Signalizacija kapa-opioidnih receptorjev v Striatumu kot potencialni modulator prenosa dopamina v odvisnosti od kokaina (2013)

Zasvojenost s kokainom spremlja zmanjšanje strijatalne dopaminske signalizacije, merjeno kot zmanjšanje vezave na receptorje za dopamin D2, kot tudi moten izpust dopamina v striatumu. Te spremembe pri prenosu dopamina imajo klinični pomen in so pokazale, da so v korelaciji z vedenjem kokaina in odzivom na zdravljenje odvisnosti od kokaina. Mehanizmi, ki prispevajo k hipodopaminergičnemu stanju pri odvisnosti od kokaina, ostajajo neznani. Tukaj pregledamo slikovne študije pozitronsko-emisijske tomografije (PET), ki kažejo spremembe potenciala vezave receptorjev D2 in prenosa dopamina pri zastrupiteljih kokaina ter njihov pomen v vedenju, ki išče kokain. Na podlagi študij na živalih in ljudeh predlagamo, da sistem receptorjev kappa / dinorfin zaradi svojega vpliva na prenos dopamina in uregulacijo po izpostavljenosti kokainu lahko prispeva k hipodopaminergičnemu stanju, o katerem poročajo v odvisnosti od kokaina, in bi tako lahko bil pomemben cilj za zdravljenje razvoj.

Načela PET slikanja

Pozitronska emisijska tomografija (PET) omogoča slikanje nevrokemije, povezane z odvisnostjo od drog in alkohola, v človeških možganih. Ta modalnost slikanja uporablja ligande, označene z radionuklidom, ki se vežejo na določen receptor, radioligande, ki se najpogosteje uporabljajo pri raziskavah odvisnosti, pa označujejo dopaminske receptorje. Radioteraperatorji, ki označujejo družino receptorjev tipa dopamin (imenovano D2), se lahko uporabljajo tudi za merjenje sprememb v zunajceličnem dopaminu. To izvajamo s slikanjem z radiotraceratorji, ki so občutljivi na spremembe v zunajceličnem dopaminu, in s pregledom pred in po uporabi psihostimulantov (na primer amfetamina ali metilfenidata). Ti stimulanti zvišujejo ravni zunajceličnega dopamina, kar ima za posledico zmanjšanje dopaminskih receptorjev, ki so na voljo za vezavo na radiotracer, prikazano na sliki Slika1.1. Zaradi razlogov, ki niso popolnoma razumljivi, lahko to metodo uporabimo z večino radiotraktorjev D2 receptorjev, ne pa tudi z radiosledniki, ki se vežejo na receptor D1. Tako se lahko za merjenje sprememb endogenega dopamina uporabijo slikovne študije z radiotraktorji receptorjev D2 (na primer [11C] rakloprid ali [18F] fallyprid), medtem ko se radio sledilci, ki označujejo receptor D1 (kot [11C] NNC112 ali [11C]SCH23390) ne more (Abi-Dargham et al., 1999; Chou et al., 1999; Laruelle, 2000; Martinez in Narendran, 2010).

 

Slika 1

PET preiskuje zdrave osebe, ki so odvisne od kokaina. Primerjava zgornjih plošč (pred- in post-amfetaminom) pri zdravi kontroli kaže, da se vezanje radiotracerjev ([11C] rakloprid) v striatumu po amfetaminu zmanjša. ...

Glavni izidni ukrep v študijah slikanja radioligand je vezava receptorjev na radiotracer, imenovan BPND, ki je opredeljeno kot razmerje med specifičnim in nespecifičnim vezanjem (Innis et al., 2007). Spremembo zunajceličnega dopamina, ki je posledica dajanja stimulansa, merimo s primerjavo izhodiščnega BPND (uporaba pred stimulansom) in BPND po stimulansu. To se uporablja za pridobivanje odstotne spremembe v BPND ali ΔBPND, opredeljeno kot [(BPNDbaseline - BPNDchallenge) / BPNDbaseline]. Prejšnje študije na primatih razen človeka so pokazale, da ΔBPND linearno korelira s spremembami zunajceličnega dopamina, merjenim z mikrodializo (Breier et al., 1997; Endres in sod., 1997; Laruelle in sod., 1997). Tako ΔBPND zagotavlja posredno merilo predsinaptičnega sproščanja dopamina, ki ga povzroča stimulans, in ga lahko uporabimo za karakterizacijo sprememb v signalizaciji dopamina, ki se pojavijo v odvisnosti od kokaina.

PET-slikanje dopaminskih receptorjev v odvisnosti od kokaina

Doslej je bilo izvedenih šest raziskav, ki prikazujejo receptor D2 pri uživalcih kokaina in te konstantno kažejo zmanjšanje vezave striatuma v primerjavi z izbranimi kontrolami (Volkow et al., 1990, 1993, 1997; Martinez et al., 2004, 2009a, 2011). Zmanjšanje je približno 15–20% in se pojavi tako v ventralnem kot v hrbtnem striatumu. Pomembno je, da živali z nizko raven D2 receptorjev v striatumu pred izpostavitvijo drog kažejo večjo samo-uporabo kokaina (Morgan in sod., 2002; Czoty in sod., 2004; Nader et al., 2006; Dalley et al., 2007). Slikovne študije pri ljudeh kažejo, da nizka vezava receptorjev D2 pri zaužitjih kokaina v striatumu korelira z zmanjšanjem metabolizma glukoze v orbito-čelnem korteksu in cingulatskem girusu, ki proces poganja in vpliva, in lahko vodi do nadaljnjega obnašanja drog (Volkow et al., 1993, 1999). Številni avtorji so predlagali, da bi lahko spremembe vezave receptorjev D2 v odvisnosti odražale vedenjsko občutljivost za samo dajanje drog, kot sta pomanjkanje kognitivnega nadzora ali povečana impulzivnost (Everitt et al., 2008; Dalley et al., 2011; Groman in Jentsch, 2012).

Ena študija slikanja PET je izmerila vezavo receptorjev D1 pri zlorabi kokaina (Martinez et al., 2009b). Ta študija ni pokazala razlike v vezavi receptorjev D1 pri zastrupiteljih kokaina v primerjavi s kontrolami, kar je skladno s post mortem študijo strijatalne receptorje D1 mRNA (Meador-Woodruff et al., 1993). Kljub temu je slikovna študija pokazala tudi, da je bilo pri preiskovancih, odvisnih od kokaina, nizka vezava D1 receptorjev v ventralnem striatumu povezana z večjimi možnostmi za samo-dajanje kokaina. Tako lahko ta ugotovitev predstavlja fenotip, pri katerem je nizka vezava D1 receptorjev v limbičnem striatumu povezana z večjo ranljivostjo okrepitvenih učinkov kokaina. To je v skladu s farmakološkimi študijami pri ljudeh, ki kažejo, da se stimulacija D1 receptorjev zmanjša, medtem ko se blokada receptorja D1 poveča, okrepi učinek kokaina (Haney et al., 1999, 2001). Skupaj te študije kažejo, da je lahko poslabšanje signala na receptorju D1 povezano z večjim vedenjem kokaina.

Snemanje PET dopamina pri uživalcih kokaina

Slikovne študije, ki merijo pred-sinaptično sproščanje dopamina, kažejo, da je odvisnost od kokaina povezana z zmanjšanjem odzivnosti dopaminskega sistema na izziv za stimulans. Na primer, pri zdravih človeških prostovoljcih uporaba psihostimulantov povzroči zmanjšanje [11C] raklopridne vezave (ΔBPND) za 15–20% (Volkow et al., 1994; Drevets et al., 2001; Martinez et al., 2003; Munro in sod., 2006), toda pri uživalcih kokaina je zmanjšanje vezave [11C] rakloprida bistveno okrnjeno (Volkow et al., 1997; Malison in sod., 1999; Martinez et al., 2007b, 2011). Tako so štiri študije pokazale, da je odvisnost od kokaina povezana z zmanjšanim izpodrivanjem [11C] rakloprida po dajanju stimulansov v primerjavi z zdravimi kontrolami, kar predstavlja zmanjšanje predsinaptičnega sproščanja dopamina. Študije slikanja s PET kažejo tudi, da je zloraba kokaina povezana z zmanjšanim vnosom [18F] DOPA in strijalnim vezikularnim monoaminskim transporterjem 2, ki zagotavljata ukrepe pred-sinaptičnih zalog dopamina (Wu et al., 1997; Narendran in sod., 2012).

Poleg zmanjšanja sproščanja dopamina, ki ga povzroča stimulans, je tudi PET slikanje pokazalo, da se raven dopamina v stanju počitka (brez kakršnega koli dajanja stimulansov) zmanjša na odvisnost od kokaina. To izvedemo s slikanjem D2 receptorjev pred in po akutnem izčrpavanju endogenega dopamina z uporabo alfa-metil-para-tirozina (AMPT). Tako slikanje po dajanju AMPT povzroči povečanje [11C] vezave rakloprida v nasprotju s zmanjšanjem, ki ga opazimo po dajanju stimulansa (Martinez et al., 2009a). Uporaba AMPT je povzročila povečanje 11.1 ± 4.4% vezave [11C] rakloprida v striatumu za zdravo kontrolo, le 5.7 ± 5.9% za prostovoljce, odvisne od kokaina (Martinez idr., 2009a), kar kaže na to, da se pri zlorabi kokaina znižajo bazalne vrednosti dopamina.

Skupaj skupaj s slikarskimi študijami zlorabe kokaina dosledno kažejo zmanjšanje prenosa dopamina v strivi v primerjavi z zdravimi kontrolami, merjeno kot zmanjšano predsinaptično sproščanje dopamina (Volkow et al., 1997; Malison in sod., 1999; Martinez et al., 2007b, 2011) in zmanjšane izhodiščne ravni endogenega dopamina (Martinez et al., 2009a). Podobne ugotovitve so pokazale pri glodalcih (Parsons in sod., 1991; Robertson in sod., 1991; Rossetti in sod., 1992; Weiss et al., 1992; Gerrits in sod., 2002) in primatov razen človeka (Castner et al., 2000; Kirkland Henry idr., 2009). Tako je odvisnost od kokaina povezana s hipodopaminergičnim stanjem, ki je povezano z vedenjem, ki prispeva k odvisnosti in ponovitvi (Melis et al., 2005). Pomembno je, da so bili PET-pregledi, ki kažejo prikrpljeno sproščanje dopamina, pridobljeni po približno 2 tednih abstinence, da se prepreči akutni učinek kokaina na dopaminsko signalizacijo in zaradi klinične pomembnosti tega časovnega obdobja. Prejšnje študije so pokazale, da imajo uživalci kokaina, ki lahko dosežejo 2 tedna abstinence, boljši odziv na zdravljenje v primerjavi s tistimi, ki tega ne storijo (Bisaga idr., 2010; Oliveto idr., 2012).

Kappa receptor / signalizacija dinorfinov

Dynorphin (DYN) je razred peptidov, cepljenih iz prodinnorfina, ki vključujejo dinorfin A in B (in drugi), ki imajo visoko afiniteto za receptorje kappa (KOR) (Chen et al., 2007). Trenutno je bil kloniran le en podtip KOR (tip 1), in čeprav sta bili tipi 2 in 3 podvrženi hipotezi, jih še ni treba v celoti opredeliti (Shippenberg idr., 2007). V zadnjih letih so bili razviti selektivni agonisti in antagonisti KOR, ki omogočajo preiskavo nevrokemičnih in vedenjskih učinkov sistema DYN / KOR. V agoniste KOR spadajo arilacetamidi U69593 in U50488in salvinorin A, naravni alkaloid, ki ga najdemo v rastlini Salvia divinorum (Von Voigtlander in Lewis, 1982; Lahti in sod., 1985; Roth et al., 2002). Selektivni antagonisti KOR vključujejo nor-binaltorfimin (nor-BNI), 5'-gvanidinonaltrindol (GNTI) in JDTic (Endoh et al., 1992; Jones in Portoghese, 2000; Carroll in sod., 2004). Aktivacija KOR-a je odvračilna tako pri ljudeh kot pri živalih, KOR-ovih agonistov živali ne izvajajo sami (Mucha in Herz, 1985; Tang in Collins, 1985; Pfeiffer et al., 1986; Bals-Kubik in sod., 1993; Walsh et al., 2001; Wadenberg, 2003), čeprav tega ne moremo reči za nekatere ljudi.

KOR signalizacija je zapletena in dokazano je, da agonisti aktivirajo, zavirajo in / ali nimajo vpliva na signalizacijo na nižji stopnji (tj. CAMP, IP3 / DAG in Ca²⁺), odvisno od eksperimentalnih pogojev (Tejeda in sod., 2012). Verjetno se agonisti KOR prikazujejo obrnjeno U-oblike, zaradi sposobnosti KOR-a, da rekrutira oba zaviralna Gβγ, Gα_i, Gα_o, Gα_z, in Gα₁₆in spodbujevalno, Gα_s, G-beljakovine (Law et al., 2000; Tejeda in sod., 2012). Koncentracije Nanomolarnega liganda povzročajo rekrutacijo zaviralnih G-beljakovin in zmanjšanje razdražljivosti membran ter sproščanje oddajnika s stimulacijo K⁺-kanalna dejavnost (Grudt in Williams, 1993) in inhibicijo Ca²⁺-kanalne in pred-sinaptične strojne aktivnosti (Gross et al., 1990; Iremonger in Bains, 2009). Nasprotno pa lahko sub-nanomolarne koncentracije ligandov povežejo KOR z Gαs in povzročijo nasprotne učinke (Crain in Shen, 1996; Tejeda in sod., 2012). Treba je opozoriti, da aktivnost KOR lahko s signalno interakcijo modulira D2, odvisno od avtoreceptorjev, zmanjšanje sproščanja dopamina (Jackisch et al., 1994; Acri in sod., 2001; Fuentealba in sod., 2006).

Kappa receptor / dinnorfin v neposredni in indirektni poti striatuma

Srednje bodičaste nevrone (MSN) lahko razvrstimo v vsaj dve podskupini glede na njihova mesta projekcije in proteine, ki jih izražajo (Gerfen, 2000; Gerfen in Surmeier, 2011). "Neposredna" ali striatonigralna pot, sestavljena iz MSN-jev, ki monosinaptično štrlijo na medialni globus pallidus in nazaj na celice dopaminskih nevronskih celic substantia nigra. MSN iz neposredne poti izražajo dopaminergični receptor D1, receptor za muskarinski acetilholin M4, snov P in dinorfin. Posredna striatopallidalna pot je sestavljena iz MSN-jev, ki štrlijo v stranski globus pallidus, ki doseže substancijo nigra s pomočjo sinaptičnih relejev skozi stranski globus pallidus in subtalamično jedro. Ti MSN izražajo dopaminergični D2 receptor, adenosinske receptorje in enkefalin. Treba je opozoriti, da je bila ločitev teh dveh populacij MSN ugotovljena v dorzalnem striatumu, vendar pa številne raziskave kažejo, da se zdi, da subpopulacija MSN v NAc sočasno izraža receptorje D1 in D2 (George in O'Dowd, 2007; Valjent idr., 2009). Dopamin lahko aktivira ali zavira ciklično AMP-odvisno signaliziranje preko D1 receptorja oziroma D2 receptorja, kot bomo pregledali v nadaljevanju. Zato bo verjetno imel dopamin različne učinke na MSN, ki izražajo D1 in D2, zadnji podatki pa kažejo, da uporaba kokaina aktivira signalne poti v D1, ki izražajo D2, vendar jih aktivno zavira v MSN, ki izražajo DXNUMX (McClung idr., 2004; Bateup in sod., 2010), kar bi lahko povzročilo neravnovesje med neposrednimi in posrednimi potmi zasvojenosti (Lobo idr., 2010; Pascoli et al., 2012).

D1 receptorji rekrutirajo adenilil ciklazo z aktiviranjem spodbujevalnega Gα_s beljakovin in posledično stimulirajo proizvodnjo adenozin 3 ', 5'-monofosfata (cAMP), kar vodi do aktiviranja signalnih poti, odvisnih od protein kinaze A (PKA). Nasprotno pa receptor D2 zavira poti adenilil ciklaze in cAMP / PKA z rekrutiranjem zaviralnega Gα_i. V skladu s tem kokain aktivira signalno pot PKA predvsem z aktiviranjem receptorja D1 in manipulacijo s to potjo spreminja vedenjske odzive na kokain (Girault, 2012). Eden od ciljev PKA na nižji stopnji je transkripcijski faktor CREB. Zanimivo je, da ker prekomerna ekspresija CREB v jedru jedra zmanjšuje koristne lastnosti kokaina, prekomerna ekspresija prevladujoče negativne oblike jo krepi (Carlezon et al., 1998; Walters in Blendy, 2001; McClung in Nestler, 2008), kar kaže na to, da lahko aktiviranje CREB prepreči postinaptične učinke kokaina in tako zmanjša vedenjski odziv na kokain. Eden od spodnjih genov, ki ga CREB regulira v jedru jedra, kodira predprodinnorfin, produkt genskega produkta dinnorfina (McClung in Nestler, 2008). Aktivacija kappa receptorja zmanjša sproščanje dopamina, ki ga povzroča kokain (za pregled glejte Wee in Koob, 2010; Muschamp in Carlezon, 2013). Skladno s tem stimulacija receptorja D1 poveča izražanje dinorfin, ki ga lahko blokiramo z antagonisti receptorjev (Liu in Graybiel, 1998). Tako je bilo predlagano, da bi aktiviranje poti D1 / PKA / CREB lahko preprečilo učinke kokaina s sintezo in sproščanjem dinnorfina (za pregled glejte Wee in Koob, 2010; Muschamp in Carlezon, 2013), prikazano na sliki Slika22.

 

Slika 2

Model, po katerem bi sistem dinarfin / kapa lahko preprečil sproščanje dopamina, ki ga povzroča kokain. Dajanje kokaina zviša raven dopamina. Vezava dopamina na receptorju D1, izražena s srednjimi bodičastimi nevroni iz striatonigralne poti (neposredno ...

Kappa receptor / dinorfin in dopaminska signalizacija

Pokazalo se je, da receptorski sistem DYN / KOR igra pomembno vlogo pri uravnavanju strijatalnega prenosa dopamina. Imunoreaktivni aksonski terminali DYN, ki izvirajo iz MSN, ki izražajo receptorje D1, najdemo v kaudatah, putamenu in jedru akrunov (Hurd in Herkenham, 1995; Van Bockstaele in sod., 1995). KOR je izražen tako pred- kot postnanaptično na dopaminskih nevronih, predsinaptični KOR pa je imenovan na DAT na terminalih aksona dopamina, kar kaže, da ta sistem natančno uravnava mezoakumulativne dopaminske nevrone (Svingos et al., 2001).

Številne študije na živalih so pokazale, da uporaba agonista KOR zmanjšuje raven dopamina v striatumu in aktivnosti dopaminskih nevronov v jedru jedra in v ventralnem tegmentalnem območju (Di Chiara in Imperato, 1988; Heijna idr., 1990, 1992; Donzanti idr., 1992; Spanagel in sod., 1992; Maisonneuve et al., 1994; Xi in sod., 1998; Thompson in sod., 2000; Margolis et al., 2003; Zhang et al., 2004b). Pravzaprav aktivacija KOR zmanjšuje bazalno raven dopamina in sproščanje dopamina, ki ga povzroča stimulans (kokain) (Spanagel et al., 1990; Maisonneuve et al., 1994; Carlezon et al., 2006; Gehrke in sod., 2008). Reverzna dializa v jedru jedra zmanjša zunajcelični dopamin (Donzanti et al., 1992; Zhang et al., 2004a). Zlasti je ta učinek viden, kadar se agonist KOR daje v striatum, medtem ko se zdi, da je uporaba v VTA odvisna od vrst (Spanagel et al., 1992; Chefer in sod., 2005; Ford in sod., 2006; Margolis et al., 2006).

Pokazalo se je, da aktiviranje KOR zavira električno sproženo [³H] sproščanje dopamina v jedru accumens (Heijna et al., 1992; Yokoo in sod., 1992), kar kaže tudi, da aktiviranje tega receptorja zmanjša strijatalni dopaminski prenos. Pred kratkim Chefer in sod. (2005) so pokazali, da je izbris KOR povezan s povečanjem bazalnega sproščanja dopamina. Drugič, antagonisti KOR stimulirajo sproščanje dopamina v striatumu (Maisonneuve et al., 1994; Vi et al., 1999; Beardsley in sod., 2005). Nazadnje, večkratno dajanje agonistov KOR zmanjšuje gostoto receptorjev st2 DXNUMX (Izenwasser et al., 1998). Te ugotovitve kažejo, da DYN / KOR signalizacija izvaja zaviralni nadzor nad sproščanjem dopamina in signalizacijo dopaminskih receptorjev v striatumu (Bruijnzeel, 2009; Wee in Koob, 2010) in dokazati, da prekomerna aktivacija KOR znatno zmanjša strijatalni prenos dopamina, neodvisno od načina, ki se uporablja za merjenje prenosa dopamina.

Zlasti slikovne študije kažejo, da poleg odvisnosti od kokaina zasvojenost z drugimi snovmi zlorabe povzroči tudi prekrito pred-sinaptično sproščanje dopamina, merjeno s PET. O teh ugotovitvah so poročali tudi v študijah odvisnosti od alkohola, metamfetamina, opiatov in tobaka (Martinez et al., 2007a, 2012; Busto idr., 2009; Wang et al., 2012). Medtem ko nekatere študije kažejo, da ima tudi pri teh motnjah sistem DYN / KOR vlogo (za pregled glej Wee in Koob, 2010; Koob, 2013), učinek izpostavljenosti drogam na KOR in DYN je manj jasen in je lahko celo odvisen od metamfetamina in opiata (Drakenberg et al., 2006; Frankel idr., 2007). Za pojasnitev interakcije med sistemom DYN / KOR in signalom dopamina pri teh motnjah so potrebne dodatne študije.

Dajanje kokaina in dinorfin

Številne študije na živalih so pokazale, da ponavljajoče dajanje kokaina povečuje raven DYN, prodinnorfinske mRNA in preprodynorfinske mRNA. Začetne študije so izmerile raven peptidov in pokazale, da je kronično odmerjanje kokaina povečalo nivo strijatalnega dinnorfina za 40–100% (Sivam, 1989; Smiley in sod., 1990). Nadaljnje študije, ki merijo mRNA prodinnorfina in preradinnorfina, namesto ravni peptidov, so te ugotovitve ponovile. Daunais in sod. (Daunais et al., 1993, 1995; Daunais in McGinty, 1995, 1996) so pokazali, da samo-uporaba kokaina poveča mRNA preradinnorfina v kavdatu / putamenu za več kot 100%. Podobni rezultati so poročali tudi v študijah drugih skupin, kjer je pokazalo, da uporaba kokaina poveča koncentracijo mRNA predprodinnorfina za 50–100% pri hudodelcih / moških podganah in miših (Yuferov et al., 2001; Zhou et al., 2002; Jenab in sod., 2003; Schlussman idr., 2003, 2005; Zhang et al., 2013). Spangler in sod. (1993, 1996) dokazali, da je kokain za 40% povečal mRNA prodinnorfina v kaudatu / putamenu in da so te ravni še več dni povišane. Na splošno zgoraj omenjene študije pri glodalcih dosledno poročajo, da uporaba kokaina poveča mRNA DYN, prodinnorfina in preradinnorfina z ravnijo od približno 40 do 100%. Prejšnje študije so pokazale, da ravni mRNK peptida DYN in prodinnorfin / preradinorfina korelirajo med seboj, kar kaže na to, da povečanje mRNA natančno odraža povečanje samega peptida (Li et al., 1988; Sivam, 1996).

Te ugotovitve pri glodalcih so ponovili v študijah opusov opic in ljudi. Fagergren in sod. (2003) izvedli študijo na opicah rezusih, ki so samokondinirale kokain, in pokazale, da so se vrednosti mRNA prodinnorfina zvišale v dorsolateralnem kavatu (83%), v centralnem kavratu (34%) in v hrbtenici (194%). Pri ljudeh Hurd in Herkenham (1993) je najprej poročal, da je bila zloraba kokaina povezana s povečanjem mRNA preradinnorfina pri možganih in kaudata v post mortem študiji oseb, ki zlorabljajo kokain, v primerjavi s kontrolnimi osebami. Nedavno sta Frankel in sod. (2008) izmerila raven peptida DYN v obdukcijski raziskavi uživalcev kokaina in kontrolnih oseb ter poročala o znatnem povečanju DYN v kavratu in trendu za znatno povečanje števila moških v primerjavi s kontrolnimi osebami. Ventralni palidum se je zelo povečal, vendar se v kortizah talamusa, čelnega, temporalnega, parietalnega in okcipitalnega kortiksa niso opazili razlike. Skupaj te študije kažejo, da izpostavljenost kokainu povečuje strijatalno DYN signalizacijo na receptorju kappa pri glodalcih, primatih razen človeka in človeku. Glede na učinek DYN na signalizacijo dopamina je verjetno, da trajno povečanje ravni DYN zaradi izpostavljenosti kokainu sodeluje do hipodopaminergičnega stanja, opisanega pri uživalcih kokaina.

Ugotovitve tez v študijah na ljudeh in na živalih kažejo, da bi zdravljenje, usmerjeno v signalizacijo KOR, moduliralo vedenje, ki išče kokain. Vendar pa so študije na živalih, ki raziskujejo vpliv dajanja agonista ali antagonista KOR na samokokacijo kokaina, mešane (za pregled glej Wee in Koob, 2010; Butelman idr., 2012). Deloma je ta učinek odvisen od uporabljenega načrta okrepitve, odmerkov danega zdravila in časovnega učinka, saj se spremembe KOR / DYN počasi začnejo (Wee et al., 2009; Knoll in sod., 2011). Poleg tega se zdi, da ima sistem DYN / KOR pomembnejše vlogo pri posredovanju neželenih učinkov, ki se pojavijo pri izpostavljenosti kokainu.

Kappa receptor / dinorfin in vedenje kokaina, ki ga povzroča stres

Študije na živalih so preučile povezavo med aktivacijo KOR in vedenjem kokaina, ki ga povzroča stres. DYN se sprosti kot odziv na fizični stres v striatumu, amigdali in hipokampusu (Shirayama et al., 2004; Land in sod., 2008) in blokada KOR zmanjšuje učinke stresa na vedenje, ki išče kokain. McLaughlin in sod. (2003) so pokazali, da stres pri plavanju in stres zaradi družbenega poraza znatno povečata prednost kondicije pri miših pri pogojenih mestih (CPP). Ta učinek je blokiral dajanje antagonistov KOR in ga niso opazili pri prodinorfinskih izločilnih miših (McLaughlin et al., 2003, 2006). Poleg tega se je pokazalo, da je uporaba agonista KOR pred kokainom enako učinkovita kot stres pri potenciranju kasnejšega kokaina, ki ga povzroča CPP (McLaughlin et al., 2006). Beardsley in sod. (2005) je pokazal, da se pritisk vzvoda na kokain ponovno vzpostavi pri glodalcih po nenadzorovanem stopalnem udarcu in da ta učinek prepreči uporaba JDTic, antagonista KOR. Po teh istih linijah sta Redila in Chavkin (2008) so pokazali, da prekinitveni šok s stopali, prisilno plavanje in dajanje agonističnega KOR-a vse skupaj z mišicami kokaina ponovno vzpostavijo. Ta učinek je bil blokiran s predhodnim zdravljenjem z antagonistom KOR nor-BNI in se ni pojavil pri miših, ki nimajo niti KOR niti prodinnorfina. Carey in sod. (2007) so tudi pokazali, da je predhodno zdravljenje z antagonistom KOR blokiralo ponovno vzpostavitev kokaina CPP.

Te študije kažejo, da signalizacija na KOR igra pomembno vlogo pri vedenju, ki išče kokain po stresu. Nedavne študije so pokazale tudi, da DYN signalizacija in faktor sproščanja kortikotropina (CRF) delujeta skupaj, da povečata negativne okrepitvene učinke kokaina (Koob in sod., 2004). Land in sod. (2008) uporabil fosfoselektivno protitelo za aktivirano obliko KOR in pokazal, da sta tako fizični stres kot dajanje CRF povzročila DYN odvisno aktiviranje KOR. Valdez in sod. (2007) je pokazal, da pri opicah vedenje kokaina ponovno vzpostavi z dajanjem agonista KOR in da ta učinek prepreči dajanje antagonista CRF. KOR agonisti stimulirajo os HPA pri glodalcih in ljudeh (Ur in sod., 1997; Laorden et al., 2000), že prej pa je poročalo, da aktiviranje KOR sprosti sprostitev CRF (Nikolarakis et al., 1986; Song in Takemori, 1992) in obratno (Land et al., 2008).

Študije pri ljudeh, ki uživajo kokain, so prav tako pokazale, da stres povečuje tveganje za zlorabo drog in ponovitev (De La Garza idr., 2009). Pokazalo se je, da farmakološka ali psihološka aktivacija nadledvične osi hipotalamične hipofize poleg verjetnosti povečane uporabe kokaina še poveča hrepenenje (Elman et al., 2003; Shoptaw in sod., 2004; Elman in Lukas, 2005). Sinha in sodelavci so pokazali, da stresni posnetki povečujejo tesnobo in hrepenenje po kokainu (Sinha et al., 1999, 2006; Fox et al., 2006). Pomembno je, da je ta skupina pokazala tudi, da je hrepenenje kokaina, ki ga povzroča stres, krajši čas ponovitve pri osebah, odvisnih od kokaina, po odpustu iz bolnišničnega zdravljenja (Sinha in sod., 2006). Doslej se slikovne študije zasvojenosti niso osredotočile na ponovno vzpostavljanje obnašanja, ki išče kokain, in prihodnje raziskave bi se morale osredotočiti na vlogo dopamina in signalizacije KOR ter stresa.

Tako se zdi, da signalizacija DYN / KOR igra ključno vlogo pri ponovni vzpostavitvi vedenja, ki išče droge, s posredovanjem negativnih učinkov, povezanih z prenehanjem uživanja drog in jemanjem zaradi stresa (Koob in Le Moal, 2008; Muschamp in Carlezon, 2013).

• Abi-Dargham A., Simpson N., Kegeles L., Parsey R., Hwang DR, Anjilvel S., et al. (1999). PET študije vezavne konkurence med endogenim dopaminom in radiotracerjem D1 [11C] NNC 756. Synapse 32, 93–10910.1002 / (SICI) 1098-2396 (199905) 32: 2 <93 :: AIDSYN3> 3.0.CO; 2-C [PubMed] [Cross Ref]
• Ackerman JM, White FJ (1992). Zmanjšana aktivnost dopaminskih nevronov pri podganah A10 po umiku iz ponavljajočega se kokaina. EUR. J. Pharmacol. 218, 171–17310.1016 / 0014-2999 (92) 90161-V [PubMed] [Cross Ref]
• Acri JB, Thompson AC, Shippenberg T. (2001). Modulacija delovanja pred- in post-sinaptičnega dopaminskega receptorja D2 s selektivnim agonistom kappa-opioidnega receptorja U69593. Synapse 39, 343–35010.1002 / 1098-2396 (20010315) 39: 4 <343 :: AIDSYN1018> 3.0.CO; 2-Q [PubMed] [Cross Ref]
• Amato L., Minozzi S., Pani PP, Solimini R., Vecchi S., Zuccaro P. in sod. (2011). Dopaminski agonisti za zdravljenje odvisnosti od kokaina. Cochrane zbirka podatkov Syst. Rev. CD003352. [PubMed]
• Bals-Kubik R., Ableitner A., ​​Herz A., Shippenberg TS (1993). Nevroanatomska mesta, ki posredujejo motivacijske učinke opioidov, kakor jih preslikava paradigma preferenčnih preferenc pri pogojenih krajih pri podganah. J. Pharmacol. Exp Ther. 264, 489–495 [PubMed]
• Bateup HS, Santini E., Shen W., Birnbaum S., Valjent E., Surmeier DJ in sod. (2010). Razločni podklasi srednjih bodicastih nevronov različno uravnavajo motorično vedenje strij. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 107, 14845–1485010.1073 / pnas.1009874107 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI (2005). Diferencialni učinki novega antagonista receptorja za kapio opioid, JDTic, na ponovno vzpostavitev iskanja kokaina, ki ga povzročajo stresi stopal proti kokainom, in njegove antidepresivne učinke pri podganah. Psihoparmakologija (Berl.) 183, 118–12610.1007 / s00213-005-0167-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Berridge KC (2007). Razprava o vlogi dopamina pri nagrajevanju: primer spodbudne občutljivosti. Psihoparmakologija (Berl.) 191, 391–43110.1007 / s00213-006-0578-x [PubMed] [Cross Ref]
• Bisaga A., Aharonovich E., Cheng WY, Levin FR, Mariani JJ, Raby WN in sod. (2010). S placebom nadzorovano preskušanje memantina za odvisnost od kokaina z visoko vrednostnimi kuponskimi spodbudami med obdobjem, ki je pred začetkom randomizacije. Odvisi od alkohola drog. 111, 97–10410.1016 / j.drugalcdep.2010.04.006 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Boileau I., Payer D., Houle S., Behzadi A., Rusjan PM, Tong J. et al. (2012). Večja vezava ligamenta, ki raje receptorje dopamina D3 [11C] - (+) - propil-heksahidro-nafto-oksazina pri uporabnikih večdrugih metamfetaminov: študija pozitronske emisijske tomografije. J. Nevrosci. 32, 1353–135910.1523 / JNEUROSCI.4371-11.2012 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Breier A., ​​Su TP, Saunders R., Carson RE, Kolachana BS, Debartolomeis A. et al. (1997). Shizofrenija je povezana s povišanimi koncentracijami sinaptičnega dopamina, ki jih povzroča amfetamin: dokazi iz nove metode pozitronske emisijske tomografije. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 94, 2569–257410.1073 / pnas.94.6.2569 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Brodie MS, Dunwiddie TV (1990). Učinki kokaina na ventralno tegmentalnem območju: dokaz za posredno dopaminergično delovanje. Naunyn Schmiedebergs Arch. Farmakol. 342, 660–66510.1007 / BF00175709 [PubMed] [Cross Ref]
• Bruijnzeel AW (2009). signalizacija kappa-opioidnih receptorjev in funkcija nagrajevanja možganov. Možgani Res. Rev. 62, 127–14610.1016 / j.brainresrev.2009.09.008 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Busto UE, Redden L., Mayberg H., Kapur S., Houle S., Zawertailo LA (2009). Dopaminergična aktivnost pri depresivnih kadilcih: študija pozitronsko-emisijske tomografije. Synapse 63, 681–68910.1002 / syn.20646 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Butelman ER, Yuferov V., Kreek MJ (2012). sistem kappa-opioidnih receptorjev / dinorfin: genetski in farmakoterapevtski vplivi odvisnosti. Trendi Nevrosci. 35, 587–59610.1016 / j.tins.2012.05.005 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Carey AN, Borozny K., Aldrich JV, McLaughlin JP (2007). Ponovna uvedba kokainskega kondicioniranja, ki jo je preprečil anrodist antagonista peptidnega kappa-opioidnega receptorja. EUR. J. Pharmacol. 569, 84–8910.1016 / j.ejphar.2007.05.007 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Carlezon WA, Jr., Beguin C., Dinieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, et al. (2006). Depresivno vplivi agonista kappa-opioidnega receptorja salvinorina A na vedenje in nevrokemijo pri podganah. J. Pharmacol. Exp Ther. 316, 440–44710.1124 / jpet.105.092304 [PubMed] [Cross Ref]
• Carlezon WA, Jr., Thome J., Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N., et al. (1998). CREB ureja nagrado za kokain. Znanost 282, 2272–227510.1126 / znanost.282.5397.2272 [PubMed] [Cross Ref]
• Carroll I., Thomas JB, Dykstra LA, Granger AL, Allen RM, Howard JL in sod. (2004). Farmakološke lastnosti JDTic: nov antagonist kappa-opioidnih receptorjev. EUR. J. Pharmacol. 501, 111–11910.1016 / j.ejphar.2004.08.028 [PubMed] [Cross Ref]
• Castner SA, Al-Tikriti MS, Baldwin RM, Seibyl JP, Innis RB, Goldman-Rakic ​​PS (2000). Spremembe vedenja in [123I] IBZM ravnotežje SPECT meritev sproščanja dopamina z amfetaminom pri opicah rezusih, ki so izpostavljene subhronemu amfetaminu. Neuropsychopharmacology 22, 4–1310.1016 / S0893-133X (99) 00080-9 [PubMed] [Cross Ref]
• Chefer VI, Czyzyk T., Bolan EA, Moron J., Pintar JE, Shippenberg TS (2005). Endogeni kappa-opioidni receptorski sistemi uravnavajo dinamiko mezoakumulacije dopamina in občutljivost na kokain. J. Nevrosci. 25, 5029–503710.1523 / JNEUROSCI.0854-05.2005 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Chen Y., Chen C., Liu-Chen LY (2007). Dinnorfinski peptidi različno uravnavajo človeški kapio opioidni receptor. Life Sci. 80, 1439–144810.1016 / j.lfs.2007.01.018 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Chou YH, Karlsson P., Halldin C., Olsson H., Farde L. (1999). Študija PET o vezavi ligamenta dopaminskih receptorjev D (1) med spremenjenimi nivoji endogenega dopamina v možganih primatov. Psihoparmakologija (Berl.) 146, 220–22710.1007 / s002130051110 [PubMed] [Cross Ref]
• Crain SM, Shen KF (1996). Modulacijski učinki ekscitacijskih funkcij opioidnih receptorjev, povezanih z Gs, na opioidno analgezijo, toleranco in odvisnost. Nevrohem. Res. 21, 1347–135110.1007 / BF02532375 [PubMed] [Cross Ref]
• Czoty PW, Morgan D., Shannon EE, Gage HD, Nader MA (2004). Karakterizacija funkcij receptorjev dopamina D1 in D2 pri družinsko nameščenih opicah cynomolgus, ki samo dajejo kokain. Psihoparmakologija (Berl.) 174, 381–38810.1007 / s00213-003-1752-z [PubMed] [Cross Ref]
• Dalley JW, Everitt BJ, Robbins TW (2011). Impulzivnost, kompulzivnost in kognitivni nadzor od zgoraj navzdol. Neuron 69, 680–69410.1016 / j.neuron.2011.01.020 [PubMed] [Cross Ref]
• Dalley JW, Fryer TD, Brichard L., Robinson ES, Theobald DE, Laane K., et al. (2007). Nucleus accumbens receptorji D2 / 3 napovedujejo impulzivnost lastnosti in okrepitev kokaina. Znanost 315, 1267–127010.1126 / znanost.1137073 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Daunais JB, McGinty JF (1995). Kokainski napitki različno spreminjajo striatalni prepodinnorfin in zif / 268 mRNA. Možgani Res. Mol. Možgani Res. 29, 201–21010.1016 / 0169-328X (94) 00246-B [PubMed] [Cross Ref]
• Daunais JB, McGinty JF (1996). Učinki blokade D1 ali D2 dopaminskih receptorjev na zif / 268 in izražanje gena preprodinnorfina v sprednjem možganu podgane po kratkotrajnem piku kokaina. Možgani Res. Mol. Možgani Res. 35, 237–24810.1016 / 0169-328X (95) 00226-I [PubMed] [Cross Ref]
• Daunais JB, Roberts DC, McGinty JF (1993). Kokainska samoporaba poveča preradinnorfin, vendar ne c-fos, mRNA v podganah striatum. Neuroreport 4, 543–54610.1097 / 00001756-199305000-00020 [PubMed] [Cross Ref]
• Daunais JB, Roberts DC, McGinty JF (1995). Kratkoročno samo dajanje kokaina spreminja strizijsko gensko izražanje. Možgani Res. Bik. 37, 523–52710.1016 / 0361-9230 (95) 00049-K [PubMed] [Cross Ref]
• De La Garza R., II, Ashbrook LH, Evans SE, Jacobsen CA, Kalechstein AD, Newton TF (2009). Vpliv verbalnega priklica nedavne izkušnje s stresom na tesnobo in željo po kokainu pri prostovoljcih, ki iščejo kokain. Am. J. odvisnik. 18, 481–48710.3109 / 10550490903205876 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Di Chiara G., Imperato A. (1988). Nasprotni učinki agonisov mu in kappa opiata na sproščanje dopamina v jedru in v hrbtnem kavatu prosto gibajočih se podgan. J. Pharmacol. Exp Ther. 244, 1067–1080 [PubMed]
• Donzanti BA, Althaus JS, Payson MM, Von Voigtlander PF (1992). Zmanjšanje sproščanja dopamina povzroča agonist Kappa: mesto delovanja in toleranca. Res. Komun. Chem. Pathol. Farmakol. 78, 193–210 [PubMed]
• Drakenberg K., Nikoshkov A., Horvath MC, Fagergren P., Gharibyan A., Saarelainen K. et al. (2006). Polimorfizem mu opioidnega receptorja A118G v povezavi z izražanjem gena striatalnega opioidnega nevropeptida pri zlorabah heroina. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 103, 7883–788810.1073 / pnas.0600871103 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Drevets WC, Gautier C., Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, et al. (2001). Izpuščanje dopamina, ki ga povzroča amfetamin, v ventralnem striatumu človeka korelira z evforijo. Biol. Psihiatrija 49, 81–9610.1016 / S0006-3223 (00) 01038-6 [PubMed] [Cross Ref]
• Elman I., Lukas SE (2005). Učinki kortizola in kokaina na plazemski prolaktin in ravni rastnega hormona pri prostovoljcih, odvisnih od kokaina. Zasvojenec. Behav. 30, 859–86410.1016 / j.addbeh.2004.08.019 [PubMed] [Cross Ref]
• Elman I., Lukas SE, Karlsgodt KH, Gašič GP, Breiter HC (2003). Akutno dajanje kortizola sproži hrepenenje pri posameznikih s kokainsko odvisnostjo. Psychopharmacol. Bull. 37, 84 – 89 [PubMed]
• Endoh T., Matsuura H., Tanaka C., Nagase H. (1992). Nor-binaltorfimin: močan in selektiven antagonist kappa-opioidnih receptorjev z dolgotrajno aktivnostjo in vivo. Arh. Int. Farmakodin. Ther. 316, 30–42 [PubMed]
• Endres CJ, Kolachana BS, Saunders RC, Su T., Weinberger D., Breier A. et al. (1997). Kinetično modeliranje [C-11] rakloprida: kombinirane študije mikrobiolize PET. J. Cereb. Metab krvnega pretoka. 17, 932–94210.1097 / 00004647-199709000-00002 [PubMed] [Cross Ref]
• Everitt BJ, Belin D., Economidou D., Pelloux Y., Dalley JW, Robbins TW (2008). Pregled. Nevronski mehanizmi, na katerih temelji ranljivost za razvijanje kompulzivnih navad in odvisnosti od drog. Philos. Trans R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3125–313510.1098 / rstb.2008.0089 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Fagergren P., Smith HR, Daunais JB, Nader MA, Porrino LJ, Hurd YL (2003). Časovna uregulacija prodinnorfinske mRNA v striatumu primatov po samo-dajanju kokaina. EUR. J. Nevrosci. 17, 2212–221810.1046 / j.1460-9568.2003.02636.x [PubMed] [Cross Ref]
• Ford CP, Mark GP, Williams JT (2006). Lastnosti in opioidna inhibicija mezolimbičnih dopaminskih nevronov se razlikujejo glede na ciljno lokacijo. J. Nevrosci. 26, 2788–279710.1523 / JNEUROSCI.4331-05.2006 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Fox HC, Garcia M., Jr., Kemp K., Milivojevic V., Kreek MJ, Sinha R. (2006). Razlike med spoloma v kardiovaskularnem in kortikoadrenalnem odzivu na stres in droge pri posameznikih, odvisnih od kokaina. Psihoparmakologija (Berl.) 185, 348–35710.1007 / s00213-005-0303-1 [PubMed] [Cross Ref]
• Frankel PS, Alburges ME, Bush L., Hanson GR, Kish SJ (2007). Možganske ravni nevropeptidov pri ljudeh s kroničnim metamfetaminom. Nevrofarmakologija 53, 447–45410.1016 / j.neuropharm.2007.06.009 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Frankel PS, Alburges ME, Bush L., Hanson GR, Kish SJ (2008). Koncentracije dinorfina v striralnem in ventralnem pallidumu so pri kroničnih uživalcih kokaina pri ljudeh izrazito zvišane. Nevrofarmakologija 55, 41–4610.1016 / j.neuropharm.2008.04.019 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Fuentealba JA, Gysling K., Magendzo K., Andres ME (2006). Večkratno dajanje selektivnega agonista kappa-opioidnih receptorjev U-69593 poveča stimulirane ravni dopamina v okoliščinah jedra podgane. J. Nevrosci. Res. 84, 450–45910.1002 / jnr.20890 [PubMed] [Cross Ref]
• Fusar-Poli P., Meyer-Lindenberg A. (2013). Strijatalni presinaptični dopamin pri shizofreniji, I. del: metaanaliza gostote aktivnih prenašalcev dopamina (DAT). Šizofr. Bik. 39, 22–3210.1093 / schbul / sbr111 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Gao WY, Lee TH, King GR, Ellinwood EH (1998). Spremembe izhodiščne aktivnosti in občutljivosti na kvinpirole v domnevnih dopaminskih nevronih v substanci nigra in ventralnem tegmentalnem območju po odvzemu pred kokainom. Neuropsychopharmacology 18, 222–23210.1016 / S0893-133X (97) 00132-2 [PubMed] [Cross Ref]
• Gehrke BJ, Chefer VI, Shippenberg TS (2008). Učinki akutnega in ponavljajočega dajanja salvinorina A na delovanje dopamina v hrbtnem striatumu podgane. Psihoparmakologija (Berl.) 197, 509–51710.1007 / s00213-007-1067-6 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• George SR, O'Dowd BF (2007). Nova enota za signalizacijo dopaminskih receptorjev v možganih: heterooligomeri D1 in D2 dopaminskih receptorjev. ScientificWorldJournal 7, 58–6310.1100 / tsw.2007.223 [PubMed] [Cross Ref]
• Gerfen CR (2000). Molekularni učinki dopamina na poti projiciranja. Trendi Nevrosci. 23, S64 – S7010.1016 / S1471-1931 (00) 00019-7 [PubMed] [Cross Ref]
• Gerfen CR, DJ Surmeier (2011). Modulacija striatalnih projekcijskih sistemov z dopaminom. Annu Rev. Neurosci. 34, 441–46610.1146 / annurev-neuro-061010-113641 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Gerrits MA, Petromilli P., Westenberg HG, Di Chiara G., Van Ree JM (2002). Zmanjšanje ravni bazalnega dopamina v lupini jedra obdaja med vsakodnevnim obnašanjem drog pri podganah. Možgani Res. 924, 141–15010.1016 / S0006-8993 (01) 03105-5 [PubMed] [Cross Ref]
• Girault JA (2012). Signalizacija v striatalnih nevronih: fosfoproteini nagrad, odvisnosti in diskinezija. Prog. Mol. Biol. Prevedi Sci. 106, 33–6210.1016 / B978-0-12-396456-4.00006-7 [PubMed] [Cross Ref]
• Gorelick DA, Kim YK, Bencherif B., Boyd SJ, Nelson R., Copersino ML in sod. (2008). Vezava možganskega mu-opioidnega receptorja: odnos do ponovitve uporabe kokaina po nadzorovani abstinenci. Psihoparmakologija (Berl.) 200, 475–48610.1007 / s00213-008-1225-5 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Groman SM, Jentsch JD (2012). Kognitivni nadzor in dopaminski D (2) podoben receptor: dimenzijsko razumevanje odvisnosti. Pritisni. Anksioznost 29, 295–30610.1002 / da.20897 [PubMed] [Cross Ref]
• Gross G., Drescher K. (2012). "Vloga receptorjev za dopamin D (3) pri antipsihotični aktivnosti in kognitivnih funkcijah," v Priročnik za eksperimentalno farmakologijo, ur. Geyer M., Gross G., uredniki. (Heidelberg: Springer;), 167–210 [PubMed]
• Bruto RA, Moises HC, Uhler MD, Macdonald RL (1990). Dynorphin A in cAMP-odvisna protein kinaza neodvisno uravnavata nevronske kalcijeve tokove. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 87, 7025–702910.1073 / pnas.87.18.7025 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Grudt TJ, Williams JT (1993). kapa-opioidni receptorji tudi povečajo prevodnost kalija. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 90, 11429–1143210.1073 / pnas.90.23.11429 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Haney M., Collins ED, Ward AS, Foltin RW, Fischman MW (1999). Vpliv selektivnega agonista dopamina D1 (ABT-431) na samo dajanje prekajenega kokaina pri ljudeh. Psihoparmakologija (Berl.) 143, 102–11010.1007 / s002130050925 [PubMed] [Cross Ref]
• Haney M., Ward AS, Foltin RW, Fischman MW (2001). Učinki ekopipama, selektivnega antagonista dopamina D1, na človeško samoupravljanje s prekajenim kokainom. Psihoparmakologija (Berl.) 155, 330–33710.1007 / s002130100725 [PubMed] [Cross Ref]
• Heijna MH, Bakker JM, Hogenboom F., Mulder AH, Schoffelmeer AN (1992). Opioidni receptorji in inhibicija dopamin občutljive adenilatne ciklaze v rezinah podganjih možganskih podgan, ki prejemajo gost dopaminergični vnos. EUR. J. Pharmacol. 229, 197–20210.1016 / 0014-2999 (92) 90555-I [PubMed] [Cross Ref]
• Heijna MH, Padt M., Hogenboom F., Portoghese PS, Mulder AH, Schoffelmeer AN (1990). Zaviranje sproščanja dopamina in acetilholina z rezinami z opioidnimi receptorji iz rezin akumulacij jedra podgane, vohalnih tuberklov in čelne skorje. EUR. J. Pharmacol. 181, 267–27810.1016 / 0014-2999 (90) 90088-N [PubMed] [Cross Ref]
• Hurd YL, Herkenham M. (1993). Molekularne spremembe v neostriatumu človeških odvisnikov od kokaina. Synapse 13, 357–36910.1002 / syn.890130408 ​​[PubMed] [Cross Ref]
• Hurd YL, Herkenham M. (1995). Človeški neostriatum prikazuje razdelitev ekspresije nevropeptidnih genov v hrbtni in ventralni regiji: in situ hibridizacijska histokemijska analiza. Nevroznanost 64, 571–58610.1016 / 0306-4522 (94) 00417-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Innis RB, Cunningham VJ, Delforge J., Fujita M., Gjedde A., Gunn RN in sod. (2007). Soglasna nomenklatura za in vivo slikanje reverzibilno vezavnih radioligandov. J. Cereb. Metab krvnega pretoka. 27, 1533–153910.1038 / sj.jcbfm.9600493 [PubMed] [Cross Ref]
• Iremonger KJ, Bains JS (2009). Retrogradna opioidna signalizacija uravnava prenos glutamatergike v hipotalamusu. J. Nevrosci. 29, 7349–735810.1523 / JNEUROSCI.0381-09.2009 [PubMed] [Cross Ref]
• Izenwasser S., Acri JB, Kunko PM, Shippenberg T. (1998). Ponavljajoče zdravljenje s selektivnim kappa opioidnim agonistom U-69593 povzroči znatno zmanjšanje dopaminskih receptorjev D2. Synapse 30, 275–28310.1002 / (SICI) 1098-2396 (199811) 30: 3 <275 :: AIDSYN5> 3.0.CO; 2-8 [PubMed] [Cross Ref]
• Jackisch R., Hotz H., Allgaier C., Hertting G. (1994). Presinaptični opioidni receptorji na dopaminergične živce v jedru kunčjega zajca: spajanje na pertusis, občutljive na toksine G-proteine, in interakcija z avtoreceptorji D2? Naunyn Schmiedebergs Arch. Farmakol. 349, 250–25810.1007 / BF00169291 [PubMed] [Cross Ref]
• Jenab S., Festa ED, Russo SJ, Wu HB, Inturrisi CE, Quinones-Jenab V. (2003). MK-801 zmanjšuje kokainsko indukcijo c-fos in mRNK preprodinnorfina pri podganah Fischer. Možgani Res. Mol. Možgani Res. 117, 237–23910.1016 / S0169-328X (03) 00319-X [PubMed] [Cross Ref]
• Jones RM, Portoghese PS (2000). 5'-gvanidinonaltrindol, zelo selektiven in močan antagonist kappa-opioidnih receptorjev. EUR. J. Pharmacol. 396, 49–5210.1016 / S0014-2999 (00) 00208-9 [PubMed] [Cross Ref]
• Kirkland Henry P., Davis M., Howell LL (2009). Vplivi anamneze kokaina na zgodovino pod omejenimi in podaljšanimi pogoji dostopa na in vivo strikalno nepametrijo dopamina in akustični zastoj pri rezijanskih opicah. Psihoparmakologija (Berl.) 205, 237–24710.1007 / s00213-009-1534-3 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Knoll AT, Muschamp JW, Sillivan SE, Ferguson D., Dietz DM, Meloni EG in sod. (2011). Kappa opioidni receptorski signali v bazolateralni amigdali uravnavajo pogojen strah in tesnobo pri podganah. Biol. Psihiatrija 70, 425–43310.1016 / j.biopsych.2011.03.017 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Koob GF (2013). Teoretični okviri in mehanični vidiki odvisnosti od alkohola: odvisnost od alkohola kot motnja primanjkljaja nagrad. Curr Na vrh. Behav. Nevrosci. 13, 3–3010.1007 / 7854_2011_129 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Koob GF, Ahmed SH, Boutrel B., Chen SA, Kenny PJ, Markou A. in sod. (2004). Nevrobiološki mehanizmi pri prehodu od uporabe drog do odvisnosti od drog. Nevrosci. Biobehav. Rev. 27, 739–74910.1016 / j.neubiorev.2003.11.007 [PubMed] [Cross Ref]
• Koob GF, Le Moal M. (2008). Zasvojenost in sistem premikanja možganov. Annu. Rev. Psychol. 59, 29 – 5310.1146 / annurev.psych.59.103006.093548 [PubMed] [Cross Ref]
• Kreek MJ, Levran O., Reed B., Schlussman SD, Zhou Y., Butelman ER (2012). Zasvojenost z opiati in odvisnost od kokaina: osnovna molekularna nevrobiologija in genetika. J. Clin. Naložite. 122, 3387–339310.1172 / JCI60390 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Lacey MG, Mercuri NB, North RA (1990). Učinki kokaina na dopaminergične nevrone podgane in vitro. Br. J. Pharmacol. 99, 731–73510.1111 / j.1476-5381.1990.tb12998.x [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Lahti RA, Mickelson MM, McCall JM, Von Voigtlander PF (1985). [3H] U-69593 visoko selektiven ligand za opioidni receptor kappa. EUR. J. Pharmacol. 109, 281–28410.1016 / 0014-2999 (85) 90431-5 [PubMed] [Cross Ref]
• Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M., Melief EJ, Chavkin C. (2008). Disforična komponenta stresa je kodirana z aktivacijo dinnorfin kappa-opioidnega sistema. J. Nevrosci. 28, 407–41410.1523 / JNEUROSCI.4458-07.2008 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Laorden ML, Castells MT, dr. Martinez, Martinez PJ, Milanes MV (2000). Aktivacija izražanja c-fos v hipotalamičnih jedrih s agonisti mu- in kappa-receptorjev: korelacija s kateholaminergično aktivnostjo v hipotalamičnem paraventrikularnem jedru. Endokrinologija 141, 1366–137610.1210 / en.141.4.1366 [PubMed] [Cross Ref]
• Laruelle M. (2000). Sinaptični nevrotransmisija za slikanje z in vivo zavezujočimi tekmovalnimi tehnikami: kritični pregled. J. Cereb. Metab krvnega pretoka. 20, 423–45110.1097 / 00004647-200003000-00001 [PubMed] [Cross Ref]
• Laruelle M., Iyer RN, Al-Tikriti MS, Zea-Ponce Y., Malison R., Zoghbi SS, et al. (1997). Meritve mikrodijalize in SPECT sproščanja dopamina, ki ga povzroča amfetamin, pri nečloveških primatih. Synapse 25, 1–1410.1002 / (SICI) 1098-2396 (199701) 25: 1 <1 :: AIDSYN1> 3.0.CO; 2-H [PubMed] [Cross Ref]
• Law PY, Wong YH, Loh HH (2000). Molekularni mehanizmi in regulacija signala za opioidne receptorje. Annu Rev. Pharmacol. Toksikol. 40, 389–43010.1146 / annurev.pharmtox.40.1.389 [PubMed] [Cross Ref]
• Lee TH, Gao WY, Davidson C., Ellinwood EH (1999). Spremenjena aktivnost dopaminskih nevronov srednjega možganov po 7-dnevnem odvzemu zaradi kronične zlorabe kokaina se v zgodnji fazi odtegnitve normalizira z stimulacijo D2 receptorjev. Neuropsychopharmacology 21, 127–13610.1016 / S0893-133X (99) 00011-1 [PubMed] [Cross Ref]
• Li SJ, Sivam SP, McGinty JF, Jiang HK, Douglass J., Calavetta L. in sod. (1988). Uravnavanje presnove striatalnega dinnorfina s pomočjo dopaminergičnega sistema. J. Pharmacol. Exp Ther. 246, 403–408 [PubMed]
• Little KY, Kirkman JA, Carroll FI, Clark TB, Duncan GE (1993). Uporaba kokaina povečuje [3H] WIN 35428 vezavna mesta v človeškem striatumu. Možgani Res. 628, 17–2510.1016 / 0006-8993 (93) 90932-D [PubMed] [Cross Ref]
• Little KY, Zhang L., Desmond T., Frey KA, Dalack GW, Cassin BJ (1999). Strijalne nepravilnosti pri uporabnikih kokaina pri ljudeh. Am. J. Psihiatrija 156, 238–245 [PubMed]
• Liu FC, Graybiel AM (1998). Interakcije dopamina in kalcija v razvojnem striatumu: nadzor s kinetiko fosforilacije CREB. Adv. Farmakol. 42, 682–68610.1016 / S1054-3589 (08) 60840-6 [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Covington HE, III, Chaudhury D., Friedman AK, Sun H., Damez-Werno D., et al. (2010). Za celice izguba signala BDNF posnema optogenetsko kontrolo nagrade kokaina. Znanost 330, 385–39010.1126 / znanost.1188472 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Maisonneuve IM, Archer S., Glick SD (1994). U50,488, agonist kappe, zmanjšuje povečanje zunajceličnega dopamina, ki ga povzroča kokain, v jedru podgan. Nevrosci. Lett. 181, 57–6010.1016 / 0304-3940 (94) 90559-2 [PubMed] [Cross Ref]
• Malison RT, Best SE, Van Dyck CH, McCance EF, Wallace EA, Laruelle M. in sod. (1998). Povišani strijatalni prevozniki dopamina med akutno abstinenco kokaina, merjeno z [123I] beta-CIT SPECT. Am. J. Psihiatrija 155, 832–834 [PubMed]
• Malison RT, Mechanic KY, Klummp H., Baldwin RM, Kosten TR, Seibyl JP, et al. (1999). Zmanjšano sproščanje amfetamina dopamina pri odvisnikih od kokaina, merjeno s [123I] IBZM SPECT. J. Nucl. Med. 40, 110.
• Margolis EB, Hjelmstad GO, Bonci A., Fields HL (2003). Kappa-opioidni agonisti neposredno zavirajo dopaminergične nevrone srednjih možganov. J. Nevrosci. 23, 9981–9986 [PubMed]
• Margolis EB, Lock H., Chefer VI, Shippenberg TS, Hjelmstad GO, Fields HL (2006). Kappa opioidi selektivno nadzorujejo dopaminergične nevrone, ki štrlijo v prefrontalno skorjo. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 103, 2938–294210.1073 / pnas.0511159103 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Marinelli M., Cooper DC, Baker LK, White FJ (2003). Impulzna aktivnost srednjih možganov dopaminskih nevronov modulira vedenje, ki išče drogo. Psihoparmakologija (Berl.) 168, 84–9810.1007 / s00213-003-1491-1 [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y. et al. (2004). Odvisnost od kokaina in razpoložljivost receptorjev d2 v funkcionalnih pododdelkih striatuma: odnos do vedenja, ki išče kokain. Neuropsychopharmacology 29, 1190–120210.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Carpenter KM, Liu F., Slifstein M., Broft A., Friedman AC, et al. (2011). Slikovni prenos dopamina v odvisnosti od kokaina: povezava med nevrokemijo in odzivom na zdravljenje. Am. J. Psihiatrija 168, 634–64110.1176 / appi.ajp.2010.10050748 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Greene K., Broft A., Kumar D., Liu F., Narendran R. et al. (2009a). Nižja raven endogenega dopamina pri bolnikih s kokainsko odvisnostjo: ugotovitve PET slikanja receptorjev D (2) / D (3) po akutni izčrpanosti dopamina. Am. J. Psihiatrija 166, 1170–117710.1176 / appi.ajp.2009.08121801 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Slifstein M., Narendran R., Foltin RW, Broft A., Hwang DR, et al. (2009b). Dopaminski receptorji D1 v odvisnosti od kokaina, merjeni s PET, in izbira za samo-dajanje kokaina. Neuropsychopharmacology 34, 1774–178210.1038 / npp.2008.235 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Kim JH, Krystal J., Abi-Dargham A. (2007a). Slikanje nevrokemije zlorabe alkohola in snovi. Neuroimaging Clinic. N. Am. 17, 539–55510.1016 / j.nic.2007.07.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Narendran R., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Broft A., et al. (2007b). Izpuščanje dopamina, ki ga povzročajo amfetamin: je močno povečano v odvisnosti od kokaina in napoveduje izbiro za samo-dajanje kokaina. Am. J. Psihiatrija 164, 622–62910.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Narendran R. (2010). Slikanje sprošča nevrotransmiter z zlorabo drog. Curr Na vrh. Behav. Nevrosci. 3, 219–24510.1007 / 7854_2009_34 [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Saccone PA, Liu F., Slifstein M., Orlowska D., Grassetti A., et al. (2012). Primanjkljaji receptorjev dopamina D (2) in presinaptičnega dopamina v odvisnosti od heroina: skupne razlike in razlike pri drugih vrstah zasvojenosti. Biol. Psihiatrija 71, 192–19810.1016 / j.biopsych.2011.08.024 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Slifstein M., Broft A., Mawlawi O., Hwang DR, Huang Y. et al. (2003). Slika človeškega mezolimbičnega prenosa dopamina s pozitronsko emisijsko tomografijo. Del II: sproščanje amfetamina dopamina v funkcionalnih pododdelkih striatuma. J. Cereb. Metab krvnega pretoka. 23, 285–30010.1097 / 00004647-200303000-00004 [PubMed] [Cross Ref]
• Mash DC, Staley JK (1999). Spremembe D3 dopamina in kappa opioidnih receptorjev v človeških možganih žrtev prevelikega odmerka kokaina. Ann NY Acad. Sci. 877, 507–52210.1111 / j.1749-6632.1999.tb09286.x [PubMed] [Cross Ref]
• Matuskey D., Gallezot J., Keunpoong L., Zheng M., Lin S., Carson R. et al. (2011). Vezava subkortikalnih D3 / D2 receptorjev pri ljudeh, odvisnih od kokaina J. Nucl. Med. 52, 1284
• McClung CA, Nestler EJ (2008). Nevroplastičnost, posredovana s spremenjeno ekspresijo gena. Neuropsychopharmacology 33, 3–1710.1038 / sj.npp.1301544 [PubMed] [Cross Ref]
• McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V., Berton O., Nestler EJ (2004). DeltaFosB: molekularno stikalo za dolgoročno prilagoditev v možganih. Možgani Res. Mol. Možgani Res. 132, 146–15410.1016 / j.molbrainres.2004.05.014 [PubMed] [Cross Ref]
• McLaughlin JP, Land BB, Li S., Pintar JE, Chavkin C. (2006). Predhodna aktivacija kapio opioidnih receptorjev s pomočjo U50,488 posnema ponavljajoči se stres v plavanju, da se poveča kokainsko mesto. Neuropsychopharmacology 31, 787–79410.1038 / sj.npp.1300860 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• McLaughlin JP, Marton-Popovici M., Chavkin C. (2003). Antagonizem Kappa opioidnih receptorjev in motnje gena prodinnorfina blokirajo vedenjske odzive, ki jih povzročajo stres. J. Nevrosci. 23, 5674–5683 [PMC brez članka] [PubMed]
• Meador-Woodruff JH, Little KY, Damask SP, Mansour A., ​​Watson SJ (1993). Učinki kokaina na izražanje gena za dopaminske receptorje: študija na človeških možgah po obisku. Biol. Psihiatrija 34, 348–35510.1016 / 0006-3223 (93) 90178-G [PubMed] [Cross Ref]
• Melis M., Spiga S., Diana M. (2005). Hipoteza o odvisnosti od dopamina: hipodopaminergično stanje. Int. Rev. Neurobiol. 63, 101 – 15410.1016 / S0074-7742 (05) 63005-X [PubMed] [Cross Ref]
• Morgan D., Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O., et al. (2002). Družbena dominacija pri opicah: dopaminski receptorji D2 in samouprava kokaina. Nat. Nevrosci. 5, 169–17410.1038 / nn798 [PubMed] [Cross Ref]
• Mucha RF, Herz A. (1985). Motivacijske lastnosti agonisov kappa in mu opioidnih receptorjev, ki so jih preučevali s kondicijo za izbiro kraja in okusa. Psihoparmakologija (Berl.) 86, 274–28010.1007 / BF00432213 [PubMed] [Cross Ref]
• Munro CA, McCaul ME, Wong DF, Oswald LM, Zhou Y., Brasic J. et al. (2006). Razlike med spoloma pri strijatalnem sproščanju dopamina pri zdravih odraslih. Biol. Psihiatrija 59, 966–97410.1016 / j.biopsych.2006.01.008 [PubMed] [Cross Ref]
• Muschamp JW, Carlezon WA, Jr. (2013). Vloge jedra prikrivajo CREB in dinorfin pri motenju motiviranja. Hladna vrela. Spoštovanje. Med. [Epub pred tiskom]. 10.1101 / cshperspect.a012005 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Nader MA, Morgan D., Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N. in sod. (2006). PET slikanje receptorjev dopamina D2 med kronično samo-uporabo kokaina pri opicah. Nat. Nevrosci. 9, 1050–105610.1038 / nn1737 [PubMed] [Cross Ref]
• Narendran R., Lopresti BJ, Martinez D., Mason NS, Himes M., May MA in sod. (2012). Dokazi in vivo za nizko razpolovljivo vezikularno prenašalce monoamina 2 (VMAT2) pri zlorabah kokaina. Am. J. Psihiatrija 169, 55–6310.1176 / appi.ajp.2011.11010126 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Nikolarakis KE, Almeida OF, Herz A. (1986). Spodbujanje hipotalamičnega beta-endorfina in sproščanja dinnorfina s kortikotropinom, ki sprošča faktor (in vitro). Možgani Res. 399, 152–15510.1016 / 0006-8993 (86) 90610-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Oliveto A., Poling J., Mancino MJ, Williams DK, Thostenson J., Pruzinsky R. et al. (2012). Pri nedavno odstranjenih bolnikih, ki so odvisni od kokaina, z depresivnimi simptomi se pojavijo ponovne zapore sertralina. Zasvojenost 107, 131–14110.1111 / j.1360-0443.2011.03552.x [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Parsons LH, Smith AD, Justice JB, Jr. (1991). Bazalni zunajcelični dopamin se med abstinenco od kroničnega kokaina zmanjša v jedru podgane. Synapse 9, 60–6510.1002 / syn.890090109 [PubMed] [Cross Ref]
• Pascoli V., Turiault M., Luscher C. (2012). Obračanje sinaptičnega potenciala, ki ga povzroča kokain, ponazarja prilagodljivo vedenje, ki ga povzroča droga. Narava 481, 71–7510.1038 / narava10709 [PubMed] [Cross Ref]
• Pfeiffer A., ​​Brantl V., Herz A., Emrich HM (1986). Psihotomimeza, ki jo posredujejo receptorji kappa opiata. Znanost 233, 774–77610.1126 / znanost.3016896 [PubMed] [Cross Ref]
• Redila VA, Chavkin C. (2008). Vnovična ponovna vzpostavitev iskanja kokaina je posredovana s kappa opioidnim sistemom. Psihoparmakologija (Berl.) 200, 59–7010.1007 / s00213-008-1122-y [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Robertson MW, Leslie CA, Bennett JP, Jr. (1991). Navidezno sinaptično pomanjkanje dopamina, ki ga povzroči umik iz kroničnega zdravljenja s kokainom. Možgani Res. 538, 337–33910.1016 / 0006-8993 (91) 90451-Z [PubMed] [Cross Ref]
• Rossetti ZL, Melis F., Carboni S., Gessa GL (1992). Dramatično izčrpavanje mezolimbičnega zunajceličnega dopamina po odvzemu morfija, alkohola ali kokaina: pogost nevrokemični substrat za odvisnost od drog. Ann NY Acad. Sci. 654, 513–51610.1111 / j.1749-6632.1992.tb26016.x [PubMed] [Cross Ref]
• Roth BL, Baner K., Westkaemper R., Siebert D., Rice KC, Steinberg S. et al. (2002). Salvinorin A: močan naravni neinitrogeni selektivni agonist kappa opioidov. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 99, 11934–1193910.1073 / pnas.182234399 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Salamone JD, Correa M. (2012). Skrivnostne motivacijske funkcije mezolimbičnega dopamina. Neuron 76, 470–48510.1016 / j.neuron.2012.10.021 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Schlussman SD, Zhang Y., Yuferov V., Laforge KS, Ho A., Kreek MJ (2003). Akutna uporaba "kočenja" kokaina poveča mRNA dinnorfina pri kavtatih možganov C57BL / 6J, ne pa 129 / J miši. Možgani Res. 974, 249–25310.1016 / S0006-8993 (03) 02561-7 [PubMed] [Cross Ref]
• Schlussman SD, Zhou Y., Bailey A., Ho A., Kreek MJ (2005). Dajanje kokaina v enakomernem in naraščajočem odmerku kokaina spreminja izražanje vedenjske stereotipije in ravni mRNA striatalnega preddinorfin pri podganah. Brain Res. Bik. 67, 169–17510.1016 / j.brainresbull.2005.04.018 [PubMed] [Cross Ref]
• Schultz W. (2006). Teorije vedenja in nevrofiziologija nagrade. Annu Rev. Psihola. 57, 87–11510.1146 / annurev.psych.56.091103.070229 [PubMed] [Cross Ref]
• Shippenberg TS, Zapata A., Chefer VI (2007). Dinorfin in patofiziologija odvisnosti od drog. Farmakol. Ther. 116, 306–32110.1016 / j.pharmthera.2007.06.011 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Shirayama Y., Ishida H., Iwata M., Hazama GI, Kawahara R., Duman RS (2004). Stres poveča imunoreaktivnost dinorfin v limbičnih možganskih regijah, antagonizem dinorfin pa povzroča antidepresiv podobne učinke. J. Neurochem. 90, 1258–126810.1111 / j.1471-4159.2004.02589.x [PubMed] [Cross Ref]
• Shoptaw S., dr. Majewska, Wilkins J., Twitchell G., Yang X., Ling W. (2004). Udeleženci, ki so med zdravljenjem zaradi kokaina prejemali dehidroepiandrosteron, kažejo visoke stopnje uporabe kokaina v pilotni študiji s placebom. Exp Clin. Psihoparmakol. 12, 126–13510.1037 / 1064-1297.12.2.126 [PubMed] [Cross Ref]
• Sinha R., Catapano D., O'Malley S. (1999). Hrepenenje in stresni odziv pri posameznikih, odvisnih od kokaina. Psihoparmakologija (Berl.) 142, 343–35110.1007 / s002130050898 [PubMed] [Cross Ref]
• Sinha R., Garcia M., Paliwal P., Kreek MJ, Rounsaville BJ (2006). Stres, ki ga povzročajo hrepenenje po kokainu, in odzivi hipotalamično-hipofize-nadledvične žleze napovedujejo rezultate ponovitve kokaina. Arh. Psihiatrija generov 63, 324–33110.1001 / archpsyc.63.3.324 [PubMed] [Cross Ref]
• Sivam SP (1989). Kokain selektivno zviša ravni striatonigralnega dinorfina z dopaminergičnim mehanizmom. J. Pharmacol. Exp Ther. 250, 818–824 [PubMed]
• Sivam SP (1996). Dopaminergična regulacija izražanja gena striatonigral tahikinina in dinorfin: študija z zaviralcem vnosa dopamina GBR-12909. Možgani Res. Mol. Možgani Res. 35, 197–21010.1016 / 0169-328X (95) 00216-F [PubMed] [Cross Ref]
• Smiley PL, Johnson M., Bush L., Gibb JW, Hanson GR (1990). Učinki kokaina na ekstrapiramidne in limbične dinorfinske sisteme. J. Pharmacol. Exp Ther. 253, 938–943 [PubMed]
• Sokoloff P., Diaz J., Le Foll B., Guillin O., Leriche L., Bezard E., et al. (2006). Receptor dopamina D3: terapevtska tarča za zdravljenje nevropsihiatričnih motenj. Nevrol CNS. Neskladje. Cilji proti drogam 5, 25–43 [PubMed]
• Pesem ZH, Takemori AE (1992). Stimulacija s kortikotropinom, ki sprošča faktor sproščanja imunoreaktivnega dinnorfina A iz mišjih hrbtenjače in vitro. EUR. J. Pharmacol. 222, 27–3210.1016 / 0014-2999 (92) 90458-G [PubMed] [Cross Ref]
• Spanagel R., Herz A., Shippenberg T. (1992). Nasprotni tonično aktivni endogeni opioidni sistemi modulirajo mezolimbično dopaminergično pot. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 89, 2046–205010.1073 / pnas.89.6.2046 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Spanagel R., Herz A., Shippenberg TS (1990). Učinki opioidnih peptidov na sproščanje dopamina v jedru jezgrov: študija mikrodialize in vivo. J. Neurochem. 55, 1734–174010.1111 / j.1471-4159.1990.tb04963.x [PubMed] [Cross Ref]
• Spangler R., Ho A., Zhou Y., Maggos CE, Yuferov V., Kreek MJ (1996). Regulacija mRNA kappa opioidnega receptorja v možganih podgan z dajanjem vzorca kokaina v obliki binge in korelacijo z mRNA preddinorfin. Brain Res. Mol. Brain Res. 38, 71–7610.1016 / 0169-328X (95) 00319-N [PubMed] [Cross Ref]
• Spangler R., Unterwald E., Kreek M. (1993). Dajanje kokaina zaradi prekomernega pika povzroči stalno povečanje mRNA prodinnorfina pri kaudatih podgan. Možgani Res. Mol. Možgani Res. 19, 323–32710.1016 / 0169-328X (93) 90133-A [PubMed] [Cross Ref]
• Staley JK, Rothman RB, Rice KC, Partilla J., Mash DC (1997). Kappa2 opioidni receptorji na limbičnih območjih človeških možganov kokain povišujejo pri smrtnih žrtvah predoziranja. J. Nevrosci. 17, 8225–8233 [PubMed]
• Svingos A., Chavkin C., Colago E., Pickel V. (2001). Velika koekspresija k-opioidnih receptorjev in prenašalca dopamina v jedru vključuje aksonske profile. Synapse 42, 185–19210.1002 / syn.10005 [PubMed] [Cross Ref]
• Tang AH, Collins RJ (1985). Vedenjski učinki novega analgetika kappa opioid, U-50488, pri podganah in opicah. Psihoparmakologija (Berl.) 85, 309–31410.1007 / BF00428193 [PubMed] [Cross Ref]
• Tejeda HA, Shippenberg TS, Henriksson R. (2012). Dinnorfin / kappa-opioidni receptorski sistem in njegova vloga pri psihiatričnih motnjah. Celica. Mol. Life Sci. 69, 857–89610.1007 / s00018-011-0844-x [PubMed] [Cross Ref]
• Thompson A., Zapata A., Justice J., Vaughan R., Sharpe L., Shippenberg T. (2000). Aktivacija kappa-opioidnih receptorjev spremeni vnos dopamina v jedro in nasprotuje učinkom kokaina. J. Nevrosci. 20, 9333–9340 [PubMed]
• Ur E., Wright DM, Bouloux PM, Grossman A. (1997). Učinki spiradolina (U-62066E), agonista kappa-opioidnih receptorjev, na nevroendokrino delovanje pri človeku. Br. J. Pharmacol. 120, 781–78410.1038 / sj.bjp.0700971 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Valdez GR, Platt DM, Rowlett JK, Ruedi-Bettschen D., Spealman RD (2007). Vzpostavitev kokaina pri opicah, ki jih povzroča agonist Kappa: vloga opioidov in mehanizmov, povezanih s stresom. J. Pharmacol. Exp Ther. 323, 525–53310.1124 / jpet.107.125484 [PubMed] [Cross Ref]
• Valjent E., Bertran-Gonzalez J., Herve D., Fisone G., Girault JA (2009). Če pogledamo BAC na striatalno signalizacijo: analiza celic za nove transgene miši. Trendi Nevrosci. 32, 538–54710.1016 / j.tins.2009.06.005 [PubMed] [Cross Ref]
• Van Bockstaele EJ, Gracy KN, Pickel VM (1995). Dynorphin-imunoreaktivni nevroni v jedru podgane: ultrastruktura in sinaptični vnos iz terminalov, ki vsebujejo snov P in / ali dinnorfin. J. Comp. Nevrol. 351, 117–13310.1002 / cne.903510111 [PubMed] [Cross Ref]
• Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R., Logan J., Schlyer DJ in sod. (1993). Zmanjšana razpoložljivost receptorjev dopamina D2 je povezana z zmanjšano frontalno presnovo pri uživalcih kokaina. Synapse 14, 169–17710.1002 / syn.890140210 [PubMed] [Cross Ref]
• Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D., Shiue CY, Alpert R. in sod. (1990). Učinki kronične zlorabe kokaina na postsinaptične receptorje dopamina. Am. J. Psihiatrija 147, 719–724 [PubMed]
• Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R., Angrist B., Gatley SJ in sod. (1999). Povezanost hrepenenja, ki ga povzroča metilfenidat, s spremembami v desnem striato-orbitofrontalnem metabolizmu pri zastrupiteljih kokaina: posledice odvisnosti. Am. J. Psihiatrija 156, 19–26 [PubMed]
• Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Gatley SJ, Hitzemann R. et al. (1997). Zmanjšana striptična dopaminergična odzivnost pri osebah, ki so odvisne od razstrupljanja kokaina. Narava 386, 830–83310.1038 / 386830a0 [PubMed] [Cross Ref]
• Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Hitzemann R., Ding YS in sod. (1996). Zmanjša se dopaminski receptorji, pri alkoholikih pa ne pri prevoznikih dopamina. Alkohol. Clin. Exp Res. 20, 1594–1598 [PubMed]
• Volkow ND, Wang G.-J., Fowler JS, Logan J., Schlyer D., Hitzemann R. et al. (1994). Slikovna endogena konkurenca dopamina s [¹¹C] rakloprid v človeških možganih. Synapse 16, 255–26210.1002 / syn.890160402 [PubMed] [Cross Ref]
• Von Voigtlander PF, Lewis RA (1982). U-50,488, selektivni agonist oppaidnih opioidov: primerjava z drugimi znanimi agonisti kappa. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psihiatrija 6, 467–47010.1016 / S0278-5846 (82) 80130-9 [PubMed] [Cross Ref]
• Wadenberg ML (2003). Pregled lastnosti spiradolina: močan in selektiven agonist kappa-opioidnih receptorjev. CNS Drug Rev. 9, 187–19810.1111 / j.1527-3458.2003.tb00248.x [PubMed] [Cross Ref]
• Walsh SL, Geter-Douglas B., Strain EC, Bigelow GE (2001). Enadolin in butorphanol: ocena kappa-agonistov o farmakodinamiki kokaina in samoupravi kokaina pri ljudeh. J. Pharmacol. Exp Ther. 299, 147–158 [PubMed]
• Walters CL, Blendy JA (2001). Različne zahteve za protein, ki se veže na odziv cAMP, pri pozitivnih in negativnih krepilnih lastnostih zlorabe zdravil. J. Nevrosci. 21, 9438–9444 [PubMed]
• Wang GJ, Smith L., Volkow ND, Telang F., Logan J., Tomasi D., et al. (2012). Zmanjšana aktivnost dopamina napoveduje ponovitev pri zastrupiteljih metamfetamina. Mol. Psihiatrija 17, 918–92510.1038 / mp.2011.86 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Fischman M., Foltin R., Abumrad NN in sod. (1997). Zlorabe kokaina s starostjo ne kažejo izgube prevoznikov dopamina. Life Sci. 61, 1059–106510.1016 / S0024-3205 (97) 00614-0 [PubMed] [Cross Ref]
• Wee S., Koob GF (2010). Vloga opioidnega sistema dinorfin-kappa pri krepitvi učinkov zlorabe drog. Psihoparmakologija (Berl.) 210, 121–13510.1007 / s00213-010-1825-8 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Wee S., Orio L., Ghirmai S., Cashman JR, Koob GF (2009). Inhibicija kapio opioidnih receptorjev je pri podganah s podaljšanim dostopom do kokaina zmanjšala vnos kokaina. Psihoparmakologija (Berl.) 205, 565–57510.1007 / s00213-009-1563-y [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Weiss F., Paulus MP, Lorang MT, Koob GF (1992). Povečanje zunajceličnega dopamina v jedru, pridobljenem s kokainom, je obratno povezano z bazalnimi nivoji: učinki akutnega in ponavljajočega dajanja. J. Nevrosci. 12, 4372–4380 [PubMed]
• Wise RA (2008). Dopamin in nagrada: hipoteza o anhedoniji 30 let. Nevrotox. Res. 14, 169–18310.1007 / BF03033808 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Wu JC, Bell K., Najafi A., Widmark C., Keator D., Tang C. et al. (1997). Zmanjševanje strijatalnega vnosa 6-FDOPA s povečanjem trajanja odvzema kokaina. Neuropsychopharmacology 17, 402–40910.1016 / S0893-133X (97) 00089-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Xi ZX, Fuller SA, Stein EA (1998). Sproščanje dopamina v jedru med jedro uporabe heroina modulira kapio opioidni receptorji: in vivo hitra ciklična študija voltammetrije. J. Pharmacol. Exp Ther. 284, 151–161 [PubMed]
• Yokoo H., Yamada S., Yoshida M., Tanaka M., Nishi S. (1992). Z večkratnim zdravljenjem z metamfetaminom oslabimo zaviralni učinek dinnorfina na sproščanje dopamina v jedru podgane. EUR. J. Pharmacol. 222, 43–4710.1016 / 0014-2999 (92) 90461-C [PubMed] [Cross Ref]
• Ti ZB, Herrera-Marschitz M., Terenius L. (1999). Modulacija sproščanja nevrotransmiterja v bazalnih ganglijih možganov podgane z dinnorfinimi peptidi. J. Pharmacol. Exp Ther. 290, 1307–1315 [PubMed]
• Yuferov V., Zhou Y., Laforge KS, Spangler R., Ho A., Kreek MJ (2001). Povišanje ekspresije mRNA možganov morskega prašička v preddinorfinu in aktivnost osi hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza z uporabo kokaina v obliki binge. Brain Res. Bik. 55, 65–7010.1016 / S0361-9230 (01) 00496-8 [PubMed] [Cross Ref]
• Zhang Y., Butelman ER, Schlussman SD, Ho A., Kreek MJ (2004a). Vpliv endogenega kapio opioidnega agonista dinnorfina A (1-17) na kokain, ki ga povzroča povečanje ravni dopamina v strijcu in kokaina, ki ga povzroča mesto pri miših C57BL / 6J. Psihoparmakologija (Berl.) 172, 422–42910.1007 / s00213-003-1688-3 [PubMed] [Cross Ref]
• Zhang Y., Butelman ER, Schlussman SD, Ho A., Kreek MJ (2004b). Vpliv kapio opioidnega agonista R-84760 na kokain, povzročeno povečanje ravni stpamtalnega dopamina in kokaina, ki ga povzroča mesto pri miših C57BL / 6J. Psihoparmakologija (Berl.) 173, 146–15210.1007 / s00213-003-1716-3 [PubMed] [Cross Ref]
• Zhang Y., Schlussman SD, Rabkin J., Butelman ER, Ho A., Kreek MJ (2013). Kronična stopnja izpostavljenosti kokainu, abstinenca / odtegnitev in kronična ponovna izpostavljenost: učinki na strijatalni dopamin in opioidni sistem pri miših C57BL / 6J. Nevrofarmakologija 67, 259–26610.1016 / j.neuropharm.2012.10.015 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Zhou Y., Spangler R., Schlussman SD, Yuferov VP, Sora I., Ho A., et al. (2002). Učinki akutnega "prenapetostnega" kokaina na pretodnorfin, preproenkefalin, proopiomelanokortin in koncentracijo mRNA receptorja za sproščanje kortikotropin-hormona v striatumu in osi hipotalamično-hipofizno-nadledvične žleze miši z izločanjem mu-opioidnih receptorjev. Synapse 45, 220–22910.1002 / syn.10101 [PubMed] [Cross Ref]
• Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R., Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ (1996). Povečano vezanje opioidnih receptorjev, ki ga PET odkrije pri moških, odvisnih od kokaina, je povezano s hrepenenjem kokaina. Nat. Med. 2, 1225–122910.1038 / nm1196-1225 [PubMed] [Cross Ref]