosci. 33 7122 – 7129. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3237-12.2013. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Hemmings HC, Jr., Greengard P., Tung HYL, Cohen P. (1984a). DARPP-32, dopamineregulirani nevronski fosfoprotein, je močan zaviralec proteinske fosfataze-1. Narava 310 503 – 505. doi: 10.1038 / 310503a0. [PubMed] [Cross Ref]
• Hemmings HC, Jr., Nairn AC, Greengard P. (1984b). DARPP-32, dopamin in adenozin 30: 50 - monofosfatni nevronski fosfoprotein, ki je urejen z monofosfatom. II. Primerjava kinetike fosforilacije DARPP-32 in zaviralca fosfataze 1. J. Biol. Chem. 259 14491 – 14497. [PubMed]
• Henry DJ, Greene MA, White FJ (1989). Elektrofiziološki učinki kokaina v sistemu dopaminskih mezoakumulacij: večkratna uporaba. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251 833 – 839. [PubMed]
• Hikida T., Kimura K., Wada N., Funabiki K., Nakanishi S. (2010). Razločljive vloge sinaptičnega prenosa v neposrednih in posrednih poteznih poteh do nagrajevanja in averzivnega vedenja. Nevron 66 896 – 907. doi: 10.1016 / j.neuron.2010.05.011. [PubMed] [Cross Ref]
• Hommel JD, Trinko R., Sears RM, Georgescu D., Liu ZW, Gao XB in sod. (2006). Signalizacija leptinskih receptorjev v nevronih srednjega mozga uravnava hranjenje. Nevron 51 801 – 810. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.08.023. [PubMed] [Cross Ref]
• Hornykiewicz O. (1966). Dopamin (3-hidroksitiramin) in delovanje možganov. Pharmacol Rev. 18 925 – 964. [PubMed]
• Huang XF, Zavitsanou K., Huang X., Yu Y., Wang H., Chen F. in sod. (2006). Gostota vezave na prenašalce dopamina in receptorje D2 pri miših, nagnjenih ali odpornih na kronično debelost, ki vključuje prehrano z veliko maščob. Behav. Brain Res. 175 415 – 419. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.08.034. [PubMed] [Cross Ref]
• Hubner CB, Moreton JE (1991). Učinki selektivnih antagonistov D1 in D2 dopamina na samo-uporabo kokaina pri podganah. Psihofarmakologija (Berl.) 105 151 – 156. doi: 10.1007 / BF02244301. [PubMed] [Cross Ref]
• Hummel M., Unterwald EM (2002). D1 receptor za dopamin: domnevna nevrokemična in vedenjska povezava z delovanjem kokaina. J. Cell. Fiziol. 191 17 – 27. doi: 10.1002 / jcp.10078. [PubMed] [Cross Ref]
• Hurd YL, Weiss F., Koob GF in NE, Ungerstedt U. (1989). Okrepitev kokaina in presežek zunajceličnega dopamina v akumulacijah jedra podgane: študija mikrodialize in vivo. Brain Res. 498 199–203. doi: 10.1016/0006-8993(89)90422-8. [PubMed] [Cross Ref]
• Johnson PM, Kenny PJ (2010). Dopaminski receptorji D2 pri odvisnosti nagrajujejo disfunkcijo in kompulzivno prehranjevanje pri debelih podganah. Nat. Neurosci. 13 635 – 641. doi: 10.1038 / nn.2519. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, Duffy P. (1990). Vpliv akutnega in vsakodnevnega zdravljenja s kokainom na zunajcelični dopamin v jedru. Synapse 5 48 – 58. doi: 10.1002 / syn.890050104. [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, Pierce RC, Cornish J., Sorg BA (1998). Vloga za preobčutljivost pri hrepenenju in ponovnem pojavu odvisnosti od kokaina. J. Psychopharmacol. 12 49 – 53. doi: 10.1177 / 026988119801200107. [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, Volkow ND (2005). Nevronska osnova zasvojenosti: patologija motivacije in izbire. Am. J. Psihiatrija 162 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403. [PubMed] [Cross Ref]
• Karasinska JM, George SR, Cheng R, O'Dowd BF (2005). Črtanje receptorjev dopamina D1 in D3 različno vpliva na spontano vedenje in lokomotorno aktivnost, ki jo povzroča kokain, na nagrado in fosforilacijo CREB. EUR. J. Neurosci. 22 1741 – 1750. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04353.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Karlsson RM, Hefner KR, Sibley DR, Holmes A. (2008). Primerjava miši z izločanjem receptorjev za doksam D1 in D5 za preobčutljivost na kokainski lokomotor. Psihofarmakologija (Berl.) 200 117 – 127. doi: 10.1007 / s00213-008-1165-0. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Kebabian JW, Calne DB (1979). Več receptorjev za dopamin. Narava 277 93 – 96. doi: 10.1038 / 277093a0. [PubMed] [Cross Ref]
• Kebabian JW, Greengard P. (1971). Dopamin-občutljiva adenilciklaza: možna vloga pri sinaptičnem prenosu. Znanost 174 1346 – 1349. doi: 10.1126 / znanost.174.4016.1346. [PubMed] [Cross Ref]
• Kennedy RT, Jones SR, Wightman RM (1992). Dinamično opazovanje učinkov dopamina v strijinih podrezkih podgan. J. Neurochem. 59 449 – 455. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1992.tb09391.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Kenny PJ (2011). Skupni celični in molekularni mehanizmi pri debelosti in odvisnosti od drog. Nat. Rev. Neurosci. 12 638 – 651. doi: 10.1038 / nrn3105. [PubMed] [Cross Ref]
• Khroyan TV, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000). Dopaminskim receptorjem D1 in D2 podobni receptorski mehanizmi v odnosih, ki iščejo kokain: učinki selektivnih antagonistov in agonistov. J. Pharmacol. Exp. Ther. 294 680 – 687. [PubMed]
• Khroyan TV, Platt DM, Rowlett JK, Spealman RD (2003). Slabljenje relapsa pri iskanju kokaina s pomočjo agonistov in antagonistov dopaminskih receptorjev D1 pri primatih razen človeka. Psihofarmakologija (Berl.) 168 124 – 131. doi: 10.1007 / s00213-002-1365-y. [PubMed] [Cross Ref]
• Kim KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim S.-Y., Shin SW in sod. (2010). Izboljšana hipotalamična leptinska signalizacija pri miših, ki jim primanjkuje dopaminskih D2 receptorjev. J. Biol. Chem. 285 8905 – 8917. doi: 10.1074 / jbc.M109.079590. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Kim SJ, Kim MY, Lee EJ, Ahn YS, Baik JH (2004). Izrazita regulacija internalizacije in aktiviranja proteina kinaze, aktivirane z mitogenom, z dvema izoformama dopaminskega receptorja D2. Mol. Endokrinol. 18 640 – 652. doi: 10.1210 / me.2003-0066. [PubMed] [Cross Ref]
• Kim SY, Choi KC, Chang MS, Kim MH, Kim SY, Na YS in sod. (2006). Dopaminski receptor D2 uravnava razvoj dopaminergičnih nevronov s pomočjo zunajcelične signalno regulirane kinaze in aktivacijo Nurr1. J. Neurosci. 26 4567 – 4576. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5236-05.2006. [PubMed] [Cross Ref]
• Kim SY, Lee HJ, Kim YN, Yoon S., Lee JE, Sun W. et al. (2008). Striralno obogatena beljakovinska tirozin fosfataza uravnava razvoj dopaminergičnega nevrona s pomočjo zunajcelične signalizacije, ki jo ureja kinaza. Exp. Neurol. 214 69 – 77. doi: 10.1016 / j.expneurol.2008.07.014. [PubMed] [Cross Ref]
• Konner AC, Hess S., Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., et al. (2011). Vloga za inzulinsko signalizacijo v kateholaminergičnih nevronih pri nadzoru energijske homeostaze. Celični metab. 13 720 – 728. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.03.021. [PubMed] [Cross Ref]
• Kuribara H., Uchihashi Y. (1993). Antagonisti dopamina lahko zavirajo preobčutljivost za metamfetamin, ne pa občutljivosti na kokain, če ga ocenimo z ambulantno aktivnostjo pri miših. J. Pharm. Farmakol. 45 1042 – 1045. doi: 10.1111 / j.2042-7158.1993.tb07177.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Labouèbe G., Liu S., Dias C., Zou H., Wong JC, Karunakaran S. et al. (2013). Insulin povzroča dolgotrajno depresijo dopaminskih nevronov ventralnega tegmentalnega območja prek endokanabinoidov Nat. Neurosci. 16 300 – 308. doi: 10.1038 / nn.3321. [PubMed] [Cross Ref]
• Lacey MG, Mercuri NB, North RA (1987). Dopamin deluje na D2 receptorje za povečanje prevodnosti kalija v nevronih podgane restia nigra zona compacta. J. Physiol. (Lond.) 392 397 – 416. [PMC brez članka] [PubMed]
• Lacey MG, Mercuri NB, North RA (1988). Povečanje prevodnosti kalija, ki ga aktivirajo GABAB in dopaminski receptorji D2 v nevronih podgane. J. Physiol. (Lond.) 401 437 – 453. [PMC brez članka] [PubMed]
• Lobo MK (2010). Za celice izguba signala BDNF posnema optogenetsko kontrolo nagrade kokaina. Znanost 330 385 – 390. doi: 10.1126 / znanost.1188472. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Nestler EJ (2011). Strikalno uravnovešanje v odvisnosti od drog: izrazite vloge neposrednih in posrednih srednjih bodicastih nevronov. Spredaj. Neuroanat. 5: 41. doi: 10.3389 / fnana.2011.00041. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Luo Y., Kokkonen GC, Wang X., Neve KA, Roth GS (1998). D2 receptorji za dopamin spodbujajo mitogenezo s pomočjo pertusis, občutljivih na proteine ​​G proteinov in z Ras-vključenimi ERK in SAP / JNK potmi v celicah glioma C6 – D2L podgane. J. Neurochem. 71 980 – 990. doi: 10.1046 / j.1471-4159.1998.71030980.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Lüscher C., Malenka RC (2011). Sinoptična plastičnost odvisnosti, ki jo povzroča droga, od odvisnosti: od molekulskih sprememb do remodeliranja vezja. Nevron 69 650 – 663. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.01.017. [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y. et al. (2004). Odvisnost od kokaina in razpoložljivost receptorjev d2 v funkcionalnih pododdelkih striatuma: odnos do vedenja, ki išče kokain. Neuropsychopharmacology 29 1190 – 1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420. [PubMed] [Cross Ref]
• Mattingly BA, Hart TC, Lim K., Perkins C. (1994). Selektivni antagonizem receptorjev dopamina D, - in D, ne blokira razvoja vedenjske preobčutljivosti na kokain. Psihofarmakologija 114 239 – 242. doi: 10.1007 / BF02244843. [PubMed] [Cross Ref]
• Miner LL, Drago J., Chamberlain PM, Donovan D., Uhl GR (1995). Zadržan kokain, ki ga pogojuje mesto pri pomanjkanju receptorjevD1. Nevroport 6 2314 – 2316. doi: 10.1097 / 00001756-199511270-00011. [PubMed] [Cross Ref]
• Missale C., Nash SR, Robinson SW, Jaber M., Caron MG (1998). Dopaminski receptorji: od strukture do funkcije. Fiziol. Rev. 78 189 – 225. [PubMed]
• Montmayeur JP, Bausero P., Amlaiky N., Maroteaux L., Hen R., Borrelli E. (1991). Diferencialna ekspresija mišjih D2 izoform dopaminskih receptorjev. FEBS Lett. 278 239 – 243. doi: 10.1016 / 0014-5793 (91) 80125-M. [PubMed] [Cross Ref]
• Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC in sod. (2011). Intronični polimorfizmi, ki vplivajo na alternativno spajanje človeškega receptorja D2 za dopamin, so povezani z zlorabo kokaina. Neuropsychopharmacology 36 753 – 762. doi: 10.1038 / npp.2010.208. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Nazarian A., Russo SJ, Festa ED, Kraish M., Quinones-Jenab V. (2004). Vloga receptorjev D1 in D2 v kokainu pogojuje prednost pri samcih in samicah podgan. Možgani Res. Bik. 63 295 – 299. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2004.03.004. [PubMed] [Cross Ref]
• Neisewander JL, Fuchs RA, O'Dell LE, Khroyan TV (1998). Učinki SCH-23390 na zasedenost in lokomotiranje receptorjev za dopamin D1, ki nastanejo z infundiranjem kokaina znotraj akumulacije. Synapse 30 194–204. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199810)30:2<194::AID-SYN9>3.0.CO;2-7. [PubMed] [Cross Ref]
• Neisewander JL, O'Dell LE, Redmond JC (1995). Lokalizacija podtipov receptorjev za dopamin, ki jih zasedajo antagonisti notranjih oseb, ki obrnejo gibanje, povzročeno s kokainom. Brain Res. 671 201 – 212. doi: 10.1016 / 0006-8993 (94) 01317-B. [PubMed] [Cross Ref]
• Nestler EJ, Carlezon WA, Jr (2006). Mezolimbični nagradni vezje dopamina pri depresiji. Biol. Psihiatrija 59 1151 – 1159. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. [PubMed] [Cross Ref]
• Nishi A., Snyder G. L, Greengard P. (1997). Dvosmerna regulacija fosforilacije DARPP-32 z dopaminom. J. Neurosci. 17 8147 – 8155. [PubMed]
• Norman AB, Norman MK, dvorana JF, Cibulski VL (1999). Mejna vrednost: nov količinski ukrep za ponovno vzpostavitev samouprave kokaina. Brain Res. 831 165–174. doi: 10.1016/S0006-8993(99)01423-7. [PubMed] [Cross Ref]
• Onali P., Oliansa MC, Bunse B. (1988). Dokazi, da adenozin A2 in dopaminski avtooreceptorji antagonistično uravnavajo aktivnost tirozin hidroksilaze v strijatalnih sinaptosomih podgane. Brain Res. 456 302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Cross Ref]
• Overton PG, Clark D. (1997). Izbruhnil je dopaminergični nevron srednjega mozga. Brain Res. Rev. 25 312–334. doi: 10.1016/S0165-0173(97)00039-8. [PubMed] [Cross Ref]
• Palmiter RD (2007). Je dopamin fiziološko pomemben mediator hranjenja? Trendi Neurosci. 30 375 – 381. doi: 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed] [Cross Ref]
• Parsons LH, Justice JB, Jr (1993). Preobčutljivost za serotonin in dopamin v jedrih, vnetnem tegmentalnem območju in dorzalnem raphe jedru po večkratni uporabi kokaina. J. Neurochem. 61 1611 – 1619. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1993.tb09794.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Pascoli V., Besnard A., Herve D., Pages C., Heck N., Girault JA in sod. (2011). Ciklično adenosinofonofat-neodvisno tirozinsko fosforilacija NR2B posreduje kokainsko inducirano aktiviranje zunajcelične signalne kinaze. Biol. Psihiatrija 69 218 – 227. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.08.031. [PubMed] [Cross Ref]
• Paul S., Nairn AC, Wang P., Lombroso PJ (2003). NMDA-posredovana aktivacija tirozin fosfataze STEP uravnava trajanje signalizacije ERK. Nat. Neurosci. 6 34 – 42. doi: 10.1038 / nn989. [PubMed] [Cross Ref]
• Pettit HO, Ettenberg A., Bloom FE, Koob GF (1984). Uničenje dopamina v jedru se selektivno zmanjšuje kokain, ne pa tudi dajanje heroina pri podganah. Psihofarmakologija (Berl.) 84 167 – 173. doi: 10.1007 / BF00427441. [PubMed] [Cross Ref]
• Pettit H. O, pravičnost JBJ (1989). Dopamin v jedru se nabira med samo dajanjem kokaina, kot ga je proučevala mikrodializa in vivo. Pharmacol. Biochem. Behav. 34 899–904. doi: 10.1016/0091-3057(89)90291-8. [PubMed] [Cross Ref]
• Pothos EN, Davila V., Sulzer D. (1998). Presinaptično beleženje kvant iz dopaminskih nevronov srednjega mozga in modulacija kvantalne velikosti. J. Neurosci. 18 4106 – 4118. [PubMed]
• Pozzi L., Håkansson K., Usiello A., Borgkvist A., Lindskog M., Greengard P. et al. (2003). Nasprotno uravnavanje s tipičnimi in atipičnimi anti-psihotiki fosforilacije ERK1 / 2, CREB in Elk-1 v hrbtnem striatumu miške. J. Neurochem. 86 451 – 459. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2003.01851.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Robinson TE, Berridge KC (1993). Nevronska osnova hrepenenja po drogah: spodbujevalno-senzibilizacijska teorija odvisnosti. Brain Res. Brain Res. Rev. 18 247 – 291. doi: 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-P. [PubMed] [Cross Ref]
• Salamone JD, Correa M. (2013). Odvisnost od dopamina in hrane: leksikon je zelo potreben. Biol. Psihiatrija 73 e15 – e24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.027. [PubMed] [Cross Ref]
• Salamone JD, Mahan K., Rogers S. (1993). Ventrolateralno odstranjevanje stripam dopamina poslabša hranjenje in hrano pri podganah. Pharmacol. Biochem. Behav. 44 605 – 610. doi: 10.1016 / 0091-3057 (93) 90174-R. [PubMed] [Cross Ref]
• Schmidt HD, Pierce RC (2010). Kokain povzroča nevroadaptacije pri prenosu glutamata: potencialni terapevtski cilji za hrepenenje in odvisnost. Ann. NY Acad. Sci. 1187 35 – 75. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2009.05144.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Schultz W. (2007). Vedenjski dopaminski signali. Trendi Neurosci. 30 203 – 210. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Cross Ref]
• Schultz W. (2012). Posodobitev signalov za nagrajevanje dopamina. Curr. Opin. Neurobiol. 23 229 – 238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012. [PubMed] [Cross Ref]
• Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996). Nasprotno modulacijo vedenja, ki išče kokain, z agonisti dopaminskih receptorjev, ki so podobni D1 in D2. Znanost 271 1586 – 1589. doi: 10.1126 / znanost.271.5255.1586. [PubMed] [Cross Ref]
• Sesack SR, Aoki C., Pickel VM (1994). Ultrastrukturna lokalizacija D2 receptorju podobne imunoreaktivnosti v nevronih srednjih možganov in njihovih striatalnih tarčah. J. Neurosci. 14 88 – 106. [PubMed]
• Shaham Y., Shalev U., Lu L., De Wit H., Stewart J. (2003). Model ponovne uporabe drog: zgodovina, metodologija in pomembne ugotovitve. Psihofarmakologija (Berl.) 168 3 – 20. doi: 10.1007 / s00213-002-1224-x. [PubMed] [Cross Ref]
• Shiflett MW, Balleine BW (2011). Prispevki ERK signalizacije v striatumu k instrumentalnemu učenju in uspešnosti. Behav. Brain Res. 218 240 – 247. doi: 10.1016 / j.bbr.2010.12.010. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Shippenberg TS, Heidbreder C. (1995). Preobčutljivost za pogojene učinke kokaina: farmakološke in časovne značilnosti. J. Pharmacol. Exp. Ther. 273 808 – 815. [PubMed]
• Sim HR, Choi TY, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL, et al. (2013). Vloga receptorjev dopamina D2 v plastičnosti odvisnega vedenja, ki ga povzroča stres. Nat. Komun. 4 1579. doi: 10.1038 / ncomms2598. [PubMed] [Cross Ref]
• Majhen DM, Jones-Gotman M., Dagher A. (2003). S sproščanjem dopamina, ki ga povzroča hrano v dorzalnem striatumu, je v korelaciji z oceno prijetnosti obrokov pri zdravih človeških prostovoljcih. Neuroimage 19 1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Cross Ref]
• Smith JW, Fetsko LA, Xu R., Wang Y. (2002). Pri miših, ki izvirajo iz receptorja za dopamin D2L, je prikazan primanjkljaj pozitivnih in negativnih ojačevalnih lastnosti morfija in izogibanje učenju. Nevroznanost 113 755–765. doi: 10.1016/S0306-4522(02)00257-9. [PubMed] [Cross Ref]
• Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC (1990). Molekularno kloniranje in karakterizacija novega dopaminskega receptorja (D3) kot tarče za nevroleptike. Narava 347 146 – 151. doi: 10.1038 / 347146a0. [PubMed] [Cross Ref]
• Spealman RD, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Platt DM, Khroyan TV (1999). Farmakološke in okoljske dejavnike ponovitve vedenja, ki išče kokain. Pharmacol. Biochem. Behav. 64 327–336. doi: 10.1016/S0091-3057(99)00049-0. [PubMed] [Cross Ref]
• Spyraki C., Fibiger HC, Phillips AG (1982). Kokain, ki ga povzroča preferenca na mestu: pomanjkanje učinkov nevroleptikov in lezij 6-hidroksidopamina. Brain Res. 253 195–203. doi: 10.1016/0006-8993(82)90686-2. [PubMed] [Cross Ref]
• Stice E., Spoor S., Bohon C., Small DM (2008a). Razmerje med debelostjo in okrnjenim strijatalnim odzivom na hrano moderira alel TaqIA A1. Znanost 322 449 – 452. doi: 10.1126 / znanost.1161550. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Stice E., Spoor S., Bohon C., Veldhuizen M., Small DM (2008b). Razmerje med nagrajevanjem in vnosom hrane s predvidenim vnosom v debelost: funkcionalna magnetna resonančna slika. J. Abnorm. Psihola. 117 924 – 935. doi: 10.1037 / a0013600. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. (2011). Odzivnost vezja, genetika in prenajedanje na osnovi dopamina. Curr. Na vrh. Behav. Neurosci. 6 81 – 93. doi: 10.1007 / 7854_2010_89. [PubMed] [Cross Ref]
• Steketee JD (1998). Vbrizgavanje SCH 23390 v ventralno tegmentalno območje blokira razvoj nevrokemične, vendar ne vedenjske preobčutljivosti za kokain. Behav. Pharmacol. 9 69 – 76. [PubMed]
• Steketee JD, Kalivas PW (2011). Želeti drog: vedenjska preobčutljivost in ponovitev vedenja, ki išče drogo Farmakol. Rev. 63 348 – 365. doi: 10.1124 / pr.109.001933. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P., Laurier LG, Ng G., et al. (1991). Kloniranje gena za človeški receptor za D5 za človeški dopamin z višjo afiniteto do dopamina kot D1. Narava 350 614 – 619. doi: 10.1038 / 350614a0. [PubMed] [Cross Ref]
• Sweatt JD (2004). Mitogensko aktivirane proteinske kinaze v sinaptični plastičnosti in spominu. Curr. Opin. Neurobiol. 14 311 – 317. doi: 10.1016 / j.conb.2004.04.001. [PubMed] [Cross Ref]
• Tanabe LM, Suto N., Creekmore E., Steinmiller CL, Vezina P. (2004). Blokada D2 receptorjev za dopamin v VTA povzroči dolgotrajno povečanje učinka amfetamina, ki aktivira lokomotor. Behav. Pharmacol. 15 387 – 395. doi: 10.1097 / 00008877-200409000-00013. [PubMed] [Cross Ref]
• Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P., Umegaki H., Ikari H., Roth G. et al. (2001). Prekomerna ekspresija dopaminskih receptorjev zmanjšuje samo-dajanje alkohola. J. Neurochem. 78 1094 – 1103. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00492.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Thomas GM, Huganir RL (2004). MAPK kaskadna signalizacija in sinaptična plastičnost. Nat. Rev. Neurosci. 5 173 – 183. doi: 10.1038 / nrn1346. [PubMed] [Cross Ref]
• Thomas MJ, Beurrier C., Bonci A., Malenka RC (2001). Dolgotrajna depresija v jedru je: nevronski korelat vedenjske preobčutljivosti za kokain. Nat. Neurosci. 4 1217 – 1223. doi: 10.1038 / nn757. [PubMed] [Cross Ref]
• Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y. (2008). Nevroplastičnost v mesolimbičnem dopaminskem sistemu in odvisnost od kokaina. Br. J. Pharmacol. 154 327 – 342. doi: 10.1038 / bjp.2008.77. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Tritsch NX, Sabatini BL (2012). Dopaminergična modulacija sinaptičnega prenosa v korteksu in striatumu. Nevron 76 33 – 50. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.023. [PubMed] [Cross Ref]
• Ushijima I., Carino A., Horita A. (1995). Vključitev dopaminskih sistemov D1 in D2 v vedenjske učinke kokaina pri podganah. Pharmacol. Biochem. Behav. 52 737 – 741. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00167-U. [PubMed] [Cross Ref]
• Usiello A., Baik JH, Rouge-Pont F., Picetti R., Dierich A., LeMeur M., et al. (2000). Ločene funkcije obeh izoform dopaminskih receptorjev D2. Narava 408 199 – 202. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Cross Ref]
• Valjent E., Corvol JC, Pages C., Besson MJ, Maldonado R., Caboche J. (2000). Vključitev kaskade zunajceličnega signala kinaze za lastnosti kokainereward. J. Neurosci. 20 8701 – 8709. [PubMed]
• Valjent E., Pascoli V., Svenningsson P., Paul S., Enslen H., Corvol JC in sod. (2005). Uravnavanje kaskade beljakovinske fosfataze omogoča, da konvergentni signali dopamina in glutamata aktivirajo ERK v striatumu. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 102 491 – 496. doi: 10.1073 / pnas.0408305102. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Spremembe dopaminergičnega in glutamatergičnega prenosa pri indukciji in izražanju vedenjske preobčutljivosti: kritični pregled predkliničnih študij. Psihofarmakologija (Berl.) 151 99 – 120. doi: 10.1007 / s002130000493. [PubMed] [Cross Ref]
• Vanover KE, Kleven MS, Woolverton WL (1991). Blokada diskriminatornih spodbujevalnih učinkov kokaina pri rekah opicah z antagonisti dopamina D (1) SCH-39166 in A-66359. Behav. Pharmacol. 2 151 – 159. doi: 10.1097 / 00008877-199104000-00007. [PubMed] [Cross Ref]
• Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB in sod. (1991). Kloniranje gena za človeški dopaminski receptor D4 z visoko afiniteto za antipsihotični klozapin. Narava 350 610 – 614. doi: 10.1038 / 350610a0. [PubMed] [Cross Ref]
• Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R., Logan J., Schlyer DJ in sod. (1993) Zmanjšana razpoložljivost receptorjev D2 za dopamin je povezana z zmanjšano frontalno presnovo pri uživalcih kokaina. Synapse 14 169 – 177. doi: 10.1002 / syn.890140210. [PubMed] [Cross Ref]
• Volkow ND, Wang GJ, Baler RD (2011). Nagrada, dopamin in nadzor nad vnosom hrane: posledice za debelost. Trendi Cogn. Sci. 15: 37 – 46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H., Porjesz B., Fowler JS, Telang F. in sod. (2006). Visoka raven D2 receptorjev dopamina pri prizadetih članih družin alkoholikov: možni zaščitni dejavniki. Arch. Psihiatrija 63 999 – 1008. doi: 10.1001 / archpsyc.63.9.999. [PubMed] [Cross Ref]
• Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Thanos PK, Logan J. in sod. (2008). Strialni D2 receptorji z nizkim dopaminom so povezani s prefrontalnim metabolizmom pri debelih osebah: možni dejavniki, ki prispevajo. Neuroimage 42 1537 – 1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Wang C., Buck DC, Yang R., Macey TA, Neve KA (2005). Stimulacija dopaminskih D2 receptorjev proteinov kinaz, aktiviranih z mitogenom, posredovanih s celično odvisnim reaktivacijam receptorskih tirozin kinaz. J. Neurochem. 93 899 – 909. doi: 10.1111 / j.1471-4159.2005.03055.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W. et al. (2001). Možganski dopamin in debelost. Lancet 357 354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Cross Ref]
• Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2009). Slika možganskih poti dopamina: posledice za razumevanje debelosti. J. odvisnik. Med. 3 8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Valižanski GI, dvorana DA, Warnes A., čudni PG, ponosen CG (1998). Aktivacija proteinske kinaze, povezane z mikrotubulom (Erk), in p70, S6 kinaza s pomočjo doksamskih receptorjev D2. J. Neurochem. 70 2139 – 2146. doi: 10.1046 / j.1471-4159.1998.70052139.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Welter M., Vallone D., Samad TA, Meziane H., Usiello A., Borrelli E. (2007). Odsotnost receptorjev dopamina D2 odkrije zaviralni nadzor nad možganskimi vezji, ki jih aktivira kokain. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 104 6840 – 6845. doi: 10.1073 / pnas.0610790104. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• White FJ, Joshi A., Koeltzow TE, Hu X.-T. (1998). Antagonisti receptorjev dopamina ne preprečijo indukcije preobčutljivosti za kokain. Neuropsychopharmacology 18 26–40. doi: 10.1016/S0893-133X(97)00093-6. [PubMed] [Cross Ref]
• Beli FJ, Wang RY (1984). Elektrofiziološki dokazi za preobčutljivost za avto-receptorje za dopamin A10 po kroničnem zdravljenju z amfetaminom. Brain Res. 309 283–292. doi: 10.1016/0006-8993(84)90594-8. [PubMed] [Cross Ref]
• Wise RA (2004). Dopamin, učenje in motivacija. Nat. Rev. Neurosci. 5 483 – 494. doi: 10.1038 / nrn1406. [PubMed] [Cross Ref]
• Woolverton WL (1986). Učinki antagonista dopamina D1 in antagonista D2 na samo dajanje kokaina in piribedila, ki jih izvajajo opusi. Pharmacol. Biochem. Behav. 24 531–535. doi: 10.1016/0091-3057(86)90553-8. [PubMed] [Cross Ref]
• Xu M., Hu XT, Cooper DC, Graybiel AM, White FJ, Tonegawa S. (1994). Odprava hiperaktivnosti, ki jo povzroča kokain, in nevrofizioloških učinkov, posredovanih z dopaminom, pri mutiranih miših dopaminskih receptorjev D1. Celica 79 945–955. doi: 10.1016/0092-8674(94)90026-4. [PubMed] [Cross Ref]
• Yoon S., Baik JH (2013). Transaktivacija receptorjev epidermalnega faktorja rastnega faktorja dopamina D2 prek dezintegrina in metaloproteaze uravnava razvoj dopaminergičnega nevrona s pomočjo zunajcelične aktivacije kinaze, povezane s signalom. J. Biol. Chem. [Epub pred tiskom] doi: 10.1074 / jbc.M113.461202. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Yoon S., Choi MH, Chang MS, Baik JH (2011). Interakcije receptorjev Wnt5a-dopamin D2 uravnavajo razvoj dopaminskega nevrona z aktiviranjem zunajcelične signala regulirane kinaze (ERK). J. Biol. Chem. 286 15641 – 15651. doi: 10.1074 / jbc.M110.188078. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Zahniser NR, Goens MB, Hanaway PJ, Vinych JV (1984). Karakterizacija in regulacija inzulinskih receptorjev v možganih podgane. J. Neurochem. 42 1354 – 1362. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1984.tb02795.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Zhou QY, Grandy DK, Thambi L., Kushner JA, Van Tol HH, Cone R. et al. (1990). Kloniranje in ekspresija D1 receptorjev dopamina za človeka in podgane. Narava 347 76 – 80. doi: 10.1038 / 347076a0. [PubMed] [Cross Ref]
• Zhou QY, Palmiter RD (1995). Dopaminske pomanjkljivosti so močno hipoaktivne, adipsične in afagične. Celica 83 1197–1209. doi: 10.1016/0092-8674(95)90145-0. [PubMed] [Cross Ref]
• Zito KA, Vickers G., Roberts DC (1985). Motnja same uporabe kokaina in heroina zaradi lezij kainenske kisline v jedru. Pharmacol. Biochem. Behav. 23 1029–1036. doi: 10.1016/0091-3057(85)90110-8. [PubMed] [Cross Ref]