Izguba faznega signaliziranja dopamina: nov marker za zasvojenost (2014)

Minimalizem

Kakšno vlogo igra dopamin pri odvisnosti? To vprašanje je bilo v zadnjih štirih desetletjih v ospredju raziskav odvisnosti. V tem časovnem obdobju številne študije vključujejo mezolimbični in nigrostriatalni prenos dopamina v koristne učinke psihostimulantnih zdravil in pogojene učinke zdravil. Vzporedno je več vidnih teorij odvisnosti, osredotočenih na dopaminergiko, ki trdijo, da je prenašanje dopamina v ventralnem in / ali dorzalnem striatumu kritično za psihostimulacijsko zasvojenost ^1-5, so se pojavili. Te teorije so bile izpeljane predvsem iz raziskav z uporabo lezij, receptorskih farmakologij in tehnik mikrodialize, ki nimajo časovne ločljivosti za oceno vloge hitrega faznega prenosa dopamina, ki je ključnega pomena za nagrajevanje učenja ⁵, v živalskih modelih odvisnosti od psihostimulantov. Razvoj hitrega skeniranja vivo voltammetrija za merjenje subsekundnega faznega sproščanja dopamina in kasnejši razvoj kroničnih vsadljivih mikrosenzorjev ⁶ za določitev nihanj sproščanja nevrotransmiterja pri obnašanju glodalcev je sčasoma Willuhn omogočil et al. ⁷ za reševanje tega vprašanja.

V prejšnji študiji ⁸, je raziskovalna skupina uporabila metodologijo kroničnega vsadljivega mikrosenzorja, da je preizkusila specifično napoved teorije odvisnosti, ki temelji na dopaminu ⁵, ki trdi, da se dopaminski nadzor kokainske samouprave s časom preusmeri od ventralnega v dorzalni striatum. Ugotovili so, da je v ventralnem striatumu podgan, ki so se usposabljali za samoiniciacijo kokaina na uro 1 na dan (pogoj z omejenim dostopom), fazni signal dopamina takoj po pritisku na ročico za injiciranje kokaina v tednu 1 višji kot v tednih 2 in 3 . Nasprotno faznega signala dopamina v dorzalnem striatumu v tednu 1 niso opazili, pojavil pa se je med tedni 2 – 3. Ti podatki podpirajo teorijo odvisnosti od učenja, ki temelji na dopaminu.

V pričujoči študiji Willuhn et al. ⁷ Nadalje so preizkusili to vplivno teorijo z uporabo ustreznega postopka samo-dajanja odvisnosti, v katerem podgane s podaljšanim dostopom do kokaina (6 ur ali več na dan) sčasoma povečajo ali povečajo vnos kokaina. Ta postopek naj bi modeliral prehod od prekinitve omejene uporabe drog do čezmerne uporabe pri ljudeh ⁹. Neposredna napoved bi bila, da bo v postopku stopnjevanja razširjenega dostopa fazni signal dopamina 'prej' prenesel iz ventralnega v dorzalni striatum. Rezultati njihove študije pa so bili v nasprotju s to napovedjo.

Avtorji so vsadili voltametrične elektrode v ventralni striatum (jedro acumbens jedro) in dorzalni striatum (dorsolateralno območje) podgan. Nato so jih v tednu 1 usposobili za pokostitev nosu (operacijski odziv) za intravenski kokain med dnevnimi sejami s kratkim dostopom do 1; infuzije kokaina so bile seznanjene z drugo-tonsko lučjo 20. V naslednjih tednih 3 so podgane podaljšale dnevni kokain v 6 urah. V teh tednih 3 so avtorji izmerili fazno signalizacijo dopamina takoj po vsakem odzivu na nos. Mislimo, da fazni signal dopamina odraža pogojen odziv dopamina na zdravila, ki so povezane z zdravilom ⁶.

V tednu 1 so avtorji opazili fazni signal dopamina v ventralnem striatumu takoj za ojačanim nosnim pokom; ta signal se je v tednih 2 in 3 postopno zmanjšal. Podatki potrjujejo in razširjajo njihove prejšnje ugotovitve za podgane, ki jim je bil kratek dostop do kokaina ⁸. Vendar je v nasprotju s svojimi prejšnjimi ugotovitvami za fazno signalizacijo dopamina v dorzalnem striatumu med kratkim dostopom do kokaina, med podaljšanim dostopom fazni signal dopamina v drugem tednu šibko izzvenel in v tretjem tednu popolnoma izginil (Slika 1). Ti podatki kažejo, da izguba faznega signala dopamina v ventralnem, ne pa tudi dorzalnem striatumu napoveduje stopnjevanje samo-dajanja kokaina.

  

Slika 1

Primerjava opazovanj faznih sprememb dopamina in vivo s strani Willuhna in drugih.7 s napovedmi treh vidnih teorij zasvojenosti za fazno nevrotransmisijo dopamina med stopnjevanjem samo-dajanja kokaina.

Avtorja sta ta sklep tudi podprla post-hoc analizira podatke iz sedanje študije s podaljšanim dostopom ⁷ in prejšnja študija s kratkim dostopom ⁸, kar kaže, da je izguba faznega signala dopamina v ventralnem, ne pa tudi dorzalnem striatumu povezana z naraščajočo uporabo kokaina, neodvisno od dnevnih pogojev dostopa. Z drugimi besedami, pri podganah ni prišlo do izgube faznega signala dopamina iz obeh pogojev dostopa, ki so med tednom obdobja 3 ohranjali stabilno samokokacijo kokaina. Dodatna podpora avtorjevim ugotovitvam je provokativno opazovanje, da sistemske ali ventralne striatumske injekcije L-DOPA, predhodnika dopamina, zmanjšajo eskalirano kokainsko samoupravo na 'predhodno eskalirane' ravni, in izjemno je L-DOPA obnavljal tudi fazni signal dopamina v ventralnem striatumu. Rezultati skupaj kažejo, da je eskalirano kokainsko samoiniciacija posledica ogrožene funkcije ventralnega strijatalnega dopamina, kar se odraža v izgubi faznega signala dopamina v tej možganski regiji. Nepričakovani rezultati Willuhna et al. ⁷ lahko ima posledice tako za teorije odvisnosti kot za zdravljenje odvisnosti od kokaina.

Kar zadeva teorije odvisnosti, razmislimo, v kolikšni meri se sedanji podatki ujemajo s tremi vplivnimi razredi teorij odvisnosti: spodbujevalna občutljivost ³, odklonsko učenje navad ⁵ in nasprotnikov postopek ¹⁰ (Slika 1). Teorija spodbujevalne preobčutljivosti napoveduje, da bi bilo povečanje samo-dajanja kokaina povezano s povečanim ventralnim striatalnim dopaminergičnim odzivom na zdravila, ki so povezane z drogami, napoved, ki je neposredno nasprotna Willuhnu et al. podatkov. Kot že omenjeno, je teorija odvisnosti, ki temelji na dopaminu, temeljila na navadi ⁵ napoveduje, da bi bila stopnja samo-dajanja kokaina povezana z okrepljenim dorzalnim striatumom dopaminergičnim odzivom na opozorilne droge, tudi ta napoved ni bila potrjena. Nasprotno pa teorije nasprotniškega procesa predvidevajo, da bi bil razširjen dostop do kokaina in povečanje vnosa drog povezan z zmanjšanim faznim signalom dopamina zaradi hipodopaminergičnega stanja, ki ga povzroča droga, kar vodi do disforičnega umika kokaina, ki si prizadeva za ponovno vzpostavitev signala dopamina v normalno stanje, naivnost na ravni drog ^{10, 11}. Vendar pa je na podlagi rezultatov Willuhna še prezgodaj zavreči katero koli od teh teorij et al.: njihova študija je ocenila le en vidik prenosa presinaptičnega dopamina, vse ocene pa so bile omejene na vsakodnevne seje samo-dajanja.

Rezultati te študije sprožajo vprašanja za prihodnje raziskave. Eno vprašanje je, ali se bo fazna signalizacija dopamina v ventralnem in / ali dorzalnem striatumu ponovno pojavila v obdobjih abstinence, ko se odziv na kokain sčasoma postopoma povečuje. Drugo vprašanje je, ali bi izguba ventralnega striatumskega faznega dopaminskega signala napovedovala stopnjevanje opiata (npr. Heroina) pri samo-dajanju. Kot dokazi kažejo, da ventralni striatum dopamin ne igra kritične vloge pri samo-dajanju heroina ¹², predvidevamo, da to morda ne bo šlo.

In končno, provokativni rezultati kronične uporabe L-DOPA, ki jih je pokazal Willuhn et al. ⁷ lahko vplivajo na razvoj zdravil za odvisnost od kokaina. Zaenkrat še ni odobrenih FDA zdravil za odvisnost od kokaina. Vendar pa je več kliničnih študij nakazalo, da nadomestno zdravljenje na osnovi agonista (npr. Peroralni amfetamin na recept) zmanjšuje nezakonito uporabo kokaina ¹³. Podatki Willuhna et al. ⁷ zagotovili dodatne predklinične dokaze za koristnost tega načina zdravljenja na osnovi agonista.

Slika 1 Primerjava Willuhnovih opazovanj faznih sprememb dopamina in vivo et al. ⁷ s napovedmi treh izrazitih teorij odvisnosti za fazni nevrotransmisijo dopamina med eskalacijo kokaina. Napovedi za spodbujevalno-senzibilizacijo (modro senčenje), teorije o abberrantnem učenju (oranžno senčenje) in teorije nasprotnikovega procesa (rdeče senčenje), kot tudi opažene Willuhnove fazne spremembe dopamina et al. (turkizno senčenje, krepke sledi) za ventromedialni striatum (VMS, modro območje možganov in sledi) in dorsolateralni striatum (DLS, rdeče območje možganov in sledi). Fazični dopaminski signal je poravnan (čas 0) na podganah okrepljenih reakcijah z nosom, zaradi česar dobimo infuzijo kokaina, povezano s tonsko svetlobo. Vse sledi, povezane s teoretičnimi napovedmi, so hipotetične, empirične sledi pa so reprezentativne za ugotovitve Willuhna et al. Na vrh: 1 v tednu razširjenega 6-urnega dostopa do kokaina. Sredina: teden 2. Spodaj: teden 3. Opažene spremembe dopamina v VMS se najbolj ujemajo s predvidevanji teorije nasprotniškega procesa. CC, corpus callosum. V spodbude teorije zasvojenost z zdravili povečujejo nevrotransmisijo dopamina v mezolimbičnem dopaminskem sistemu, ki pripisuje spodbujevalno izraznost kontekstom in znakom. Dolgotrajne prilagoditve zdravil, ki jih povzročajo dopaminergični sistem, so preobčutljive za zdravila in zdravila, ki so povezane z zdravili ^2-4. v aberantno učenje teorije, ponavljajoča se izpostavljenost drogam povečuje Pavlovianovo in instrumentalno odzivnost na zdravila, povezane z drogami, z ukrepi v ventralnem striatumu ⁴, hrbtni striatum ¹⁴ ali oboje ^{5, 15}. Večja odzivnost je neobčutljiva na razvrednotenje rezultatov, kar vodi do nadaljnje uporabe drog kljub škodljivim posledicam, procesa, posredovanega s progresivnim od dopamina odvisnim ventral-dorzalnim striralnim premikom nadzora nad iskanjem in jemanjem drog ⁵. v nasprotnik-postopek teorij je začetna uporaba drog v glavnem nadzorovana z učinkovitimi učinki zdravila, vendar je kronična uporaba drog povezana z zmanjšanim delovanjem sistema nagrajevanja mezolimbičnega dopamina, kar vodi do disforičnega odtegnitvenega stanja, zaradi katerega kokain skuša obnoviti funkcijo dopamina v normalno, naivno zdravilo. ravni ^{10, 11}. Opomba: Napovedi signala dopamina v dorzalnem striatumu ne navajamo za teorije spodbudne preobčutljivosti, ker so te teorije podale le specifične napovedi v zvezi z ventralnim striatumom dopaminom.

Opombe

Reference