Nevrobiološki mehanizmi socialne anksiozne motnje (2001)

Model podrejenega stresa

Tako kot človek so tudi primati posebej odvisni od družbenih odnosov in tudi laboratorijsko vedenjska opažanja je mogoče zlahka izvajati. Sramežljivo (2) izvajali informativne nečloveške študije primatov na področju družbene podrejenosti in prevlade pri samicah opic cynomolgus. Opazovanja v vedenju so razkrila, da so podrejeni preživeli več časa sami, v strahu so pregledali svoje socialno okolje kot prevladujoči. Biološke študije teh podrejenih so pokazale dokaze o hiperaktivni aktivnosti hipotalamično-hipofizno-nadledvične (HPA) osi, oslabljenem serotonergičnem delovanju in moteni dopaminergični nevrotransmisiji. V izzivni študiji z ACTH so socialno podrejeni hipersekretirani kortizol, kar odraža aktivacijo osi HPA. Ko so preiskovalci opravili test na fenfluramin (ki povzroča sproščanje serotonina), so makaki cinomolgusa, nameščeni v laboratorijih, pokazali moten odziv prolaktina, kar kaže na zmanjšano centralno serotonergično aktivnost. Te opice so bile bolj socialno umaknjene in so v pasivnem telesnem stiku preživele manj časa kot tiste, ki so pokazale visok odziv na prolaktin (3). Ko so preiskovalci izvedli izziv za testiranje haloperidola z antagonistom dopamina, ki poveča izločanje prolaktina po tubro-infundibularnih dopaminskih poteh, so pri podrejenih opazili zmanjšane odzive na prolaktin (2). Ta rezultat je nakazal znižanje občutljivosti postsinaptičnih receptorjev dopamina na tej poti pri podrejenih. V skladu z nevroendokrinimi podatki je bila raziskava pozitronske emisijske tomografije (PET) (4) podrejenih je pokazal zmanjšan strijatalni dopamin D₂ vezava na receptorje, kar kaže na nenormalno centralno dopaminergično nevrotransmisijo, ugotovitev, ki posnema rezultate študije z računalniško tomografijo (SPECT) z enotno fotonsko emisijo (5) pri ljudeh z motnjo socialne anksioznosti.

Študije socialno podrejenih babun v naravi so razkrile druge nevroendokrine nepravilnosti, ki posnemajo ugotovitve pri nekaterih tesnobnih in depresivnih človeških osebah. O hiperkortizolemiji in odpornosti proti povratni inhibiciji deksametazona so poročali Sapolsky in sod. (6) v pavijanih. Druga zanimiva ugotovitev je, da imajo podrejeni moški babuni nižje ravni inzulina podobnega rastnega faktorja I kot prevladujoče (7). Ta ugotovitev bi lahko pojasnila opaženo povezanost med kratkim stanjem in socialno anksiozno motnjo, ugotovljeno v eni izmed raziskav (8).

Obstaja več pomembnih omejitev tega modela, saj velja za bolnike s socialno anksiozno motnjo. Prvič, ni dokazov o motnji osi HPA pri motnji socialne anksioznosti, merjeno s stopnjo nepreslavljanja deksametazona (9). Drugič, odziv na profluktin na fenfluramin se razlikuje v podrejenih modelih v primerjavi z bolniki s socialno anksiozno motnjo (10). Druga pomembna omejitev tega in drugih živalskih modelov je, da so ljudje s socialno anksiozno motnjo ponavadi "trdo ožičeni", da bi se v družbenih okoljih obnašali izogibajoče se, podrejeni in zaskrbljeni, medtem ko nečloveški primati zaradi okoljskih manipulacij v prevladi in podrejanju prikazujejo določeno plastičnost kot odziv na okoljske obremenitve. Na primer, prevladujoče opice vervet imajo višje ravni serotonina v krvi kot podrejeni, vendar se njihove ravni serotonina znatno zmanjšajo, ko so odstranjene iz skupine (11). Tako se zdi, da je glavna korelativna ugotovitev v modelu stresne podrejenosti primata s socialno anksiozno motnjo strijatalna dopaminergična disfunkcija. Ali je ta disfunkcija stranski učinek družbenega stresa ali značilnost družbene podrejenosti, sama po sebi ni jasno.

Model z variabilno hranjenjem in povpraševanjem

Drug model potencialne uporabe je model spremenljivega hranjenja in povpraševanja pri nečloveških primatih. Rosenblum in Paully (12) razvila ta model za socialno plahost in nesertivnost, tako da so doječe matere izpostavili nepredvidljivim pogojem za iskanje hrane in eksperimentalno sprožili nestabilne vzorce navezanosti na svoje dojenčke. Odraščene živali, vzrejene v pogojih povpraševanja s spremenljivo hrano, so v primerjavi s predvidljivo vzrejenimi primerjalnimi osebami pokazale stabilno povečanje ravni socialne plahosti (npr. Socialne podrejenosti, izogibanja antagonističnim srečanjem) in zmanjšano tipično zvijanje vrst, v primerjavi s predvidljivo rejenimi primerjalni predmeti (13). Z biološkega vidika so preiskovanci, vzrejeni po modelu povpraševanja s spremenljivo hrano, pokazali dolgotrajno povečanje ravni faktorja, ki sprošča kortikotropin CSF (CRF) (14), homovanilna kislina (HVA), presnovek dopamina, in presnovek 5-hidroksiindolne kisline serotonin (5-HIAA). Samo pri osebah, vzrejenih po modelu spremenljivega hranjenja, so ravni CRF pozitivno korelirale s stopnjami HVA in 5-HIAA, kar kaže na funkcionalno povezavo med ravnijo CRF ter tako dopaminergičnega kot serotonergičnega sistema (15). Poleg tega je bilo v skupini s spremenljivo hranjenjem, ki je bilo povpraševanje, relativno povečanje ravni CRF povezano z relativnim zmanjšanjem odziva rastnega hormona (GH) na α₂ adrenergični agonist klonidin (16), pa tudi pretirani anksiozni odzivi na johimbin, a₂ antagonist (17).

Nevrokemično se zdi, da je za socialno anksiozno motnjo najpomembnejše odkritje spremenjenih dopaminergičnih presnovkov v CSF pri primatih, vzrejenih pod pogojem povpraševanja s spremenljivo hrano, kar je vzporedno s številnimi dopaminergičnimi nepravilnostmi, opaženimi pri bolnikih s socialno anksiozno motnjo. V vedenju so primati, vzrejeni pod pogojem povpraševanja s spremenljivo hrano, podobni tistemu, kar Kagan in sod. (18) opisano pri skupini majhnih otrok, ki so pokazale značilnosti "vedenjske inhibicije neznancem". Ti otroci so pokazali pretirano pospešeno srčno frekvenco do stresa, visoko raven zgodaj zjutraj slinavnega kortizola v slini in stopnje zaviranja vedenja, povezane z visoko skupno aktivnost noradrenalina. Tako je model spremenljivega povpraševanja po iskanju koristen, ker predlaga, da lahko zgodnji okoljski stres, zlasti afektivne narave, vedenje in nevrobiologijo preusmeri na socialno tesnoben profil, ki je podoben lastnosti. Klinično pa so nevroendokrine ugotovitve disociacije med povišanimi koncentracijami CRF in znižanimi ravnmi kortizola najbolj podobne profilu bolnikov s posttravmatsko stresno motnjo (PTSD). (19, 20).

Modeli pripenjanja živali

Zgodovinsko gledano so bili primanjkljaji vedenja pri navezanosti konceptualno najbolj povezani z avtističnimi motnjami in shizoidnimi osebnostnimi motnjami. Dejansko je pogosto opaženo klinično razlikovanje med bolniki z motnjo socialne anksioznosti in tistimi z avtizmom in shizoidno motnjo osebnosti v stopnji želje po povezanosti in navezanosti na druge. Ker so bolniki z motnjo socialne anksioznosti (in z njo povezano varianto osebnosti z izogibanjem osebnosti II) na splošno veljali za osebe, ki si želijo povezav in navezanosti z drugimi, vendar se bojijo negativnih posledic takšnih interakcij, medtem ko osebe z avtističnimi in shizoidnimi osebami na splošno ne Želijo, da bi te navezanosti in premalo pripadnega vedenja, modeli navezanosti niso bili pomembni pri razumevanju socialne anksiozne motnje. Vendar nastajajoče genetske povezave med avtizmom in socialno anksiozno motnjo kažejo na preučitev navezne nevrobiologije. Na primer, Smalley in sod. (21) ugotovili, da je pri sorodnikih prve stopnje z avtističnimi poskusi prišlo do povečanja socialne anksiozne motnje v primerjavi s primerljivimi osebami. Nedavna študija (22) pokazali, da so imeli starši z avtističnimi izkušnjami bistveno višjo stopnjo socialne fobije kot starši po Downovem sindromu, čeprav ni bilo dokazov o povezanosti med posamezniki med socialno anksiozno motnjo in širokim fenotipom avtizma (opredeljen kot blažji vidiki avtizma, vključno z socialni in komunikacijski primanjkljaji ter stereotipno ponavljajoče vedenje). Te študije kažejo na skupno biologijo navezanosti, zaradi česar je nevrobiologija navezanosti na živalih morda bolj pomembna za socialno anksiozno motnjo, kot je bila prej priznana.

Številni nevrotransmiterji so bili klinično preiskani pri osebah z avtizmom in predklinično na modelih navezanosti in pripadnosti primatov. Raleigh in sodelavci (23) so pokazali, da je izboljšanje serotonergične funkcije pri primatih izboljšalo socialno pripadnost, medtem ko je nizka raven serotonina spodbujala izogibanje. V ločenem, a s tem povezanim delom so prostopriseženi primati z nizko stopnjo CSF ​​5-HIAA pokazali manj socialne sposobnosti in so bili bolj verjetno, da se bodo iz mlajših starosti izselili iz svojih družbenih skupin kot priuti z višjimi stopnjami CSF 5-HIAA (24).

Možganski opioidni sistem je bil prvi nevrokemični sistem, ki je bil vključen kot regulator vezanosti vedenja pri primatih in drugih vrstah. V eni študiji nečloveških primatov (25), Mladoletnim makakom 10, ki živijo v stabilni družbeni skupini s svojimi materami in drugimi osebami v skupini, so prejemali nalokson, antagonist opiata. Primati, ki so prejemali nalokson, so se pogosteje posvečali negovanju in več negovanja ter povečali bližino s svojimi materami. Kalin in sod. (26) preučevali so združitve dojenčkov nečloveških primatov po ločitvi od mater in dokazali, da so tako dojenčki kot matere, ki so jim prejemali morfij, močno zmanjšali oprijemljivo vedenje, medtem ko so tiste, ki so dobivale naltrekson, povečale svoje oprijemanje. Nazadnje so obstajali dokazi o zapletenih medsebojnih odnosih med endogenim opioidnim delovanjem in drugimi pripadnostnimi nevrotransmiterji, saj je bilo predlagano, da se opijatna aktivnost poveča z injekcijami oksitocina pri podganah. (27). Klinično obstaja nekaj dokazov, da imajo uživalci opioidov veliko socialno izogibanje in anksioznost (28).

Nevrohormon oksitocin se je dobro uveljavil v začetku, ne pa tudi pri vzdrževanju materinega vedenja in parnih vezi (29)kot tudi v socialnih interakcijah pri nečloveških primatih (30). Nedavni podatki Insel in Winslow (29) je dokazal, da je gensko spremenjena miška brez oksitocina oddala nekaj izolacijskih klicev in zmanjšala socialne interakcije. Domnevali so, da so nevralni substrati navezanosti "tiste poti, ki povezujejo socialno prepoznavnost (vohalne, slušne in vizualne dražljaje) z živčnimi potmi za okrepitev, kot so [dopaminergične] mezolimbične projekcije iz ventralnega tegmentalnega območja do nakopičnega jedra in predfrontalna skorja «(str. 888). Znano je, da je dopaminergična nevrotransmisija vpletena v projekcije poti možganske nagrade. Socialna anksiozna motnja, kot Stein (31) predlagana, bi torej lahko bila bolezen, za katero je značilna disfunkcija v sistemu (-ih), ki ocenjuje (-jo) tveganja in koristi socialne pripadnosti (str. 1280) z uporabo poti možganskih nagrad. Anatomsko mnogi od teh različnih pritrdilnih poti prečkajo sprednjo cingulato, regijo, ki je bila nedavno vključena v funkcijsko slikanje z magnetno resonanco (fMRI) v vidiku človeške vezi med materjo in dojenčkom: odziv na dojenčkov jok (32). Če povzamemo, modeli živali navezujejo ne samo oksitocina, ampak različne serotonergične, opioidne in dopaminergične poti.

Čeprav so nepopolne pri razlagi raznolikih kognitivnih napačnih ocen, opaženih pri bolnikih s socialno anksiozno motnjo, predklinični modeli navezanosti zagotavljajo koristen konstrukt za razumevanje aberantne socialne pripadnosti, opažen pri osebah z motnjo socialne anksioznosti, in dajejo vodnike za prihodnje preiskave klinične nevrobiologije motnja. Na žalost je količina ponovljenih podatkov v nevrobiologiji privrženosti primatov izjemno majhna, zlasti pri nevrografiranju. Tako je neposredna uporabnost teh živalskih modelov za socialno anksiozno motnjo v tem trenutku nujno omejena. (Glej t1 za povzetek predkliničnih modelov socialne anksiozne motnje.)

Nevroplastičnost, nevrogeneza in socialno prevlado

Eksplozija raziskav v nevrorazvoju je ponudila priložnost, da se vzame poseben živalski model tesnobe, kot je tisti, ki se ukvarja s prevlado ali podrejenim stresom, in preuči njegove nevrobiološke korelate s pomočjo in vivo neimenzioniranja slik ali vzorčenja tkiva po smrti. Ena pomembnejših ugotovitev človekove nevrobiologije v zadnjem desetletju je nabiranje dokazov o izjemni plastičnosti možganov in razvoju nevrogeneze v različnih možganskih regijah, kot so skorja, hipokampus, možganski žrebec in želodčna čebulica (33). Gould et al. (34) pokazali spremenjeno nevroplastičnost drevesnih dreves v trajnem dominantno-podrejenem odnosu, ki izhaja iz paradigme družbene prevlade (35). Konkretno, njena skupina je pokazala hitro zmanjšanje števila novih celic, proizvedenih v dentatnem gyrusu podrejenih drevesnih dreves v primerjavi s tistimi, ki so ostali neosvetljeni stresni izkušnji (34). Ta ugotovitev je bila pred kratkim ponovljena v opicah marmoset z uporabo paradigme rezidentov vsiljivcev, psihosocialnega modela stresa, podobnega vzorcu prevladujočega podrejenega modela drevesnih dreves (36). V tem času ne poznamo narave nevroplastičnih sprememb v možganih človeških dojenčkov z zgodnjimi znaki in simptomi socialne tesnobe; tako so translacijski vplivi zmanjšanja proizvodnje celic zrnc v živalskih modelih neznani. Vendar pa je nedavna raziskava pokazala, da so granulatni nevroni potencialno vključeni v učne naloge, odvisne od hipokampa (37) in posledično zmanjšanje števila nevronov zrnc bo verjetno spremenilo nastanek hipokampov pri odraslih (37). Stresne izkušnje, ki povečajo raven kroženja glukokortikoidov in spodbudijo sproščanje hipokampalnega glutamata (38), lahko torej zavirajo nevrogenezo zrnc celic. Pri socialni anksioznosti odraslih domnevamo, da je prekomerno prenašanje glutamatergike v hipokampalnih in kortikalnih regijah lahko ključni sestavni del disfunkcionalnega sklopa, uspešni načini zdravljenja pa lahko služijo preprečevanju zaviranja nevrogeneze ob spreminjanju glutamatergične nevrotransmisije.

Čeprav se je večina študij na živalih osredotočila na tvorbo hipoampal, obstajajo dokazi, da stresorji vplivajo tudi na kortikalne nevrone (39). Nevroplastične spremembe so odvisne tudi od ravni nevrotrofinov, kot je dejavnik rasti živcev, za katerega je znano, da ga izkušnje diferencirajo (40). V resnici je znano, da zdravila, kot so selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI), koristna za zdravljenje socialne anksioznosti, povečajo izražanje možganskega nevrotrofičnega faktorja v hipokampusu (41, 42).

Potek in nevronsko kroženje prekurzorjev

Glede na izjemno razvojno plastičnost ključnih nevronskih struktur obstaja veliko zanimanje za razmejitev kroga strahu in tesnobe na stopnji razvoja (43, 44). Nedavno delo je vzdolžno potrdilo, da se bo v mladih odraslih pri velikem številu otrok, ki so razvrščeni kot "ovirani", razvila splošna socialna tesnoba (45, 46). Kagan (47) je ugotovil, da bodo dojenčki, stari mesece 4, ki so imeli nizek prag, da so postali v stiski in so bili motorično vzburjeni zaradi neznanih dražljajev, v zgodnjem otroštvu lahko postali strašni in oslabljeni. Podobno so otroci, za katere je bilo ugotovljeno, da so bili vedenjsko inhibirani v mesecih 21 in ki so ostali zavirani pri nadaljnjih nadaljnjih obiskih v starosti 4, 5.5 in 7.5, pokazali višje stopnje anksioznih motenj kot pri otrocih, ki niso bili vedenjsko inhibirani. (48), čeprav ugotovitve niso bile specifične za socialno tesnobo. Vendar pa je novejša prospektivna študija Pine et al. (43) je predlagal natančnejšo povezavo med otroško in odraslo socialno fobijo, kar je ugotovitev, ki je skladna s tistimi iz družinskih študij pri odraslih (49).

Identifikacija nevrobioloških korelacij z anksiozno motnjo pri odraslih pri otrocih pomaga potrditi klinična in epidemiološka opazovanja, ki povezujejo vedenjsko inhibirane otroke z odraslimi bolniki (50). Najpomembnejši nevrobiološki korelati kliničnih opazovanj so bile študije lateralnosti možganov, ki so jih izvajali pri visoko reaktivnih in zaviranih otrocih (51, 52) in pri živalih (53). Davidson (52, 54) dokazali pri dojenčkih in odraslih, da so čustva, povezana z umikom, kot je tesnoba, povezana z aktivacijo desnega čelnega predelja, medtem ko je aktiviranje levega predfrontalnega korteksa povezano s čustvi, povezanimi s pristopom. Pri odraslih bolnikih s socialno anksiozno motnjo se je pri pričakovanju govora v primerjavi s primerljivimi osebami pokazalo veliko povečanje aktivacije v desnem prednjem temporalnem in lateralnem predfrontalnem predelu lasišča. (52, 55). V povezanem predkliničnem delu so posnetki EEG pri makakih, ki se bojijo rezusa, pokazali sorazmerno višjo aktivnost desnega prednjega režnja, povišane koncentracije kortizola in CSF CRF ter intenzivnejše obrambne odzive (53, 56). Čeprav so te ugotovitve zanimive, so morda razmeroma nespecifične motnje, v tem Rauch et al. (57) med drugimi regijami so pokazali povečano aktivacijo v desni spodnji čelni skorji med tremi anksioznimi diagnozami (obsesivno-kompulzivna motnja [OCD], PTSP in preprosta fobija) v paradigmi provokacije simptomov PET. Čeprav se zdi, da so epidemiološke povezave med vedenjsko inhibicijo in anksiozno motnjo socialne anksioznosti potrjene s skupnimi regionalnimi spremembami možganske aktivnosti, so biološke asociacije lahko nespecifične.

Nizke stopnje genske skladnosti za motnjo socialne anksioznosti pri monozigotskih dvojčkih (62) so predlagali, da ima genetika v svojem razvoju omejeno vlogo. Kot smo predlagali za panično motnjo (1), kar se zdi podedovano, je dovzetnost za socialno tesnobo in ne sama motnja. Čeprav doslej še niso bile izvedene sistematične študije genske povezave, ki bi uporabile gensko skeniranje ali iskanje med kandidatskimi geni zaradi motenj socialne anksioznosti, takšne študije še potekajo za panično motnjo (63) in OCD (64). Prav tako so molekularno-genetske študije genov kandidatov za več sistemov nevrotransmiterjev, ki so vpletene v socialno tesnobo, zlasti za prenašalce serotonina in receptorje za dopamin ter njihove različne podtipe, omogočile povezave med specifičnimi geni in vedenjskimi lastnostmi, kot so izogibanje škodi in iskanje novosti (65, 66)—Karakteristike, pomembne za fenotip socialne anksiozne motnje. Tako so genetske in družinske študije pri socialni anksiozni motnji še vedno v povojih, vendar podpirajo vzdolžne klinične podatke, ki kažejo na povezavo med različico otroške in odrasle variante.

Farmakološke sonde

Študije izziva so pokazale nepravilnosti v nevrotransmisiji monoamina (dopamin, norepinefrin) in indoleamina (serotonin). Od serotonergičnih raziskav so Tancer in sod. (10) so poročali o povečanem odzivu kortizola na fenfluramin pri bolnikih s socialno anksioznostjo v primerjavi s primerljivimi osebami, o ugotovitvi, ki je podobna kot pri osebah s panično motnjo. Hollander in sod. (67) so poročali o povečanih anksioznih odzivih na serotonergično sondo m-CPP, vendar ni bilo opaznih nevroendokrinih sprememb. Pri preučevanju delovanja dopamina, Tancerjeva skupina (10) pri uporabi niso ugotovili nepravilnosti dopaminergične funkcije l-dopa kot farmakološka sonda (gl F1 povzetek dopaminergičnih nepravilnosti, opaženih pri socialni anksiozni motnji [68-72]). Druge sonde, ki se pogosto uporabljajo v raziskavah panične motnje, na primer CO₂, laktat, pentagastrin in epinefrin so na splošno povzročili vmesni odziv med bolniki s panično motnjo in primerjalnimi osebami pri bolnikih s socialno anksiozno motnjo (73, 74). Nedavno poročilo Pine et al. (75) razkrila pomanjkanje povezanosti med CO₂ občutljivost in otroška socialna fobija, kar je skladno s študijami, ki niso ugotovile povezave med otroško socialno fobijo in panično motnjo pri odraslih (76). Iz teh omejenih študij sklepamo, da obstaja prekrivajoča se različna nevrobiologija socialne anksiozne motnje in panične motnje.  

Norepinefrin v socialni fobiji

Ker je avtonomna hiperaroza (ki se kaže z rdečicami, tahikardijo in tresenjem) pogost simptom pacientov s panično tesnobo in socialno tesnobo v uspešnosti, lahko razumevanje delovanja avtonomnega živčnega sistema pri teh bolnikih osvetli disfunkcionalno vezje, ki je povezano s socialno anksiozno motnjo. Stein in sod. (77) opravili test za ortostatski izziv pri bolnikih s socialno anksiozno motnjo, panično motnjo in zdravimi primerljivimi osebami ter ugotovili, da je imela prva skupina višjo plazemsko raven norepinefrina pred in po izzivu. Ta ugotovitev ni bila ponovljena v poznejši študiji, v kateri so primerjali subjekte s socialno fobijo z običajnimi primerjalnimi osebami, pravzaprav pa je obstajala suma o oslabljeni parasimpatični (ne simpatični) aktivnosti v skupini z generalizirano motnjo socialne anksioznosti v primerjavi s primerljivimi osebami (78).

Omejeni podatki kažejo, da je α₂ adrenergični antagonist johimbin povečuje socialno anksioznost pri bolnikih s socialno anksiozno motnjo in je povezan s povečano plazemsko koncentracijo 3-metoksi-4-hidroksifenil glikola (79). V nasprotju s tem Papp in sod. (80) infundiral intravenski epinefrin pri bolnikih z motnjo socialne anksioznosti in opazil, da je le eden od bolnikov z zdravilom 11 opazil tesnobo, kar kaže na to, da samo zvišanje ravni epinefrina v plazmi ne zadostuje, da bi povzročilo socialno tesnobo. Zlasti Tancer in sod. (81) opazili zmanjšan odziv GH na intravenski klonidin, vendar ne oralno, a₂ adrenergični agonist. Odločen odziv GH na klonidin opazimo tudi pri osebah s panično motnjo, večjo depresivno motnjo in generalizirano anksiozno motnjo, pri čemer naj bi se verjetno odražalo zmanjšano delovanje postsinaptičnega adrenergičnega receptorja-2 zaradi preaktivnosti norepinefrina. Alternativno Coplan in sod. (16) domnevali, da lahko izpopolnjen odziv GH na klonidin ali druge sekretagoge GH odraža povečano osrednjo aktivnost nevropeptida, ki povzroča strah, CRF. Če povzamemo, da je le malo podatkov o vlogi disfunkcije avtonomnega živčnega sistema pri socialni anksioznosti, vendar je pri nekaterih bolnikih, ki so jih klinično opazili, klinična hiperaroza opazila kot osnovno disregulacijo avtonomnega živčnega sistema.

V zvezi z nevrobiologijo socialne anksiozne motnje obstaja veliko neodgovorjenih vprašanj. Glede na našo trditev, da je treba socialno anksiozno motnjo pojmovati kot kronično nevrorazvojno bolezen, ki se začne že v otroštvu, je treba več vprašanj zahtevati dodatno preiskavo. Prvič, nimamo znanja o študijah, ki bi proučevale uporabo zgodnje prepoznave in zdravljenja socialne anksiozne motnje ter njenih komorbidnih motenj in predhodnikov otroštva. Otroška socialna anksiozna motnja je pogosto sočasna s splošno anksiozno motnjo ali ločitveno anksiozno motnjo (91)in te komorbidne oblike bolezni imajo večjo povezanost s panično motnjo (92). Zanimive bi bile primerjave laboratorijskih nevrobioloških in nevrovizijskih ukrepov uspešno zdravljenih pacientov z zgodnjo intervencijo in uspešno zdravljenih pacientov, ki so jih vodili le v odrasli dobi, pa tudi analize odzivnosti zdravljenja v komorbidnih podskupinah. Takšne sekundarne študije preprečevanja so lahko naravni podaljšek longitudinalnih študij vedenjsko zaviranih otrok.

Drugič, očitno je potrebno boljše razumevanje razvojne nevrobiologije možganskih regij, ki so pomembne pri socialni anksioznosti, kot sta amigdala in striatum, in njihovih interakcij s skorjo, vzponom monoaminergičnih sistemov in hipokampusom. V povezavi s to objektivno nevrorazvojno genetsko raziskavo bi morali poskušati usmeriti gene dovzetnosti za fenotip široke socialne anksioznosti. Imamo omejeno razumevanje interakcije med gensko ranljivostjo in izpostavljenostjo stresu pri socialno zaskrbljenih posameznikih. Navzkrižno paradigme, v katerih so primati, vzgojeni pod pogojem povpraševanja s spremenljivo hrano, naključno dodeljeni potomcem bodisi socialno umaknjenih bodisi socialno kompetentnih mater, bi lahko pomagali odgovoriti na vprašanje, ali izpostavljenost stresu bolj škodljivo vpliva na gensko dovzetne posameznike.

Tretjič, slikanje MRS se lahko uporablja za preučevanje nevrotransmiterskih sistemov, ki niso bili deležni velike pozornosti pri socialni anksioznosti, kot je glutamatergični sistem. Predklinični modeli glodalcev trdijo, da prefrontalni kortikalni eferenti, bodisi neposredno bodisi s pomočjo tarentnih jedernih eferentov, uporabljajo glutamatergični sistem kot primarni vir nevronske stimulacije nevrocirkuitrije "strah", ki izvira iz osrednjega jedra amigdale in jedra stria terminalis (93, 94). Stresne situacije, s katerimi se srečuje oseba z motnjo socialne anksioznosti, lahko spodbudijo sproščanje glutamata v hipokampalih (38) in druge možganske regije. V tej luči naj bi sredstva, ki zmanjšujejo glutamatergično nevrotransmisijo, zmanjšala stopnjo tesnobe, pa tudi sočasne biokemične spremembe, povezane s stresom. Klinične preiskave antagonistov glutamatergike bi lahko bile upravičene, saj so bili SSRI-ji le delno uspešni pri zdravljenju te motnje. MRS omogoča tudi preiskovalcem, da raziskujejo interakcije med nevrotransmiterji in vivo, kot je interakcija med serotoninom in glutamatom, ki so jo pred kratkim elegantno raziskali Rosenberg in sod. (95) pri OCD pri otrocih.

Nazadnje je pomembna omejitev našega razumevanja nevrobiologije socialne tesnobe težava pri razlikovanju, kakšne ugotovitve so odziv na tesnobo ali stres in kateri so resnični dejavniki tveganja za razvoj tesnobe. Pomembno je, da klinična nevroendokrinologija socialne anksioznosti kaže na popolnoma kompenzirano stanje v odrasli dobi, pri čemer ni opazna periferna (tj. HPA patologija) patologija. V tej luči bi bilo zanimivo preučiti bolnike z nedavnim pojavljanjem socialne anksiozne motnje v primerjavi z bolniki z oddaljenim začetkom, da bi preverili, katere nevroendokrine ugotovitve obstajajo in katere se med potekom bolezni spreminjajo. Drugo pomembno nasprotje bi bilo preučevanje bolnikov z aktivno socialno anksiozno motnjo in bolnikov v remisiji. Bolj rafinirano razumevanje tega kompenzacijskega pojava bi lahko ponudilo dragocen vpogled ne samo v socialno anksiozno motnjo, ampak tudi v druge psihiatrične motnje z izrazitimi nevroendokrinimi motnjami.

Prejeto julija 13, 2000; revizija prejela januar 10, 2001; sprejel jan. 18, 2001. Z newyorškega državnega psihiatričnega inštituta, oddelkov za psihiatrijo in klinično psihobiologijo, College of Physicians and Surgeons, Columbia University. Mathew naslovi zahteve za ponovni tisk na dr. Mathewa, oddelka za psihiatrijo, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, 1051 Riverside Dr., Box 84, New York, NY 10032; [e-pošta zaščitena] (E-naslov). Delno financirana z donacijo NIH MH-00416 in Center za nevronske sisteme strahu in tesnobe dodelita MH-58911 in MH-00416 (dr. Gormanu), znanstveni nagradi za razvoj klinikov za MH-01039 (doktorju Coplanu) ter Nacionalno zavezništvo za raziskave na področju šizofrenije in depresije za mlade preiskovalce in štipendijo za raziskovalno podporo Psihiatričnega inštituta (doktorju Mathewu). Avtorji se zahvaljujejo dr. Marcu Laruelleju za prispevek.