Dopaminski vzponi in padci ranljivosti na odvisnosti: model nevrorazvojnega razvoja (2014)

Minimalizem

Integrativni nevrorazvojni model motenj uporabe snovi

Odvisnost od drog je najbolj razširjena nevropsihiatrična motnja, ki danes prizadene družbo. Socialni, zdravstveni in gospodarski stroški so ogromni, uporaba drog pa prispeva k 12% smrti po vsem svetu [1] in stroški samo ameriške vlade ocenjujejo približno 400 milijard USD na leto [2-3].

Ker le manjšina ljudi, ki poskusijo zlorabo drog, razvije motnjo uporabe snovi (SUD), so bili poskusi prepoznati predisponirajoče nevrobiološke značilnosti. Ena dolgo obravnavana hipoteza je, da povečana dovzetnost odraža obstoječe motnje v mezolimbičnem dopaminskem sistemu [4]. Kljub temu se še vedno razpravlja o tem, ali se to vznemirjenje na koncu kaže kot zmanjšanje aktivnosti dopamina, kot v modelih pomanjkanja procesa in nadomestil [5-6] ali povečano aktivnost dopamina, kot v modelih spodbujevalne preobčutljivosti [7-8]. Sedanji nevrorazvojni model združuje vsako od teh lastnosti. Prizna vlogo hipo- in hiperaktivnosti v mesolimbičnih dopaminskih sistemih in opisuje, kako lahko vsak postane posebej izrazit pri ogroženih posameznikih.

Kot je spodaj povzeto, konvergenčni dokazi iz študij pri človeških mladostnikih, mlajših odraslih in laboratorijskih živalih kažejo, da je mladostnik, ki ima povečan odziv na dopamin na čustveno intenzivne dražljaje, povečan dovzetnosti za vključitev v širok spekter impulzivnega vedenja, ki ga iščejo. Čeprav lahko ta vedenja na začetku ciljajo na različne dražljaje, ki ne vključujejo drog, začetek uporabe drog usmerja povečano reaktivnost dopamina proti znakom, povezanim z drogami, kar vodi v kondicioniranje drog in preobčutljivost. Ti učinki še povečajo možganske odzive na dopamin na zdravila in tablete, ki so povezane z drogami, s čimer se poveča pozornost na ogrožene posameznike na te dražljaje in dobijo zdravilo. Ker se napisi, ki niso povezani z drogami, hkrati povezujejo s sorazmerno manjšimi odzivi na dopamin, je splošni rezultat zožen vedenjski repertoar, ki postavlja oder za postopno pogostejše jemanje drog in zaužitje.

Ta model predstavlja odmik od enofaktorskih teorij o zlorabi drog (Tabela 1). Sedanji nevrorazvojni model z vključitvijo aktivacij hipo- in hiper-dopamina in združitvijo tega z razpoznavnimi predisponirajočimi dejavniki zagotavlja celovitejše računovodstvo postopka zasvojenosti. Predlagamo, da je tudi boljši za obveščanje o razvoju učinkovitejših terapevtskih strategij.

   

Tabela 1

Primerjava modelov ranljivosti in spodbujevalne občutljivosti za ranljivost z integrativnim modelom, ki je predlagan tukaj

Povečano impulzivno iskanje nagrad in odzivnost dopamina pred uporabo drog

Nedavna serija študij o sprejemanju, pobratenju in vzdolžnih spremljanjih je podprla presenetljivo konsistenten zaključek: veliko SUD-jev odseva rezultat „eksternaliziranja“ usmeritve, za katero so značilni tvegano iskanje vznemirjenja, socialna založenost in opozicijske težnje v otroštvu in mladostništvu [9-19]. Šteje se, da so osnovni procesi, na katerih temeljijo te predispozicije, vključevali pretirano in premajhno občutljivost nagrad in kazni, povezanih z nagradami [20-22]. Na primer, mladostniki z visokimi zunanjimi lastnostmi tvegajo odločitve in raje nagradijo visoko frekvenco, tudi če so izgube večje [23-25].

Opažene posamezne razlike v uživanju snovi opazimo tudi pri laboratorijskih živalih in vsi ne lažje razvijejo vedenja pri samem dajanju zdravil [26]. Eden najbolje opisanih napovedovalcev dovzetnosti za pridobitev samo-dajanja zdravil je večja težnja po raziskovanju novih okolij [26-29]. Med tistimi živalmi, ki pridobijo samoiniciacijo drog, bo le podvrsta prešla na kompulzivno uporabo, kar je opredeljeno s pripravljenostjo, da bi več delali za to zdravilo, zdržali averzivne dogodke za njegovo pridobivanje in vztrajali pri iskanju drog veliko dlje od povprečja [30-31]. Te „kompulzivne“ podgane, ki uživajo droge, odlikujejo velika prednost pred novostmi in oblike impulzivnosti, kot je prezgodnje odzivanje na naloge [32].

Značilnosti vedenja, ki napovedujejo vedenje uživanja drog, so sorazmerne s težnjo po vključevanju z drugimi koristnimi dražljaji in posameznimi razlikami v odzivnosti celic dopamina. Pri podganah visoko odstranjevanje dopaminskih celic v izhodišču in sproščanje kot odziv na različne izzive napovedujeta večje raziskave novosti [29,33], večje hranjenje sladkorja [29,34], več spodbudnega učenja [35] in hitrejše pridobivanje samouprave na droge [4,29,36-38]. Dokazi so več kot le korelacijski. Dopaminski agonisti povečujejo prezgodnji odziv med preskusi impulzivnosti in širok razpon od odvisnega od situacije vedenja, vključno z iskanjem drog (Polje 1).

Tudi pri ljudeh so individualne razlike v eksternalizirajočem vedenju lahko povezane z razlikami v odzivnosti na dopamin. Pri mladih zdravih odraslih je večja odzivnost na stripam dopamin sorazmerna z iskanjem novosti [49-50] in druge lastnosti, povezane z impulzivnostjo [50-52]. V raziskavah fMRI opažamo podobne rezultate. Večji kot so strijatalni odzivi na denarno nagrado, večja je nagnjenost k tveganim vedenjem [53-55]. Večji kot je strijatalni odziv na pričakovanje denarne nagrade, višji bodo pozitivni afektivni odzivi [56]. Čim večji je strijski odziv na znake, povezane z erotičnimi podobami, večja je verjetnost, da bodo te naloge izbrane dva meseca kasneje [57]. In večji kot so striptični odzivi na slike hrane in seksa, večje je povečanje telesne teže in spolna aktivnost ob spremljanju šest mesecev pozneje [58].

Zgornje povezave pri ljudeh naj bi odražale vzročne učinke, saj manipulacija s prenašanjem dopamina spreminja številne iste procese [59-61]. Zmanjšan prenos dopamina moti kortikostriatalno funkcionalno povezanost [62], uravnavanje možganske skorje od zgoraj navzdol in zmožnost nagrad, ki jih najemajo, da aktivirajo striatum [63-64]. Ti nevrofiziološki učinki so povezani z zmanjšano vedenjsko nagnjenostjo k prednostnemu odzivanju na nagrade [65-67], in manjša pripravljenost za nadaljevanje prizadevanj za pridobitev nagrad, vključno z alkoholom [68], tobak [69] in denar [70]. V primerjavi s tem povečana funkcija dopamina povečuje sposobnost nagrad, ki usmerjajo izbire vedenja [65], zmanjšuje sposobnost razlikovanja med nagradami z visoko in nizko vrednostjo [71] in spodbuja bolj strmo časovno diskontiranje, obliko impulzivnosti, ki jo opredeljujejo prednost takoj na voljo majhne nagrade pred večjimi, bolj distalnimi [72]. V klinični populaciji imajo bolniki s shizofrenijo - ki velja za hiperdopaminsko bolezen - zelo visoke težave z uživanjem snovi [73] medtem ko imajo osebe s Parkinsonovo boleznijo, če sploh, manjše stopnje zlorabe snovi [60]. Dajanje zdravil Parkinsonovim bolnikom dopaminskih agonistov lahko povzroči sindrom disregulacije, za katerega so značilni različni problemi nadzora nad impulzi, vključno s patološkim igranjem na srečo, hiperseksualnostjo in zlorabo snovi [60].

Hiper- in hipo-dopaminska aktivnost po začetku uporabe drog

Ko se začne uporaba drog, lahko nekateri učinki postanejo preobčutljivi; tj. prej neučinkoviti nizki odmerki lahko zdaj sprožijo odziv in prej učinkoviti odmerki sprožijo večje odzive. Pri laboratorijskih živalih lahko ponavljajoči se načini dajanja zdravil postopoma povečujejo vedenjsko aktivacijo, ki jo povzroči droga, večja pripravljenost za nadaljnja prizadevanja za pridobitev nagrade in večje sproščanje dopamina, ki ga povzroči droga [7-8].

Pogoji, ki najverjetneje povzročajo preobčutljivost, so podobni vzorcem zgodnje uporabe drog pri ljudeh: večkratna izpostavljenost zmernim do velikim odmerkom, odvzetih nekaj dni ob prisotnosti istih okoljskih dražljajev. Ko so te razmere simulirane v raziskavah na ljudeh, je bila dokazana preobčutljivost, ki jo povzroča droga, vključno z večjim sproščanjem dopamina, ki ga povzroča droga, in večjimi energijskimi učinki [74-76]. To je bilo ugotovljeno, da tudi pod temi pogoji vsi subjekti ne kažejo izboljšanih odgovorov. Pri podganah se verjetno bolj razvije preobčutljivost pri tistih, ki kažejo visoko reaktivnost na nova okolja [27,33]. Pri ljudeh je bila preobčutljivost za dopamin večja pri osebah z visokimi ocenami novosti [74].

Ponavljajoče dajanje zdravil lahko privede tudi do pogojenih učinkov; tj. okoljski dražljaji, povezani z drogo, lahko povzročijo številne enake učinke kot zdravilo, vključno z vedenjsko aktivacijo, sproščanjem dopamina in iskanjem nagrade [77-81]. Optimalni pogoji za ustvarjanje teh pogojenih učinkov so enaki pogojem za pridobivanje preobčutljivosti. Poleg tega so posamezne razlike očitne [82]. In končno, velike novosti, ki raziskujejo podgane, se bolj aktivno ukvarjajo s kokainimi kislinami in so bolj dovzetne za ponovno nastajanje drog, ki jih povzroči iztočnica po postopku izumrtja [83].

Tudi pri ljudeh lahko pripomočki, povezani z uživanjem drog, povzročijo številne enake učinke kot droge, vključno s povečanim iskanjem nagrade [84], nastavitve nastavljenih mest [85-86], večje hrepenenje zaradi drog [87] in aktivacijo poti dopamina [88-89]. Posamezne razlike v izvirajočem dopaminu [88] in odzivi na hrepenenje so vidni [21], in nekateri dokazi kažejo, da bi to lahko odražalo lastnost [21].

Zdi se, da so učinki izvlečkov še posebej izraziti pri osebah, ki jim grozi odvisnost. Pri močnih pivcih, ki jim grozi motnja pri uživanju alkohola, napisi, povezane z alkoholom, sprožijo povišani elektroencefalogram (EEG) P300 signal, indeks motivacijske občutljivosti [90]. V raziskavah fMRI kažejo, da se mladostniki z večjo eksternalizacijo odzivajo na odzive na denarno nagrado več kot od kontrolnih oseb v ventralnem striatumu [54]. Podobno, v primerjavi z zdravimi kontrolami, preiskovanci z družinsko anamnezo motenj uživanja alkohola kažejo večje odzive na znake, povezane z uživanjem alkohola, v jedrih in drugih vidikih mezokortikolimbičnega vezja [91-93]. Dejansko je v veliki študiji težkih pivcev (n = 326) večja kot je resnost težav z uživanjem alkohola, večja je aktivacija strij, ki jih povzroči alkoholna iztočnica [94-95]. Nazadnje, intrigantni predhodni dokazi kažejo, da subfarmakološki okus piva vodi do pomembnih striptičnih odzivov na dopamin pri udeležencih z družinsko anamnezo zaradi motenj uživanja alkohola, ne pa pri tistih, ki uživajo nizko tveganje [96].

Prisotnost vs. odsotnost znakov in okoliščin, povezanih z drogami, lahko spremeni pripravljenost na odzivanje na druge dogodke [76,97-99]. Če se naravno mesto nagradi na mestu, ki je prej povezano z drogo, bo žival poživila svoje sodelovanje s to naravno nagrado [82,100]. Če so ponavadi predstavljeni načini uporabe drog v povezavi z možnostjo prejemanja drog, se spodbujajo vedenja, ki iščejo droge [77,81,101]; če se zdravilo daje, je izražanje dopamina [101] in vedenjska preobčutljivost je omogočena [102-103]. Nasprotno, napisi, ki so izrecno seznanjeni z odsotnostjo nagrade, lahko imajo močne zaviralne učinke in aktivno zmanjšujejo sproščanje dopamina [104], vedenjska aktivacija [97,102-103,105-106] kot tudi jemanje drog in ponovno zdravljenje [107-108].

Učinki dražljajev, ki so izrecno povezani z odsotnostjo nagrade, so pri ljudeh slabše raziskani. Vendar pa nedavni dokazi kažejo, da se lahko vključijo zaviralni procesi. Na primer, ko so bili neodvisni kadilci predstavljeni s cigaretami, so se ocene hrepenenja znatno povečale nad izhodiščno vrednostjo; predstavitev znakov, ki so bile izrecno povezane z odsotnostjo cigaret, je v primerjavi s tem občutno zmanjšala hrepenenje pod izhodiščno vrednost [109]. Dokazi o teh zmanjšanih učinkih so vidni tudi v možganih. Preiskovanci z visokim tveganjem, ki so začeli jemati snov, kažejo manjše odzive EEG P300 na pozitivne znake, ki niso povezani s snovjo, kot je erotika, kot na primer z drogami [90]. Študije fMRI podpirajo isti sklep: v primerjavi z zdravimi kontrolami so ogroženi preiskovanci manjši odzivnosti na različne nizke odzive na zdravila, morda zlasti tistih z nizko takojšnjo natančnostjo [110-112; cf, 55].

Prisotnost vs. odsotnost povezav z drogami lahko vpliva tudi na pripravljenost celic dopamina, da se odzovejo pri ljudeh. Na primer, ko neodvisni uživalci stimulansov zaužijejo kokain v prisotnosti drog, povezanih z drogami (potopljenih v že znano mikrookrožje priprave in vdihavanja kokainskega praška) [113], čim večja je bila življenjska doba uporabe stimulansov, večji je odzivnost strijatalnega dopamina, ki ga povzroči zdravilo. Za primerjavo, pri neodvisnih uporabnikih stimulansov, testiranih v odsotnosti dražljajev, povezanih z drogami, so bile daljše življenjske dobe uporabe snovi povezane z manjšimi odzivi drog, ki jih povzročajo striptični dopamini [114] (Slika 1). Ena razlaga teh rezultatov je, da odsotnost z zdravili duši reaktivnost celic dopamina (Slika 2).

   

Slika 1

Prisotnost ali odsotnost drog na različne načine uravnava sproščanje dopamina, ki ga povzroči zdravilo, kot funkcijo življenjske zgodovine uporabe drog

   

Slika 2

Model aktivacije dopamina in vedenjskih učinkov pri odvisnostih

Zgoraj opisane študije kažejo, da lahko nizek prenos dopamina v odsotnosti signalov, povezanih z zdravilom, izhaja iz dveh procesov. Prvi je pasiven postopek, pri katerem je prenos dopamina nizek v primerjavi z odzivi, ki jih opazimo, ko so na voljo zdravila. Drugi je aktivni proces, ki odraža pogojeno inhibicijo (Polje 2). Poleg tega ne samo, da lahko ti pripomočki, ki niso droge, pripeljejo v obdobju nizke dopaminske aktivnosti in motivacije, njihova premajhna privlačnost se ne more konkurirati vlečenju znakov, povezanih z drogami. Ti učinki lahko vplivajo tudi na vedenje med odtegnitvijo in resda je večja dovzetnost za iskanje in uporabo drog, kadar odvzamejo droge, lahko odsevala iste procese. Tako kot stanja pomanjkanja lahko povečajo spodbujevalno vrednost naravnih nagrad, kot je hrana [116] prepričljivi dokazi kažejo, da iskanje drog, ki ga opazimo med odvzemom drog, lahko odraža tudi povečano spodbujevalno moč opozorilnih drog in ne izogibanje umiku [117-119]. Tako lahko uporaba drog med odvzemom odraža elemente pozitivnih in ne negativnih okrepitvenih procesov. Na ta način so možnosti, ki niso povezane z drogami, lahko kritične za razvoj dveh splošnih značilnosti SUD: postopnega zmanjševanja interesov v zvezi z napisi in jemanjem drog ter zmanjšanim zanimanjem za zasledovanje ciljev, ki niso povezani z drogami, potrebnih za uspeh.

Dve zelo novi raziskavi kažeta, da bi lahko bili subjekti z visokim tveganjem za SUD še posebej dovzetni za te učinke (Slika 3). Prvič, opazili so značilno visok odziv na dopamin pri uporabnikih impulzivnih snovi, pri katerih je bilo tveganje za zasvojenost večje, v primerjavi z uporabniki z majhnim tveganjem, ko so jih testirali s prisotnimi drogami (alkohol, ki ga zaužijejo s pijačo, vonjem, okusom in dotikom) [120]. Drugič, in v presenetljivem nasprotju so opazili izjemno nizko sproščanje dopamina pri uporabnikih impulzivnih snovi, pri katerih je bilo tveganje za zasvojenost zvišano, kadar so bili testirani brez prisotnih drog (d-amfetamin tablete, skrite v nepopisnih gekapskah) [114]. V obeh študijah so se razlike med skupinami ohranile tudi po nadziranju uporabe snovi v življenju. Dejansko je pri teh uporabnikih z visokim tveganjem odziv na dopamin v odsotnosti pripomočkov, povezanih z drogami, bistveno manjši od tistih pri osebah z nizkim tveganjem, ki se ujemajo z osebno zgodovino uporabe drog [114]. Takšna opažanja povečujejo možnost, da se pri tej populaciji z visokim tveganjem pogojen nadzor nad odzivom na nagrade razvija hitreje ali bolj intenzivno. Ugotovljene ugotovitve skupaj kažejo, da bi kombinacija preobčutljivosti, povzročene z drogami, kondicioniranja in individualnih razlik v dovzetnosti za te učinke lahko pripeljala mlade v ogroženost k postopno pogostejši uporabi drog, kar bi postavilo odziv za SUD.

   

Slika 3

Dopamin in razvoj motenj uporabe snovi pri posameznikih z visoko eksternalizacijo

Posledice za preprečevanje in zdravljenje

Za razliko od posameznih faktorskih stališč odvisnosti, ki se osredotočajo bodisi na hiper- ali hipo-mezolimbične aktivacije dopamina, tukaj predstavljeni integrativni model združuje obe značilnosti in tako ponuja novo nevrobiološko izhodišče za intervencijske strategije, vključno s preprečevanjem (Polje 3). Nedavno delo daje razlog za optimizem. Na primer, eksternaliziranje mladostnikov, ki se usposabljajo z nadzorom impulzov, ima ob dvoletnem spremljanju manj težav z uporabo snovi [129].

Še vedno se špekulira, ali so zgoraj opisani procesi (eksternaliziranje lastnosti, izmenično delovanje hiper- in hipo-dopamina) pomembni, ko se razvije huda zasvojenost. Po eni strani napisi, povezani z drogami, pri ljudeh s trenutno odvisnostjo dosledno sprožijo progaste aktivacije, te aktivacije so večje od tistih, ki jih opazimo pri zdravih kontrolah, posamezne razlike v obsegu odzivov na dopamin, ki jih povzročajo droge, pa so v korelaciji s hrepenenjem [76]. Na podlagi teh opažanj predlagamo, da je povišan prenos dopamina kot cilj za zdravljenje prezgodaj.

Obenem se pri osebah s sedanjo vrednostjo SUD dosledno poroča, da imajo v primerjavi z zdravilnimi kontrolami zmanjšano sproščanje stripam dopamina v primerjavi z zdravimi kontrolami [61]. Tu sta zanimivi dve točki. Prvič, v vseh teh raziskavah razen ene [130], amfetamin je bil uporabljen, ne da bi pri tem obstajali napotki, povezani z zdravili (Polje 4). Drugič, nimajo vsi posamezniki s trenutnimi SUD zmanjšano sproščanje dopamina, ki ga povzroča amfetamin, kadar so testirani v odsotnosti z drogami. Zdi se, da ima ta različni odziv klinični pomen: približno 50% preiskovancev, ki v teh pogojih kažejo normalen odziv na dopamin, je tudi boljši odziv na denarno okrepljene vedenjske terapije, kar povečuje intrigantno možnost, da bolniki, ki lahko izrazijo dopaminski odziv, odsotnost znakov, povezanih z drogami, se tudi bolje nauči novih vedenj, povezanih z nagradami [138-139]. Še vedno ni jasno, ali majhno sproščanje dopamina, opaženo pri drugih bolnikih, odvisnih od snovi, odraža odsotnost ukrepov, povezanih z drogami, diferencialno občutljivost na nevrotoksične učinke obsežne zlorabe snovi, predhodno značilnost, dopaminski D2 pred- in post-sinaptični receptor super - občutljivost ali neka kombinacija teh dejavnikov. Ne glede na to, Martinez in sodelavci [138] intrigantno je ugotovil, da bi lahko pri teh ljudeh prikazali biomarker, kar kaže na to, da bi imeli boljše učinke na vedenjske terapije, če bi se predhodno zdravili s sredstvi, ki povečujejo presinaptično delovanje dopamina, kot je L-DOPA [140].

V pripravi so tudi druge strategije zdravljenja na osnovi dopamina. Ligandi receptorjev dopamina D1 in D2 so pokazali majhno učinkovitost, vendar antagonisti receptorjev D3 kažejo potencialno potencial [141]. Ostale receptorske podtipe (D4, D5) je treba še preučiti. Nazadnje, ker se zdi, da zasvojenci občutijo trn dopamina kot odziv na droge in popadke, ko odsotnosti ne obstajajo, lahko dopaminski modulatorji zagotovijo novo zdravljenje, skladno s tem modelom. Domneva, da bodo te spojine zmanjšale porast dopamina, ki ponovno vzpostavi iskanje zdravil, ne da bi zanemaril ves prenos dopamina in povzročil prodorno izgubo zanimanja [142].

Zaključne opombe

Sedanji model združuje nevrorazvojno perspektivo z dokazi, da je prisotnost vs. odsotnost povezav z drogami lahko uravnava reaktivnost dopamina, usmerja motivacijske procese in postavlja temelje za postopno pogostejšo uporabo drog in SUD. Ta integrirana perspektiva kaže na obljubo za usmerjanje strategij preprečevanja zgodnjih intervencij in predlaga, da bi lahko bila koristna smer za nove farmakoterapevtske pristope k razvoju spojin, ki spodbujajo sposobnost ohranjanja zanimanja za dejavnosti, ki niso povezane z zdravili. Okrepitev privlačnosti teh ciljev lahko pomaga tistim, ki imajo SUD, da se izognejo napotkom, povezanim z drogami, in se bolje udeležijo tistih, ki so potrebni za zdravo življenje.

Priznanja

Opombe

Reference