Am J Psychiatry. 2009 junij; 166 (6): 702-10. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08081201. Epub 2009 maj 1.
Pizzagalli DA, Holmes AJ, Dillon DG, Goetz EL, Birk JL, Bogdan R, Dougherty DD, Iosifescu DV, Rauch SL, Fava M.
vir
Oddelek za psihologijo, Harvard University, 1220 William James Hall, 33 Kirkland St., Cambridge, MA 02138, ZDA. [e-pošta zaščitena]
CILJ:
Za večjo depresivno motnjo je značilna oslabljena obdelava nagrad, morda zaradi disfunkcije bazalnih ganglijev. Vendar pa le malo nevroloških slikovnih študij depresije razlikuje med predhodno in potrošno fazo predelave nagrad. S pomočjo funkcionalne MRI (fMRI) in naloge, ki ločuje predčasne in potrošniške faze predelave nagrad, so avtorji preizkusili hipotezo, da bi posamezniki z veliko depresijo pokazali zmanjšane odzive, povezane z nagrajevanjem, v bazalnih strukturah ganglijev.
METODA:
Naloga za zamudo pri denarni spodbudi je bila med skeniranjem fMRI predstavljena neosebnim osebam z veliko depresivno motnjo in zdravih primerjalnih osebah 30. Celovito-možganske analize so bile osredotočene na nevronske odzive na napovedi, ki napovedujejo nagrade in nagrajujejo rezultate (tj. Denarne dobičke). Sekundarne analize so bile osredotočene na razmerje med anhedonskimi simptomi in volumnom bazalnih ganglij.
REZULTATI:
Udeleženci z večjo depresijo so v primerjavi s primerljivimi osebami pokazali bistveno šibkejše odzive na povečanje levega jedra in dvokralno. Razlike v skupinah v teh regijah so bile značilne za nagrajevanje rezultatov in niso posploševale do nevtralnih ali negativnih rezultatov, čeprav so se v drugih deželskih regijah pojavili relativno manjši odzivi na denarne kazni v glavni skupini depresije. V nasprotju s tem pa so bili dokazi o razlikah v skupini med pričakovanjem nagrade šibkejši, čeprav so udeleženci z veliko depresijo pokazali zmanjšano aktivacijo za nagrajevanje v majhnem sektorju levega zadnjega igralca. V glavni skupini depresije so bili anhedonski simptomi in resnost depresije povezani dvostransko z zmanjšanim volumnom kaudata.
SKLEPI:
Ti rezultati kažejo, da disfunkcija bazalnih ganglijev pri večji depresiji lahko vpliva na fazo porabe nagrade. Morfometrični rezultati poleg tega kažejo, da je anhedonija v večji depresiji povezana z volumnom kaudata.
Predstavitev
Anhedonija - pomanjkanje reaktivnosti na prijetne dražljaje - je glavni simptom večje depresivne motnje (MDD) (1-2). Depresivni posamezniki v primerjavi z zdravimi kontrolami kažejo zmanjšano pozitivno pristranskost (3), šibkejši pozitiven vpliv kot odziv na prijetne dražljaje (4) in zmanjšano odzivnost nagrad (5). Neuroimaging kaže, da lahko ti primanjkljaji odražajo disfunkcijo v bazalnih ganglijih, vključno s striatumom (nucleus accumbens, caudate, putamen) in globus pallidusom (6-11). Vendar funkcionalni pomen disfunkcije bazalnih ganglijev pri MDD ostaja slabo razumljen. Natančneje, ali je disfunkcija tesneje povezana s primanjkljaji v predhodni ali potrošniški fazi predelave nagrad, ni jasno.
Ločevanje teh faz je pomembno iz dveh razlogov (12). Prvič, odražajo različna psihološka stanja: za predvidevanje je značilno usmerjeno vedenje, medtem ko uživanje vključuje izkušnjo užitka (13). Drugič, dajo ločen prispevek k usmerjenemu usmerjanju (14). Pri primatih, razen človeka, nepričakovane nagrade povzročijo fazne razpoke dopaminskih nevronov, ki segajo od srednjega možganov do bazalnih ganglij (14). Vendar pa se razpoki na koncu preusmerijo od nagrade do napovedi, ki napoveduje nagrade. Ker so bazalni gangliji kritični za nadzor motorja (15), to je mehanizem, s katerim lahko napovedovalke napovedi nakažejo motivirano vedenje. Glede na nepravilnosti dopamina v MDD (16) depresija lahko vključuje okvare predhodnih in / ali sestavnih delov tega mehanizma.
Nedavna študija je za reševanje tega vprašanja uporabila nalogo za zamudo pri denarnih spodbudah, da je raziskala predvidene in potrošniške faze obdelave nagrad pri udeležencih 14 MDD in kontrolah 12 (17). Presenetljivo ni bilo skupinskih razlik v odzivih bazalnih ganglijev na nagradne znake. Poleg tega, čeprav so osebe, ki se ukvarjajo z MDD, pokazale zmanjšan dvostranski odziv možganov na dobičke, v okoliščinah ali v hudodelstvu ni bilo razlik, povezanih z rezultati, regij, vpletenih v obdelavo povratnih informacij (18, 19), zlasti kadar je izročitev nagrad nepredvidljiva (20). Vendar tudi skupinskih razlik v vedenju ni bilo. Tako se lahko ti ničelni rezultati odražajo nedotaknjene obdelave nagrad v določenem vzorcu MDD in / ali omejeni statistični moči.
V tej študiji smo uporabili podobno nalogo, da preizkusimo predvidene in potrošniške faze predelave nagrad v večji skupini nemediciniranih depresivnih posameznikov (N = 30) in zdravih kontrol (N = 31). Da bi omogočili uravnoteženo zasnovo, je bila naloga spremenjena tako, da se je 50% poskusov z nagradami in izgubami končalo z denarnimi dobički in kaznimi (21). Glede na vlogo dopamina in bazalnih ganglijev pri pričakovanju nagrade (22) smo napovedovali, da se bodo pri depresivnih ljudeh pokazali izmučeni odzivi na nagrade, zlasti v ventralnem striatumu. Vendar na podlagi predhodnih ugotovitev (17) in ker so bili dobički doseženi samo na 50% nagradnih poskusov (20), smo hipotetizirali, da lahko osebe z MDD kažejo predvsem oslabljene strijatalne odzive na koristne rezultate. Nazadnje, glede na nedavno delo (23), smo predvideli, da bodo večji anhedonski simptomi povezani z manjšim volumnom kaudata.
Metode
udeleženci
Depresivne osebe so zaposlili iz študije zdravljenja, ki je primerjala učinkovitost prehranskega dopolnila S-adenozila l-metionina in escitaloprama. Primerjalni predmeti so bili zaposleni iz skupnosti. Udeleženci MDD so imeli diagnozo DSM-IV z MDD (24) in oceno ≥16 na lestvici ocene stopnje depresije izdelka 21 (HRSD); 25). Merila za izključitev so vključevala psihotropna zdravila v zadnjih 2 tednih (fluoksetin: 6 tedni; dopaminergična zdravila ali nevroleptiki: meseci 6), trenutno ali preteklo zgodovino MDD s psihotičnimi značilnostmi in prisotnost drugih diagnoz osi I (vključno z življenjsko odvisnostjo snovi in uporabo snovi motnje v zadnjem letu), razen anksioznih motenj. Primerjalni subjekti poročajo o nobeni zdravstveni ali nevrološki bolezni, o trenutni ali pretekli psihopatologiji (24) in nobenih psihotropnih zdravil. Vsi predmeti so bili desničarji.
Končni vzorec je vključeval 30 MDD in 31 demografsko ujemajoče se primerjalne teme (Tabela 1). Preiskovanci z MDD so bili zmerno depresirani, kar je bilo ocenjeno z Beck-ovom depresijo Inventory-II (BDI-II; 26) (27.48 ± 10.60) in oceni HRSD (17 ± 17.97) z 4.19. Enajst oseb z MDD je imelo trenutno anksiozno motnjo in 3 je imel simptome stranske anksioznosti. Med osebami z MDD 11 (37%) nikoli ni dobival antidepresivov, 16 (53%) pa je poročal o predhodni uporabi antidepresivov; podatki o predhodnem zdravljenju z antidepresivi za posameznike 3 niso bili na voljo. Le trije bolniki so poročali o odpornosti na predhodni antidepresiv. Vsi udeleženci so dali pisno informirano soglasje k protokolu, ki so ga odobrili lokalni IRB.
Sociodemografski in klinični podatki v predmetih MDD (N = 30) in primerjalni (N = 31)
Naloga za zamudo z denarno spodbudo
Naloga je bila že opisana (21). Preskusi so se začeli z vizualno iztočnico (1.5), ki kaže potencialni izid (nagrada: + $; izguba: - $; brez spodbud: 0 $). Po spremenljivem interstimulusnem intervalu (3-7.5 s) je bil na kratko predstavljen rdeč ciljni kvadrat, na katerega so preiskovanci odgovorili s pritiskom na gumb. Po drugi zakasnitvi (4.4-8.9 s) so vizualne povratne informacije (1.5 s) pokazale izid preskusa (dobiček, kazen, brez spremembe). Poskusi so ločevali spremenljiv interval (3-12 s). Naloga je vključevala pet blokov s preskušanji 24 (8 / iztočnica), pri čemer sta bili opravljeni preskusi 40 in 20 za analize, ki so povezane z iztočnicami in izidi.
Udeleženci so bili poučeni, da hitri odzivi povečajo njihove možnosti za pridobitev koristi in se izognejo kazni. Vendar so bili dobički in kazni dejansko določeni v vnaprej določenem vzorcu, da se omogoči uravnotežen dizajn. Za vsak blok je polovica poskusov nagrajevanja prinesla denarni dobiček ($ 1.96-2.34; povprečje: $ 2.15), polovica pa se je končala s povratnimi informacijami brez sprememb. Podobno je polovica poskusov izgube prinesla denarno kazen (razpon: $ 1.81-2.19; povprečje: $ 2.00), polovica pa je povzročila nespremenitev. Preskušanja brez spodbud so se vedno končala s povratnimi informacijami brez sprememb. Da bi dosegli čim večjo verjetnost povratnih informacij, je bilo ciljno trajanje daljše, da bi bila preizkušanja uspešna (npr. Dobitek pri nagradnih preskusih), kot pri poskusih, ki naj bi bili neuspešni (npr. Brez sprememb pri preizkušanjih nagrad). Poleg tega smo ciljno trajanje posamično titrirali na podlagi podatkov o reakcijskem času, zbranih med vadbo (dodatno gradivo).
Postopek
Zbiranje podatkov je potekalo pred začetkom zdravljenja. Po blokih dva in štiri so udeleženci ocenili svoj afektivni odziv na napotke in rezultate za valenco (1 = najbolj negativno, 5 = najbolj pozitivno) in vzburjenje (1 = nizka intenzivnost, 5 = visoka intenzivnost). Udeleženci so za svoj čas prejeli nadomestilo ($ 80) in "nalogo" zaslužili $ 20-22.
Pridobivanje podatkov
Podatki so bili zbrani na skenerju 1.5T Symphony / Sonata (Siemens Medical Systems; Iselin, NJ) in so bili sestavljeni iz T1 tehtane MPRAGE (TR / TE: 2730 / 3.39 ms; FOV: 256 mm; dimenzije vokselov: 1 × 1 × 1.33 mm; rezine 128) in gradientni odmev T2 * - tehtane ehoplanarne slike, pridobljene z optimiziranim pulznim zaporedjem (21) (TR / TE: 2500 / 35ms; FOV: 200 mm; voxel: 3.125 × 3.125 × 3 mm; 35 prepletene rezine).
Zmanjšanje podatkov in statistika
Reakcijski čas in Učinkovite ocene
Po odstranitvi odstranjevalcev (odzivi, ki presegajo povprečno vrednost ± 3SD) so bili podatki o reakcijskem času vneseni v a skupina x Cue x Block ANOVA. Za kratkost samo učinke, ki vključujejo skupina or Cue poročajo. Učinkovite ocene so bile povprečno ovrednotene med obema ocenjevanjima in v njih vložene skupina x Cue or skupina x Rezultat ANOVA.
Funkcionalna in strukturna MRI
Analize so bile izvedene z uporabo FS-FAST (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) in FreeSurfer (27). Predobdelava je vključevala korekcijo časa in gibanja, odstranjevanje počasnih linearnih trendov, normalizacijo intenzivnosti in prostorsko glajenje (6 mm FWHM); za popravljanje avtokorelacije hrupa je bil uporabljen časovni filter za beljenje. Podatki o štirih osebah z MDD so bili zaradi pretiranega gibanja (> 5 mm) izgubljeni, 31 primerjalnih in 26 oseb z MDD je ostalo za analizo fMRI. Pred skupinskimi analizami so bili podatki ponovno vzorčeni v prostor MNI305 (2 mm3 voxel).
Funkcionalni podatki so bili analizirani po splošnem linearnem modelu. Hemodinamični odziv je bil modeliran kot gama funkcija in povezan s spodbujevalnimi napadi; parametri gibanja so bili vključeni kot regresorji za motnje. Izračunane so bile primerjave med naključnimi učinki celotnih možganov med skupinami Nagrado pričakovanje (iztočnica za nagrado v nasprotju s spodbudo in) Izid nagrajevanja (dobički v primerjavi s povratnimi informacijami brez sprememb pri preskusih brez spodbud) kontrasti. Upoštevajte, da grozdi, ki presegajo statistični prag, zaradi dvojnega odštevanja kažejo veliko skupina x Stanje interakcija. Sekundarne analize kontrastov, povezanih z izgubo, so navedene v dodatnem gradivu. Zaradi a priori v hipotezah o bazalnih ganglijih so bile aktivacijske karte pražene z uporabo merila najvišjega voksela p <0.005 z najmanjšim obsegom grozdov 12 vokslov; S simulacijami Monte Carlo so potrdili, da so bile primarne ugotovitve po korekciji večkratnih primerjav (dopolnilno gradivo). Ugotovitve, ki se pojavijo zunaj bazalnih ganglijev, je treba obravnavati kot predhodne. Da bi ocenili, ali ugotovitve v a priori regije so bile specifične za nagrade, spremljanje skupina x Stanje ANOVA so bili izvedeni na povprečnih utežih beta (vključno s kaznimi), izvlečenih iz grozdov, ki kažejo razlike v skupinah.
Strukturni MRI
Morfometrične analize so uporabile avtomatizirani pristop parcel FreeSurfer (27, 28; Dopolnilni material, Tabela S1) in se osredotočila na bazalne ganglije. Za upoštevanje razlik v velikosti lobanj smo količino razdelili na intrakranialni volumen in vnesli v a skupina x Hemisfera x Regija (nucleus accumbens, kaudata, putamen, globus pallidus) ANOVA. Pomembni učinki so spremljali post-hoc t-teste. Za udeležence MDD so bile izvedene Pearsonove korelacije in hierarhične regresije (nadzorovanje starosti in spola), da so preučili razmerje med količino in anhedonskimi simptomi ali resnostjo depresije. Kot v prejšnjem delu (29), anhedonijo smo ocenili z izračunom "anhedonskega" BDI-II podklesa (izguba užitka, zanimanja, energije in libida; koeficient zanesljivosti: α = 0.85).
Rezultati
Reakcijski čas (RT)
Glavni učinek Cue pojavil (F = 30.15, df = 2,118, p <0.0001), ki odraža motivirani odziv (krajši RT) na preizkušnjah nagrad in izgub v primerjavi s preizkusi brez spodbud. Glavni učinek skupina ni bil pomemben (F = 0.17, df = 1,59, p> 0.68), kar kaže, da so primerjave (350.38 ± 68.91) in osebe z MDD (357.01 ± 75.60) pokazale podobno splošno RT (dopolnilni material). Te učinke je opredelil pomemben skupina x Cue interakcija (F = 3.98, df = 2,118, p <0.045). Kot je razvidno iz Slika 1A, interakcija je odražala manjše razlike v RT pri spodbudnih in brez spodbudnih preskušanjih pri osebah z MDD. V primerjavi s primerjalnimi osebami je skupina MDD pokazala šibkejšo RT-modulacijo, povezano z nagrado (RT brez spodbude - RT-nagrada; t = -2.09, df = 59, p <0.047), s podobnim trendom pri RT-modulaciji, povezani z izgubo (t = -1.97, df = 59, p = 0.053) (Slika 1B). Vendar pa ni prišlo do skupinskih razlik v RT za preskuse nagrajevanja, izgube ali brez spodbud (ps> 0.21). Poleg tega sta obe skupini pokazali najkrajši RT za nagrajevanje znakov, čemur so sledili znaki izgube in brez spodbud (ps <0.002).
Ugotovitve o vedenju med odlogom denarne spodbude pri MDD (N = 30) in primerjavi (N = 31).
Zrcaljenje pomanjkanja skupina učinek pri RT-jih, zbranih med skeniranjem, se skupine niso razlikovale v ciljnem trajanju, povezanem z uspešnimi ali neuspešnimi rezultati, ki so bili izbrani na podlagi RT med prakso (dodatno gradivo). Prav tako ni bilo skupinskih razlik v odstotkih nagrad za poizkuse, ki se končajo s preizkusi dobičkov ali izgub, ki se končajo z denarnimi kaznimi, ali v skupnem zasluženem denarju (dodatni material, Tabela S2). Ugotovitve fMRI tako niso motile razlike med skupinami v težavah z nalogami.
Učinkovite ocene
Podatki o ocenah kažejo, da so napotki in rezultati sprožili načrtovane odzive (dodatno gradivo, Slika S1). V primerjavi s primerljivimi osebami je skupina MDD kritično poročala o zmanjšanju pozitivnega učinka kot odziv na obe izjavi (skupina: F = 5.62, df = 1,58, p <0.021) in povratne informacije (skupina: F = 12.26, df = 1,59, p <0.001) dražljaji, pa tudi zmanjšano vzburjenje kot odziv na dobičke (p <0.045), ne pa tudi kazni ali povratne informacije brez sprememb (ps> 0.42), skupina x Rezultat interakcija, F = 3.20, df = 2,118, p <0.045.
Funkcionalni MRI podatki
Predvidevanje nagrade (nagradna iztočnica-ne-spodbudna iztočnica)
Celoten seznam regij, ki prikazujejo razlike v skupinah, je na voljo v dodatnem gradivu (Tabela S3). Presenetljivo sta obe skupini pokazali močne odzive bazalnih ganglijev na nagradne znake (Slika 2A). Vendar je skupina MDD pokazala razmeroma šibkejšo aktivacijo v levem zadnjem času (Slika 2B / C).
Nagradna naključna aktivacija pri osebah z MDD (N = 26) in primerjavo (N = 31).
Izid nagrade (povratne informacije brez sprememb)
V primerjavi s primerljivimi osebami je skupina MDD pokazala občutno šibkejše odzive na pridobitev povratnih informacij brez sprememb v levem jedru in dvostranskem hrbtnem kaudatu, vključno z dvema podregijima v desnem kavdatu in dvema v levem kavdatu (Slika 3A / B). Obe grozdi v desnem kavdatu in ena v levem kavdatu so ostali pomembni po popravku za več primerjav (dopolnilno gradivo, Tabela S4); v skladu s tem je treba razlike v jedru jedra obravnavati kot predhodne. Da bi preverili, ali so bile razlike v skupinah značilne za rezultate nagrajevanja, so bile iz vsake skupine in iz njih vnesene povprečne uteži beta skupina x Stanje (dobički, kazni, povratne informacije brez sprememb) ANOVA; faktor za ROI-ji hudata Podregija je bilo dodano. Za kratkost samo učinke, ki vključujejo skupina poročajo.
Nagradna aktivacija, povezana z nagradami, pri osebah z MDD (N = 26) in primerjavo (N = 31).
V slovesnosti (Slika 3C), glavni učinek Stanje (F = 3.46, df = 2,110, p <0.040) je bil opredeljen s trendom za a skupina x Stanje interakcija (F = 2.94, df = 2,110 p = 0.063); glavni učinek skupina ni bil pomemben (p> 0.085). Zaradi a priori hipoteze glede pristalcev in glede na pomembne skupina x Stanje interakcije v analizi celotnih možganov so bili opravljeni nadaljnji testi za razjasnitev vira interakcije. V primerjavi s primerjalnimi osebami so preiskovanci z MDD pokazali bistveno šibkejše odzive na dobičke (p <0.005), ne pa tudi kazni ali povratnih informacij brez sprememb (ps> 0.57). Poleg tega so testi znotraj skupin pokazali, da medtem ko se primerjalni subjekti močneje odzivajo na dobiček v primerjavi s kaznimi (p <0.004) in povratnimi informacijami brez sprememb (p <0.001), pri osebah z MDD aktivacija levega akumulatorja ni bila modulirana glede na pogoje (ps> 0.39 ).
V kaudata (Slika 3D), je ANOVA pokazala pomembne glavne učinke Podregija, stanjein skupina (ps <0.013), pomemben Stanje x Podregija interakcijo in, kar je najpomembneje, pomembno skupina x Stanje interakcija (F = 7.89, df = 2,110, p <0.002). Ta interakcija je bila posledica bistveno večje aktivacije za primerjavo z osebami z MDD kot odziv na dobičke (p <0.0002), ne pa tudi na kazni (p> 0.11) ali povratne informacije brez spodbud (p> 0.45). Še več, medtem ko so primerjalni subjekti pokazali povečano dvostransko aktivacijo kavdata kot odziv na dobičke in izgube (ps <0.0002) glede na povratne informacije brez sprememb, osebe z MDD niso pokazale nobene modulacije kaudatov, odvisne od povratnih informacij (ps> 0.17). V nobeni skupini ni prišlo do korelacije med levim putamenom, levim kopičenjem ali akutno aktivacijo in anhedonskimi simptomi.
Morfometrični podatki
O skupina x Hemisfera x Regija ANOVA ni pokazala razlik v skupinah (ps> 0.18; Dopolnilni material, Tabela S5). Med udeleženci MDD so potekale korelacije med (i) sorazmernimi levimi akumenskimi količinami in dvostranskimi kavdatami ter (ii) anhedonskimi simptomi in resnostjo depresije. Za leve akumbene se niso pojavili pomembni učinki. Za levo in desno kavdato je bila prostornina obratno povezana s celotnim BDI (levo: r = -0.489, p <0.015; desno: r = -0.579, p <0.002) in anhedonskim BDI (levo: r = -0.553, p < 0.004; desno: r = -0.635, p <0.0001) podrezultati (Slika 4). Kritično sta obe količini levega in desnega kaudata napovedovali skupne ocene BDI in anhedonske BDI podkore po prilagajanju starosti in spolu (skupna ocena BDI: levi kaudata ΔR2= 0.203; desni kaudata ΔR2= 0.309; anhedonic BDI subscore: levi kaudata ΔR2= 0.281; desni kaudata ΔR2= 0.387; vsi ΔF> 6.09, ps <0.025).
Razmerje med kliničnimi simptomi in volumnom kaudata pri osebah z MDD (N = 26).
Kontrolne analize (dopolnilno gradivo)
Glede na razlike v skupinah glede na valenco ocen za nagrade in ocene valencnosti in vzburjenja za dobičke so kontrolne analize ocenile, ali so razlike med skupinami v levem mnenju nagradile iztočnice in levi poznavalci ter dvostranski odzivi dobička kudata ostali po nadzoru za afektivne ocene. Regresijske analize so potrdile, da je bilo tako. Poleg tega so razlike v skupinskem odzivu na odzivnost in povečanje hitrosti ostale po nadzoru obsega teh struktur in skupinskih razlik v RT-modulaciji, ki so povezane z nagradami. Poleg tega ni bilo pomembnih korelacij med nagrajenimi igralci in aktivacijo hudega ter obsegom teh regij. Končno ni bilo razlik v aktivaciji bazalnih ganglijev pri osebah z MDD z (N = 14) v primerjavi s (N = 16) komorbidno anksioznostjo.
Razprava
Ta študija je preučevala predhodne in potrošniške faze predelave nagrad pri depresiji. V vedenjski skupini je skupina MDD pokazala dokaze o anhedoniji, poročali pa so na splošno za zmanjšanje pozitivnega učinka na nagrajevanje dražljajev in manj vzburjenja po dobičkih. Te ugotovitve so zrcalile razlike v skupinah v odzivih bazalnih ganglijev na koristne izide, saj so udeleženci MDD pokazali šibkejše odzive na dobitke pri dvostranskih kaudatah in leveh jedrih. Nasprotno pa je bilo med pričakovanjem nagrade manj dokazov o razlikah. Obe skupini sta pokazali robustne odzive bazalnih ganglijev na podelitev nagrad, in čeprav so primerjalni subjekti aktivirali levi zadnji del močneje kot moški z MDD, je bila velikost grozda relativno majhna. Prav tako se skupine niso razlikovale med reakcijskim časom, čeprav so pri osebah z MDD opazile razmeroma šibkejšo modulacijo z nagrado (glej razlike pri rezultatih). Nazadnje so se pri osebah z MDD pojavile negativne povezave med anhedonskimi simptomi (in resnostjo depresije) in volumnom kaudata. Te ugotovitve razširjajo predhodna poročila o disfunkciji bazalnih ganglijev pri MDD (6-11, 30), predlagajo, da je ta disfunkcija tesneje povezana s porabnimi, ne pa s pričakovalnimi primanjkljaji, in poudarjajo vlogo pri zmanjšani količini kaudata pri anhedoniji.
Zmanjšan odziv bazalnih ganglijev na rezultate nagrajevanja v MDD
Močan odziv kaudata na dobiček v primerjavi s primerljivimi osebami ustreza človeku (18, 20, 31) in živali (32) študije, ki kažejo občutljivost te strukture na informacije, povezane z nagradami. Pomembno je tudi, da se kaudata maksimalno odzove, kadar je nagrad nepredvidljiv (npr., Ko je izročen na 50% nagradnih poskusov, kot je to storjeno tukaj) in subjekti menijo, da so rezultati odvisni od njihovih dejanj (31). V skladu s tem kavratna razlika med skupinami kaže na šibkejše zaznano razmerje med dejanji in rezultatom in / ali šibkejše odzive na nepredvidljive nagrade pri depresiji.
Dokazi za prvo razlago so mešani. Čeprav so se skupine razlikovale v nagradni modulaciji reakcijskega časa (ocene reakcijskega časa razlike), ni bilo skupinskih razlik v reakcijah na preskušanjih nagrajevanja in obe skupini sta se odzvali hitreje na preskušanjih nagrajevanja kot na preskušanjih z izgubo ali brez spodbud. Tako sta se obe skupini obnašali, kot da njuni odzivi vplivajo na možnost prejemanja dobičkov. Možno je, da bi bil vpliv dobička pri osebah z MDD slabši. To je skladno z dejstvom, da so preiskovanci z MDD poročali o splošnih okrnjenih afektivnih odzivih in zmanjšanju vzburjenja zaradi dobičkov. Poleg tega so opazili tudi razlike v skupinah v levem jedru jedra, regiji, ki se močno odziva na nagrajevanje dražljajev (33). Pomembno je, da se zdi, da je dejavnost v prikolicah namenjena sledenju hedonske vrednosti rezultatov (31, 34). Medtem ko skupinska razlika v odzivnosti hudata kaže na depresijo, povezano z izražanjem ciljno usmerjenega vedenja, ugotovitev v akantih kaže na bolj primarni primanjkljaj hedonskega kodiranja. Ti rezultati so skladni z dokazi, ki nakazujejo, da je globoka možganska stimulacija možganov (35) in ventralna kapsula / ventralni striatum (36) znatno zmanjšala resnost simptomov in anhedonijo pri bolnikih z MDD, odpornimi na zdravljenje. Skupaj te ugotovitve kažejo, da ima disfunkcija v regijah, ki posredujejo hedonski vpliv (priseski) in krepitev delovanja (kudata), pomembno vlogo pri patofiziologiji MDD.
Razlike v odzivih na skupine so zanimive glede na poročila o zmanjšani zmožnosti modulacije vedenja kot funkcije občasnih nagrad pri MDD (5). Z uporabo verjetnostne nagradne naloge smo ugotovili, da so depresivni subjekti, zlasti tisti, ki poročajo o anhedonskih simptomih, pokazali zmanjšano pristranskost odziva proti pogosteje nagrajenemu dražljaju glede na kontrolne skupine. Poleg tega so zdravi nadzori z izčrpano pristranskostjo odziva v verjetnostni nalogi povzročili tudi šibke odzive bazalnih ganglij na dobičke pri nalogi fMRI, ki se uporablja tukaj (37). Ti premisleki kažejo, da lahko šibki odzivi bazalnih ganglijev na nepredvidljive nagrade prispevajo k slabemu učenju nepredvidljivih ukrepov v nagradni igri.
Neokrnjeni odzivi bazalnih ganglijev na nagradne naloge v MDD
Presenetljivo sta obe skupini pokazali robustne odzive bazalnih ganglijev na nagradne znake. Vendar v nasprotju s predhodno študijo (17), trenutna skupina MDD je pokazala šibkejšo modulacijsko reakcijsko časovno modulacijo in afektivne odzive na dražljaje, povezane z nagradami, v primerjavi s primerljivimi osebami. Tako lahko vedenjski dokazi o primanjkljaju obdelave nagrad soobstajajo s pomembnimi bazalnimi odzivi ganglijev na napovedi za napovedovanje nagrad.
Narava neokrnjenega odziva bazalnih ganglijev na podelitev nagrad pri osebah z MDD ni jasna. Pri nalogah za odlašanje s spodbujevalnimi učinki se predvideva, da se anticipativna ventralna striralna aktivnost nanaša na dopaminski signal, ki ga opazimo kot odziv na napotke v elektrofizioloških študijah (38). Pri primatih, razen človeka, ta signal najprej sprožijo nepredvidene nagrade in potuje nazaj, ko se nauči izrednih razmer (14). V naši raziskavi so primerjalni subjekti pokazali bistveno močnejši odziv bazalnih ganglijev na dobičke kot preiskovanci z MDD, vendar sta obe skupini pokazali malo razlik v odzivu na napotke. To kaže na dve možnosti: (i) malo verjetnost, da bi dopaminski signal hitreje prehajal iz dobičkov (faza porabe) v napotke (predhodna faza) pri osebah z MDD ali (ii) bolj verjetna možnost, da so nagradni nakazili dobili ventralni strijatalni odziv sam po sebi, ki je bil v skupinah podoben in morda neodvisen od prenosa dopaminskega signala, ki ga povzročajo dobički. To možnost redko upoštevamo v študijah, ki uporabljajo spodbujevalne naloge pri odlašanju, ker pa udeleženci vedo, da lahko nagradni nalogi vodijo do dobička, je možno, da odzivniki že od začetka sprožijo ventralno proženje. Kljub temu pa je še vedno mogoče pričakovati skupinsko razliko v ventralnem strijnem odzivu na nagradne naloge (8). Pri preučevanju tega vprašanja so potrebne prihodnje študije, v katerih se udeleženci sčasoma učijo združenja podeljenih nagrad.
Zmanjšan volumen kaudata in anhedonija
Podvajanje ugotovitev z nekliničnimi osebami (23), Preiskovanci z MDD s povišanimi anhedonskimi simptomi so pokazali zmanjšan dvostranski volumen kaudata. Ta odnos daje zagon za nadaljnje raziskovanje depresivnih endofenotipov (1, 2), ker ni jasno, ali zmanjšan volumen kaudata posameznike nagiba k anhedonski ali težji depresiji ali pa namesto tega predstavlja povezano razmerje teh simptomov s stanjem.
Omejitve
Poudariti je treba več omejitev. Prvič, kljub jasnemu a priori hipoteze o jedru jedra (8, 10, 11) skupina x Stanje interakcija v tej regiji se je pojavila pri p <0.005 in ta razlika po korekciji za večkratne primerjave ni bila pomembna zaradi majhne velikosti grozdov (dopolnilni material). Poleg tega ni prišlo do povezave med aktivacijo striatov in anhedonskimi simptomi. Zato so potrebne prihodnje študije za potrditev vloge nucleus accumbens pri disfunkciji nagrajevanja pri MDD. Glede na naraščajoče zanimanje za vlogo akembenov v patofiziologiji MDD, kot je razvidno iz nedavnih študij globoke stimulacije možganov, usmerjenih v to regijo (35, 36), vendar je sedanja ugotovitev zmanjšanih nagradnih odzivov, povezanih z nagrajevanjem, kljub temu zanimiva. Drugič, pojavile so se korelacije med volumnom kaudata in resnostjo depresije za BDI, ne pa tudi za HRSD. Čeprav je razlog za to neskladje nejasen, je mogoče, da je k tej ugotovitvi prispevalo več postavk BDI, ki se dotikajo anhedonije. Kljub tem omejitvam ta študija kaže, da lahko anhedonija - osnovna sestavina MDD - kaže na šibke odzivnosti pri bazalnih ganglijih, zlasti v jedru in žlebu, in je povezana z zmanjšano velikostjo kaudata.
Dodatni material
Dodatek
Kliknite tukaj za ogled.(1.0M, dok.)
Priznanja
Razkritja in priznanja. Dr. Pizzagalli je prejel raziskovalno podporo pri GlaxoSmithKline in Merck & Co., Inc. Dr. Dougherty je prejel raziskovalno podporo pri Forest, Eli Lilly, Medtronic, Cyberonics, Northstar Neuroscience, Cephalon in McNeil. Prejel je honorarje od Cyberonics, Medtronic, Northstar Neuroscience in McNeil, bil pa je tudi svetovalec Jazz Pharmaceuticals in Transcept Pharmaceuticals. Iosifescu je prejel raziskovalno podporo pri Aspect Medical Systems, Forest Laboratories, Janssen Pharmaceutica in honorarje pri Aspect Medical Systems, Cephalon, Gerson Lehrman Group, Eli Lilly & Co., Forest Laboratories in Pfizer, Inc. Dr. Rauch je prejel raziskave podporo Medtronics, Cyberonics in Cephalon ter honorarjev Novartis, Neurogen, Sepracor, Primedia in Medtronics, Inc. Dr. Fava je prejel raziskovalno podporo Abbott Laboratories, Alkermes, Aspect Medical Systems, Astra-Zeneca, Bristol-Myers Squibb Company, Cephalon, Eli Lilly & Company, Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, J & J Pharmaceuticals, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex Pharmaceuticals, Novartis, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Solvay Pharmaceuticals, Inc., Synthelabo in Wyeth-Ayerst Laboratories. Prejemnike svetovanja / svetovanja je prejel od Abbott Laboratories, Amarin, Aspect Medical Systems, Astra-Zeneca, Auspex Pharmaceuticals, Bayer AG, Best Practice Project Management, Inc., Biovail Pharmaceuticals, Inc., BrainCells, Inc. Bristol-Myers Squibb Company. , Cephalon, CNS Response, Compellis, Cypress Pharmaceuticals, Dov Pharmaceuticals, Eli Lilly & Company, EPIX Pharmaceuticals, Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc., Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, Grunenthal GmBH, Janssen Pharmaceuticalica, Jazz Pharmaceuticals, J & J Pharmaceuticals , Knoll Pharmaceutical Company, Lorex Pharmaceuticals, Lundbeck, MedAvante, Inc., Merck, Neuronetics, Novartis, Nutrition 21, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc, PharmaStar, Pharmavite, Precision Human Biolaboratory, Roche, Sanofi-Aventis, Sepracor , Solvay Pharmaceuticals, Inc., Somaxon, Somerset Pharmaceuticals, Synthelabo, Takeda, Tetragenex, Transcept Pharmaceuticals, Vanda Pharmaceuticals Inc in Wyeth-Ayerst Laboratories. Poleg tega je dr. Fava prejel honorar za govor od Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb Company, Cephalon, Eli Lilly & Company, Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithkline, Novartis, Organon Inc., Pfizer Inc, PharmaStar, Laboratoriji Primedia, Reed-Elsevier in Wyeth-Ayerst. Nazadnje, dr. Fava ima lastniške deleže v Compellisu in MedAvanteju, ima patentne prijave za SPCD in za kombinacijo azapironov in bupropiona v MDD ter prejema avtorske honorarje za MGH CPFQ, DESS in SAFER. G. Holmes, dr. Dillon, go. Goetz, gospod Birk in gospod Bogdan ne poročajo o konkurenčnih interesih.
Ta projekt so podprli Grant Number R01 MH68376 (DAP) Nacionalnega inštituta za duševno zdravje (NIMH) in Grant Numbers R21 AT002974 (DAP) in R01 AT1638 (MF) iz Nacionalnega centra za dopolnilno in alternativno medicino (NCCAM). Za njegovo vsebino so odgovorni izključno avtorji in ne predstavljajo nujno uradnih stališč NIMH, NCCAM ali Nacionalnih inštitutov za zdravje. Avtorji so hvaležni Allison Jahn in Kyle Ratner za pomoč v zgodnjih fazah tega projekta, Jamesu O'Shei in Decklin Fosterju za strokovno tehnično pomoč ter Nancy Brooks, Christen Deveney, Deborah Shear, Judith Katz, Adrienne Van Nieuwenhuizen , Carrie Brintz, Sunny Dutra in Mariko Jameson za pomoč pri zaposlovanju.
ClinicalTrials.gov številka: NCT00183755
Opombe
Prejšnja predstavitev
Podatki v tem prispevku so bili predstavljeni v predhodni obliki na 22nd letnem srečanju Društva za raziskave iz psihopatije, Pittsburgh, Pensilvanija, ZDA, septembra 25-28, 2008.
Reference
1. Hasler G, WC Drevets, Manji HK, Charney DS. Odkrivanje endofenotipov za veliko depresijo. Nevropsihoparmakologija. 2004; 29: 1765 – 1781. [PubMed]
2. Pizzagalli DA, Jahn AL, O'Shea JP. K objektivni karakterizaciji anhedonskega fenotipa: pristop zaznavanja signala. Biološka psihiatrija. 2005; 57: 319 – 327. [PMC brez članka] [PubMed]
3. Joormann J, Gotlib IH. Selektivna pozornost čustvenim obrazom po okrevanju od depresije. J Abnorm Psychol. 2007; 116: 80 – 85. [PubMed]
4. Berenbaum H, Oltmanns TF. Čustvene izkušnje in izražanje pri shizofreniji in depresiji. J Abnorm Psychol. 1992; 101: 37 – 44. [PubMed]
5. Pizzagalli DA, Iosifescu D, Hallett LA, Ratner KG, Fava M. Zmanjšana hedonska zmogljivost pri večji depresivni motnji: dokazi o verjetnostni nagradni nalogi. J Psihiatr Res. 2009; 43: 76 – 87. [PMC brez članka] [PubMed]
6. WC Drevets, Videen TO, cena JL, Preskorn SH, Carmichael ST, Raichle ME. Funkcionalna anatomska študija unipolarne depresije. J Nevrosci. 1992; 12: 3628 – 3641. [PubMed]
7. Elliott R, Sahakian BJ, Michael A, Paykel ES, Dolan RJ. Nenormalni nevronski odziv na povratne informacije o nalogah načrtovanja in ugibanja pri bolnikih z unipolarno depresijo. Psihola med. 1998; 28: 559 – 571. [PubMed]
8. Epstein J, Pan H, Kocsis JH, Yang Y, Butler T, Chusid, Hochberg H, Murrough J, Strohmayer E, Stern E, Silbersweig DA. Pomanjkanje ventralnega strijatalnega odziva na pozitivne dražljaje pri depresivnih v primerjavi z običajnimi osebami. Am J Psihiatrija. 2006; 163: 1784 – 1790. [PubMed]
9. Keedwell PA, Andrew C, Williams SCR, Brammer MJ, Phillips ML. Nevronski korelati anhedonije pri večjih depresivnih motnjah. Biološka psihiatrija. 2005; 58: 843 – 853. [PubMed]
10. Kumar P, natakar G, Ahearn T, Blažji M, Reid I, Steele JD. Nenormalne razlike v časovni razliki navajajo na velike depresije. Možgani v tisku.
11. Steele JD, Kumar P, Ebmeier KP. Odkrit odziv na povratne informacije pri depresivni bolezni. Možgani 2007; 130: 2367 – 2374. [PubMed]
12. Berridge KC, Robinson TE. Kakšna je vloga dopamina pri nagrajevanju: hedonski vpliv, učenje nagrad ali spodbuda spodbuda? Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309 – 369. [PubMed]
13. Gard DE, Nemci Gard M, Kring AM, John OP. Predvidevne in porabne sestavine izkušnje užitka: obsežna študija razvoja. J Res oseba. 2006; 40: 1086 – 1102.
14. Schultz W. Več možnih nagradnih signalov v možganih. Nat Rev Neurosci. 2000; 1: 199 – 207. [PubMed]
15. Alexander GE, DeLong MR, Strick PL. Vzporedna organizacija funkcionalno ločenih vezij, ki povezujejo bazalne ganglije in skorjo. Annu Rev Neurosci. 1986; 9: 357 – 381. [PubMed]
16. Dunlop BW, Nemeroff CB. Vloga dopamina v patofiziologiji depresije. Psihiatrija arh. 2007; 64: 327 – 337. [PubMed]
17. Knutson B, Bhanji JP, Cooney RE, Atlas LY, Gotlib IH. Nevronski odzivi na denarne spodbude pri veliki depresiji. Biološka psihiatrija. 2008; 63: 686 – 692. [PMC brez članka] [PubMed]
18. Delgado MR, Nystrom LE, Fissell C, Noll DC, Fiez JA. Sledenje hemodinamskih odzivov na nagrado in kazen v striatumu. J Nevrofiziol. 2000; 84: 3072 – 3077. [PubMed]
19. Delgado MR, Locke HM, Stenger VA, Fiez JA. Odzivi hrbtnega striatuma na nagrado in kazen: učinki manipulacij z valenco in obsegom. Kognitiv vpliva na Behav Nevrosci. 2003; 3: 27 – 38. [PubMed]
20. Delgado MR, Miller MM, Inati S, Phelps EA. FMRI študija nagradne verjetnosti učenja. NeuroImage. 2005; 24: 862 – 873. [PubMed]
21. Dillon DG, Holmes AJ, Jahn AL, Bogdan R, Wald LL, Pizzagalli DA. Disociacija nevronskih regij, povezana s predhodnimi fazami stimulativne obdelave. Psihofiziologija. 2008, 45: 36 – 49. [PMC brez članka] [PubMed]
22. Knutson B, Cooper JC. Funkcijsko slikanje z magnetno resonanco napovedovanja nagrade. Curr Mnenje Neurol. 2005; 18: 411 – 417. [PubMed]
23. Harvey PO, Pruessner J, Czechowska Y, Lepage M. Posamezne razlike pri anhedoniji: strukturna in funkcionalna študija slikanja z magnetno resonanco pri nekliničnih osebah. Mol psihiatrija. 2007; 12: 767 – 775. [PubMed]
24. Prvi MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW. Strukturiran klinični intervju za motnje osi I DSM-IV-TR, raziskovalna različica, izdaja bolnika. (SCID-I / P) Biometrics Research, New York State Psychiatric Institute; New York, NY: 2002.
25. Hamilton M. Lestvica ocen za depresijo. J Nevrol Neurosurg Psihiatrija. 1960; 23: 56 – 62. [PMC brez članka] [PubMed]
26. Beck AT, Steer RA, Brown GK. Beck Priročnik za popis depresij. 2nd ed. Psihološka korporacija; San Antonio, TX: 1996.
27. Fischl B, Salat DH, Busa E, Albert M, Dieterich M, Haselgrove C, van der Kouwe A, Killiany R, Kennedy D, Klaveness S, Montillo A, Makris N, Rosen B, Dale AM. Celotna segmentacija možganov: avtomatizirano označevanje nevroanatomskih struktur v človeških možganih. Neuron. 2002; 33: 341 – 355. [PubMed]
28. Tae WS, Kim SS, Lee KU, Nam EC, Kim KW. Validacija količin hipokampa, izmerjena z ročno metodo in dvema avtomatiziranima metodama (FreeSurfer in IBASPM) pri kronični večji depresivni motnji. Nevroradiologija. 2008; 50: 569 – 581. [PubMed]
29. Pizzagalli DA, Goetz E, Ostacher M, Iosifescu D, Perlis RH. Evtimični bolniki z bipolarno motnjo kažejo na nižje učenje nagrad pri verjetni nagradni nalogi. Biološka psihiatrija. 2008; 64: 162 – 168. [PMC brez članka] [PubMed]
30. Tremblay LK, Naranjo CA, Graham SJ, Herrmann N, Mayberg HS, Hevenor S, Busto UE. Funkcionalni nevroanatomski substrati spremenjene predelave nagrad pri večjih depresivnih motnjah, ki jih je pokazala dopaminergična sonda. Psihiatrija arh. 2005; 62: 1228 – 1236. [PubMed]
31. Tricomi EM, Delgado MR, Fiez JA. Modulacija caudate aktivnosti s kontingentnim delovanjem. Neuron. 2004, 41: 281 – 292. [PubMed]
32. Kawagoe R, Takikawa Y, Hikosaka O. Pričakovanje nagrade modulira kognitivne signale v bazalnih ganglijih. Nat Neurosci. 1998; 1: 411 – 416. [PubMed]
33. Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. Predvidljivost modulira odziv človeških možganov v nagrado. J Nevrosci. 2001; 21: 2793 – 2798. [PubMed]
34. O'Doherty J, Dayan P, Schultz J, Deichmann R, Friston K, Dolan RJ. Nezdružljive vloge ventralnega in hrbtnega striatuma v instrumentalni kondiciji. Znanost. 2004, 304: 452 – 454. [PubMed]
35. Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, Kosel M, Brodesser D, Axmacher N, Joe AY, Kreft M, Lenartz D, Sturm V. Globoka stimulacija možganov za nagrajevanje vezja blaži anhedonijo pri ognjevzdržni večji depresiji. Nevropsihoparmakologija. 2008; 33: 368 – 377. [PubMed]
36. Malone DA, Jr., Dougherty DD, Rezai AR, Carpenter LL, Friehs GM, Eskandar EN, Rauch SL, Rasmussen SA, Machado AG, Kubu CS, Tyrka AR, cena LH, Stypulkowski PH, Giftakis JE, Rise MT, Malloy PF, Salloway SP, Greenberg BD. Globoka možganska stimulacija ventralne kapsule / ventralnega striatuma za zdravljenje odporne depresije. Biološka psihiatrija. 2008 okt 6; Epub pred tiskom.
37. Santesso DL, Dillon DG, Birk JL, Holmes AJ, Goetz E, Bogdan R, Pizzagalli DA. Posamezne razlike pri učenju okrepitve: vedenjski, elektrofiziološki in korelacijski korelati. NeuroImage. 2008; 42: 807 – 816. [PMC brez članka] [PubMed]
38. Knutson B, Gibbs SE. Povezava jedra združuje dopamin in oksigenacijo krvi. Psihoparmakologija. 2007; 191: 813 – 822. [PubMed]
;
