Dva obraza depresije - dve študiji izključujeta simptome pri miših, vendar na nasprotne načine
V laboratoriju na Univerzi Stanford kažejo znaki depresije. Približno 10 tednov je doživela vrsto draženja, od napadov brez hrane ali vode, do neenakomernih vzorcev spanja. Njegova motivacija je zdaj nizka - ko jo pobere rep, je nekaj poskusov pobega in ne poskuša raziskati novih prostorov. Prav tako je manj pripravljen požirati iz sladke tekočine - znaka, da je običajno prijetno uživa manj užitkov. Nikoli ni lahko oceniti duševnega zdravja živali, vendar ta miš jasno kaže nekatere klasične simptome depresije.
Ampak ne za dolgo.
Prej, Kay Tye in Julie Mirzabekov spremenila je miško, tako da lahko bliskavica svetlobe aktivira majhen del možganov ventralno tegmentalno območje (VTA), blizu dna možganov in blizu osi. Rahlo svetlobe in vedenje miške se skoraj takoj spremeni. Bori se, ko se drži v zraku, raziskuje odprta območja in ponovno pridobi sladke zobe. Lom svetlobe in njeni simptomi izginejo.
Toda na drugi strani države, na medicinski fakulteti Mount Sinai, Dipesh Chaudhury in Jessica Walsh delajo isto stvar popolnoma drugače. Njihovi miši so bili spremenjeni na podoben način, tako da lahko svetloba preklopi tudi na njihove nevrone VTA. Toda ti glodalci so preživeli krajšo, vendar intenzivnejšo obliko stresa - dnevi 10, ko so bili postavljeni v kletke s prevladujočimi, agresivnimi tekmeci. Nekateri od njih so se zaradi posledičnih napadov razvili depresivni simptomi. Drugi so bolj odporni. Toda, ko sta Chaudhury in Walsh zasvetila VTA ti miši, odporne posameznike, ki so se spremenili v občutljive.
Obe študiji sta uporabili iste metode za sprožitev nevronov v istem delu možganov… in imeli popolnoma različne učinke. V eksperimentu Tyeja in Mirzabekova so depresivni miši ponovno začeli normalno vedenje. V Chaudhury in Walshovi študiji so se pokazale prožne miši več simptomi.
Veliko poti do depresije
Obe ekipi menita, da so očitno nasprotujoči si rezultati posledica različnih vrst stresa, ki jih doživljajo glodalci. Tyejeve živali so doživele kronični blagi stres, kot človeška moč, ko se soočajo s stalno negotovostjo pri delu. Chaudury in Walshovi miši so se v krajšem času soočali s hudim "socialno-poraznim" stresom, kar je bolj kot nekdo, ki je bil oropan. Te kontrastne izkušnje lahko vplivajo na iste dele možganov, vendar to počnejo na različne načine. "Vsakdo ima svojo življenjsko zgodovino in doživlja različne stres ali travme," pravi Ming-Hu Han, ki je vodil drugo študijo. "To je lahko razlog, da če primerjate simptome pri dveh osebah z depresijo, sta drugačna."
Ti rezultati poudarjajo zapleteno naravo depresije. Ima veliko možnih vzrokov, ki lahko vplivajo na možgane na nasprotne načine, tudi če vplivajo na isto področje in povzročajo podobne konstelacije simptomov.
To lahko pojasni tudi, zakaj ni enake velikosti za depresijo. »Tudi najbolj učinkovita zdravila delajo samo za podskupino, nekatera zdravljenja pa delujejo čudovito za nekatere bolnike, toda za druge so še slabša,« pravi Tye, ki zdaj vodi svoj laboratorij na Massachussetts Institute for Technology. Raziskave antidepresivov so bile… a… malo depresivne. Kljub petdesetletni zgodovini je bilo v zadnjem desetletju doseženega zelo malo napredka. »V preteklem pol stoletja ni bilo resničnega napredka,« pravi Gal Yadid na univerzi Bar-Ilan v Izraelu.
Toda te nove študije, čeprav so bile opravljene pri miših, zagotavljajo veliko namigov, ki lahko vodijo do novih zdravil. Zaznavajo dele možganov, ki so vpleteni v simptome, kažejo, da se ti simptomi lahko zelo hitro obrnejo in nam povejo več o kemikalijah, ki so vključene.
Večina sedanjega vala antidepresivov, kot je Prozac, povečuje raven serotonina v možganskih kemikalijah, ker nizke koncentracije povzročajo depresijo. Toda ta hipoteza ne more biti povsem pravilna. Za začetek, ta zdravila ne delajo vsem. In ko to storijo, lahko vzamejo mesece, da se začnejo. Če zdravila delujejo, ker povečujejo raven serotonina, morajo delati v nekaj urah. Kakorkoli že, izgleda, da delujejo posredno.
Lahko naredimo bolje. Študije s stimulacijo globokih možganov, kjer implantirana naprava električno stimulira možgane, so pokazale, da se simptomi depresije lahko zelo hitro obrnejo. Enako se zgodi z nekaterimi zdravili, kot je ketamin, čeprav s hudimi stranskimi učinki. Torej je mogoče zelo hitro dobiti antidepresiven učinek v možganih; to je samo primer usmerjanja pravih vezij. Na podlagi dveh novih študij se zdi, da so ta vezja v VTA in zlasti v njenih povezavah z bližnjim nucleus accumbens (NA).
Vnesite: dopamin
VTA je središče za nevrone, ki izločajo dopamin, druga možganska kemikalija, ki sodeluje pri občutkih nagrajevanja. Dopamin je relativno nov igralec pri raziskavah depresije. V zadnjem desetletjuRazlične skupine so manipulirale dopaminske nevrone, ki povezujejo VTA in NA, in so pri miših povzročili simptome depresije.
Skupine Tye in Chaudhury so dejansko storile enako, vendar z veliko večjo natančnostjo, kot jo je kdorkoli prej. Njihova asova kartica je bila tehnika, ki se je imenovala optogenetika, ki vsadijo nevrone s svetlobno občutljivimi beljakovinami, ki jim omogočajo nadzor z optičnimi vlakni. S temi beljakovinami lahko znanstveniki vklopijo ali izklopijo nevrone z različnimi barvami svetlobe. Lahko so usmerjeni na določene dele možganov ali določene vrste celic. Lahko raziskujejo možgane, kot še nikoli doslej (in ni presenetljivo, da je eden od izumiteljev tehnike - Karl Deisseroth - na obeh papirjih).
Tyejeva skupina je uporabila optogenetiko, da bi najprej utišala VTA nevrone, ki so takoj in reverzibilno naredili normalne miši, da se obnašajo kot da so depresivni. Nasprotno pa, ko so v istih nevronih povzročili požar v rednih izbruhih (»fazno«), so obrnili simptome pri miših, ki so bili tedni rahlo poudarjeni.
Hanova skupina je uporabila optogenetiko, da je pokazala nasprotne učinke pri miših, ki so že več dni doživljale izjemen »družbeni poraz«. Ko so nevrone VTA začeli požariti, so odporne živali pokazale simptome, podobne depresiji. Ko ti isti nevroni utišajo, so dovzetne živali postale odporne.
Dve vrsti stresa bi lahko delovali nasproti, vendar oba delujeta na VTA in njuni učinki se lahko takoj obrneta. »Nedvoumno dokazuje pomembnost dopaminskega sistema za depresijo,« pravi Yadid. Domneva, da naši antidepresivi, ki spodbujajo serotonin, delujejo tako, da posredno vplivajo na raven dopamina. In če je tako, potem bi usmerjanje krogov dopamina lahko povzročilo močnejše in hitrejše učinke.
»Učinke vidimo v sekundah ali minutah,« pravi Tye. "To nam pove, da ciljamo na neposredna vezja, ki neposredno upravljajo simptome, povezane z depresijo." V obeh primerih ni bilo pomembno le VTA, ampak tudi povezave z nukleus accumbens (NA). Signali iz VTA nadzorujejo sproščanje dopamina v NA in s tem vplivajo na depresijo.
»To je cilj,« pravi Tye. Upa, da nas lahko nadzor nad to vezavo - bodisi z drogami bodisi z električno stimulacijo - pripelje do boljših načinov zdravljenja depresije, ki bi delovala zelo hitro in bi imela nekaj stranskih učinkov. »Trenutno nimamo zdravil, ki bi bila usmerjena na določena področja možganov, vendar to ni več kot si predstavljati,« pravi.
Reference: Tye, Mirzabekov, Warden, Ferenczi, Tsai, Finkelstein, kim, Adhikari, Thompson, Andalman, Gunaydin, Witten & Deisseroth. 2012. Dopaminski nevroni modulirajo nevronsko kodiranje in izražanje vedenja, povezanega z depresijo. Narava. http://dx.doi.org/10.1038/nature11740
Chaudhury, Walsh, Friedman, Juarez, Ku, Koo, Ferguson, Tsai, Pomeran, Christoffel, Nectow, Ekstrand, Domingo, Mazei-Robison, Mouzon, Lobo, Neve, Friedman., Russo, Deisseroth, Nestler & Han. 2012. Hitra regulacija vedenj, povezanih z depresijo, z nadzorom dopaminskih nevronov srednjih možganov. Narava http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713
Dopaminski nevroni modulirajo nevronsko kodiranje in izražanje obnašanja, povezanega z depresijo
Kay M. Tye, Julie J. Mirzabekov, Melissa R. Warden, Emily A. Ferenczi, Hsing-Chen Tsai, Joel Finkelstein, Sung-Yon Kim, Avishek Adhikari, Kimberly R. Thompson, Aaron S. Andalman, Lisa A. Gunaydin,Ilana B. Witten& Karl Deisseroth
Narava (2012) doi: 10.1038 / nature11740
- Objavljeno na spletu12 December 2012
Za veliko depresijo so značilni različni izčrpavajoči simptomi, ki vključujejo brezupnost in anhedonijo1. Dopaminski nevroni so vključeni v nagrado in motivacijo2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 so med številnimi nevralnimi populacijami, za katere se je domnevalo, da so pomembne10in nekatera antidepresivna zdravljenja, vključno z zdravili in terapijami stimulacije možganov, lahko vplivajo na kompleksen sistem dopamina. Do sedaj ni bilo mogoče neposredno preskusiti te hipoteze, tudi na živalskih modelih, saj obstoječe terapevtske intervencije ne morejo posebej usmeriti na dopaminske nevrone. Tu smo neposredno raziskali vzročne prispevke določenih dopaminskih nevronov v večdimenzionalnih depresijsko podobnih fenotipih, ki jih povzroča kronični blag stres, z vključevanjem vedenjskih, farmakoloških, optogenetskih in elektrofizioloških metod v prosto gibljivih glodavcih. Ugotovili smo, da dvosmerni nadzor (inhibicija ali ekscitacija) določenih dopaminskih nevronov srednjega možganov takoj in dvosmerno modulira (inducira ali razbremeni) več neodvisnih simptomov depresije, ki jih povzroča kronični stres. S preizkušanjem uvajanja teh učinkov smo ugotovili, da optogenetično rekrutiranje teh dopaminskih nevronov močno spremeni nevronsko kodiranje depresivnih vedenj v spodnjem delu jedra, ki se giblje med glodalci, kar kaže, da procesi, ki vplivajo na simptome depresije, lahko vključujejo spremembe kodiranje delovanja v limbičnem vezju.
Rapid predpis of depresijo vedenja by nadzor of midbrain dopamin nevroni.
Narava. 2012 Dec 12. doi: 10.1038 / nature11713. [Epub pred print]
vir
1] Oddelek za farmakologijo in sistemsko terapijo, Inštitut Friedman Brain, Medicinska fakulteta Mount Sinai, New York, New York 10029, ZDA [2].
Minimalizem
Ventralna tegmentalna površina (VTA) dopamin nevroni v možganskem nagradnem krogu imajo ključno vlogo pri posredovanju stresnih odzivov, vključno z določanjem občutljivosti na odpornost na vedenjske nepravilnosti, ki jih povzroča stres. VTA dopamin nevroni kažejo dva in vivo vzorca žganja: nizkofrekvenčno tonično žganje in visokofrekvenčno fazno žganje. Fazno žganje nevroni, ki je dobro znano, da kodira nagradne signale, je reguliran s ponavljajočim se socialnim porazom, visoko validiranim mišjim modelom depresije. Presenetljivo je, da je ta patofiziološki učinek viden samo pri občutljivih miših, brez opazne spremembe v stopnji žganja pri prožnih posameznikih. Vendar pa neposredni dokazi v realnem povezovanju časa dopamin manjka nevronsko fazno žganje pri spodbujanju občutljivega (depresivnega) fenotipa. Pri tem smo izkoristili časovno natančnost ter specifičnost optogenetike v celičnem tipu in projekcijsko potjo, da bi pokazali, da je povečano fazno žganje teh nevroni posreduje dovzetnost za socialno-porazni stres v prostih miših. Pokazali smo, da je optogenetska indukcija faznega, vendar ne toničnega sproženja v VTA dopamin nevroni pri miših, ki so imele podpazni paradigmo socialnega poraza, so hitro povzročile občutljiv fenotip, izmerjen s socialnim izogibanjem in zmanjšano prednostjo saharoze. Optogenetska fazna stimulacija teh nevroni tudi hitro inducira občutljiv fenotip pri prej elastičnih miših, ki so bile podvržene ponovljenemu socialnemu porazu. Poleg tega smo pokazali razlike v specifičnosti projekcijskih poti pri spodbujanju občutljivosti na stres: fazna aktivacija VTA nevroni projiciranje na nucleus accumbens (NAc), ne pa na medialni prefrontalni korteks (mPFC), inducirano dovzetnost za socialno-porazni stres. Nasprotno pa je optogenetska inhibicija projekcije VTA-NAc povzročila prožnost, medtem ko je zaviranje projekcije VTA-mPFC spodbujalo občutljivost. V celoti gledano, te študije razkrivajo nove mehanizme depresije, ki so specifični za žganje in nevrološko vezje.
;
