Ste tukaj Bog, ki mi je dopaminski nevron
September 30, 2013 · po Talia Lerner
Dopaminski nevroni so nekateri najbolj raziskanih, najbolj senzacionaliziranih nevronov tam. V zadnjem času pa so skozi malo identitetne krize. Kaj je dopaminski nevron? Nekaj zanimivih nedavnih preobratov v raziskavah dopamina je dokončno razbudilo mit, da so dopaminski nevroni vse vrste - in podvomite v katero koli študijo, ki bi jih obravnavala kot take.
Obstaja veliko načinov, pri katerih dopaminski nevron (opredeljen kot nevron, ki sprošča nevrotransmiter dopamin) ni samo dopaminski nevron. Tu se bom osredotočil na tri res kul načine:
- Vsi nevroni, ki sproščajo dopamin, ga sproščajo na istem mestu hkrati. Dopaminski nevroni imajo različno vlogo v možganski funkciji in vedenju, odvisno od tega, kako so povezani v nevronska vezja.
- Vsi nevroni, ki sproščajo dopamin, sproščajo le dopamin. Nekateri lahko sprostijo tudi druge nevrotransmiterje, kar bi lahko imelo globoke učinke na vpliv na delovanje nevronskih vezij.
- Vsi nevroni, ki sproščajo dopamin, vedno sproščajo dopamin. Nekateri nevroni lahko vklopijo ali izklopijo svojo napravo za sintezo dopamina. Zaradi te sposobnosti jih v prejšnjih raziskavah morda sploh niso prepoznali kot dopaminske nevrone.
Preden vam opišem te vznemirljive nove ugotovitve, naj vam dam standardni uvod Neuroscience 101 v nevrone dopamina. Ta vplivna teorija delovanja dopaminskih nevronov prihaja iz Wolframa Schultza in sodelavčevega znanstvenega prispevka 1997,Nevronski substrat napovedi in nagrade. " Pokazalo je, da dopaminski nevroni, ki streljajo z neko hitrostjo ozadja, bolj sprožijo odziv na nepredvidene, vendar ne napovedane nagrade. Če pričakujete nagrado in je ne dobite, dopaminski nevroni odpadejo manj. Ta ugotovitev je vodila Schultz et al. predlagati, da dopaminski nevroni kodirajo "napako napovedovanja napak." To pomeni, da vam povedo, ali so stvari tako dobre, boljše ali slabše, kot ste pričakovali. Schultz et al. nadaljuj s stanjem »Odzivi teh nevronov so relativno homogeni - različni nevroni se odzivajo na enak način in različni apetitni dražljaji sprožijo podobne odzive nevronov. Vsi odzivi se pojavljajo pri večini dopaminskih nevronov (55 do 80%). "
Vloga dopaminskih nevronov kot računalnikov napake napovedovanja nagrade ostaja fascinantna in vredna vrsta raziskav, če pa je napaka napovedovanja nagrade VSE, kar počnejo dopaminski nevroni, potem za kaj potrebujemo 400,000-600,000 od njih? * Tukaj je zemljevid, kje možganski dopaminski nevroni se nahajajo (v preseku možganov glodavca):
Porazdelitev celičnih skupin dopaminskih nevronov A8-A16 v možganih odraslega glodavca. Prirejeno po Björklund, A. in Dunnett, SB Dopaminski nevronski sistemi v možganih: posodobitev. Trendi v nevroznanosti 30, 194–202 (2007).
* Pri ljudeh. V opicah obstajajo 160,000-320,000 in pri glodalcih le 20,000-45,000.
Če pogledamo ta diagram, se že zdi, da obstaja nekaj grobih anatomskih razlik med skupinami dopaminskih nevronov, zato jih označujemo z A8-A16. Obstajajo tudi lepše anatomske razlike, za katere se izkaže, da nimajo tako subtilnih funkcionalnih posledic. V prvi vrstici študija se bom osredotočil tukaj, Lammel idr. določiti razlikovanje dopaminskih nevronov v ventralnem tegmentalnem območju (VTA ali A10 na zgornji sliki) po njihovi povezanosti z drugimi možganskimi območji. Lammel in sod. opazili, da sta znotraj VTA vsaj dve ločeni populaciji dopaminskih nevronov. Ena populacija dobi vhodne signale iz možganskega območja, ki se imenuje laterodorsalni tegmentum, in izhodne signale pošlje v možgansko območje, imenovano nukleus acumbens (pokličite te nevrone LDT-dopamin-NAc). Druga populacija dobi vhod iz lateralne habenule in pošlje izhode v prefrontalno skorjo (pokličite te LHb-dopamin-PFC nevrone). Pa kaj? Ali dejstvo, da so ti dopaminski nevroni povezani v različne možganske kroge, sploh pomeni vedenje? Lammel in sod. pokazala, da ima vseeno. Ko (z uporabo optogenetika!) v miših so aktivirali vnose v nevrone LDT-dopamin-NAc, ugotovili so, da živali tvorijo pozitivne povezave s kontekstom, v katerem so bile stimulirane. Več časa so se odločili preživeti v delu škatle, kjer so dobili možgansko stimulacijo. V nasprotju s tem, ko Lammel in sod. aktivirali vhode v nevrone LHb-dopamin-PFC, opazili smo ravno obratno. Živali so se izogibale delu škatle, kjer so dobile stimulacijo. V drugi raziskavi Ko so miši seveda doživele nekaj dobrega ali nekaj slabega, so bile iste skupine ločeno modulirane. Mišam, ki so dajale kokain, so pokazale povečano moč poti LDT-dopamin-NAc, vendar na poti LHb-dopamin-PFC ni sprememb. Pri miših, ki so jim dražile šipo, ni bilo sprememb na poti LDT-dopamin-NAc, ampak povečana moč poti LHb-dopamin-PFC.
Podpiranje Schultz et al. Začetne trditve, da so dopaminski nevroni homogeni, Lammel in sod. odkril, da niso. Ta revizija se je verjetno zgodila zaradi vse večje občutljivosti orodij, ki so na voljo, kar se je precej spremenilo od 1990-ov do 2010-ov. Novejša in boljša orodja so v kombinaciji z malo kreativnosti dovolila Lammel idr. razlikovati subtilnosti, ki niso bile dostopne Schultzu et al. Lammel in sod. pripomogel k izkazovanju prepričanja, da ste ugotovili cel razred nevronov, ker vidite odzive v populaciji 55-80%, še posebej, če niste povsem prepričani (ali ne bi smeli) glede meril, ki jih sem določil to populacijo. (Vprašanje definiranja dopaminskih nevronov med in vivo posnetki nevronov je BOLJ druga težava). Vsa zasluga na svetu za Schultz et al. za prižiganje ognja raziskovanja dopamina, vendar je bilo bolj izhodišče kot končna točka.
Razvrščanje nevronov po možganskih krogih, v katerih sodelujejo, je smiselno, če poskušate ugotoviti, kako možganska vezja delujejo. Kaj pa, če poskušate ugotoviti dopaminski del dopaminskih nevronov? Večina raziskav dopaminskih nevronov predvideva, da ko se dopaminski nevron sproži, sprosti nevrotransmiter dopamin, majhno molekulo, ki je videti takole:
Pravzaprav smo tako definirali "dopaminski nevron". Vendar pa se, kot je to pogosto v znanosti, situacija izkaže, da ni tako preprosta. V drugi vrstici nedavnih raziskav, o katerih bom razpravljal tukaj, so znanstveniki pokazali dokaze, da dopaminski nevroni lahko skupaj z dopaminom sproščajo druge molekule nevrotransmiterja, imenovana glutamat in GABA.
Pravzaprav različne podvrsta dopaminskih nevronov najverjetneje sočasno sproščajo glutamat ali GABA. Študije pri Hnasko in sod. in Stuber in sod. dokazali, da dopaminski nevroni v VTA sočasno sproščajo glutamat. Najprej so opazili, da mnogi dotaminski nevroni VTA izražajo prenosnik glutamata, imenovan VGLUT2, protein, ki pakira glutamat za sproščanje iz nevronov. Ali je prisotnost VGLUT2 pomenila, da so dopaminski nevroni poleg dopamina pakirali še glutamat? Da bi pregledali to vprašanje, so znanstveniki preučili odzive nevronov v jedru jedra (eno mesto, na katerega dopaminski nevroni pošiljajo izhode, glej razpravo Lammela in sod. Zgoraj) na stimulacijo nevronov z dopaminom. Dejansko so opazili hitre, vznemirljive odzive jeder, ki nevrone pojavijo na stimulacijo VTA dopaminskih nevronov tipa, ki bi bil skladen z glutamatergičnim in ne dopaminergičnim odzivom. Te odzive so blokirali antagonisti receptorjev glutamata, ne pa antagonisti receptorjev dopamina. Poleg tega pri miših, ki so gensko manipulirane zaradi pomanjkanja VGLUT2 v nevronih dopamina, takšnih odzivov ni bilo.
Kljub temu se lahko sprosti glutamat v vseh dopaminskih nevronih. Kot v študijah Lammel et al. Je povezanost pomembna. Stuber in sod. opazili, da dopaminski nevroni v sosednjem območju, imenovanem substantia nigra (A9), ki pošilja izhode v dorzalni striatum, niso pokazali dokazov o sproščanju glutamata. Ta negativni rezultat je še vedno sporen. Druga skupina, Tritsch in sod., opazili nekaj dokazov o sproščanju glutamata nevronov substantia nigra. Poleg tega so dokazali, da ti nevroni substantia nigra dopamin sočasno sproščajo še en nevrotransmiter: GABA. Vendar nenavadno, da nevroni substantia nigra dopamina ne izražajo VGAT, običajnega prenašalca GABA. Namesto tega sta Tritsch in sod. ugotovili, da lahko VMAT, prevoznik dopamina, sočasno prevaža GABA in ga zapakira za sinaptično sproščanje skupaj z dopaminom. Ugotovitve Tritsch et al. Bi se lahko posplošile izven nevronov substantia nigra dopamina. Dokler je okoli GABA, lahko vse, kar izraža VMAT, paket in sprosti tudi to GABA. Ključno vprašanje, ki izhaja iz študije Tritsch et al., Je, kje in kdaj se sintetizira GABA v substanci nigra. Kljub temu je tam.
Posledice večinoma sočasno sproščanja glutamata in GABA iz dopaminskih nevronov. Edini prijavljeni vedenjski učinek je pri Hnasko in sod. papir. Pokažejo, da miši, ki jim v dopaminskih nevronih primanjkuje VGLUT2, v odzivih na kokain ustrezajo manj kot običajnim miši. To je za zdaj. Če nič drugega, prikazuje, koliko moramo še izvedeti o pojavu sočasnega sproščanja oddajnika.
Doslej smo videli, da dopaminski nevroni lahko signalizirajo različne stvari, če so vtaknjeni v različna možganska vezja in da lahko vsaj delno igrajo dodeljeno vlogo v možganskem vezju z uporabo kemikalij, ki niso le dopamin. V tretji vrstici raziskovanja, ki jo bom preučil tukaj, bomo na sliko dodali še en sloj resnično zapletene zaplete: dopaminski nevroni lahko spremenijo način sodelovanja v možganskem vezju s spreminjanjem tega, ali izdelujejo in ne sploh sproščajo dopamin. V tem primeru, Dulcis in sod. pogledal nekoliko drugačno skupino dopaminskih nevronov od tistih, o katerih sem govoril do zdaj, ki se nahajajo v hipotalamusu. Opazili so, da se zdi, da število dopaminskih nevronov pri podganah niha z dolžino "dnevne svetlobe", ki so jo doživeli podgane. Dnevno svetlobo postavim v narekovaje, ker ni resnična dnevna svetloba - samo ne glede na to, ali so luči prižgane v zelo nadzorovanih laboratorijskih nastavitvah. Večina laboratorijskih živali vidi 12 ur svetlobe na dan, vendar Dulcis in sod. poskusili tudi samo 5 ur na dan ali do 19. Podgane, ki so doživele dolge dni, so imele v hipotalamusu manj dopaminskih nevronov, podgane, ki so doživele kratke dni, pa več. Po nadaljnjem pregledu so ugotovili, da spremembe števila nevronov dopamina v različnih svetlobnih pogojih niso posledica nevronov, ki umirajo in se rodijo. Enak nevron je bil dejansko prisoten v vseh pogojih, vendar so vklopili ali izklopili svojo dopaminsko noto. Še vedno ni jasno, zakaj izpostavljenost svetlobi povzroča te spremembe oziroma kakšne so natančne posledice vedenja. Podgane, ki so imele dolge dni in manj dopaminskih nevronov, so pokazale depresivno in tesnobno vedenje (ne pozabite, da so podgane nočne in imajo raje temne). Podgane, katerih hipotalamični dopaminski nevroni so bili ubiti s toksinom. Če pa so dopaminske nevrone ubili s toksinom, medtem ko so podgane dnevno prejemale 12 ure svetlobe in so podgane prejemale le 5 ur svetlobe na dan, so bili prej ne-dopaminergični nevroni rekrutirani za sproščanje dopamina in manj depresivnih in tesnobnih opazili so vedenja. Precej kul! In kar je pomembno, to delo dokazuje, da se lahko nevroni, ki jih prej ne bi niti opredelili kot dopaminski nevroni, pretvorijo v prave pogoje. Nekateri vidiki naših možganov so zgrajeni tako, da so stabilni, vendar se mnogi ves čas spreminjajo, kar nam omogoča, da se ponotranjimo in prilagodimo svojim izkušnjam.
Kaj smo se po vseh teh študijah naučili? Zame je velika slika tega, da razumevanje možganov pomeni ceniti kompleksnost. Če smo nekoliko bolj specifični, pomeni povezovanje molekul in celic s krogi in vedenjem, da bi dobili definicije bioloških entitet, ki segajo v modalitete študija. Nič več združevanja nevronov samo po enem nevrotransmiterju, ki ga lahko sprostijo. To združevanje je včasih lahko še kako pomembno, vendar, kot smo videli v zgornjih raziskavah, ni vedno. Če razmišljamo o ponovni opredelitvi skupine, ki je formalno znana kot dopaminski nevroni, moramo pogledati tudi desetletja prejšnje literature s perspektive, ki jo ponuja za nazaj. Ne gre za to, da so podatki v starejših raziskavah dopaminskih nevronov napačni, vendar sklepi morda niso povsem takšni, kot smo mislili, da so. Kar bi lahko bilo dobro. Številni skrivni argumenti o tem, kaj natančno kodirajo dopaminski nevroni, se dejansko lahko rešijo tako, da razumejo, da počnejo različne stvari v različnih okoliščinah. Ne bodite prestrašeni: morda se zdi zmedeno, a to je povsem običajen postopek zorenja znanosti. Proces ni samo normalen, ampak je ključnega pomena. Znanstveniki morajo nenehno dvomiti in revidirati naše definicije, da odražajo pomemben konceptualni napredek.
Definicije so lahko zmede. Lahko so tudi precej dolgočasni in skrbi me, da prevečkrat ljudi odganjajo od znanosti. Ko sem bil začetnik študenta biologije, sem ure in ure porabljal kartice, da bi si lažje zapomnil, kar se je zdelo kot neskončne definicije. Na to sem gledal kot na dolgotrajno, a potrebno iniciacijo v klub biologov. V bistvu sem, čeprav nekako omamen, rekel, da se moram naučiti besednjaka, da bom lahko z delujočimi znanstveniki razpravljal o vprašanjih višjega reda. Kar sem cenil, ko sem napredoval v svoji karieri, je to, kako so odtehtane tiste nekoč na videz črno-bele, pravilne ali napačne opredelitve - koliko tankočutnosti in zgodovine je zbranih vanje. Znanstvene opredelitve, kot definicija nevrona dopamina, ne zagotavljajo samo skupnega jezika; strukturirajo samo naravo naših preiskav. To strukturo potrebujemo, da nadaljujemo s svojimi poskusi, vendar se moramo, ko to počnemo, zavedati tudi načinov, kako nas te definicije lahko omejijo. Določene skupine primerjamo med seboj. Govorimo o skupinskih povprečjih. Torej natančno, katere stvari so vključene v naše skupine, lahko dramatično vplivajo na to, kako izgledajo naši podatki in kaj se odločimo, da pomenijo. Tako se moramo vedno zavedati pristranskosti, ki so značilne za naše kategorizacije. Morda definicije navsezadnje niso tako dolgočasne! Pogovori o teh pripombah bi lahko precej začinili uvodno gradivo, medtem ko bi študente naučili razmišljati kot pravi znanstveniki.
Posebno pravočasno se izkaže, da je določanje tipov nevronskih celic precej pravočasno. Pred nekaj tedni prvi vmesno poročilo iz delovne skupine pobude BRAIN je izšla (glej tudi Astra Bryant's objava na temo). V njem je predstavljenih devet prednostnih raziskovalnih področij za FY 2014, prvo od njih je "generiranje popisa vrst celic." Poročilo prepoznava vprašanja, o katerih sem razpravljala tukaj:
O tem, kakšen je nevronski tip, še ni soglasja, saj lahko različni dejavniki, vključno z izkušnjami, povezljivostjo in nevromodulatorji, diverzificirajo molekularne, električne in strukturne lastnosti prvotno podobnih nevronov. V nekaterih primerih morda ne obstajajo niti ostre meje, ki bi ločevale podtipe drug od drugega. Kljub temu obstaja splošno soglasje, da se vrste lahko začasno določijo z invariantnimi in na splošno lastnimi lastnostmi in da lahko ta razvrstitev predstavlja dobro izhodišče za popis. Popis naj se tako začne z dobro opisanimi velikimi razredi nevronov (npr. Ekscitacijski piramidalni nevroni skorje) in nato nadaljuje v bolj kakovostne kategorije znotraj teh razvrstitev. Ta popis bi bil sprejet z vednostjo, da bo sprva nepopoln in se bo izboljšal zaradi ponovitve.
Odgovor na vprašanje "Kaj je dopaminski nevron?" Ni ravno prihajajoč, vendar je pomemben prvi korak odmevno prepoznavanje vprašanja in financiranje, ki bi mu moralo slediti. Navdušite to.
;
