Učinki monoaminskega stabilizatorja (-) - OSU6162 na željo po posameznikih, odvisnih od alkohola: študija človeškega laboratorija (2015)

Khemiri, Lotfi in sod. Evropska nevropsihoparmakologija

Lotfi Khemiri, Pia Steensland, Joar Guterstam, Olof Beck, Arvid Carlsson, Johan Franck, Nitya Jayaram-Lindström

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2015.09.018

Oris člena

  1. 1. Predstavitev
  2. 2. Poskusni postopki
    1. 2.1. Udeleženci
    2. 2.2. Oblikovanje študija
    3. 2.3. Seje preizkusov hrepenenja po alkoholu
    4. 2.4. Klinični ukrepi
    5. 2.5. Vedenjska naloga impulzivnosti
    6. 2.6. Statistična analiza
  3. 3. Rezultati
  4. 3.1. Udeleženci
  5. 3.2. OSU6162 ni zmanjšal subjektivnih ocen hrepenenja, ki ga povzroča iztočnica
  6. 3.3. OSU6162 oslabi subjektivne ocene hrepenenja, ki ga povzroči priming
  7. 3.4. Sposobnost OSU6162-a za zmanjšanje hrepenenja po alkoholu je bila usmerjena s posamezniki z visoko izhodiščno impulzivnostjo
  8. 3.5. OSU6162 ni pomembno vplival na pitje, hrepenenje ali razpoloženje med zdravljenjem
  9. 3.6. Stranski učinki
  10. 4. Diskusija
  11. Financiranje in razkritje
  12. Avtorji
  13. Vir financiranja
  14. Dodatek A. Dodatno gradivo
  15. Reference

Minimalizem

Odvisnost od alkohola je povezana z disreguliranim dopaminskim sistemom, ki modulira nagrajevanje, hrepenenje in spoznanje. Monoaminski stabilizator (-) - OSU6162 (OSU6162) lahko prepreči hiper- in hipo-dopaminergična stanja, pred kratkim pa smo pokazali, da zmanjšuje vedenje, ki ga povzroča alkohol, pri dolgotrajnih pitnih podganah. Sedanja raziskovalna človeška laboratorijska študija faze II je prvič raziskovala učinke OSU6162 na hrepenenje, ki ga povzroča cue in priming, pri osebah, odvisnih od alkohola.

Petindvajset oseb, odvisnih od alkohola, so bili naključno razporejeni v obdobje zdravljenja OSU14 ali placeba na dan 6162, potem ko so bile z uporabo naloge zaustavitve signala določene njihove osnovne vrednosti impulzivnosti. Na dan 15 so bili udeleženci laboratorijsko preizkušeni z uživanjem alkohola, sestavljeni iz sej hrepenenja, ki jih je povzročil: i) aktivni - alkoholni vzorci, ii) nevtralni dražljaji in iii) priprava - vnos alkoholne pijače (0.20 g etanol / kg telesne mase) .

Subjektivne ocene hrepenenja po alkoholu so bile ocenjene z uporabo skrajšane različice Vprašalnika želje po alkoholu in vizualne analogne lestvice (VAS). Zdravljenje z OSU6162 ni imelo pomembnega učinka na alkoholno hrepenenje, ki je posledica indukcije, vendar je znatno oslabilo hrepenenje, ki ga povzroča primes. Raziskovalna analiza je pokazala, da so ta učinek poganjali posamezniki z visoko izhodiščno impulzivnostjo. Poleg tega je OSU6162 bistveno omajal subjektivno všečnost zaužitega alkohola (VAS). Čeprav je sedanje obdobje zdravljenja z zdravilom 14 pokazalo, da je OSU6162 varno in se dobro prenaša, ta raziskovalna laboratorijska študija na ljudeh ni bila zasnovana za oceno učinkovitosti zdravila OSU6162 za vplivanje na uživanje alkohola. Zato je za nadaljnjo preiskavo potenciala OSU6162 kot novega zdravila za odvisnost od alkohola potrebno večje klinično preskušanje s placebom nadzorovanih učinkov.

ključne besede:

Alkohol, Odvisnost, Craving, Impulsivnost, Dopaminski stabilizator, OSU6162

1. Predstavitev

Mezolimbični dopaminski sistem je dobro proučen nevrobiološki sistem pri razvoju in vzdrževanju odvisnosti od drog in alkohola. Akutni krepilni učinki odvisnih zdravil, vključno z alkoholom, so delno posredovani s povečanim sproščanjem dopamina v jedru jedra (Boileau et al., 2003, Di Chiara in Imperato, 1988, Imperato in Di Chiara, 1986), aktiviranje dopamina D2 receptorji (Nowak et al., 2000). Pri posameznikih, odvisnih od alkohola, so študije slikanja možganov, ki uporabljajo pozitronsko emisijsko tomografijo (PET), pokazale zmanjšanje razpoložljivosti receptorjev dopamina D2, ki predlagajo, da odražajo kompenzacijsko znižanje, ki ga povzroči kronični vnos alkohola, kar je povezano tudi s kasnejšim tveganjem za ponovitev (Heinz et al., 2009, Heinz et al., 2005, Volkow et al., 1996). Poleg tega je bila disfunkcija dopamina, ki so jo opazili v študijah na ljudeh, povezana z resnostjo hrepenenja po alkoholu in s povečano aktivacijo v možganskih strijatalnih regijah, kadar so bili izpostavljeni alkoholnim znakom, kar odraža pozorno pristranskost določenih znakov in tveganje za ponovitev (Heinz et al., 2004). Poleg tega so pred kratkim dokazali, da so posamezniki, odvisni od alkohola, znižali raven dopamina tudi v predfrontalni skorji (Narendran in sod., 2014), kar kaže, da lahko kortikalni primanjkljaj dopamina prispeva k kognitivnim poslabšanjem (npr. zmanjšanim nadzorom impulza in pozornosti) pri posameznikih, odvisnih od alkohola (Goldstein in Volkow, 2011, Stavro in sod., 2012). Pravzaprav so nedavne študije preučile posledice nevronskih povezav, povezanih s spremembo dopaminskega sistema in impulzivnega vedenja, da bi razumeli njihov domnevni pomen pri odvisnosti od alkohola. Rezultati kažejo na povezavo med uživanjem alkohola, povečano impulzivnostjo, povišanim subjektivnim odzivom na alkohol (Leeman in sod., 2014) in zvišan nivo dopamina (Boileau et al., 2003), kar kaže na impulzivnost (Dick et al., 2010) in subjektivni odziv na alkohol (Crabbe in sod., 2010) so dejavniki tveganja za odvisnost od alkohola.

Sistem dopamina je bil predhodno ocenjen kot potencialni cilj zdravljenja odvisnosti od alkohola, vendar študije s tradicionalnimi antagonisti in agonisti dopamina niso odvračale (Swift, 2010). Uporaba antagonistov dopamina (tj. Nevroleptikov) je dodatno omejena s hudimi stranskimi učinki, vključno z anhedonijo in ekstrapiramidnimi reakcijami, ki so posledica prekomerne dopaminergične inhibicije. Vendar sta bila pred kratkim modafinil (modulator prenosa dopamina) in aripiprazol (komercialna spojina, ki je bila konceptualno razvita iz delnega D2-agonista (-) - 3PPP (Carlsson in Carlsson, 2006) pri posameznikih, odvisnih od alkohola, je bilo dokazano, da zmanjšujejo vnos alkohola in hrepenenje (Joos in sod., 2013, Martinotti et al., 2009, Martinotti et al., 2007, Myrick et al., 2010, Schmaal in sod., 2013, Voronin in sod., 2008). Ti rezultati kažejo, da dopaminski agensi brez popolnega antagonizma ali agonizma obljubljajo učinkovito zdravljenje odvisnosti od alkohola.

Monoaminski stabilizator (-) - OSU6162 (OSU6162) (Carlsson in sod., 2004, Sonesson in sod., 1994), je nadaljnji razvoj od (-) - 3PPP z zmožnostjo stimuliranja, zaviranja ali ne kaže učinka na aktivnost dopamina, odvisno od prevladujočega dopaminergičnega tona. Ta koncept je bil postavljen na podlagi študije PET pri opusu opicah, kjer so OSU6162-infuzije povzročile dopaminergični učinek, odvisen od tona, z znižanjem stopnje priliva L- [11C] DOPA pri opicah z visokimi izhodiščnimi vrednostmi in zvišanimi strijnimi L- [ 11C] Stopnja priliva DOPA pri živalih z nizkimi izhodiščnimi vrednostmi (Tedroff in sod., 1998). Mehanizem delovanja pa ni popolnoma razumljen in čeprav in vitro študije kažejo, da OSU6162, tako kot aripiprazol, deluje kot delni agonist na D2-receptorjih (Kara in sod., 2010, Seeman in Guan, 2007), vedenjske študije niso pokazale nobene intrinzične aktivnosti spojine (Natesan in sod., 2006, Sonesson in sod., 1994). Namesto tega je bilo predlagano, da OSU6162 ustvari funkcionalno nasprotne učinke, saj deluje kot antagonist tako pri presinaptičnih avtoreceptorjih kot tudi pri postsinaptičnem D2 receptorji (Carlsson in sod., 2004, Lahti in sod., 2007, Rung in sod., 2008, Sonesson in sod., 1994) Zdi se, da je OSU6162 klinično varen pri stranskih učinkih blage resnosti pri zdravih prostovoljcih (Rodríguez in sod., 2004) in bolniki z npr. Huntingtonovo boleznijo in duševno utrujenostjo zaradi možganske kapi in možganske travme (Johansson et al., 2012, Kloberg in sod., 2014, Tedroff in sod., 1999). Prednost OSU6162 v primerjavi s tradicionalnimi antagonisti D2 je lahko pomanjkanje ekstrapiramidnih reakcij (Carlsson in Carlsson, 2006).

Pred kratkim smo OSU612 opredelili kot potencialno novo zdravilo, saj smo pokazali, da zmanjšuje prostovoljno uživanje alkohola, iskanje alkohola, umik in ponovno vstavljanje alkohola zaradi dolgotrajnih pitnih podgan. (Steensland in sod., 2012). Poleg tega je možno, da OSU6162 usmerja dopaminski sistem v možganske regije, ki so pomembne za odvisnost od alkohola, podpira nedavna študija o človeškem PET, ki kaže, da se OSU6162 prednostno veže na D2 / D3-receptorje v striatumu (Tolboom in sod., 2014) in najnovejša raziskava mikrodilize, ki kaže, da lahko spojina prepreči hipodopaminergično stanje pri dolgotrajnih pitnih podganah (Feltmann in sod., Biologija odvisnosti, 2015). Na podlagi teh rezultatov je ta študija v laboratorijski študiji faze II, kontrolirane s placebom, ovrednotila učinke OSU6162 na hrepenenje, ki je povzročeno z izlivom in primingom, pri osebah, odvisnih od alkohola. Na podlagi vse večjega števila raziskav, ki kažejo na pomembno nevrobiološko prekrivanje impulzivnosti in odvisnosti od alkohola (Dick et al., 2010, Lejuez et al., 2010) in zavedanje, da je impulzivnost pomemben napovedovalec izida zdravljenja (Joos in sod., 2013, Schmaal in sod., 2013, Voronin in sod., 2008) prav tako smo raziskali, ali je izhodiščna impulzivnost napovedovala reakcijsko reakcijo in reakcijo zdravljenja na OSU6162.

2. Poskusni postopki

2.1. Udeleženci

Petinšest šest oseb, ki iščejo alkohol, se je zaposlilo z javnimi oglasi. Zdravnik v študiji je dal ustne in pisne informacije o postopkih, preden je iskal pisno informirano privolitev udeležencev. Posamezniki, ki so zaključili študijo in nadaljnji obisk, so bili prejemniki švedskih kron 1500 (približno 180 USD). Študijo sta odobrila regionalni etični pregledni odbor v Stockholmu in Švedska agencija za medicinske izdelke, registrirana v Evropski zbirki kliničnih preskušanj (EudraCT; 2011-003133-34), ki jo nadzira Karolinska poskusna zveza in se izvaja v skladu z dobro klinično prakso in Helsinška deklaracija.

Po krajšem telefonskem razgovoru so bili potencialni udeleženci povabljeni v ambulantno raziskovalno kliniko ambulantne ambulante v Stockholmskem centru Univerzitetne bolnišnice Karolinska (KUH) na fizični pregled, psihiatrično preiskavo, vzorce krvi, dihalo, urinski test in elektrokardiogram (EKG) , Mortara Instrument ELI150c). Na kratko, vključeni posamezniki, stari med 20 in 55 let, ki so izpolnjevali merila DSM-IV za odvisnost od alkohola, so imeli vsaj 45 težke pitne dneve (HDD; opredeljen kot dan z uživanjem vsaj standardnih pijač 5 ali 4 (opredeljeno kot 12 g alkohola na pijačo) za moške in ženske) v zadnjih koledarskih dneh 90 od vključitve in niso zaužili alkohola najmanj štiri in največ 14 dni pred vključitvijo, potrjeno s strani Time Line Follow Back (TLFB) intervju ((Sobell in Sobell, 1992) in dihalni aparat. Na kratko, merila za izključitev so bila izpolnjevanje meril DSM-IV za katero koli drugo vrsto uživanja snovi (razen nikotina), merila DSM-IV za shizofrenijo, bipolarno motnjo, veliko depresijo ali prisotnost katere koli predhodne srčne bolezni klinično pomembnih nepravilnosti EKG-ja. Merila za popolno vključitev in izključitev so navedena v dodatne informacije (SI)).

2.2. Oblikovanje študija

V tej dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji so bili udeleženci naključno prejeti OSU6162 ali ujemajoče se placebo tablete (Galenica AB, Malmö, Švedska) med obdobjem zdravljenja z zdravilom 14 na dan, in dobili so navodila, da jemljejo zdravila v skladu z naslednjim načrtom: Dan 1 – 5: 10 mg × 2; Dan 6 – 10: 15 mg × 2; Dan 11 – 14: 30 mg × 2. Trajanje zdravljenja je temeljilo na priporočilu Švedske agencije za medicinske izdelke, saj je ta študija prva ocenila OSU6162 pri populaciji, odvisni od alkohola. Postopek randomizacije (gl SI za podrobnosti) je opravila Karolinska poskusna zveza, brez sodelovanja raziskovalnega osebja in je zdravilo KUH v lekarni izdalo zdravilo raziskovalni kliniki. Študija je zajemala tri nadaljnje obiske med obdobjem zdravljenja z zdravilom 14 na dan in laboratorijsko preskušanje hrepenenja po alkoholu na dan 15 (testni dan). Nadaljnji obiski so vključevali EKG, odvzem vzorcev krvi in ​​urina, izdajanje zdravil, test dihala in poročanje o pitju, razpoloženju in neželenih dogodkih. Udeleženci so bili poučeni, naj se med zdravljenjem vzdržijo pitja, čeprav pitje ni bilo osnova za izključitev. Vendar je vnos alkohola dan pred in na dan testa (potrjen s TLFB in dihalnim aparatom) povzročil izključitev iz seje testa hrepenenja, da se prepreči pristranskost v subjektivni izkušnji hrepenenja.

Na dan testiranja so udeleženci zjutraj prispeli na raziskovalno kliniko in v prisotnosti raziskovalnega osebja vzeli končni odmerek študijskega zdravila. Nikotin in kofein sta bila dovoljena pred prihodom, vendar ne v času preskusnega dne. Po zaključku eksperimentalnih sej hrepenenja so udeleženci dobili kosilo in razpravljali in ostali v raziskovalni ambulanti, dokler niso bili trezni. Vsem udeležencem je bila na voljo napotitev za zdravljenje v Stockholmskem centru za motnje odvisnosti.

2.3. Seje preizkusov hrepenenja po alkoholu

Laboratorijske preizkuse na ljudeh so spremenjene iz (Hammarberg in sod., 2009), postopki pa so podrobno opisani v SI. Na kratko, test je vseboval tri seje hrepenenja, ki jih povzročajo: i) aktivna - alkoholna opozorila, ii) nevtralni dražljaji in iii) priprava - vnos alkoholne pijače (0.20 g etanol / kg telesne teže).

Vrstni red opravljenih sej (aktivna iztočnica in nevtralni dražljaji) je bil med udeleženci v vsaki skupini zdravljenja randomiziran in uravnotežen. Med vsako sejo so bile zbrane subjektivne ocene hrepenenja po alkoholu pred, takoj po in ob 5 in 10 minutah po predstavitvi (srednja vrednost obeh zadnjih časovnih točk je bila opredeljena kot "meritve po iztočnici"). Hrepenenje je bilo ocenjeno z uporabo skrajšane švedske različice Vprašalnika želje po alkoholu (Short-DAQ) (Love et al., 1998) sestavljen iz osmih elementov (Tabela S1) doseženo na sedem točki Likertove lestvice, pri čemer sta 1 in 7 označevala „Sploh se ne strinjam“ in „Popolnoma se strinjam“, pa tudi za enočutno vizualno analogno lestvico (VAS, ki sega od 0 do 100), merjenje “ Koliko hrepenenja po alkoholu trenutno doživljate? ".

Po napovedih sej je bilo pripravljeno seme priprave, med katerim je vsak udeleženec najprej pil en požirek svoje najljubše alkoholne pijače, preden je napil pijačo. Zbrane so bile subjektivne ocene hrepenenja: pred, takoj zatem, pa tudi minut 5, 10, 25 in 40 po končanem uživanju alkoholne pijače (povprečje štirih zadnjih časovnih točk je bilo opredeljeno kot meritve po pijači) in ocenjeno s kratkim -DAQ in VAS, kot je opisano zgoraj. Za zajemanje subjektivnih učinkov takoj po prvem požirku alkohola so bili zbrani VAS predmeti "hrepenenja", "tesnobe" in "vzburjenja". Poleg tega je bil sprememba protokola po prvih udeležencih 15 vključena kot sprememba protokola VAS.

2.4. Klinični ukrepi

Psihiatrično vrednotenje je bilo opravljeno pri presejanju s strukturiranim kliničnim intervjujem za DSM-IV (Ameriško psihiatrično združenje, 2000). Razpoloženje in hrepenenje med zdravljenjem smo ocenjevali z lestvico samoocenjevanja Montgomery-Åsberg Depression Samostojno lestvico (MADRS-S) (Svanborg in Asberg, 2001) in lestvico hrepenenja po alkoholu (PACS) (Flannery et al., 1999), oz. Poraba alkohola je bila količinsko opredeljena kot sprememba med vključitvijo in preskusnim dnem v odstotkih HDD (TLFB samoporočanje) in ravni fosfatidiletanola (S-PEth) v serumu (analizirala ga je klinični kemijski laboratorij, KUH). Prisotnost prepovedanih drog, npr. Amfetamina, kokaina, konoplje (THC) ali opiatov, je bila ocenjena na tedenskih nadaljnjih obiskih z uporabo urinskih merilnikov. Preverjanje pozitivnih vzorcev je bilo izvedeno v zgoraj omenjenem laboratoriju. Skladnost z OSU6162 je bila izmerjena s plazemskimi koncentracijami (metodologija analize v SI) ob drugem spremljevalnem obisku in preizkusnem dnevu in tablete štejejo za vsak obisk. EKG je kardiolog zabeležil in ocenil kot varnostni ukrep na drugem nadaljnjem obisku in dnevu testiranja.

2.5. Vedenjska naloga impulzivnosti

Med vključevalnim obiskom (pred jemanjem študijskih zdravil) so udeleženci opravili nalogo Stop signal (SST, glej SI za metodološke podrobnosti), računalniško nevropsihološki test, ki se pogosto uporablja kot merilo impulzivnosti (Aron et al., 2003, DeVito et al., 2009). Zanimiv izid je bil reakcijski čas zaustavitvenega signala (SSRT) - merilo sposobnosti udeležencev, da zavirajo prevladujoč odziv. Vsak udeleženec je bil opredeljen kot visok ali nizko impulziven, ki temelji na mediani razcepu rezultatov SSRT v skladu s prejšnjimi študijami pri posameznikih, odvisnih od alkohola (Joos in sod., 2013, Schmaal in sod., 2013).

2.6. Statistična analiza

Primarni rezultati so bili (i) skupni kratki DAQ in (ii) rezultati VAS za hrepenenje med laboratorijskimi preskusnimi sejami. Podatke smo analizirali z uporabo mešanih ANOVA z zdravljenjem (OSU6162 ali placebo) kot faktorjem med preiskovanci. Dejavniki znotraj teme so bili pogoj (aktivno, nevtralno) in čas (pred, takoj po in po izteku) za seje, ki jih povzročajo iztočnice, in čas (pred, takoj po in po pijači) za sejo, ki jo povzroči pranje. Pomemben glavni učinek zdravljenja ali stanja in interakcije smo nadalje analizirali s študentskimi neprimernimi ali seznanjenimi t-testi, kjer je to primerno. Podatke iz predmetov VAS po prvem požirku alkohola (predhodna seja) smo analizirali z ločenimi študentovimi neparnimi t-preskusi in primerjali rezultate med skupinami zdravljenja.

V a priori določenih raziskovalnih analizah so bile izvedene ločene ANOVA za oceno možnega vpliva izhodiščne impulzivnosti (tj. Visoke ali nizke impulzivnosti na podlagi srednjega razcepa SSRT (Joos in sod., 2013; Schmaal in sod., 2013)), na izidu izvidov hrepenenja, ki jih povzroči izravnava in sesanje. Razlike v uživanju alkohola (HDD in Peth), hrepenenju (PACS) in razpoloženju (MADRS-S) med vključitvijo in preskusnim dnevom so primerjali med skupinami zdravljenja s študentskimi neprimernimi t-testi.

Ta laboratorijska študija na ljudeh je, kot vemo, prva raziskovalna študija, ki je ovrednotila učinke OSU6162 pri bolnikih, odvisnih od alkohola, z uporabo dveh različnih, vendar zelo odvisnih meritev subjektivnega hrepenenja. Tako se je tveganje napake tipa 1 ocenilo kot manj težavno kot napake tipa 2, alfa-raven pa je bila nastavljena na 0.05, dvotirno, nekorigirano. Podatke smo ocenili za normalnost z očesnim pregledom skupaj s testom normalnosti Shapiro Wilks in analizirali z uporabo statistike IBM SPSS (različica 21.0, inc. SPSS, Chicago, Illinois). Če je bila kršitev enakosti odstopanj (ocenjena z Levenesovim testom), so poročali o rezultatih testa Welch. Popravki toplogrednih plinov in geisserjev so bili uporabljeni, če je bila domneva o sferičnosti kršena (ocenjena z Mauchlysovim testom). Manjkajoče vrednosti niso bile nadomeščene. Če ni drugače navedeno, se poročajo o srednjih vrednostih ± standardnih odstopanjih.

3. Rezultati

3.1. Udeleženci

Zaposlovanje v študiju se je začelo septembra 2012, zadnji obisk udeležencev pa decembra 2013. Obe skupini zdravljenja sta bili po vključenosti homogeni glede na sociodemografsko ozadje, vzorce uživanja alkohola, hrepenenje in razpoloženje (Tabela 1). Med randomiziranimi 56 je en udeleženec v skupini s placebom na dan 1 močno opustil. Tako so udeleženci zdravila 55 zaključili obdobje zdravljenja z zdravilom 14day in zagotovili podatke o uživanju alkohola, hrepenenju, razpoloženju in stranskih učinkih. Sedem udeležencev je bilo izključenih iz testov alkoholiziranosti zaradi: uživanja alkohola dan prej (n= 3), ki v preskusnem dnevu ni v skladu s postopki študije (n= 1) ali predstavlja pozitiven vzorec urina za opiate (n= 2) ali THC (n= 1). Na prvi seji trije udeleženci niso upoštevali študijskih postopkov po prvem požirku alkohola in so tako posredovali le podatke za izhodiščno in prvo točko. V skupini OSU6162 so imeli analizirani vzorci krvi zaznavne vrednosti plazme OSU6162 v dnevu 7 (38.9 ± 24.7 ng / ml) in testnem dnevu (105.0 ± 73.8 ng / ml). V vseh vzorcih krvi iz skupine, ki so prejemali placebo, v katerem koli trenutku ni bilo zaznanega OSU6162.

Tabela 1Priključne značilnosti ob vključitvi. Za noben od rezultatov med skupinami, ki so bile zdravljene z OSU6162 ali s placebom, ni bilo nobenih pomembnih razlik. Nenehne spremenljivke so predstavljene kot povprečje (standardni odklon). Kratice: MADRS-S-Montgomery-Åsberg lestvica samoocene depresije; PACS-Penn lestvica za hrepenenje po alkoholu.

 

OSU6162 (n = 28)

PLACEBO (n = 28)

Pomen

Samci / samice

14 / 1416/12p = 0.60

Starost

47.3 (6.5)45.3 (7.7)p = 0.30

Izobraževalna leta

13.3 (2.5)14.1 (2.8)p = 0.26

Poročen / partner

54%54%P = 1.0

Zaposlitev s polnim delovnim časom

78.6%71.4%P = 0.54

Zaposlitev s krajšim delovnim časom

7.1%17.9%P = 0.23

Brezposelni

14.3%7.1%P = 0.39

Bolni odhod / upokojenec

0%3.6%P = 0.31

Dnevna poraba nikotina (%)

68%64%P = 1.0

Merila DSM-IV za odvisnost od alkohola

5.2 (1.1)5.1 (1.4)P = 0.62

Popivanje v zadnjih dneh 90 (%)

73%68%P = 0.29

Pije na dan zadnjih 90 dni

5.8 (2.2)5.7 (2.4)P = 0.88

MADRS-S ocena

9.2 (6.8)7.9 (6.7)P = 0.46

PACS hrepenenje rezultat

11.1 (6.5)10.4 (6.0)P = 0.70

3.2. OSU6162 ni zmanjšal subjektivnih ocen hrepenenja, ki ga povzroča iztočnica

V sejah, ki jih povzročajo hrepenenje (Short-DAQ; Slika 1), je bil pomemben glavni učinek Pogoj (F (1,45) = 76.5;p<0.001) in čas (F (2,90) = 21.1;p<0.001), vendar brez pomembnega glavnega učinka zdravljenja (F (1,45) = 2.1;p= 0.154). Poleg tega je bil pomemben Časmajhna zvezdicaPogojna interakcija (F (1.7,76.2) = 22.5;p<0.001), vendar brez pomembnega zdravljenjamajhna zvezdicaPogoj (F (1,45) = 1.3;p= 0.262) ali Časmajhna zvezdicaStanjemajhna zvezdicaInterakcija zdravljenja (F (2,90) = 1.1;p= 0.320). Tako so na podlagi pomanjkanja pomembnih učinkov zdravljenja izvedli post-hoc analize za oceno razlik med aktivnimi in nevtralnimi sejami ne glede na zdravljenje. Takoj po predstavitvi aktivne iztočnice (24.0 ± 8.6) je bila značilno višja stopnja subjektivnega hrepenenja v primerjavi z nevtralnimi dražljaji (17.3 ± 8.9; t (46) = - 8.0;p<0.001) kot v primerjavi s prej (18.9 ± 9.2; t (46) = - 6.0;p<0.001) in po predstavitvi aktivnega znaka (19.8 ± 9.3; t (46) = 5.7;p<0.001). V nevtralnih pogojih ni bilo nobene pomembne razlike v stopnji subjektivne hrepenenja med nobeno izmerjeno časovno točko (pred: 17.8 ± 8.8; takoj za: 17.3 ± 8.9 in objavo: 17.1 ± 8.8). Podatki o hrepenenju po VAS so imeli znatne učinke na hrepenenje po znaku (Slika S1) podobni rezultatom Short-DAQ (gl SI za popolno analizo).

Slika 1 Odpre veliko sliko

Slika 1

Monoaminski stabilizator OSU6162 pri bolnikih, odvisnih od alkohola, ni zmanjšal subjektivnih ocen hrepenenja, ki ga povzroča iztočnica. Povprečne skupne ocene hrepenenja po skrajšani različici Vprašalnika želje po alkoholu (Short-DAQ) med (A) nevtralnim in (B) aktivnim izzivom, ki ga povzroča potezanje. Med nevtralnimi oziroma aktivnimi izvidi sej med skupinami, ki so bile zdravljene z OSU6162 in s placebom, ni bilo statistično pomembne razlike. Podatki so bili zbrani v naslednjih časovnih točkah: pred, takoj za in ob 5 in 10 minutah po predstavitvi (srednja vrednost obeh zadnjih časovnih točk je bila opredeljena kot "meritve po iztočnici"). Vrednosti so predstavljene kot povprečje ± sem

Prikaz velike slike | Oglejte si sliko Hi-Res | Prenesite diapozitiv PowerPoint

3.3. OSU6162 oslabi subjektivne ocene hrepenenja, ki ga povzroči priming

Med seanjo hrepenenja, ki jo povzroča pranje, je bil povprečni čas za dokončanje alkoholne pijače 8.6 minut (v razponu od treh do 18 minut med osebami), pri čemer ni bilo bistvenih razlik med skupinami zdravljenja (t (42) = - 0.09;p= 0.927). Pri analizi podatkov Kratek DAQ je bil pomemben glavni učinek Čas (F (1.5,63.6) = 13.7;p<0.001) in zdravljenje (F (1,43) = 4.1;p= 0.050), vendar brez pomembnega časamajhna zvezdicaInterakcija zdravljenja (F (1.5,63.6) = 1.4;p= 0.255). Post-hoc analiza je pokazala, da so imeli posamezniki, zdravljeni z OSU6162, bistveno nižje ravni subjektivnega hrepenenja v primerjavi s placebom takoj po končnem uživanju alkoholne pijače (v povprečju je trajalo 9 minut, da je pijačo končal). Vendar med različnimi skupinami zdravljenja pred ali po končnem uživanju pijače ni bilo ugotovljenih bistvenih razlik (povprečje časovnih točk 5, 10, 25 in 40 minut; Slika 2A). Za podatke VAS (Slika 2B) je bil pomemben glavni učinek Čas (F (1.6,70,2) = 29,2;p<0.001) in trend k pomembnosti za zdravljenje (F (1,43) = 3.3;p= 0.075), vendar brez pomembnega časamajhna zvezdicaInterakcija zdravljenja (F (1.6, 70,2) = 0.85;p= 0.412).

Slika 2 Odpre veliko sliko

Slika 2

Monoaminski stabilizator OSU6162 je zmanjšal subjektivne ocene hrepenenja, ki ga povzroča priming, pri bolnikih, odvisnih od alkohola. Povprečne skupne ocene na (A) skrajšani različici Vprašalnika želje po alkoholu (Kratek DAQ) in (B) VAS hrepenečega predmeta med sejo, ki jo povzroča polnjenje, in tudi (C) VAS postavk "hrepenenja", " všeč "," tesnoba "in" vzburjenje "po prvem požirku alkohola. Skupina, ki je bila zdravljena z OSU6162, je takoj po končanem uživanju alkoholne pijače v primerjavi s skupino, ki je bila placebo zdravljena (A), ocenila znatno nižje hrepenenje in opazil je trend zmanjšanja hrepenenja v skupini z OSU6162 v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo. VAS v isti časovni točki (B). Skupina OSU6162 je po prvem požirku alkohola (C) ocenila tudi bistveno manjše subjektivne všečnosti in trend manjšega hrepenenja. Podatki so bili zbrani v naslednjih časovnih točkah: pred pijačo, po prvem požirku, takoj po končnem uživanju alkoholne pijače, pa tudi 5, 10, 25 in 40 minut po zaužitju alkoholne pijače (povprečje štirih zadnjih časov -točke so bile opredeljene kot meritve "po pijači"). Vrednosti so predstavljene kot povprečne vrednosti ± sem; *p<0.05 v primerjavi z ustreznim placebom.

Prikaz velike slike | Oglejte si sliko Hi-Res | Prenesite diapozitiv PowerPoint

Po prvem požirku alkoholne pijače (Slika 2C) posamezniki, zdravljeni z OSU6162, so poročali o znatno manjši subjektivni všečnosti alkohola (t (31) = - 2.27;p= 0.031) in trend nižjega hrepenenja (t (46) = - 1.88;p= 0.066) v primerjavi s placebom, medtem ko med zdravljenimi skupinami glede vzburjenja ni bilo pomembne razlike (t (46) = - 1.29;p= 0.205) ali tesnoba (t (46) = - 0.24;p= 0.814).

3.4. Sposobnost OSU6162-a za zmanjšanje hrepenenja po alkoholu je bila usmerjena s posamezniki z visoko izhodiščno impulzivnostjo

Pri posameznikih z visoko izhodiščna impulzivnost, analiza podatkov Kratek DAQ iz sej, ki jih povzroča izkazovanje, je pokazala pomemben glavni učinek zdravljenja (F (1,22) = 4.5;p= 0.044), vendar brez pomembnega zdravljenjamajhna zvezdicaPogojna interakcija (F (1,22) = 1.4;p= 0.248) ali Časmajhna zvezdicaStanjemajhna zvezdicaInterakcija zdravljenja (F (1.5,32.2) = 0.93;p= 0.377). Post-hoc analiza je pokazala, da so visoko impulzivni posamezniki, zdravljeni z OSU6162, ocenili znatno nižje subjektivno hrepenenje takoj po in po predstavitvi nevtralne iztočnice v primerjavi s posamezniki, ki so prejemali placebo, post-post (po srednjih časovnih točkah 5 in 10 minut). (Slika 3A, leva plošča). V seji z aktivnimi iztočnicami je prišlo do občutnega zmanjšanja subjektivnega hrepenenja v OSU6162- v primerjavi s posamezniki, ki so prejemali placebo, samo po predstavitvi aktivne iztočnice (Slika 3A, desna plošča). Pri posameznikih z nizka izhodiščna impulzivnost, vendar ni bilo pomembnega glavnega učinka zdravljenja (F (1,21) = 0.16;p= 0.695) in ni pomembnega zdravljenjamajhna zvezdicaPogoj (F (1,21) = 0.152;p= 0.701) ali Časmajhna zvezdicaStanjemajhna zvezdicaZdravljenje (F (2,42) = 0.275;p= 0.761) interakcij (Slika 3B). Podatki VAS so dali pomembne učinke na hrepenenje, ki ga povzroča iztočnica, pri visoko in nizko impulzivnih ljudeh, podobno kot pri rezultatih Short-DAQ (glej podrobnosti v SI; Slika S2).

Slika 3 Odpre veliko sliko

Slika 3

Monoaminski stabilizator OSU6162 je pri posameznikih, odvisnih od alkohola, oslabel hrepenenje po izločkih z visoko izhodiščno impulzivnostjo. Povprečne skupne ocene hrepenenja po skrajšani različici Vprašalnika želje po alkoholu (Kratek DAQ) pri (A) visoki in (B) nizki impulzivni osebi, odvisni od alkohola, med sejami hrepenenja, ki jih povzroči. (A) OSU6162 je občutno zmanjšal hrepenenje pri osebah z visoko impulzivno odvisnostjo od alkohola v primerjavi s placebom takoj po in po nevtraliziranju nevtralne iztočnice ter po predstavitvi alkoholne iztočnice. (B) Pri osebah z nizko impulzivno odvisnostjo od alkohola ni bilo ugotovljene razlike v hrepenenju med skupino OSU6162 in placebo. Podatki so bili zbrani v naslednjih časovnih točkah: pred, takoj za in ob 5 in 10 minutah po predstavitvi (srednja vrednost obeh zadnjih časovnih točk je bila opredeljena kot "meritve po iztočnici"). Vrednosti so predstavljene kot povprečne vrednosti ± sem; *p<0.05 v primerjavi z ustreznim placebom.

Prikaz velike slike | Oglejte si sliko Hi-Res | Prenesite diapozitiv PowerPoint

V seji, ki jo povzroča hrepenenje, je analiza kratkih DAQ podatkov posameznikov z visoko izhodiščna impulzivnost je pokazala pomemben glavni učinek zdravljenja (F (1,20) = 9.8;p= 0.005) in čas (F (1.3,26.0) = 8.8;p= 0.004), vendar brez pomembnega časamajhna zvezdicaInterakcija zdravljenja (F (1.3,26.0) = 2.5;p= 0.116). Post-hoc analiza je pokazala, da je imela skupina OSU6162 bistveno nižje subjektivno hrepenenje kot placebo skupina v vseh izmerjenih časovnih točkah (Slika 4A, leva plošča). Nasprotno pa pri posameznikih z nizka izhodiščna impulzivnost (Slika 4B, levi panel), je bil glavni učinek Čas (F (2,42) = 4.3;p= 0.021), vendar brez pomembnega glavnega učinka zdravljenja (F (1,21) = 0.12;p= 0.731) ali Časmajhna zvezdicaInterakcija zdravljenja (F (2,42) = 0.428;p= 0.639). Podatki VAS so prinesli pomembne učinke na hrepenenje, ki ga povzroča priming, pri visoko in nizko impulzivnih osebah, podobno kot pri rezultatih Short-DAQ (Slika 4A in B, srednje plošče; Glej SI za popolno statistično analizo).

Slika 4 Odpre veliko sliko

Slika 4

Sposobnost monoaminskega stabilizatorja OSU6162, da oslabi hrepenenje, povzročeno s primesmi, pri posameznikih, odvisnih od alkohola, so poganjali posamezniki z visoko osnovno impulzivnostjo. Povprečna skupna ocena hrepenenja po skrajšani različici Vprašalnika želje po alkoholu (kratek DAQ) in postavke hrepenenja po VAS pri (A) visoki in (B) nizki impulzivni osebi, odvisni od alkohola, med sejo, ki je bila povzročena s polnjenjem. (A) OSU6162 je bistveno zmanjšal hrepenenje pri osebah z visoko impulzivno odvisnostjo od alkohola v primerjavi s placebom med sejo, ki jo je povzročil priming, vključno s hrepenenjem po prvem požirku alkohola (desna plošča). (B) Pri posameznikih z nizko impulzivno odvisnostjo od alkohola v nobeni časovni točki med skupino OSU6162 in s placebom niso ugotovili pomembne razlike v hrepenenju. Podatki so bili zbrani v naslednjih časovnih točkah: pred pijačo, po prvem požirku, takoj po končnem uživanju alkoholne pijače, pa tudi 5, 10, 25 in 40 minut po zaužitju alkoholne pijače (povprečje štirih zadnjih časov -točke so bile opredeljene kot meritve "popitega"). Vrednosti so predstavljene kot povprečje ± sem; *p<0.05 in **p<0.01 v primerjavi z ustreznim placebom.

Prikaz velike slike | Oglejte si sliko Hi-Res | Prenesite diapozitiv PowerPoint

Po prvem požirku alkohola so posamezniki, zdravljeni z OSU6162, z visoko, vendar ne nizko osnovno impulzivnostjo ocenili, da je bistveno nižja glede na hrepenenje po VAS v primerjavi s placebom (Visoka: t (22) = 2.9, Slika 4A, desna plošča; Nizko: t (22) = - 0.45, Slika 4B, desna plošča). V nobeni drugi skupini, ki je bila ocenjena po prvem požirku alkohola, ni bilo bistvene razlike med skupinami zdravljenja niti pri visokih niti pri nizkih impulzivnih osebah (Slika 4A in B, desne plošče).

3.5. OSU6162 ni pomembno vplival na pitje, hrepenenje ali razpoloženje med zdravljenjem

Med obdobjem zdravljenja z zdravilom 14 na dan, je skupina OSU6162 znatno zmanjšala njihovo pitje s 73 na HDN odstotkov XDUMX (t (19) = 27;p<0.001) vzporedno z znatnim znižanjem ravni PEth v serumu z 0.83 na 0.60 (t (27) = 2.7;p= 0.012). Skupina s placebom je znatno zmanjšala njihovo pitje s 68 na 10 odstotkov HDD (t (26) = 15.9;p<0.001) in od 0.69 do 0.54 v serumskem nivoju PEth (t (26) = 2.5;p= 0.020). Vendar ni bilo statistično pomembnih razlik med skupinami zdravljenja glede spremembe odstotka HDD (OSU6162: −54.6 ± 0.29; placebo: −57.6 ± 0.19; t (46.4) = - 0.45;p= 0.658), ravni PE v serumu (OSU6162: −0.23 ± 0.45; placebo: −0.15 ± 0.31; t (48.4) = - 0.77;p= 0.447), ocena PACS (OSU6162: −4.9; Placebo: −4.2; t (53) = - 0.541;p= 0.591) ali MADRS-S ocena (OSU6162: −3.6; Placebo: −2.9; t (53) = - 0.641;p= 0.524) v obdobju zdravljenja. Nazadnje v obdobju zdravljenja ni bilo pomembnih učinkov zdravljenja na izide pitja, hrepenenja ali razpoloženja, ko so bili udeleženci razdeljeni na posameznike z visoko in nizko impulzivnostjo (glej SI za statistične podrobnosti).

3.6. Stranski učinki

Zdravljenje z OSU6162 je na splošno dobro prenašalo, brez poročil o resnih stranskih učinkih in brez pomembne razlike v pogostosti poročil o neželenih učinkih (npr. Glavoboli, prebavni simptomi, utrujenost in vrtoglavica) v primerjavi s placebo skupino (Tabela S2). Primerjava EKG-ja na presejalnem testiranju v primerjavi s preskusnim dnem je pokazala, da je skupina OSU6162 znatno povečala srčni utrip v primerjavi s placebo skupino (OSU6162: -7.6; Placebo: -0.15; t (52) = - 2.6; p= 0.013). Med skupinami zdravljenja ni bilo bistvene razlike v QTc spremembah (OSU6162: –1.8 ms; Placebo: –3.9 ms; t (48) = 0.32; p= 0.752).

4. Diskusija

Ta laboratorijska študija na ljudeh je, po našem vedenju, prva ocena učinka stabilizatorja monoamina OSU6162 na klinično pomembne rezultate uporabe alkohola, kot je hrepenenje, pri posameznikih, odvisnih od alkohola. Glavne ugotovitve so bile, da je OSU6162 v primerjavi s placebom znatno oslabil subjektivno "všečkanje" zaužitega alkohola in hrepenenja, ki ga povzročajo primesi, kar je vplivalo na osebe z visokimi stopnjami osnovne impulzivnosti. Skupaj z našimi prejšnjimi rezultati, ki kažejo, da OSU6162 zmanjšuje alkoholno vedenje pri dolgotrajnih pitnih podganah (Steensland in sod., 2012), sedanji rezultati kažejo, da bi se lahko farmakološka stabilizacija dopaminskega sistema izkazala za koristno pri modulaciji nekaterih nagrad, ki so odvisna od alkohola, in da bi OSU6162 lahko pomenil novo zdravilo za odvisnost od alkohola.

OSU6162 ni imel pomembnega vpliva na alkoholno hrepenenje, ki je posledica indukcije, vendar je močno oslabel hrepenenje, ki ga povzroča priming pri odvisnih posameznikih. Pomanjkanje učinka zdravljenja na hrepenenje, ki ga povzroča iztočnica, bi bilo mogoče razložiti z metodološkimi izzivi, da je subjektivni odziv na alkohol manj močan kot pri drugih zlorabah drog (Lingford-Hughes in sod., 2006). Po zdravljenju z zdravilom OSU6162 v primerjavi s placebom je bilo res opaziti znatno zmanjšanje subjektivnega hrepenenja, ki ga povzroči priming, v primerjavi s placebom, takoj po tem, ko so udeleženci zaužili alkoholno pijačo. Vendar je treba opozoriti, da ko je bilo hrepenenje ocenjeno z uporabo VAS, ni bilo pomembnega učinka (čeprav trend). Ugotovitve, da je OSU6162 močno upočasnil hrepenenje, ki ga povzroča priming, in všečnost alkohola, kažejo, da so lastnosti tega sredstva, ki stabilizirajo dopamin, očitne med zaužitjem alkohola.

Mehanizem, ki temelji na sposobnosti OSU6162 za zmanjšanje vedenja alkohola pri glodavcih (Steensland in sod., 2012) in posamezniki, odvisni od alkohola, kot je predstavljena v trenutni študiji, trenutno ni popolnoma razumljeno. Mogoče je, da je OSU6162 povzročil splošno čustveno motnost na nespecifičen način. Vendar je to malo verjetno, saj OSU6162 ni pomembno vplival na tesnobo ali vzburjenje. Naša prejšnja raziskava na mikrobiolizi je pokazala, da OSU6162 izkrivlja alkoholno induciran dopamin v jedru podgane alkoholno naivnih podgan (Steensland in sod., 2012), kar kaže na to, da bi OSU6162 lahko zmanjšal koristne lastnosti alkohola. Ta predlog podpirajo naše sedanje ugotovitve, da je OSU6162 zmanjšal „všečnost“ zaužitega alkoholal. Vendar pa je najnovejša raziskava mikrodijalize pri podaljšanih pitnih podganah (Feltmann in sod., V tisku), kaže, da bi OSU6162 lahko imel možnost preprečevanja hipo-dopaminergičnega stanja v striatumu, povezanem z odvisnostjo od alkohola (Narendran in sod., 2014, Tupala et al., 2001, Volkow et al., 2007, Volkow et al., 1996). Različni učinki zdravljenja z OSU6162 na odmerek dopamina kot odgovor na izziv pri uživanju alkohola (Steensland in sod., 2012) v primerjavi z dolgotrajno pitno podgano z ugotovljenim hipo-dopaminergičnim stanjem (Feltmann in sod., V tisku), poudarja sposobnost OSU6162 za stimulacijo ali zmanjšanje dopamina, odvisno od prevladujočega tona. Zmožnost OSU6162-a za stabilizacijo dopaminske aktivnosti podpira tudi študija PET na opicah Rhesus (Tedroff in sod., 1998). Čeprav je stabilizacijska sposobnost OSU6162 še vedno prikazana pri ljudeh, je skušnjava, da bi normalizacija pomanjkanja dopamina, ki jo povzroča OSU6162, morda pojasnila sedanje rezultate, ki kažejo, da je OSU6162 v odvisnih posameznikih izmuznil hrepenenje, povzročeno s primingom, saj ima pomanjkanje dopamina je bilo predlagano, da spodbujajo hrepenenje in prispevajo k ponovitvi (Koob, 2013).

V pričujoči študiji smo ugotovili, da je sposobnost OSU6162 za prikrito hrepenenje po alkoholu povzročila le pri posameznikih z visoko izhodiščno stopnjo impulzivnosti. Predlagano je nevrobiološko prekrivanje med impulzivnostjo in odvisnostjo od alkohola (Dick et al., 2010, Lejuez et al., 2010) in kortikalni primanjkljaj dopamina, ki je lahko povezan z dolgotrajno uporabo alkohola, prispeva k motenim nadzorom impulza pri posameznikih, odvisnih od alkohola (Goldstein in Volkow, 2011, Stavro in sod., 2012). Poleg tega ugotovitev, da obe lastnosti impulzivnosti in zaviranje oslabljenega odziva napovedujeta večje hrepenenje po alkoholu (Papachristou in sod., 2013) je podprta s to študijo, ki kaže, da so imeli visoko impulzivni udeleženci, ki so jih zdravili s placebom, dosledno višjo oceno njihovega izhodiščnega subjektivnega hrepenenja (tj. preden so bili izpostavljeni izpostavljenosti izlivu ali primerjanju), kot pa nizki impulzivni. Glede na vlogo dopamina pri uravnavanju impulzivnega vedenja in edinstvenem farmakološkem profilu OSU6162 za uravnavanje aktivnosti dopamina na podlagi prevladujočega dopaminergičnega tona (Carlsson in sod., 2004, Sonesson in sod., 1994, Tedroff in sod., 1998), je možno, da boljši učinki OSU6162 na hrepenenje pri osebah z visoko impulzivnostjo, odvisnimi od alkohola, razložijo s funkcijo potencialnega hipodopaminergičnega stanja v tej specifični skupini na posameznike. To hipotezo podpirajo tudi ugotovitve, da so imeli visoko impulzivni udeleženci, zdravljeni z OSU6162, bistveno nižjo oceno subjektivnega hrepenenja v primerjavi s placebom, ki je bila zdravljena tudi na začetku, to je pred začetkom seje. Sedanji rezultati nadalje kažejo, da bodo pri posameznikih, odvisnih od alkohola, z nizko stopnjo dopamina verjetno prišlo do večjih motenj pri nadzoru impulza, zato je večja verjetnost, da bodo imeli koristi od dopaminergičnega sredstva, kot je OSU6162. Čeprav sposobnost OSU6162 vpliva na impulzivnost po sebi Preučiti je treba, prejšnje študije kažejo, da modafinil izboljšuje uspešnost nevropsiholoških opravil, vključno s časom reakcijskega zaustavitvenega signala pri zdravstvenih prostovoljcihTurner in sod., 2003) kot tudi zaviranje odziva (Schmaal in sod., 2013) in podaljšanje časa ponovitve (Joos in sod., 2013) pri posameznikih, odvisnih od alkohola, z visoko, vendar ne nizko osnovno impulzivnostjo (SSRT). Skupno ti rezultati poudarjajo potencialne koristi ciljanja na dopaminski sistem v povezavi z impulzivnim vedenjem, pa tudi nakazujejo, da impulzivnost predstavlja klinično pomemben fenotip v odvisnosti od alkohola in ga je treba upoštevati pri ocenjevanju dopaminergičnih zdravil pri tej populaciji bolnikov.

Čeprav današnja raziskovalna laboratorijska študija na ljudeh z obdobjem zdravljenja z dne 14 ni bila zasnovana tako, da bi odkrila učinek OSU6162 na uživanje alkohola, sta tako OSU6162 kot placebo zdravljenje povzročila več kot 50% zmanjšanje v težkih dneh pitja. Pomanjkanje pomembnih razlik med skupinami OSU6162 in placebo je najverjetneje posledica dejstva, da je sodelovanje v raziskovalni študiji po sebi ugodno vpliva na uživanje alkohola (Weiss et al., 2008) in da je za zanesljivo ugotovitev učinkovitosti in preverjanje odsotnosti toleranc na zdravila na potencialna zdravila potrebno vsaj tri do šest mesecev (Evropska agencija za zdravila, 2010). Dejansko nedavne ugotovitve pri bolnikih z duševno utrujenostjo kažejo, da se učinek zdravljenja z OSU6162 v prvih tednih zdravljenja počasi titrira in doseže največji učinek šele po nekaj tednih zdravljenja (neobjavljene ugotovitve soavtorja dr. Carlssona). Kljub temu v skladu s prejšnjimi študijami na drugih populacijah bolnikov (Johansson et al., 2012, Kloberg in sod., 2014, Tedroff in sod., 1999) Zdravljenje z OSU6162 je na splošno dobro prenašalo in nihče od udeležencev ni opustil študije zaradi nevzdržnih stranskih učinkov. Tako sedanje koristne ugotovitve varnosti in učinkov na hrepenenje po alkoholu podpirajo večje klinično preskušanje učinkovitosti s placebom nadzorovano za oceno učinka OSU6162 na rezultate pitja.

Če povzamemo, ta zgodnja laboratorijska študija faze II na ljudeh, odvisnih od alkohola, kaže, da je stabilizator monoamina OSU6162 varno in dobro prenašal ter zmanjšuje hrepenenje in všečnost, ki ga povzroča primik, v nadzorovanem laboratorijskem okolju. Učinki OSU6162-a so vplivali na osebe z visokimi izhodiščnimi vrednostmi impulzivnosti, kar je poudarilo pomen fenotipizirane osnovne impulzivnosti pri ocenjevanju dopaminergičnih zdravil pri odvisnih od alkohola. Za nadaljnjo preiskavo potenciala OSU6162 kot novega zdravila za odvisnost od alkohola je potrebno večje placebo nadzorovano klinično preskušanje.

Financiranje in razkritje

Dr Carlsson je lastnik A. Carlsson Research AB in so-izumitelj patenta za uporabo (-) - OSU6162. Carlsson izjavlja, da ni nobenih drugih biomedicinskih finančnih interesov ali navzkrižja interesov. Avtorji Khemiri, Steensland, Guterstam, Beck, Franck in Jayaram-Lindström ne izjavljajo o biomedicinskih finančnih interesih ali navzkrižju interesov.

Avtorji

Lotfi Khemiri1, Pia Steensland1, Joar Guterstam1, Olof Beck2, Arvid Carlsson3, Johan Franck1*, Nitya Jayaram-Lindström1

1Oddelek za klinično nevroznanost, Oddelek za psihiatrijo, Karolinska Institutet, Stockholm, Švedska

2 Oddelek za medicino, Oddelek za klinično farmakologijo, Univerzitetna bolnišnica Karolinska, Stockholm, Švedska

3 Sahlgrenska akademija, Univerza v Göteborgu, Göteborg, Švedska

* ustrezni avtor:

Lotfi Khemiri, dr

Pia Steensland, dr.

Joar Guterstam, dr. Med

Olof Beck, dr

Arvid Carlsson, dr. Med.

Johan Franck, dr. Med.

Nitya Jayaram-Lindström, dr.

Vodilni avtor:

Johan Franck

Karolinska Institutet

Oddelek za klinično nevroznanost

Oddelek za psihiatrijo

KS, Solna, R5: 01

SE-17176 Stockholm

Švedska

E-naslov: [e-pošta zaščitena]

Faks: 46-8-12349602

Vir financiranja

Študijo so finančno podprli raziskovalni skladi Karolinska Institutet, raziskovalni svet švedskega monopola za prodajo alkohola (FO2012-0053), fundacija Torsten Söderberg (M203 / 12) in švedska fundacija za možgane (FO2011-0106, FO2012-0083, FO2013-0042 -XNUMX).

Priznanja

Študijo so finančno podprli raziskovalni skladi Karolinska Institutet, raziskovalni svet švedskega monopola za prodajo alkohola (FO2012-0053), fundacija Torsten Söderberg (M203 / 12) in švedska fundacija za možgane (FO2011-0106, FO2012-0083, FO2013-0042 -XNUMX) vse na PS. Doktoru Andersu Hammarbergu se zahvaljujemo za njegov pomemben prispevek k oblikovanju človeškega laboratorija, raziskovalni sestri Margareta Gard-Hedander in Else-Britt Hillner, psihologinja Angela Stünkel in študentka Maria Östman za odlično pomoč pri zbiranju podatkov in ravnanju s študijskimi zdravili.

Dodatek A. Dodatno gradivo

Dodatni material

Reference

  1. Ameriško psihiatrično združenje, 2000. Diagnostični in statistični priročnik duševnih motenj (4th ed., Rev. Besedila). Washington DC.
  2. Aron, AR, Dowson, JH, Sahakian, BJ in Robbins, TW Metilfenidat izboljša zaviranje odziva pri odraslih z motnjo pomanjkanja pozornosti / hiperaktivnostjo. Biol. Psihiatrija. 2003; 54: 1465 – 1468
  3. Boileau, I., Assaad, J.-M., Pihl, RO, Benkelfat, C., Leyton, M., Diksic, M., Tremblay, RE in Dagher, A. Alkohol spodbuja sproščanje dopamina v človeških jedrih. . Sinopsija. 2003; 49: 226 – 231DOI: http://dx.doi.org/10.1002/syn.10226
  4. Ogled v članku
  5. | CrossRef
  6. | PubMed
  7. | Scopus (233)
  8. Ogled v članku
  9. | PubMed
  10. Ogled v članku
  11. | CrossRef
  12. | PubMed
  13. | Scopus (109)
  14. Ogled v članku
  15. | CrossRef
  16. | PubMed
  17. | Scopus (29)
  18. Ogled v članku
  19. | CrossRef
  20. | PubMed
  21. | Scopus (41)
  22. Ogled v članku
  23. | CrossRef
  24. | PubMed
  25. Ogled v članku
  26. | CrossRef
  27. | PubMed
  28. | Scopus (156)
  29. Carlsson, A. in Carlsson, ML Hipoteza o dopaminergičnem deficitu o shizofreniji: pot do odkrivanja. Dialogi Clin Neurosci. 2006; 8: 137 – 142
  30. Carlsson, ML, Carlsson, A. in Nilsson, M. Schizophrenia: od dopamina do glutamata in nazaj. Curr Med. Chem. 2004; 11: 267 – 277
  31. Ogled v članku
  32. | CrossRef
  33. | PubMed
  34. Ogled v članku
  35. | CrossRef
  36. | PubMed
  37. | Scopus (321)
  38. Ogled v članku
  39. | CrossRef
  40. | PubMed
  41. | Scopus (24)
  42. Ogled v članku
  43. | CrossRef
  44. | PubMed
  45. | Scopus (104)
  46. Ogled v članku
  47. | CrossRef
  48. | PubMed
  49. | Scopus (119)
  50. Ogled v članku
  51. | CrossRef
  52. | PubMed
  53. | Scopus (278)
  54. Ogled v članku
  55. | PubMed
  56. Ogled v članku
  57. | CrossRef
  58. | PubMed
  59. | Scopus (9)
  60. Ogled v članku
  61. | Minimalizem
  62. | Celotno besedilo
  63. | Polno besedilo PDF
  64. | PubMed
  65. | Scopus (12)
  66. Ogled v članku
  67. | CrossRef
  68. | PubMed
  69. | Scopus (14)
  70. Ogled v članku
  71. | CrossRef
  72. | PubMed
  73. | Scopus (1)
  74. Ogled v članku
  75. | CrossRef
  76. | PubMed
  77. | Scopus (72)
  78. Ogled v članku
  79. | CrossRef
  80. | PubMed
  81. | Scopus (16)
  82. Ogled v članku
  83. | CrossRef
  84. | PubMed
  85. | Scopus (1)
  86. Ogled v članku
  87. | CrossRef
  88. | PubMed
  89. | Scopus (86)
  90. Ogled v članku
  91. | CrossRef
  92. | PubMed
  93. | Scopus (17)
  94. Ogled v članku
  95. | CrossRef
  96. | PubMed
  97. Ogled v članku
  98. | CrossRef
  99. | PubMed
  100. | Scopus (47)
  101. Ogled v članku
  102. | CrossRef
  103. | PubMed
  104. | Scopus (30)
  105. Ogled v članku
  106. | CrossRef
  107. | PubMed
  108. | Scopus (28)
  109. Ogled v članku
  110. | CrossRef
  111. | PubMed
  112. | Scopus (3)
  113. Ogled v članku
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (43)
  117. Ogled v članku
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. Ogled v članku
  121. | CrossRef
  122. | PubMed
  123. | Scopus (11)
  124. Ogled v članku
  125. | CrossRef
  126. | PubMed
  127. | Scopus (7)
  128. Ogled v članku
  129. | CrossRef
  130. | PubMed
  131. | Scopus (24)
  132. Ogled v članku
  133. | Minimalizem
  134. | Celotno besedilo
  135. | Polno besedilo PDF
  136. | PubMed
  137. | Scopus (21)
  138. Ogled v članku
  139. | CrossRef
  140. | PubMed
  141. | Scopus (17)
  142. Ogled v članku
  143. | CrossRef
  144. Ogled v članku
  145. | CrossRef
  146. | PubMed
  147. Ogled v članku
  148. | CrossRef
  149. | PubMed
  150. | Scopus (56)
  151. Ogled v članku
  152. | Minimalizem
  153. | Celotno besedilo
  154. | Polno besedilo PDF
  155. | PubMed
  156. | Scopus (18)
  157. Ogled v članku
  158. | Minimalizem
  159. | Celotno besedilo
  160. | Polno besedilo PDF
  161. | PubMed
  162. | Scopus (133)
  163. Ogled v članku
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (17)
  167. Ogled v članku
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. Ogled v članku
  171. | CrossRef
  172. | PubMed
  173. | Scopus (34)
  174. Ogled v članku
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (2)
  178. Ogled v članku
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (59)
  182. Ogled v članku
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. Ogled v članku
  186. | CrossRef
  187. | PubMed
  188. Ogled v članku
  189. | CrossRef
  190. | PubMed
  191. | Scopus (174)
  192. Ogled v članku
  193. | CrossRef
  194. | PubMed
  195. | Scopus (27)
  196. Ogled v članku
  197. | CrossRef
  198. | PubMed
  199. Crabbe, JC, Bell, RL in Ehlers, CL Odziv na alkohol pri ljudeh in laboratorijskih glodavcih: ali je boljša vestnost? Zasvojeni Biol. 2010; 15: 125 – 144DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00191.x
  200. DeVito, EE, Blackwell, AD, Clark, L., Kent, L., Dezsery, AM, Turner, DC, Aitken, MRF in Sahakian, BJ Metilfenidat izboljšuje zaviranje odziva, vendar ne odsev-impulzivnost pri otrocih z motnjo hiperaktivnosti s pomanjkanjem pozornosti (ADHD). Psihofarmakologija (Berl.). 2009; 202: 531 – 539DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-008-1337-y
  201. Di Chiara, G. in Imperato, A. Zdravila, ki jih ljudje zlorabljajo, prednostno povečajo sinaptične koncentracije dopamina v mezolimbičnem sistemu prosto gibajočih se podgan. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 1988; 85: 5274 – 5278
  202. Dick, DM, Smith, G., Olausson, P., Mitchell, SH, Leeman, RF, O'Malley, SS in Sher, K. Razumevanje konstrukta impulzivnosti in njegovega odnosa do motenj uživanja alkohola. Zasvojeni Biol. 2010; 15: 217 – 226DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00190.x
  203. Evropska agencija za zdravila, 2010. Smernica za razvoj zdravil za zdravljenje odvisnosti od alkohola.
  204. Feltmann, K., Fredriksson, I., Wirf, M., Schilström, B., Steensland, P., 2105., Stabilizator monoamina (-) - OSU6162 preprečuje znižanje izpustov dopamina v jedru z dolgotrajnim pitjem Wistar podgane. Biologija odvisnosti, v tisku.
  205. Flannery, BA, Volpicelli, JR in Pettinati, HM Psihometrične lastnosti lestvice za hrepenenje po alkoholu v Pennu. Alkohol. Clin. Exp Res. 1999; 23: 1289 – 1295
  206. Goldstein, RZ in Volkow, ND Disfunkcija predfrontalne skorje v odvisnosti: ugotovitve nevrovizijskih slik in klinične posledice. Narava recenzije Nevroznanost. 2011; 12: 652 – 669DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrn3119
  207. Hammarberg, A., Jayaram-Lindström, N., Beck, O., Franck, J., in Reid, MS Vplivi akamprosata na reaktivnost na alkoholno piko in nanašanje alkohola pri odvisnih bolnikih: naključno kontrolirano preskušanje. Psihofarmakologija (Berl.). 2009; 205: 53 – 62DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-009-1515-6
  208. Heinz, A., Beck, A., Grüsser, SM, Grace, AA in Wrase, J. Prepoznavanje nevronskega kroga hrepenenja po alkoholu in ranljivosti. Zasvojeni Biol. 2009; 14: 108 – 118DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2008.00136.x
  209. Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Buchholz, HG, Gründer, G., Kumakura, Y., Cumming, P., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Rösch, F., Mann, K., in Bartenstein, P. Povezava hrepenenja po alkoholu z zmogljivostjo strijatalne sinteze dopamina in razpoložljivostjo D2 / 3 receptorjev: kombinirana študija [18F] DOPA in [18F] DMFP PET pri detoksificiranih alkoholnih bolnikih. Am J Psihiatrija. 2005; 162: 1515 – 1520DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.162.8.1515
  210. Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Hermann, D., Klein, S., Grüsser, SM, Grüsser-Sinopoli, SM, Flor, H., Braus, DF, Buchholz, HG, Gründer, G., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Rösch, F., Mann, K. in Bartenstein, P. Korelacija med receptorji za dopamin D (2) v ventralnem striatumu in centralni predelavi alkoholnih napitkov in hrepenenja. Am J Psihiatrija. 2004; 161: 1783 – 1789DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.161.10.1783
  211. Imperato, A. in Di Chiara, G. Prednostno spodbujanje sproščanja dopamina v jedru prosto gibajočih se podgan z etanolom. J. Pharmacol. Exp Ther. 1986; 239: 219 – 228
  212. Johansson, B., Carlsson, A., Carlsson, ML, Karlsson, M., Nilsson, MKL, Nordquist-Brandt, E., in Rönnbäck, L. Placebo-nadzorovana preiskava monoaminergičnega stabilizatorja (-) - OSU6162 v duševni utrujenosti po možganski kapi ali travmatični poškodbi možganov. Acta Neuropsychiatr. 2012; 24: 266 – 274DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1601-5215.2012.00678.x
  213. Joos, L., Goudriaan, AE, Schmaal, L., Fransen, E., van den Brink, W., Sabbe, BGC, in Dom, G. Vpliv modafinila na impulzivnost in relaps pri bolnikih, odvisnih od alkohola: randomiziran, s placebom nadzorovano preskušanje. Eur Neuropsychopharmacol. 2013; 23: 948 – 955DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2012.10.004
  214. Kara, E., Lin, H., Svensson, K., Johansson, AM in Strange, PG Analiza delovanja novih spojin, usmerjenih dopaminskih receptorjev (S) -OSU6162 in ACR16 na receptorje za dopamin D2. Br. J. Pharmacol. 2010; 161: 1343 – 1350DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1476-5381.2010.01010.x
  215. Kloberg, A., Constantinescu, R., Nilsson, MKL, Carlsson, ML, Carlsson, A., Wahlström, J., in Haghighi, S. Prenosljivost in učinkovitost monoaminergičnega stabilizatorja (-) - OSU6162 (PNU-96391A) pri Huntingtonovi bolezni: dvojno slepa navzkrižna študija. Acta Neuropsychiatr. 2014; 26: 298 – 306DOI: http://dx.doi.org/10.1017/neu.2014.16
  216. Koob, GF Teoretični okviri in mehanični vidiki odvisnosti od alkohola: odvisnost od alkohola kot motnja pomanjkanja nagrade. Curr Top Behav Neurosci. 2013; 13: 3 – 30DOI: http://dx.doi.org/10.1007/7854_2011_129
  217. Lahti, RA, Tamminga, CA in Carlsson, A. Stimulirajoči in zavirajoči učinki stabilizatorja dopamina (-) - OSU6162 na receptorje za dopamin D2 in vitro. J Nevronski transm. 2007; 114: 1143 – 1146DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-007-0784-7
  218. Leeman, RF, Ralevski, E., Limoncelli, D., Pittman, B., O'Malley, SS in Petrakis, IL Razmerja med impulzivnostjo in subjektivnim odzivom v etanolski paradigmi IV. Psihofarmakologija (Berl.). 2014; 231: 2867 – 2876DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-014-3458-9
  219. Lejuez, CW, Magidson, JF, Mitchell, SH, Sinha, R., Stevens, MC, in de Wit, H. Vedenjski in biološki kazalci impulzivnosti pri razvoju uživanja alkohola, težav in motenj. Alkohol. Clin. Exp Res. 2010; 34: 1334 – 1345DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2010.01217.x
  220. Lingford-Hughes, AR, Daglish, MRC, Stevenson, BJ, Feeney, A., Pandit, SA, Wilson, SJ, Myles, J., Grasby, PM, in Nutt, DJ Imaging alkoholne iztočnice v odvisnosti od alkohola s pomočjo PET Paradigma 15O-H2O: rezultati pilotne študije. Zasvojeni Biol. 2006; 11: 107 – 115DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2006.00001.x
  221. Love, A., James, D. in Willner, P. Primerjava dveh vprašalnikov o hrepenenju po alkoholu. Zasvojenost 1998; 93: 1091 – 1102
  222. Martinotti, G., Di Nicola, M., Di Giannantonio, M. in Janiri, L. Aripiprazole pri zdravljenju bolnikov z odvisnostjo od alkohola: dvojno slepi, primerjalno preskušanje proti naltreksonu. J. Psychopharmacol. (Oxford). 2009; 23: 123 – 129DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0269881108089596
  223. Martinotti, G., Di Nicola, M. in Janiri, L. Učinkovitost in varnost aripiprazola pri odvisnosti od alkohola. Am J Zloraba alkohola. 2007; 33: 393 – 401DOI: http://dx.doi.org/10.1080/00952990701313660
  224. Myrick, H., Li, X., Randall, PK, Henderson, S., Voronin, K., in Anton, RF Vpliv aripiprazola na možgansko aktivacijo in parametre pitja pri alkoholikih. J Clin Psychopharmacol. 2010; 30: 365 – 372DOI: http://dx.doi.org/10.1097/JCP.0b013e3181e75cff
  225. Narendran, R., Mason, NS, Paris, J., Himes, ML, Douaihy, AB in Frankle, WG Zmanjšal je prefrontalni kortikalni dopaminski prenos pri alkoholizmu. Am J Psihiatrija. 2014; 171: 881 – 888DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2014.13121581
  226. Natesan, S., Svensson, KA, Reckless, GE, Nobrega, JN, Barlow, KBL, Johansson, AM, in Kapur, S. Stabilizatorji dopamina (S) - (-) - (3-metansulfonil-fenil) -1 -propil-piperidin [(-) - OSU6162] in 4- (3-metansulfonilfenil) -1-propil-piperidin (ACR16) imata visoko in vivo zasedenost receptorjev D2, antipsihotično podobno učinkovitost in nizek potencial za motorične učinke. podgana. J. Pharmacol. Exp Ther. 2006; 318: 810 – 818DOI: http://dx.doi.org/10.1124/jpet.106.102905
  227. Nowak, KL, McBride, WJ, Lumeng, L., Li, TK in Murphy, JM Vključevanje avtoceceptorjev dopamina D2 v ventralno tegmentalno območje na vnos alkohola in saharina v podganah, ki raje uživajo alkohol. Alkohol. Clin. Exp Res. 2000; 24: 476 – 483
  228. Papachristou, H., Nederkoorn, C., Havermans, R., Bongers, P., Beunen, S., in Jansen, A. Višja raven impulzivnosti lastnosti in manj učinkovito zaviranje odziva sta povezana z intenzivnejšim hrepenenjem, ki ga povzročajo izzivi. za alkohol pri bolnikih, odvisnih od alkohola. Psihofarmakologija (Berl.). 2013; 228: 641 – 649DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-013-3063-3
  229. Rodríguez, CA, Azie, NE, Adams, G., Donaldson, K., Francom, SF, Staton, BA in Bombardt, PA Varnost enkratnega peroralnega odmerka, prenašanje in farmakokinetika PNU-96391 pri zdravih prostovoljcih. J Clin Pharmacol. 2004; 44: 276 – 283DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0091270003262792
  230. Rung, JP, Rung, E., Helgeson, L., Johansson, AM, Svensson, K., Carlsson, A., in Carlsson, ML Učinki (-) - OSU6162 in ACR16 na motorično aktivnost pri podganah, kar kaže na edinstveno mehanizem dopaminergične stabilizacije. J Nevronski transm. 2008; 115: 899 – 908DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-008-0038-3
  231. Schmaal, L., Joos, L., Koeleman, M., Veltman, DJ, van den Brink, W. in Goudriaan, AE Učinki modafinila na nevronske korelate zaviranja odziva pri bolnikih, odvisnih od alkohola. Biol. Psihiatrija. 2013; 73: 211 – 218DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.032
  232. Seeman, P. in Guan, H.-C. Delno agonistično delovanje dopamina (-) OSU6162 je skladno z hiperaktivnostjo dopamina v psihozi. EUR. J. Pharmacol. 2007; 557: 151 – 153DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2006.11.016
  233. Sobell, L. in Sobell, M. Spremljanje časa: tehnika za ocenjevanje porabe etanola, o katerem poročajo sami. v: R. Litten, J. Allen (ur.) Merjenje porabe alkohola: psihosocialne in biološke metode. Humana Press, Totowa, NJ; 1992: 41 – 72
  234. Sonesson, C., Lin, CH, Hansson, L., Waters, N., Svensson, K., Carlsson, A., Smith, MW in Wikström, H. Substituted (S) -fenilpiperidini in toge sorodne snovi kot prednostni dopamin antagonisti avtoreceptorjev: sinteza in razmerja med strukturo in aktivnostjo. J. Med. Chem. 1994; 37: 2735 – 2753
  235. Stavro, K., Pelletier, J. in Potvin, S. Široko razširjen in vzdržen kognitivni primanjkljaj v alkoholizmu: metaanaliza. Biologija odvisnosti. 2012; DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2011.00418.x
  236. Steensland, P., Fredriksson, I., Holst, S., Feltmann, K., Franck, J., Schilström, B., in Carlsson, A. Monoaminski stabilizator (-) - OSU6162 zmanjšuje prostovoljni vnos etanola in etanola. induciranega dopamina v jedrih. Biol. Psihiatrija. 2012; 72: 823 – 831DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.018
  237. Svanborg, P. in Asberg, M. Primerjava med Beck-ovim depresijskim popisom (BDI) in samooceno različico Montgomery Asberg Depression Rating lestvice (MADRS). J Prizadene neskladje. 2001; 64: 203 – 216
  238. Swift, R. Zdravila, ki delujejo na dopaminergični sistem pri zdravljenju alkoholnih bolnikov. Curr Pharm. Des. 2010; 16: 2136 – 2140
  239. Tedroff, J., Ekesbo, A., Sonesson, C., Waters, N. in Carlsson, A. Dolgotrajno izboljšanje po (-) - OSU6162 pri bolniku s Huntingtonovo boleznijo. Nevrologija. 1999; 53: 1605 – 1606
  240. Tedroff, J., Torstenson, R., Hartvig, P., Sonesson, C., Waters, N., Carlsson, A., Neu, H., Fasth, KJ in Långström, B. Učinki nadomeščenih (S ) -3-fenilpiperidin (-) - OSU6162 o meritvah PET pri nadčloveških primatih: dokazi za tonsko odvisno normalizacijo strijatalne dopaminergične aktivnosti. Sinopsija. 1998; 28: 280 – 287DOI: http://dx.doi.org/10.1002/(SICI)1098-2396(199804)28:4<280::AID-SYN3>3.0.CO;2-5
  241. Tolboom, N., Berendse, HW, Leysen, JE, Yaqub, M., van Berckel, BN, Schuit, RC, Ponsen, MM, Bakker, E., Hoetjes, NJ, Windhorst, AD, Carlsson, ML, Lammertsma, AA in Carlsson, A. Stabilizator dopamina (-) - OSU6162 zasede subpopulacijo receptorjev strijatalnega dopamina D2 / D3: [(11) C raclopride PET Študija na zdravih človeških subjektih. Nevropsihoparmakologija. 2014; DOI: http://dx.doi.org/10.1038/npp.2014.195
  242. Tupala, E., Hall, H., Bergström, K., Särkioja, T., Räsänen, P., Mantere, T., Callaway, J., Hiltunen, J., in Tiihonen, J. Dopamine D (2) Gostota receptorjev in D (3) -receptorjev in prenašalcev v jedrih in amigdalah alkoholikov tipa 1 in 2. Mol. Psihiatrija. 2001; 6: 261 – 267DOI: http://dx.doi.org/10.1038/sj.mp.4000859
  243. Turner, DC, Robbins, TW, Clark, L., Aron, AR, Dowson, J., in Sahakian, BJ Kognitivno povečujejo učinke modafinila pri zdravih prostovoljcih. Psihoparmakologija. 2003; 165: 260 – 269
  244. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS, Logan, J., Hitzemann, R., Ding, YS, Pappas, N., Shea, C. in Piscani, K. Zmanjša se za dopaminske receptorje, ne pa tudi za prevoznike dopamina pri alkoholikih. Alkohol. Clin. Exp Res. 1996; 20: 1594 – 1598
  245. Volkow, ND, Wang, G.-J., Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Jayne, M., Ma, Y., Pradhan, K., in Wong, C. Dopamin se zmanjšuje. sprostitev v striatumu pri razstrupljenih alkoholikih: možna orbitofrontalna vpletenost J. Neurosci. 2007; 27: 12700 – 12706DOI: http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3371-07.2007
  246. Voronin, K., Randall, P., Myrick, H. in Anton, R. Učinki Aripiprazola na uživanje alkohola in subjektivna poročila v paradigmi kliničnega laboratorija - možen vpliv samokontrole. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2008; 32: 1954–1961 DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2008.00783.x
  247. Weiss, RD, O'malley, SS, Hosking, JD, Locastro, JS, Swift, R., in COMBINE Study Research Group. Ali se bolniki z odvisnostjo od alkohola odzivajo na placebo? Rezultati študije COMBINE. J Studna alkoholna zdravila. 2008; 69: 878 – 884