Molekularna pot najboljše prožnosti
Odpornost na stres lahko izvira iz enega proteina in njegovih številnih učinkov
November 25, 2014
Večina miši bo porabila veliko časa za prijateljstvo. Toda nekatere miši, ki so jih nadlegovale na tacah druge miške, raje ostanejo proč. Ta dovzetnost za poraz se pogosto uporablja v študijah kot sredstvo za depresijo.
Vsi doživljamo stres, vendar nekateri to obvladujejo bolje kot drugi. Veliko raziskav se je osredotočilo na to, zakaj so živali in ljudje dovzetni za stres in kako to lahko sproži depresijo. Smiselno je preučiti stanje, ne pa ljudi, ki tega ne doživljajo. Depresija in dovzetnost sta porušeno stanje. Odpornost se zdi primerljiva.
Toda odpornost ni samo odsotnost dovzetnosti. Izkazalo se je, da ima protein, imenovan beta-katenin, aktivno vlogo pri odpornosti. Nova študija iz laboratorija Erica Nestlerja na medicinski šoli Mount Sinai v New Yorku prav tako identificira veliko število novih tarč, ki bi lahko znanstvenikom pomagale razumeti, zakaj so nekateri ljudje dovzetni za stres - in kako bi lahko postali bolj prožni.
"Ko ljudje preučujejo odzive na stres, pogosto domnevamo, da pri živali, ki je pod stresom, obstaja aktiven proces, ki ustvarja ta vedenja, podobna depresiji," pravi Andre Der-Avakian, nevroznanstvenik z kalifornijske univerze v San Diegu. "Toda ta študija in študije drugih so pokazale, da je odpornost tudi aktiven proces."
O nucleus accumbens je področje možganov, ki je najpogosteje povezano z nagrado in užitkom zaradi predmetov, ki jih uživamo, na primer hrane ali drog. Toda območje kaže tudi spremembe v ljudje z depresijo. "Smiselno je - tukaj je regija, ki je pomembna pri odzivanju na nagrade," pojasnjuje Nestler. "Eden od simptomov oseb z depresijo je, da ne uživajo užitkov iz stvari v življenju."
V študijah, ki iščejo molekularne tarče zaradi depresije in stresa v jedru, se pojavljajo različne poti. Več od teh poti, ki jih je opazil Nestlerjev laboratorij, vodi do beljakovin, imenovanih beta-katenin. Beta-katenin najdemo po telesu, kjer igra pomembno vlogo pri prenašanju genov v beljakovine. Toda v možganih opravlja dvojno dolžnost, prav tako uravnava povezave med možganskimi celicami, ki pomagajo našim nevronom pri komunikaciji.
Številne funkcije beta katenina otežujejo študij. Recimo, težko je povečati raven beta-katenina v vseh možganih in ugotoviti, ali so kakšne spremembe nastale kot posledica vplivov na možganske celice ali vplivov na DNK v jedru možganske celice.
Nestlerjev laboratorij je sodeloval z virusom, ki vstavlja miši v genome miši in zvišuje raven beta-katenina. Toda na srečo je tehnika samo povečala beta-katenin v celičnih jedrih, ne pa v povezavah med celicami. Tako bi lahko laboratorij zožil funkcije DNA beta-katenina v možganih.
Znanstveniki so virus vstavili v celice v jedru miši in nato miši izpostavili socialnemu poraznemu stresu. "Gre za zelo relevanten in uporaben model," pravi Olivier Berton, nevrobiolog z univerze Pennsylvania Perlman School of Medicine v Filadelfiji. "Prevladujoča miška se uporablja kot nasilnež za povzročanje poraza na poskusni živali. Torej je podskupina živali izpostavljena večkratnim nasiljem in razvijejo vedenjske spremembe, ki spominjajo na depresijo. To je stres zaradi socialnih interakcij, ki je najpogostejša vrsta človeškega stresa. "Miševe, ki so dovzetne za družbeni poraz, postanejo antisocialne, izogibajo pa se drugim novim miši, čeprav te nove miši še nikoli niso bile agresivne.
Medtem ko so kontrolne miši pokazale simptome socialnega poraza, so miši s povečano koncentracijo beta-katenina v jedrih jedra pokazale odpornost. Blokiranje beta katenina je nasprotno naredilo miši bolj dovzetne za socialni stresni poraz.
Nestlerjev laboratorij je proučeval tudi možgane človeškega trupla in ugotovil, da imajo ljudje z diagnozo depresije, ko so umrli, nižje ravni beta-katenina v okoliščinah jedra kot tisti, ki niso imeli depresije.
V tem možganskem območju obstaja več tipov celic, dve najbolj proučeni pa sta celici, ki izražata dopaminske D1 receptorje in tiste, ki izražajo dopaminske D2 receptorje. Oba receptorja D1 in D2 sta beljakovini, ki sta značilni za kemični sel dopamin. Dopamin se veže na receptorje in povzroči spremembe signala. Toda celice z receptorji D1 in celice z receptorji D2 imajo zelo različne funkcije. "D1 je neposredna pot do substantia nigra, medtem ko je D2 posredna," pojasnjuje Der-Avakian. "Drugi laboratoriji so pokazali, da D1 sodeluje pri nagrajevanju vedenja, pot D2 pa je pomembna pri averzivnih in prožnih vedenjih."
Izkazalo se je, da so bili učinki beta katenina omejeni le na nevrone, ki so imeli D2 receptorje, kar kaže, da je bil beta katenin še posebej ključen za vedenjsko prožnost. Znotraj teh celic beta katenin pridobiva beljakovine Dicer. Dicer je encim, ki RNA razdeli na drobne fragmente, imenovane mikroRNA.
Te mikroRNK se pritrdijo na RNK messengerja, kodo, ki je potrebna za izdelavo beljakovin in prekinejo njihovo aktivnost. Na ta način lahko beta-katenin pridobi rekord množice molekul, ki spreminjajo beljakovine, ki jih celica naredi, in prispevajo k poti, zaradi katere je mišica pred porazom bolj prožna.
Tako odpornost na stres vključuje povečanje beta-katenina v jedru jedra, kar sproži kaskado drugih učinkov z mikroRNA regulacijo načina nastajanja beljakovin. Rezultati kažejo, da odpornost zahteva spremembe v signalizaciji. Ne gre samo za odsotnost stresne reakcije. Namesto tega odpornost, kot je občutljivost, zahteva spremembe.
Berton pravi, da najdba odpira "knjižnico možnih poti, ki bi jih drugi lahko uporabili kot izhodišče za več eksperimentov."
Delo je znanstvenikom morda pokazalo veliko ciljev za prihodnje preiskave, toda nobenih takojšnjih novih idej za zdravljenje. "Težko je to takoj prevesti na klinično zdravljenje zaradi različnih vlog beta katenina v drugih vrstah celic," pravi Der-Avakian. "Toda določa nove molekularne tarče za občutljivost in odpornost na stres."
Nestler upa, da bi lahko nove molekularne podrobnosti v tej študiji pomagale razkriti nove tarče zdravil za depresijo. "Današnji antidepresivi imajo enak mehanizem kot zdravila, ki so jih razvili pred več generacijami," pravi. "Za iskanje boljših načinov zdravljenja potrebujemo nove pristope. Ta študija nam daje temeljno nevrobiologijo, s katero lahko najdemo takšne izboljšave."
ŠTUDIJA
β-katenin posreduje stresno odpornost z regulacijo Dicer1 / microRNA.
Narava. 2014 Nov 12. doi: 10.1038 / narava13976. [Epub pred tiskom]
Minimalizem
β-katenin je večnamenski protein, ki ima pomembno vlogo v zrelem centralnem živčnem sistemu; njegova disfunkcija je bila vključena v več nevropsihiatričnih motenj, vključno z depresijo. Tukaj prikazujemo, da pri miših β-katenin posreduje pro-odporne in anksiolitične učinke v jedru jedra, ključno območje nagrajevanja možganov, učinek, ki ga posredujejo srednji spini nevroni tipa D2. Z zemljevidom za obogatitev β-katenina v genomu zaznamo, kako pomembna je Bicer1 v majhni biogenezi RNA (na primer mikroRNA) - kot ciljni gen β-katenina, ki posreduje odpornost. Majhno profiliranje RNA po odvzemu β-katenina iz nukleusov v okviru kroničnega stresa razkrije regulacijo mikroRNA, odvisne od β-katenina, povezano z odpornostjo. Skupaj te ugotovitve vzpostavijo β-katenin kot kritični regulator pri razvoju vedenjske odpornosti, aktivira mrežo, ki vključuje Dicer1 in mikroRNA navzdol. Tako predstavljamo temelje za razvoj novih terapevtskih ciljev za spodbujanje odpornosti proti stresu.
;
