Dopaminska hipoteza zasvojenosti z drogami in njena potencialna terapevtska vrednost (2011)

Sprednja psihiatrija. 2011; 2: 64.

PMCID: PMC3225760
Ta članek je bil citira drugi členi v PMC.

Minimalizem

Na prenos dopamina (DA) močno vplivajo zlorabe drog, spremembe v funkciji DA pa so vključene v različne faze odvisnosti od drog in potencialno terapevtsko izkoriščene. Zlasti osnovne študije so dokumentirale zmanjšanje elektrofiziološke aktivnosti nevronov DA na alkoholu, opiatih, kanabinoidu in drugih podganah, odvisnih od drog. Poleg tega se sproščanje DA v Nucleus accumbens (Nacc) zmanjša pri praktično vseh glodavcih, odvisnih od drog. Vzporedno so te študije podprte s povečanjem pragov za intrakranialno samo-stimulacijo (ICSS) med odvzemom alkohola, nikotina, opiatov in drugih zdravil, kar kaže na hipofunkcijo nevronske podlage ICSS. V skladu s tem morfološke ocene, vključene v realistično računsko analizo srednjega bodičastega nevrona Nacc, post-sinaptičnega kolega DA-terminalov, kažejo globoke spremembe v strukturi in funkciji celotnega mezolimbičnega sistema. V skladu s temi ugotovitvami so študije slikanja na ljudeh pokazale zmanjšanje dopaminskih receptorjev, ki jih spremlja manjše sproščanje endogenega DA v ventralnem striatumu oseb, odvisnih od kokaina, heroina in alkohola, s čimer so ponudili vizualni dokaz "osiromašen dopamin « zasvojeni človeški možgani. Trajno zmanjšanje fiziološke aktivnosti sistema DA povzroča idejo, da lahko povečanje njegove aktivnosti, da se obnovi raven zdravil pred zdravljenjem, prinese pomembne klinične izboljšave (zmanjšanje hrepenenja, ponovitve in uživanja / jemanja drog). Teoretično lahko to dosežemo farmakološko in / ali z novimi posegi, kot je transkranialna magnetna stimulacija (TMS). Njegova anatomo-fiziološka utemeljitev kot možni terapevtski pripomoček pri alkoholikih in drugih odvisnikih bo opisana in predlagana kot teoretični okvir, ki ga je treba preizkusiti na človeških odvisnikih.

ključne besede: zasvojenost, dopamin, rTMS, dopaminski povzročitelji, VTA, prefrontalna skorja

Zasvojenost z drogami je možganska bolezen, ki povzroči globoke spremembe v človekovem vedenju (Hyman, 2007; Koob in Volkow, 2010) s pomembnimi negativnimi posledicami na različnih ravneh, vključno z osebnim zdravjem, zaposlitvijo, družinskimi interakcijami in družbo na splošno (Chandler et al., 2009). Terapevtske možnosti za to uničujočo bolezen so z redkimi izjemami omejene na farmakološka zdravljenja, ki so v veliki meri nezadovoljiva (Koob in sod., 2009; Leggio in sod., 2010; Swift, 2010). Od tu naprej je treba razviti nove terapevtske hipoteze / posege, neodvisne od običajno zaposlenih.

Transkranialna magnetna stimulacija (TMS) z ustvarjanjem elektromagnetnega polja, ki lahko neboleče prehaja lobanjo in vpliva na osnovno možgansko snov, se zdi obetaven kandidat za zdravljenje odvisniškega vedenja (Barr et al., 2008; Feil in Zangen, 2010) in druge bolezni možganov (Kobayashi in Pascual-Leone, 2003). Na kratko, ta relativno nova metoda omogoča modulacijo diskretnih možganskih področij budnega in zavestnega preiskovanca. Pulzibilno elektromagnetno polje, ustvarjeno okoli tuljave, prečka lobanjo in je sposobno neposredno vznemirjati / zavirati nevrone v temeljnih korteksih (Padberg in George, 2009). TMS, ki se pogosto uporablja kot raziskovalno orodje, v zadnjem času potrjuje svojo vlogo potencialnega terapevtskega sredstva, ki ga je odobrila Uprava za hrano in zdravila za možganske patologije, kot so velika depresija, odporna proti velikim zdravilom, bipolarni sindrom in negativni simptomi shizofrenije. Na področju odvisnosti od drog je bil terapevtski potencial TMS preizkušen pri osebah, odvisnih od nikotina (Lang et al., 2008; Amiaz in sod., 2009), odvisniki od kokaina (Boutros et al., 2001, 2005; Sundaresan in sod., 2007; Politi et al., 2008) in alkoholiki (Conte in sod., 2008; Mishra et al., 2010). Čeprav so rezultati zagotovo spodbudni, neskladje kliničnih rezultatov, ocenjenih v različnih študijah, in raznolikost vzorca / mesta / metodologije stimulacije izključuje neposredne primerjave in ovira trdne zaključke. Vendar pa je v tistih študijah, v katerih so merili hrepenenje (Politi et al., 2008; Amiaz in sod., 2009; Mishra et al., 2010) ugotovljena so bila znatna zmanjšanja, kar spodbudi nadaljnji eksperimentalni pregled. Trenutno ocenjujemo uspešnost TMS proti alkoholu in uživanju alkohola pri alkoholikih (Addolorato in sod., V pripravi), kratkoročni in dolgoročni vnos kokaina pri odvisnikih od kokaina, ki iščejo zdravljenje (Pedetti in sod., V pripravi) ter izbira denarja / kokaina v laboratorijski študiji odvisnikov od kokaina, ki ne iščejo zdravljenja (Martinez in sod., v pripravi). Kljub temu so možganska mesta (mesta), ki jih je treba stimulirati / zavirati, in stimulacijski parametri (tj. Pogostost stimulacije, število sej itd.) Zadeve intenzivne razprave in potrebna je ustrezna utemeljitev.

Dopamin kot možna terapevtska tarča

Vloga osrednjih sistemov DA v akutnih učinkih zlorabe drog je bila priznana že zdavnaj (Wise, 1980, 1987; Di Chiara in Imperato, 1988). Še prej (Ahlenius et al., 1973) so bili poskusi preprečiti evforijo, povzročeno z alkoholom, z dajanjem zaviralca sinteze DA alfa metil-para-tirozina. Čeprav je teoretično nedopustno, ta pristop (zmanjšanje povečanja zvišanja DA, da se prepreči zloraba) verjetno ne bo imel praktične veljave, saj je za katerokoli spojino z lastnostmi antagonističnih DA (tj. Nevroleptikov) znano, da je pri ljudeh averzivna. Po drugi strani široko dokumentirani eksperimentalni dokazi kažejo, da je mezolimbični dopaminski sistem v možganih odvisnikov "hipofunkcionalen" (Melis et al., 2005). Na kratko, hipoteza trdi, da zmanjšano delovanje DA pri odvisnikih povzroči manjše zanimanje za dražitelje, ki niso povezani z drogami, in povečano občutljivost za zdravilo po izbiri (Melis et al., 2005), kar kaže na to, da bi bilo obnovitev funkcije DA lahko terapevtsko ugodno.

Od alkohola je odvisno (v sedanjem kontekstu izraz "odvisen", kadar je omenjen na poskusnem osebku, ki ni človek, označuje stanje, v katerem je preiskovanec nedvomno dokazal odvisnost, tj. somatski znaki umika) podgane kažejo globoko zmanjšanje hitrosti spontanega streljanja in izbruha streljanja antidromično identificiranih Nucleus acumbens (Nacc), ki projicirajo nevrone, ki vsebujejo DA, podporne celice (VTA), pri DA-ju (Diana in sod., 1993) in miši (Bailey et al., 2001), kar povzroči sočasno zmanjšanje mikrodializata DA v Nacc (Rossetti et al., 1992; Diana in sod., 1993; Barak in sod., 2011). Poleg tega zmanjšana dopaminergična aktivnost presega somatske znake odvzema alkohola (Diana et al., 1996, 2003) in tako predlaga vlogo DA za trajne posledice odvisnosti od alkohola, hkrati pa izključuje možnost vloge DA v somatskih vidikih umika. Nadalje se obnavljajo izvirne ravni DA v Nacc-ju, kadar je etanol sam (Weiss et al., 1996) in / ali pasivno (Diana et al., 1993, 1996). Ta opažanja so vzporedna s študijami intrakranialne samo stimulacije (ICSS), ki kažejo, da so podgane, umaknjene z etanolom, sposobne vzdrževati vedenje ICSS, pod pogojem, da se poveča intenziteta stimulusnega toka (Schulteis et al., 1995). To pomembno opazovanje močno kaže, da je nevronski substrat, ki je odgovoren za vzdrževanje vednosti ICSS, pri osebi, odvisni od alkohola, hiperpolariziran ali bolj ognjevzdržen v primerjavi z njegovim nadzorom. Ker nevronski substrat ICSS vključuje aksone DA (Yeomans, 1989; Yeomans et al., 1993) v bližini stimulativne elektrode se rezultati dopolnjujejo z zgoraj navedenimi in dobro podpirajo pomanjkljivo delovanje nevronov DA. Poleg tega je bila vztrajnost zmanjšanja aktivnosti DA (zunaj ločljivosti somatskih znakov odtegnitve) dokumentirana tudi pri podganah, odvisnih od morfija (Diana et al., 1999), medtem ko so pri podganah, umaknjenih s kanabinoidi, opazili dihotomijo med funkcijo DA in somatskim umikom (Diana et al., 1998). Podobno pogojeni odvzem heroina zmanjšuje občutljivost nagrad (Kenny et al., 2006), ki traja precej dlje od začetne faze umika. Te ugotovitve, opažene pri različnih odvisnih spojinah in eksperimentalnih pogojih, kažejo, da se hipofunkcija DA sčasoma vztraja, čeprav se vrača na "normalnost" (Diana in sod., 1999, 2006), sčasoma s posameznimi vrstami časovni potek.

Poleg osnovne literature poročila pri ljudeh podpirajo tudi ogroženo vlogo prenosa DA pri alkoholikih. Medtem ko alkohol povečuje sproščanje DA pri zdravih osebah (Boileau et al., 2003) z nekaterimi razlikami med spoloma (Urban et al., 2010) so opazili zmanjšano število DA receptorjev (Volkow et al., 1996; Martinez et al., 2005) pri alkoholikih, za katere je videti, da jih spremlja zabuhlo sproščanje DA (Martinez et al., 2005, 2007; Volkow idr., 2007). Čeprav lahko zmanjšano število receptorjev DA na prvi pogled obravnavamo, kot da nakazujejo na povečal Sproščanje DA, je treba opozoriti, da z dajanjem zaviralca DA alfa metil-para-tirozin, Martinez et al. (2009) so lahko izključili to možnost. Medtem ko zdrave kontrole kažejo povečano vezavo rakloprida po akutni uporabi alfa metil-para-tirozina, preiskovanci, ki so odvisni od kokaina, ne (ali v bistveno manjši meri; Martinez et al., 2009). Podobni rezultati so bili dobljeni z metilfenidatom, ki sprošča dopamin (Volkow et al., 2007) in amfetamin (Martinez et al., 2005) pri alkoholikih. Zlasti umetno zvišanje možganskih ravni DAD2 receptorjev z uporabo adenovirusnega vektorja, ki primanjkuje podvajanja, ki vsebuje vložek cDNA podgane za DAD2 v Nacc, zmanjšuje vnos alkohola pri podganah, ki pijejo spontano, s čimer nudi protiutež, da bi lahko potenciacija prenosa DA koristila učinki na iskanje in uživanje alkohola v poskusnih modelih (Thanos et al., 2001, 2004). V skladu s tem sklepom se je pokazalo, da ima spontano veliko število receptorjev DA D2 zaščitno vlogo pri brezalkoholnih članih alkoholnih družin (Volkow et al., 2006). Te ugotovitve nadalje podpirajo domnevo, da je število DA-receptorjev (in posledično prenašanje DA) obratno povezano s pitjem alkohola.

Te ugotovitve lahko kažejo, da "povečanje ” DA nevroni, ki proizvajajo več razpoložljivega DA v sinaptični razcepu, bi lahko ublažili nekatere simptome zasvojenosti in alkoholizma in tako pridobili terapevtski značaj. Teoretično bi to lahko dosegli z dvema različnima strategijama: (1) DA-potencirajoča zdravila in (2) TMS. Obe možnosti sta obravnavani spodaj.

Zdravila, ki potencirajo dopamin

Čeprav bi zdravila, ki povečujejo aktivnost DA, lahko učinkovita pri zdravljenju motenj zlorabe alkohola, so nastali nasprotujoči si rezultati (Swift, 2010). Na primer, predlagano je bilo, da je agonist DA bromokriptin zmanjšal pitje alkoholikov (Lawford in sod., 1995), vendar randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija z uporabo dolgotrajnega injekcijskega bromokriptinskega pripravka pri osebah, odvisnih od alkohola 366, ni ugotovila razlike v relapsu alkohola med zdravili in placebom (Naranjo et al., 1997). Drug primer je stimulativno zdravilo modafinil (indirektni agonist DA), za katerega je bilo ugotovljeno, da izboljšuje kognicijo pri alkoholikih 40 z organskim možganskim sindromom, vendar učinkov na pitje ni bilo mogoče izmeriti (Saletu in sod., 1990). Vendar je modafinil zmanjšal uporabo kokaina v placebo nadzorovani študiji s 62 odvisnimi od kokaina (Dackis in O'Brien, 2005), medtem ko v drugem preskušanju niso ugotovili razlik med modafinilom in placebom, testiranim za uporabnike metamfetamina (Shearer et al., 2010). Medtem ko so dokazi o uporabi agonistov DA kot zdravljenja motenj uživanja alkohola in / ali snovi nesporni (Swift, 2010) se je pojavilo zanimanje za ta zdravila, morda zaradi ustrezne nevrobiološke utemeljitve (Melis et al., 2005) je zdaj na voljo. Na primer, aripiprazol (Semba in sod., 1995; Burris in sod., 2002; Shapiro idr., 2003) delni agonist DA, ki bi moral načeloma antagonizirati DA, ko je ton visok, medtem ko bi moral povečati prenos DA, ko je osnovni ton nizek, predstavlja predlagano zdravljenje motenj zlorabe alkohola (Kenna et al., 2009). Študije alkohola na ljudeh v laboratoriju so pokazale, da aripiprazol zmanjšuje pitje (Kranzler et al., 2008), zlasti pri bolj impulzivnem alkoholiku (Voronin et al., 2008). Raziskava fMRI je pokazala, da aripiprazol v odzivu na alkohol znatno zmanjša nevronsko aktivnost v ventralnem striatumu (Myrick in sod., 2010), kar kaže na terapevtski potencial za nastanek relapsa, ki povzroči izrez. Poleg tega je bila dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija zdravljenja v skupini 12 na teden 295 ugotovljena, da je aripiprazol sprva zmanjšal težke dneve pitja v primerjavi s placebom, vendar tega pomembnega učinka ni bilo, če ciljni odmerek 30mg je bil dosežen (Anton in sod., 2008). Tudi to preskušanje je pokazalo večje stranske učinke in večjo ukinitev študije na roki z aripiprazolom v primerjavi s placebom (Anton in sod., 2008). Zanimivo je, da odprta študija aripiprazola (Martinotti et al., 2009) in nedavno laboratorijsko študijo na ljudeh (Kenna in sod., 2009) predlaga nižje odmerke aripiprazola (5 – 15)mg na dan) je mogoče bolje prenašati in še vedno zmanjšati pitje z učinki na ponovitev, ki so primerljivi s tistimi, ki jih dobimo z opiatskim antagonistom naltreksonom (Martinotti et al., 2009).

Če povzamemo, dopamin ima ključno vlogo v procesu odvisnosti, vendar so pomembni stranski učinki omejili uporabo zdravil, ki delujejo neposredno na dopaminergični sistem. Uporaba delnih agonistov DA z nižjimi profili neželenih učinkov in ustrezna doza sta pomembna navodila za prihodnje raziskave na tem področju.

Transkranialna magnetna stimulacija

Povečanje tona DA z ustreznimi farmakološkimi orodji je le ena od možnih strategij. Endogeno aktivnost nevronov, ki vsebujejo DA, lahko povečamo z nefarmakološkimi orodji, kot je TMS (Strafella et al., 2001), s čimer je načeloma dodatek k "terapevtskemu arzenalu" proti odvisnosti, ki ima manjše sistemske stranske učinke in omejene kontraindikacije. Medtem ko je utemeljitev farmakoloških zdravil "nevrokemična" (receptorji nevrotransmiterjev, območje možganov itd.), mora biti anatomsko utemeljen za TMS. Ker se nevroni, ki vsebujejo DA, nahajajo globoko v možganskem deblu (zaradi česar so nevroni nedostopni za usmerjanje dražljajev TMS), neizogibno jih dosežemo posredno prek nevronov, ki se nahajajo drugje v možganih. Dorsolateralna prefrontalna skorja (DLPfcx) tako, da monosinaptično štrli na podgano (Carr in Sesack, 2000) in primata (Frankle et al., 2006) VTA lahko služi tej funkciji. Te študije kažejo projekcijo PFC na nevrone srednjega možganov, ki se končajo tako znotraj SN kot tudi v VTA. Izhajajo iz široke regije PFC, vključno z DLPfcx, cingulatom in orbitalnimi kortikli. Dejansko so ti piramidni nevroni (slika (Figure1) 1) bi lahko izkoristili kot glavni cilj spodbude TMS in njihovo povečano aktivnost, da bi na koncu izboljšali razpoložljivost DA v sinaptični razcepu v Nacc. Shematično, hipotezirano vezje (slika (Figure2) 2) bi bilo naslednje: TMS→DLPfcx→VTA→Zvišanje DA na mestu projekcije sprednjega možganov (tj. Nacc). V tem okviru je za obnovitev ravni DA pred zdravljenjem nujno treba uporabiti spodbujevalne parametre, skladne s fiziološko aktivnostjo preiskovanega sistema. Na primer, pokazalo se je, da stimulacija DLPfcx povzroči razpoke nevronov podgane DA (Gariano in Groves, 1988; Murase et al., 1993), s poudarkom na pomembnosti parametrov stimulacije. Dejansko je rafalno streljanje učinkovitejše od enojnega trkanja (enake frekvence, vendar enakomerno razporejenih akcijskih potencialov) pri indukciji sproščanja DA v terminalih (Gonon, 1988; Manley in sod., 1992). Glede na to so poročali o vlogi DLPfcx pri uravnavanju bazalne aktivnosti DA prek VTA (Taber et al., 1995; Karreman in Moghaddam, 1996).

Slika 1 

Konfokalna rekonstrukcija piramidalnih nevronov, obarvanih z Golgijem, iz DLPfcx, pridobljena s projekcijo 55 skeniranja na globino 27.5μm v z-os. DLPfxc lahko predstavlja koristno tarčo za stimulacijo rTMS.
Slika 2 

Shema ponazarja predlagano vezje, ki ga aktivira dražljaj TMS (zelen), ki bi z aktiviranjem piramidalnega nevrona (rumen) s svojim nevrotransmiter glutamatom vzbudil: (1) nevrone, ki vsebujejo DA, VTA (rdeča) in (2 ) MSN of the ...

Med različnimi dejavniki, ki verjetno vplivajo na njegovo učinkovitost, je pomemben osnovni status kortikalne aktivacije na vpliv TMS (Silvanto in Pascual-Leone, 2008). Ta odvisnost od stanja je ključna, saj nevronski vpliv katerega koli zunanjega dražljaja predstavlja interakcijo z možgansko aktivnostjo, ki se izvaja v času stimulacije. Učinki katerega koli zunanjega dražljaja torej ne določajo samo lastnosti tega dražljaja, ampak tudi stanje aktivacije možganov. V skladu s tem je bilo pokazano, da osnovna kortikalna aktivnost določa, ali TMS ovira ali pospešuje vedenje (Silvanto et al., 2008). Zgoraj opisano načelo odvisnosti od države bi se uporabljalo tudi za stanje sistema DA. Hipodopaminergično stanje (Melis et al., 2005) bi moral nato "okrepiti" učinek TMS v primerjavi s pričakovanim v normo delujočem sistemu DA.

Odzivnost nevronov (-ov) na električne in sinaptične dražljaje je strogo odvisna od njegovih morfoloških značilnosti, ki jih globoko spreminjajo zlorabe drog (Robinson in Kolb, 2004) in prekinitev kroničnega zdravljenja z opiati (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga in sod., 2003, 2005), derivati ​​/ analogi konoplje (Spiga et al., 2010) in psihostimulansi (Robinson in Kolb, 1997) so pokazali, da zmanjšujejo velikost celic DA (Sklair-Tavron in sod., 1996; Spiga in sod., 2003), vzporedno s vztrajno (Diana et al., 2006) spremenjeni vzorci sinaptične povezanosti in gostota bodic v Nacc in Pfcx (Robinson in Kolb, 1997). Pričakuje se, da bodo te arhitekturne spremembe spremenile lastni potencial spontanega delovanja, kar bo ustvarilo sposobnost in odzivnost sistema na dražljaje TMS. V skladu s tem realistična računalniška analiza (Spiga idr., 2010) podgan, odvisnih od konoplje, ustvarjenih z vnosom eksperimentalno preverjenih morfometričnih in elektrofizioloških lastnosti, napoveduje nižjo akcijsko potencialno generacijo Nacc srednjega špinačnega nevrona (MSN). Ti rezultati kažejo, da so tudi MSN podgane, odvisne od konoplje, hipofunkcionalne. Glede na to, da je glavni pogon teh nevronov kortikalni glutamat (Glu; glej razpravo v Spiga in sod., 2010in reference v njih; Kalivas in Hu, 2006) povečuje možnost zmanjšanja Gluja kot vzročnega dejavnika. Ta ugotovitev tako ponuja dodatno možnost, da bi bila stimulacija teh enot s pomočjo TMS koristna pri obnavljanju fiziološke aktivnosti pred uporabo zdravila. Dejansko bi uporaba kortikalnih vlaken TMS morala povečati aktivnost kortiko-fugalnih vlaken, ki vsebujejo glutamat, monosinaptično vplivajo na hrbtenice glave Nacc MSN (Groenewegen et al., 1991). Glede na temeljno vlogo, ki jo ima Glu v sinaptični plastičnosti (Russo et al., 2010), njegovo vlogo bi lahko izkoristili tudi v parametrih stimulacije, podobnih LTP, na koncu pa je namenjen ustvarjanju trajne in trajne obnove prvotne fiziološke aktivnosti. Te lastnosti je treba upoštevati in jih skladno vstaviti v okvir, da dobimo optimalne parametre stimulacije. In vivo posnetki nevronov DLPfcx, ki projicirajo VTA, se spontano sprožijo okoli 4 – 6Hz (Pistis et al., 2001) in frekvenco dražljaja TMS 10Hz bi lahko bil sprejemljiva frekvenca, da bi dosegli znatno povečanje nevronov, ki štrlijo v VTA in katerih cilj je spodbuditipomanjkljivo ” dopaminskega sistema in njegovega post-sinaptičnega kolega (tj. MSN Nacc-a).

Drugi dejavnik, ki ga je treba upoštevati, je, da so vse prejšnje študije (glej zgoraj) spodbudo TMS uporabile monolateralno, pri čemer so dosegle zmanjšanje hrepenenja po alkoholu (Mishra et al., 2010). Medtem ko vnosa alkohola nismo merili in kontralateralnih učinkov ni mogoče izključiti a priori, je možno, da je uporaba TMS dvostransko, kot v primeru H-tuljave (Feil in Zangen, 2010), bi prinesla močnejšo kortikalno aktivacijo (večje število aktiviranih vlaken) s povečano verjetnostjo večjega obojestranskega sproščanja DA. Treba je opozoriti, da je enostranska aplikacija TMS že poročala o povečanju sproščanja DA (Strafella et al., 2001) omolateralno v človeškem striatumu, pa tudi pri glodalcih (Keck et al., 2002; Zangen in Hyodo, 2002) in celo pri podganah, umaknjenih morfiju (Erhardt et al., 2004), s čimer podpira zgoraj navedeno utemeljitev. Čeprav Strafella in sod. (2001) predlagala aktiviranje kortiko-fugalnih vlaken (ki vsebujejo glu), ki vzpostavljajo sinaptični stik s terminali, ki vsebujejo DA v ventralnem striatumu, da bi pojasnili njihove rezultate, je treba opozoriti, da je obstoj aksosonskih kontaktov vedno podvomil na podlagi pomanjkanje ustreznih anatomskih opazovanj (Groenewegen et al., 1991; Meredith in sod., 2008).

Medtem ko številne tehnične podrobnosti za optimalne spodbujevalne parametre potrebujejo nadaljnje raziskave in optimizacijo, se zdi, da si TMS zasluži natančen eksperimentalni pregled kot potencialno terapevtsko orodje pri alkoholikih in drugih odvisnikih. Dejansko lahko TMS s svojimi skoraj odsotnimi sistemskimi učinki, minimalnimi stranskimi učinki in nizko stopnjo invazivnosti ponudi prvo priložnost za učinkovito, nefarmakološko, terapevtsko orodje pri alkoholizmu in drugih kemičnih odvisnostih. Če je primerno kombinirano s trdno nevrobiološko utemeljitvijo (sistem DA), lahko ponuja edinstveno priložnost za nadaljnji razvoj prvega „elektrofiziološka “ pristop k preučevanju in sčasoma zdravljenju uničujoče in razširjene možganske bolezni zasvojenosti.

Izjava o konfliktu interesov

Avtor izjavlja, da je bila raziskava izvedena v odsotnosti komercialnih ali finančnih odnosov, ki bi se lahko razumeli kot potencialno navzkrižje interesov.

Priznanja

Delo so deloma podprli donacije MIUR (PRIN. Št. 2004052392) in Dipartimento Politiche Antidroga. Avtor se želi zahvaliti S. Spigi za izdelavo predstavljenega ikonografskega gradiva.

Reference

  1. Ahlenius S., Carlsson A., Engel J., Svensson T., Södersten P. (1973). Antagonizem alfa metiltirozina z etanolom povzročeno stimulacijo in evforijo pri človeku. Clin. Farmakol. Ther. 14, 586 – 591. [PubMed]
  2. Amiaz R., Levy D., Vainiger D., Grunhaus L., Zangen A. (2009). Ponavljajoča se visokofrekvenčna transkranialna magnetna stimulacija nad dorsolateralno prefrontalno skorjo zmanjšuje hrepenenje in porabo cigaret. Zasvojenost 104, 653 – 660.10.1111 / j.1360-0443.2008.02448.x [PubMed] [Cross Ref]
  3. Anton RF, Kranzler H., Breder C., Marcus RN, Carson WH, Han J. (2008). Naključna, večcentrična, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija učinkovitosti in varnosti aripiprazola za zdravljenje odvisnosti od alkohola. J. Clin. Psihoparmakol. 28, 5 – 12.10.1097 / jcp.0b013e3181602fd4 [PubMed] [Cross Ref]
  4. Bailey CP, O'Callaghan MJ, Croft AP, Manley SJ, Little HJ (2001). Spremembe delovanja mezolimbičnega dopamina v obdobju abstinence po kronični porabi etanola. Nevrofarmakologija 41, 989 – 999.10.1016 / S0028-3908 (01) 00146-0 [PubMed] [Cross Ref]
  5. Barak S., Carnicella S., Yowell QW, Ron D. (2011). Nevrotrofni faktor, ki izvira iz glialnih celic, obrača alkoholno inducirano alostazo mezolimbičnega dopaminergičnega sistema: posledice za nagrajevanje in iskanje alkohola. J. Nevrosci. 31, 9885 – 9894.10.1523 / JNEUROSCI.1750-11.2011 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  6. Barr MS, Fitzgerald PB, Farzan F., George TP, Daskalakis ZJ (2008). Transkranialna magnetna stimulacija za razumevanje patofiziologije in zdravljenja motenj uporabe snovi. Curr Zloraba drog Rev. 1, 328 – 339.10.2174 / 1874473710801030328 [PubMed] [Cross Ref]
  7. Boileau I., Assaad JM, Pihl RO, Benkelfat C., Leyton M., Diksic M., Tremblay RE, Dagher A. (2003). Alkohol spodbuja sproščanje dopamina v človeških jedrih. Synapse 15, 226 – 231.10.1002 / syn.10226 [PubMed] [Cross Ref]
  8. Boutros NN, Lisanby SH, McClain-Furmanski D., Oliwa G., Gooding D., Kosten TR (2005). Kortikalna ekscitabilnost pri bolnikih, odvisnih od kokaina: ponovitev in razširitev ugotovitev TMS. J. Psychiatr. Res. 39, 295 – 302.10.1016 / j.jpsychires.2004.07.002 [PubMed] [Cross Ref]
  9. Boutros NN, Lisanby SH, Tokuno H., Torello MW, Campbell D., Berman R., Malison R., Krystal JH, Kosten T. (2001). Zvišani motorični prag pri bolnikih, ki niso odvisni od kokaina, so ocenili z transkranialno magnetno stimulacijo. Biol. Psihiatrija 49, 369 – 373.10.1016 / S0006-3223 (00) 00948-3 [PubMed] [Cross Ref]
  10. Burris KD, Molski TF, Xu C., Ryan E., Tottori K., Kikuchi T., Yocca FD, Molinoff PB (2002). Aripiprazol, nov antipsihotik, je delni agonist z visoko afiniteto pri človeških dopaminskih D2 receptorjih. J. Pharmacol. Exp Ther. 302, 381 – 389.10.1124 / jpet.102.033175 [PubMed] [Cross Ref]
  11. Carr DB, Sesack SR (2000). Projekcije od podfrontalne skorje podgane do ventralnega tegmentalnega območja: ciljna specifičnost v sinaptičnih zvezah z mezoakumulacijami in mezokortikalnimi nevroni. J. Nevrosci. 20, 3864 – 3873. [PubMed]
  12. Chandler RK, Fletcher BW, Volkow ND (2009). Obravnava zlorabe drog in odvisnosti v kazenskem pravosodju: izboljšanje javnega zdravja in varnosti. JAMA 301, 183 – 190.10.1001 / jama.2008.976 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  13. Conte A., Attilia ML, Gilio F., Iacovelli E., Frasca V., Bettolo CM, Gabriele M., Giacomelli E., Prencipe M., Berardelli A., Ceccanti M., Inghilleri M. (2008). Akutni in kronični učinki etanola na kortikalno ekscitabilnost. Clin. Nevrofiziol. 119, 667 – 674.10.1016 / j.clinph.2007.10.021 [PubMed] [Cross Ref]
  14. Dackis C., O'Brien C. (2005). Nevrobiologija odvisnosti: zdravljenje in posledice javne politike. Nat. Nevrosci. 8, 1431 – 1436.10.1038 / nn1105-1431 [PubMed] [Cross Ref]
  15. Di Chiara G., Imperato A. (1988). Zdravila, ki jih ljudje zlorabljajo, prednostno povečujejo sinaptične koncentracije dopamina v mezolimbičnem sistemu prosto gibajočih se podgan. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 85, 5274 – 5278.10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  16. Diana M., Brodie M., Muntoni A., Puddu MC, Pillolla G., Steffensen S., Spiga S., Little HJ (2003). Trajni učinki kroničnega etanola v osrednjem živčevju: osnova za alkoholizem. Alkohol. Clin. Exp Res. 27, 354 – 361.10.1097 / 01.ALC.0000057121.36127.19 [PubMed] [Cross Ref]
  17. Diana M., Melis M., Muntoni AL, Gessa GL (1998). Mezolimbični dopaminergični upad po odtegnitvi kanabinoidov. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 18, 10269 – 10273.10.1073 / pnas.95.17.10269 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  18. Diana M., Muntoni AL, Pistis M., Melis M., Gessa GL (1999). Trajno zmanjšanje mezoimbične nevronske aktivnosti dopamina po odvzemu morfija. EUR. J. Nevrosci. 11, 1037 – 1041.10.1046 / j.1460-9568.1999.00488.x [PubMed] [Cross Ref]
  19. Diana M., Pistis M., Carboni S., Gessa GL, Rossetti ZL (1993). Občutno zmanjšanje mezolimbične dopaminergične nevronske aktivnosti med sindromom odvzema etanola pri podganah: elektrofiziološki in biokemični dokazi. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 90, 7966 – 7969.10.1073 / pnas.90.17.7966 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  20. Diana M., Pistis M., Muntoni A., Gessa GL (1996). Mezolimbično dopaminergično zmanjšanje prekaša sindrom odtegnitve etanola: Dokazi o dolgotrajni abstinenci. Nevroznanost 71, 411 – 415.10.1016 / 0306-4522 (95) 00482-3 [PubMed] [Cross Ref]
  21. Diana M., Spiga S., Acquas E. (2006). Obstojne in reverzibilne morfološke spremembe, ki jih povzročajo odtegnitve morfija v jedru. Ann NY Acad. Sci. 1074, 446 – 457.10.1196 / annals.1369.045 [PubMed] [Cross Ref]
  22. Erhardt A., Sillaber I., Welt T., Müller MB, Singewald N., Keck ME (2004). Ponavljajoča se transkranialna magnetna stimulacija med abstinenco poveča sproščanje dopamina v lupini jedra, ki obkroža lupine, občutljive za morfin. Neuropsychopharmacology 29, 2074 – 2080.10.1038 / sj.npp.1300493 [PubMed] [Cross Ref]
  23. Feil J., Zangen A. (2010). Stimulacija možganov pri preučevanju in zdravljenju odvisnosti. Nevrosci. Biobehav. Rev. 34, 559 – 574.10.1016 / j.neubiorev.2009.11.006 [PubMed] [Cross Ref]
  24. Frankle WG, Laruelle M., Haber SN (2006). Predfrontalne kortikalne projekcije na srednji možgan pri primatih: dokaz za redko povezavo. Neuropsychopharmacology 31, 1627 – 1636.10.1038 / sj.npp.1300990 [PubMed] [Cross Ref]
  25. Gariano RF, Groves PM (1988). Izbruh izbruha v nevronih srednjega mozga s stimulacijo medialnega prefrontalnega in sprednjega cingulata. Možgani Res. 462, 194 – 198.10.1016 / 0006-8993 (88) 90606-3 [PubMed] [Cross Ref]
  26. Gonon F. (1988). Nelinearna povezava med impulznim tokom in dopaminom, ki ga sproščajo dopaminergični nevroni podgane srednjega mozga, kot je bilo raziskano v elektrokemiji in vivo. Nevroznanost 24, 19 – 28.10.1016 / 0306-4522 (88) 90307-7 [PubMed] [Cross Ref]
  27. Groenewegen HJ, Berendse HW, Meredith GE, Haber SN, Voorn P., Wolters JG, Lohman AHM (1991). "Funkcionalna anatomija ventralnega, liričnega sistema, inerviranega striatuma", v sistemu Mesolimbic Dopamin: Od motivacije do akcije, urednik Willner P., Scheel-Krüger J., uredniki. (New York: Wiley;), 19 – 59.
  28. Hyman SE (2007). Nevrobiologija odvisnosti: posledice za prostovoljni nadzor vedenja. Am. J. Bioeth. 7, 8 – 11.10.1080 / 15265160601063969 [PubMed] [Cross Ref]
  29. Kalivas PW, Hu XT (2006). Navdušujoča inhibicija pri psihostimulacijski odvisnosti. Trendi Nevrosci. 29, 610 – 616.10.1016 / j.tins.2006.08.008 [PubMed] [Cross Ref]
  30. Karreman M., Moghaddam B. (1996). Prefrontalna skorja uravnava osnovno sproščanje dopamina v limbičnem striatumu: učinek, ki ga posreduje ventralno tegmentalno območje. J. Neurochem. 66, 589 – 598.10.1046 / j.1471-4159.1996.66020589.x [PubMed] [Cross Ref]
  31. Keck ME, Welt T., Müller MB, Erhardt A., Ohl F., Toschi N., Holsboer F., Sillaber I. (2002). Ponavljajoča se čezkranialna magnetna stimulacija poveča sproščanje dopamina v mezolimbičnem in mezostrijalnem sistemu. Nevrofarmakologija 43, 101 – 109.10.1016 / S0028-3908 (02) 00069-2 [PubMed] [Cross Ref]
  32. Kenna GA, Leggio L., Swift RM (2009). Laboratorijska študija varnosti in prenašanja kombinacije aripiprazola in topiramata pri prostovoljcih, ki pijejo alkohol. Hum. Psihoparmakol. 24, 465 – 472.10.1002 / hup.1042 [PubMed] [Cross Ref]
  33. Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O., Markou A., Koob GF (2006). Kondicionirani umik povzroči uživanje heroina in zmanjša občutljivost nagrad. J. Nevrosci. 26, 5894 – 5900.10.1523 / JNEUROSCI.0740-06.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  34. Kobayashi M., Pascual-Leone A. (2003). Transkranialna magnetna stimulacija v nevrologiji. Lancet Neurol. 2, 145 – 156.10.1016 / S1474-4422 (03) 00321-1 [PubMed] [Cross Ref]
  35. Koob GF, Kenneth Lloyd G., Mason BJ (2009). Razvoj farmakoterapij za odvisnost od drog: pristop Rosetta kamna. Nat. Rev. drog Discov. 8, 500 – 515.10.1038 / nrd2828 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  36. Koob GF, Volkow ND (2010). Nevroskopi odvisnosti. Nevropsihofarmakologija 35, 217 – 238.10.1038 / npp.2009.110 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  37. Kranzler HR, Covault J., Pierucci-Lagha A., Chan G., Douglas K., Arias AJ, Oncken C. (2008). Učinki aripiprazola na subjektivne in fiziološke odzive na alkohol. Alkohol. Clin. Exp Res. 32, 573 – 579.10.1111 / j.1530-0277.2007.00608.x [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  38. Lang N., Hasan A., Sueske E., Paulus W., Nitsche MA (2008). Kortična hipoekscitabilnost pri kroničnih kadilcih? Študija transkranialne magnetne stimulacije. Neuropsychopharmacology 33, 2517 – 2523.10.1038 / sj.npp.1301645 [PubMed] [Cross Ref]
  39. Lawford BR, Young RM, Rowell JA, Qualichefski J., Fletcher BH, Syndulko K., Ritchie T., Noble EP (1995). Bromokriptin pri zdravljenju alkoholikov z alelom D2 dopaminskega receptorja A1. Nat. Med. 1, 337 – 341.10.1038 / nm0495-337 [PubMed] [Cross Ref]
  40. Leggio L., Cardone S., Ferrulli A., Kenna GA, Diana M., Swift RM, Addolorato G. (2010). Če usmerimo uro naprej: možni predklinični in klinični nevrofarmakološki cilji za odvisnost od alkohola. Curr Pharm. Des. 16, 2159 – 2181.10.2174 / 138161210791516413 [PubMed] [Cross Ref]
  41. Manley LD, Kuczenski R., Segal DS, Young SJ, Groves PM (1992). Učinki pogostosti in vzorca stimulacije snopov medialnega možganov na dopamin in hronični dializat dopamin. J. Neurochem. 58, 1491 – 1498.10.1111 / j.1471-4159.1992.tb11369.x [PubMed] [Cross Ref]
  42. Martinez D., Gil R., Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., Perez A., Kegeles L., Talbot P., Evans S., Krystal J., Laruelle M., Abi-Dargham A. (2005 ). Odvisnost od alkohola je povezana z motenim prenosom dopamina v ventralnem striatumu. Biol. Psihiatrija 58, 779 – 786.10.1016 / j.biopsych.2005.04.044 [PubMed] [Cross Ref]
  43. Martinez D., Greene K., Broft A., Kumar D., Liu F., Narendran R., Slifstein M., Van Heertum R., Kleber HD (2009). Nižja raven endogenega dopamina pri bolnikih s kokainsko odvisnostjo: ugotovitve PET slikanja D (2) / D (3) receptorjev po akutnem izčrpavanju dopamina. Am. J. Psihiatrija 166, 1170 – 1177.10.1176 / appi.ajp.2009.08121801 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  44. Martinez D., Kim JH, Krystal J., Abi-Dargham A. (2007). Slikanje nevrokemije zlorabe alkohola in snovi. Neuroimaging Clinic. N. Am. 17, 539 – 555.10.1016 / j.nic.2007.07.004 [PubMed] [Cross Ref]
  45. Martinotti G., Di Nicola M., Di Giannantonio M., Janiri L. (2009). Aripiprazol pri zdravljenju bolnikov z odvisnostjo od alkohola: dvojno slepi, primerjalno preskušanje proti naltreksonu. J. Psychopharmacol. 23, 123 – 129.10.1177 / 0269881108089596 [PubMed] [Cross Ref]
  46. Melis M., Spiga S., Diana M. (2005). Hipoteza o odvisnosti od dopamina: hipodopaminergično stanje. Int. Rev. Neurobiol. 63, 101 – 154.10.1016 / S0074-7742 (05) 63005-X [PubMed] [Cross Ref]
  47. Meredith GE, Baldo BA, Andrezjewsky ME, Kelley AE (2008). Strukturna podlaga za preslikavo vedenja na ventralni striatum in njegove pododdelke. Struktura možganov Deluj. 213, 17 – 27.10.1007 / s00429-008-0175-3 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  48. Mishra BR, Nizamie SH, Das B., Praharaj SK (2010). Učinkovitost ponavljajočih se transkranialnih magnetnih stimulacij pri odvisnosti od alkohola: lažno nadzorovana študija. Zasvojenost 105, 49 – 55.10.1111 / j.1360-0443.2009.02777.x [PubMed] [Cross Ref]
  49. Murase S., Grenhoff J., Chouvet G., Gonon FG, Svensson TH (1993). Prefrontalna skorja uravnava streljanje porušitve in sproščanje oddajnika v podganah mezolimbičnih dopaminskih nevronov, preučenih in vivo. Nevrosci. Lett. 157, 53 – 56.10.1016 / 0304-3940 (93) 90641-W [PubMed] [Cross Ref]
  50. Myrick H., Li X., Randall PK, Henderson S., Voronin K., Anton RF (2010). Vpliv aripiprazola na možganske aktivacije in parametre pitja pri alkoholikih. J. Clin. Psihoparmakol. 30, 365 – 372.10.1097 / JCP.0b013e3181e75cff [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  51. Naranjo CA, Dongier M., Bremner KE (1997). Bromokriptin z dolgotrajnim injiciranjem ne zmanjša relapsa pri alkoholikih. Zasvojenost 92, 969 – 978.10.1111 / j.1360-0443.1997.tb02976.x [PubMed] [Cross Ref]
  52. Padberg F., George MS (2009). Ponavljajoča se transkranialna magnetna stimulacija predfrontalne skorje v depresiji. Exp Nevrol. 219, 2 – 13.10.1016 / j.expneurol.2009.04.020 [PubMed] [Cross Ref]
  53. Pistis M., Porcu G., Melis M., Diana M., Gessa GL (2001). Učinki kanabinoidov na prefrontalne odzive nevronov na stimulacijo ventralnega tegmentalnega območja. EUR. J. Nevrosci. 14, 96 – 102.10.1046 / j.0953-816x.2001.01612.x [PubMed] [Cross Ref]
  54. Politi E., Fauci E., Santoro A., Smeraldi E. (2008). Vsakodnevne seje transkranialne magnetne stimulacije v levo prefrontalno skorjo postopoma zmanjšujejo hrepenenje kokaina. Am. J. odvisnik. 17, 345 – 346.10.1080 / 10550490802139283 [PubMed] [Cross Ref]
  55. Robinson TE, Kolb B. (1997). Obstojne strukturne spremembe v jedrnih jezerih in prefrontalnih kortenskih nevronih, ki so jih ustvarile predhodne izkušnje z amfetaminom. J. Nevrosci. 17, 8491 – 8497. [PubMed]
  56. Robinson TE, Kolb B. (2004). Strukturna plastičnost, povezana z izpostavljenostjo drogam zlorabe. Nevrofarmakologija 47 (Suppl. 1), 33 – 46.10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025 [PubMed] [Cross Ref]
  57. Rossetti ZL, Melis F., Carboni S., Diana M., Gessa GL (1992). Odvzem alkohola pri podganah je povezan z izrazitim padcem ekstranevronalnega dopamina. Alkohol. Clin. Exp Res. 16, 529 – 532.10.1111 / j.1530-0277.1992.tb01411.x [PubMed] [Cross Ref]
  58. Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D., Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ (2010). Zasvojena sinapsa: mehanizmi sinaptične in strukturne plastičnosti v jedrih jeder. Trendi Nevrosci. 33, 267 – 276.10.1016 / j.tins.2010.02.002 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  59. Saletu B., Saletu M., Grünberger J., Frey R., Zatschek I., Mader R. (1990). O zdravljenju alkoholnega sindroma organskih možganov z alfa-adrenergičnim agonistom modafinilom: dvojno slepe, s placebom kontrolirane klinične, psihometrične in nevrofiziološke študije. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psihiatrija 14, 195 – 214.10.1016 / 0278-5846 (90) 90101-L [PubMed] [Cross Ref]
  60. Schulteis G., Markou A., Cole M., Koob GF (1995). Znižana možganska nagrada, povzročena z odvzemom etanola. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 20, 5880 – 5884.10.1073 / pnas.92.13.5880 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  61. Semba J., Watanabe A., Kito S., Toru M. (1995). Vedenjski in nevrokemični učinki OPC-14597, novega antipsihotičnega zdravila, na dopaminergične mehanizme v možganih podgan. Nevrofarmakologija 34, 785 – 791.10.1016 / 0028-3908 (95) 00059-F [PubMed] [Cross Ref]
  62. Shapiro DA, Renock S., Arrington E., Chiodo LA, Liu LX, Sibley DR, Roth BL, Mailman R. (2003). Aripiprazol, novo atipično antipsihotično zdravilo z edinstveno in robustno farmakologijo. Neuropsychopharmacology 28, 1400 – 1411.10.1038 / sj.npp.1300203 [PubMed] [Cross Ref]
  63. Shearer J., Shanahan M., Darke S., Rodgers C., van Beek I., McKetin R., Mattick RP (2010). Analiza stroškovne učinkovitosti terapije z modafinilom za odvisnost od psihostimulantov. Droga Alkohol Rev. 29, 235 – 242.10.1111 / j.1465-3362.2009.00148.x [PubMed] [Cross Ref]
  64. Silvanto J., Cattaneo Z., Battelli L., Pascual-Leone A. (2008). Izhodiščna kortikalna ekscitabilnost določa, ali TMS moti ali olajša vedenje. J. Nevrofiziol. 99, 2725 – 2730.10.1152 / jn.01392.2007 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  65. Silvanto J., Pascual-Leone A. (2008). Odvisno od države transkranialne magnetne stimulacije. Možgani Topogr. 21, 1 – 10.10.1007 / s10548-008-0067-0 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  66. Sklair-Tavron L., Shi WX, Lane SB, Harris HW, Bunney BS, Nestler EJ (1996). Kronični morfij povzroči vidne spremembe v morfologiji mezolimbičnih dopaminskih nevronov. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 1, 11202 – 11207.10.1073 / pnas.93.20.11202 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  67. Spiga S., Lintas A., Migliore M., Diana M. (2010). Spremenjena arhitektura in funkcionalne posledice mezolimbičnega sistema dopamina v odvisnosti od konoplje. Zasvojeni Biol. 15, 266 – 276.10.1111 / j.1369-1600.2010.00218.x [PubMed] [Cross Ref]
  68. Spiga S., Puddu MC, Pisano M., Diana M. (2005). Morfološke spremembe, ki jih povzročajo odtegnitve morfija v jedru. EUR. J. Nevrosci. 22, 2332 – 2340.10.1111 / j.1460-9568.2005.04416.x [PubMed] [Cross Ref]
  69. Spiga S., Serra GP, Puddu MC, Foddai M., Diana M. (2003). Odstopanja od odtegnitve morfija v VTA: konfokalna laserska skenirna mikroskopija. EUR. J. Nevrosci. 17, 605 – 612.10.1046 / j.1460-9568.2003.02435.x [PubMed] [Cross Ref]
  70. Strafella AP, Paus T., Barrett J., Dagher A. (2001). Ponavljajoča transkranialna magnetna stimulacija človekovega prefrontalnega korteksa povzroči sproščanje dopamina v jedru kaudata. J. Nevrosci. 21, RC157. [PubMed]
  71. Sundaresan K., Ziemann U., Stanley J., Boutros N. (2007). Kortikalna inhibicija in vzbujanje pri abstinentnih bolnikih, odvisnih od kokaina: študija transkranialne magnetne stimulacije. Neuroreport 18, 289 – 292.10.1097 / WNR.0b013e3280143cf0 [PubMed] [Cross Ref]
  72. Hitro RM (2010). Zdravila, ki delujejo na dopaminergični sistem pri zdravljenju alkoholnih bolnikov. Curr Pharm. Des. 16, 2136 – 2140.10.2174 / 138161210791516323 [PubMed] [Cross Ref]
  73. Taber MT, Das S., Fibiger HC (1995). Kortikalna regulacija sproščanja subkortikalnega dopamina: mediacija skozi ventralno tegmentalno območje. J. Neurochem. 65, 1407 – 1410.10.1046 / j.1471-4159.1995.65031407.x [PubMed] [Cross Ref]
  74. Thanos PK, Taintor NB, Rivera SN, Umegaki H., Ikari H., Roth G., Ingram DK, Hitzemann R., Fowler JS, Gatley SJ, Wang GJ, Volkow ND (2004). Prenos gena DRD2 v jedro akumulacijskega jedra alkohola, ki ima raje alkohol, in neprimernih podgan, zmanjšuje pitje alkohola. Alkohol. Clin. Exp Res. 28, 720 – 728.10.1097 / 01.ALC.0000125270.30501.08 [PubMed] [Cross Ref]
  75. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P., Umegaki H., Ikari H., Roth G., Ingram DK, Hitzemann R. (2001). Prekomerna ekspresija dopaminskih receptorjev D2 zmanjšuje samo-dajanje alkohola. J. Neurochem. 78, 1094 – 1103.10.1046 / j.1471-4159.2001.00492.x [PubMed] [Cross Ref]
  76. Urban NB, Kegeles LS, Slifstein M., Xu X., Martinez D., Sakr E., Castillo F., Moadel T., O'Malley SS, Krystal JH, Abi-Dargham A. (2010). Razlike med spoloma pri strijnem dopaminu pri mladih odraslih po peroralnem izzivu z alkoholom: študija slikanja pozitronsko-emisijske tomografije z raklopridom [11C]. Biol. Psihiatrija 68, 689 – 696.10.1016 / j.biopsych.2010.06.005 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  77. Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H., Porjesz B., Fowler JS, Telang F., Wong C., Ma Y., Logan J., Goldstein R., Alexoff D., Thanos PK (2006). Visoka raven D2 receptorjev dopamina pri prizadetih članih družin alkoholikov: možni zaščitni dejavniki. Arh. Psihiatrija generala 63, 999 – 1008.10.1001 / archpsyc.63.9.999 [PubMed] [Cross Ref]
  78. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Hitzemann R., Ding YS, Pappas N., Shea C., Piscani K. (1996). Zmanjša se dopaminski receptorji, pri alkoholikih pa ne pri prevoznikih dopamina. Alkohol. Clin. Exp Res. 20, 1594 – 1598.10.1111 / j.1530-0277.1996.tb05936.x [PubMed] [Cross Ref]
  79. Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Logan J., Jayne M., Ma Y., Pradhan K., Wong C. (2007). Pri detoksificiranih alkoholikih se močno zmanjšuje sproščanje dopamina v striatumu: možno orbitofrontalno sodelovanje. J. Nevrosci. 27, 12700 – 12706.10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
  80. Voronin K., Randall P., Myrick H., Anton R. (2008). Učinki Aripiprazola na uživanje alkohola in subjektivna poročila v paradigmi kliničnega laboratorija - možen vpliv samokontrole. Alkohol. Clin. Exp Res. 32, 1954 – 1961. [PMC brez članka] [PubMed]
  81. Weiss F., Parsons LH, Schulteis G., Hyytia P., Lorang MT, Bloom FE, Koob GF (1996). Samo-dajanje etanola obnavlja pomanjkljivosti, povezane z odvzemom akumulacijskega dopamina in sproščanja 5-hidroksitriptamina, pri odvisnih podganah. J. Nevrosci. 16, 3474 – 3485. [PubMed]
  82. Wise RA (1980). Dejanje zlorabe drog na sisteme nagrajevanja možganov. Farmakol. Biochem. Behav. 13 (Suppl. 1), 213 – 223.10.1016 / S0091-3057 (80) 80033-5 [PubMed] [Cross Ref]
  83. Wise RA (1987). Vloga načinov nagrajevanja pri razvoju odvisnosti od drog. Farmakol. Ther. 35, 227 – 263.10.1016 / 0163-7258 (87) 90108-2 [PubMed] [Cross Ref]
  84. Yeomans JS (1989). Dva substrata za samo-stimulacijo snopa prednjega možganov: mielinirani aksoni in dopaminski aksoni. Nevrosci. Biobehav. Rev. 13, 91 – 98.10.1016 / S0149-7634 (89) 80016-8 [PubMed] [Cross Ref]
  85. Yeomans JS, Mathur A., ​​Tampakeras M. (1993). Nagradna možganska stimulacija: vloga tegmentalnih holinergičnih nevronov, ki aktivirajo dopaminske nevrone. Behav. Nevrosci. 107, 1077 – 1087.10.1037 / 0735-7044.107.4.596 [PubMed] [Cross Ref]
  86. Zangen A., Hyodo K. (2002). Transkranialna magnetna stimulacija povzroči povečanje zunajcelične ravni dopamina in glutamata v jedrih jedra. Neuroreport 13, 2401 – 2405.10.1097 / 00001756-200212200-00005 [PubMed] [Cross Ref]