John D. Salamone, Mercè Correa
Neuron - 8. november 2012 (letnik 76, številka 3, str. 470-485)
Povzetek
Znano je, da dopumina Nucleus accumbens igra vlogo pri motivacijskih procesih, disfunkcije mezolimbičnega dopamina pa lahko prispevajo k motivacijskim simptomom depresije in drugih motenj, kot tudi značilnosti zlorabe snovi. Čeprav je postalo tradicionalno označevanje dopaminskih nevronov kot »nagradnih« nevronov, je to prekomerna generalizacija in pomembno je razlikovati med vidiki motivacije, ki so različno prizadeti z dopaminergičnimi manipulacijami. Na primer, accumbens dopamin ne posreduje primarne motivacije za hrano ali apetita, ampak je vključen v apetitivne in neprijetne motivacijske procese, vključno z vedenjsko aktivacijo, naporom, pristopnim obnašanjem, trajno angažiranostjo nalog, pavlovskimi procesi in instrumentalnim učenjem. V tem pregledu razpravljamo o kompleksnih vlogah dopamina v vedenjskih funkcijah, povezanih z motivacijo.
Glavno besedilo
Nucleus accumbens dopamine (DA) je bil vpleten v več vedenjskih funkcij, povezanih z motivacijo. Vendar so posebnosti tega sodelovanja zapletene in jih je včasih težko razvozlati. Pri razlagi teh ugotovitev je pomembna sposobnost razlikovanja med različnimi vidiki motivacijske funkcije, na katere različno vplivajo dopaminergične manipulacije. Čeprav so ventralni tegmentalni nevroni tradicionalno označeni kot "nagrajevalni" nevroni, mezolimbični DA pa "sistem nagrajevanja", tej nejasni posplošitvi ne ustrezajo posebne ugotovitve, ki so jih opazili. Znanstveni pomen izraza "nagrada" ni jasen in njegov odnos do pojmov, kot sta okrepitev in motivacija, je pogosto slabo opredeljen. Farmakološke študije in študije izčrpavanja DA kažejo, da je mezolimbični DA kritičen za nekatere vidike motivacijske funkcije, za druge pa malo ali nič. Nekatere motivacijske funkcije mezolimbičnega DA predstavljajo področja prekrivanja med vidiki motivacije in značilnostmi motoričnega nadzora, kar je v skladu z dobro znano vpletenostjo jedrnih nakopičenj v gibanje in sorodne procese. Poleg tega je kljub ogromni literaturi, ki mezolimbični DA povezuje z vidiki averzivne motivacije in učenja, literaturo, ki sega že nekaj desetletij (npr. Salamone et al., 1994), uveljavljena težnja poudarjala dopaminergično vpletenost v nagrajevanje, zadovoljstvo, zasvojenost. in učenje, povezano z nagradami, z manj upoštevanja vpletenosti mezolimbičnega DA v averzivne procese. V pričujočem pregledu bomo razpravljali o vpletenosti mezolimbičnega DA v različne vidike motivacije, s poudarkom na eksperimentih, ki ovirajo prenos DA, zlasti v nucleus accumbens.
Mezolimbični DA in motivacija: spreminjajoča se teoretična krajina
Če ne drugega, smo ljudje trdo pripovedovalci zgodb; navsezadnje smo potomci ljudi, ki so ponoči sedeli okrog ognja, ki so jih navduševali živi miti, zgodbe in ustne zgodovine. Človeški spomin je bolj učinkovit, če je naključna dejstva ali dogodke mogoče vtkati v smiselno tapiserijo koherentne zgodbe. Znanstveniki niso nič drugačni. Učinkovito univerzitetno predavanje ali znanstveni seminar se pogosto imenuje "dobra zgodba". Tako je tudi z znanstvenimi hipotezami in teorijami. Zdi se, da naši možgani hrepenijo po vrstnem redu in skladnosti misli, ki jo ponuja preprosta in jasna znanstvena hipoteza, podkrepljena z ravno dovolj dokazov, da postanejo verjetni. Težava je v tem, kaj pa če se skladnost zgodbe poveča s pretiranim interpretiranjem nekaterih ugotovitev in ignoriranjem drugih? Koščki sestavljanke, ki se ne prilegajo, postopoma še naprej razjedajo celoto, s čimer postane celotna zgodba žalostno neustrezna.
Lahko trdimo, da se je takšna evolucija zgodila glede hipoteze DA o "nagradi". Lahko bi ustvarili "zgodbo", ki bi se nadaljevala takole: glavni simptom depresije je anhedonija, in ker je DA "prenosnik nagrad", ki posreduje hedonske reakcije, je depresija posledica zmanjšanja izkušenj užitka, reguliranega z DA . Prav tako je bilo predlagano, da je odvisnost od drog odvisna od izkušenj užitka, ki ga povzročajo droge, ki ugrabijo možganski "sistem nagrajevanja", ki je posredovan s prenosom DA in je razvit tako, da prenaša užitek, ki ga povzročajo naravni dražljaji, kot je hrana. To bi celo nakazovalo, da bi lahko blokiranje receptorjev DA ponudilo učinkovito zdravljenje odvisnosti. Na koncu bi lahko ponudili tudi "zgodbo", zasnovano na predpostavki, da se nevroni DA odzivajo izključno na prijetne dražljaje, kot je hrana, in da ta aktivnost posreduje čustveni odziv na te dražljaje, kar pa je osnova za apetit po uživanju hrane. Takšne zgodbe niso "slamnati možje", ki so umetno izdelani za te odlomke. Toda na žalost kljub njihovi priljubljenosti nobena od teh idej ni v celoti podprta s podrobnim pregledom literature.
Če vzamemo primer dopaminergične vpletenosti v depresijo, bi to idejo lahko začeli razgrajevati, pri čemer bi poudarili, da zdravniki »anhedonijo« pri depresiji pogosto napačno razlagajo ali napačno označujejo (Treadway in Zald, 2011). Številne študije kažejo, da imajo depresivni ljudje pogosto relativno samoocenjeno izkušnjo srečanj s prijetnimi dražljaji in da imajo depresivni ljudje poleg težav z izkušnjami užitka tudi okvare v vedenjski aktivaciji, vedenju, ki išče nagrado, in naprezanja (Treadway in Zald, 2011). Dejansko večina depresivnih ljudi trpi zaradi hromnega ozvezdja motivacijskih motenj, ki vključujejo psihomotorično zaostalost, anergijo in utrujenost (Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006) in številni dokazi kažejo, da DA v te simptome (Salamone et al. ., 2006, Salamone et al., 2007). Ta opažanja, skupaj z literaturo, ki kaže, da ni preprostega ujemanja med aktivnostjo DA in hedonskimi izkušnjami (npr. Smith et al., 2011) in študijami, ki DA povezujejo z vedenjsko aktivacijo in naporom (Salamone et al., 2007 ; glej razpravo spodaj), vodi k sklepu, da je dopaminergična vpletenost v depresijo bolj zapletena, kot bi dovolila preprosta zgodba.
Jasno je tudi, da obsežne raziskave o odvisnosti od drog in zasvojenosti z njimi niso v skladu s tradicionalnimi načeli hipoteze DA o nagradi. Številne študije so pokazale, da blokada receptorjev DA ali zaviranje sinteze DA ne odpravlja dosledno evforije ali "visoke", o kateri poročajo zlorabe drog (Gawin, 1986; Brauer in De Wit, 1997; Haney et al., 2001 ; Nann-Vernotica et al., 2001; Wachtel et al., 2002; Leyton et al., 2005; Venugopalan et al., 2011). Nedavne raziskave so odkrile posamezne razlike v vedenjskih vzorcih, ki so jih podgane pokazale med pogojevanjem s Pavlovianovim pristopom in so povezane z nagnjenostjo k samostojnemu dajanju zdravil. Podgane, ki kažejo večji odziv na pogojene znake (sledilci znakov), kažejo različne vzorce dopaminergične prilagoditve na trening v primerjavi z živalmi, ki se bolj odzivajo na primarni ojačevalec (sledilci ciljev; Flagel in sod., 2007). Zanimivo je, da podgane, ki kažejo večji pristop Pavlova do pogojenega dražljaja in kažejo večje spodbujevalne naravnanosti na droge, prav tako kažejo večji strah kot odziv na znake, ki napovedujejo šok in večje pogojevanje strahu v kontekstu (Morrow in sod., 2011). Dodatne raziskave so nasprotovale nekaterim dolgotrajnim stališčem o živčnih mehanizmih, na katerih temelji zasvojenost, v nasprotju s prvotnimi okrepitvenimi značilnostmi zdravil. Na zasvojenost je bolj pogosto gledati z vidika mehanizmov za oblikovanje neistriatalnih navad, ki temeljijo na obsežnem jemanju drog, ki je lahko sorazmerno neodvisno od nepredvidenih nepredvidenih ukrepov ali začetnih motivacijskih značilnosti ojačevalcev drog (Kalivas, 2008; Belin in sod., 2009 ). Ta nova stališča o živčni osnovi zasvojenosti z mamili in njenem potencialnem zdravljenju so presegla prvotno zgodbo, ki jo ponuja hipoteza DA o "nagradi".
Po desetletjih raziskav in nadaljevanju teoretičnega razvoja je prišlo do bistvenega konceptualnega prestrukturiranja na področju raziskav DA. Precejšnji dokazi kažejo, da motenje prenosa mezolimbičnega DA pušča temeljne vidike motivacijskega in hedonskega odziva na hrano nedotaknjenim (Berridge, 2007; Berridge in Kringelbach, 2008; Salamone et al., 2007). Vedenjski ukrepi, kot so prelomne točke progresivnega razmerja in pragovi samostimulacije, za katere so nekoč menili, da so koristni kot označevalci funkcij DA "nagrade" ali "hedonije", zdaj odražajo procese, ki vključujejo napor, zaznavanje napora -povezani ali oportunitetni stroški in odločanje (Salamone, 2006; Hernandez et al., 2010). Več nedavnih elektrofizioloških člankov je pokazalo odzivnost bodisi domnevnih bodisi identificiranih ventralnih tegmentalnih DA nevronov na averzivne dražljaje (Anstrom in Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto in Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Številni preiskovalci zdaj poudarjajo vpletenost mezolimbičnega in nigrostriatalnega DA v učenje okrepitve ali oblikovanje navad (Wise, 2004; Yin et al., 2008; Belin et al., 2009), namesto hedonije same po sebi. Vsi ti trendi so prispevali k dramatičnemu preoblikovanju zgodbe o dopaminergični vpletenosti v motivacijo.
Motivacijski procesi: zgodovinsko in konceptualno ozadje
Izraz motivacija se nanaša na konstrukt, ki se široko uporablja v psihologiji, psihiatriji in nevroznanosti. Tako kot pri mnogih psiholoških konceptih je razprava o motivaciji izvirala iz filozofije. Nemški filozof Schopenhauer je pri opisovanju vzročnih dejavnikov, ki obvladujejo vedenje, razpravljal o konceptu motivacije v povezavi s tem, kako morajo biti organizmi sposobni "izbirati, izkoristiti in celo iskati sredstva za zadovoljstvo." Motivacija je bila tudi življenjsko pomembno področje med začetnim razvojem psihologije. Zgodnji znanstveni psihologi, vključno z Wundtom in Jamesom, so motivacijo kot predmet vključili v svoje učbenike. Neobehavioristi, kot sta Hull in Spence, pogosto uporabljajo motivacijske koncepte, kot sta spodbuda in nagon. Young, 1999 je motivacijo opredelil kot "proces vzbujanja dejavnosti, ohranjanje aktivnosti v teku in urejanje vzorca aktivnosti." Po novejši definiciji je motivacija "niz procesov, s pomočjo katerih organizmi uravnavajo verjetnost, bližino in razpoložljivost dražljajev “(Salamone, 1961). Na splošno se sodobni psihološki konstrukt motivacije nanaša na vedenjsko pomembne procese, ki organizmom omogočajo uravnavanje tako zunanjega kot notranjega okolja (Salamone, 1992).
Morda je glavna korist konstrukcije motivacije ta, da zagotavlja priročen povzetek in organizacijsko strukturo za opazne lastnosti vedenja (Salamone, 2010). Vedenje je usmerjeno proti določenim dražljajem ali od njega, pa tudi dejavnosti, ki vključujejo interakcijo s temi dražljaji. Organizmi iščejo dostop do nekaterih spodbudnih pogojev (tj. Hrane, vode, seksa) in se izogibajo drugim (tj. Bolečine, nelagodja) na aktivne in pasivne načine. Poleg tega se motivirano vedenje ponavadi odvija v fazah (tabela 1). Končno stopnjo motiviranega vedenja, ki odraža neposredno interakcijo s ciljnim dražljajem, običajno imenujemo potrošniška faza. Beseda "potrošniška" (Craig, 1918) se ne nanaša na "porabo", temveč na "uživanje", kar pomeni "dokončati" ali "končati." Glede na dejstvo, da so motivacijski dražljaji običajno na voljo pri nekaterih fizična ali psihološka oddaljenost od organizma, je edini način za dostop do teh dražljajev vključevanje v vedenje, ki jih zbliža ali naredi njihov pojav bolj verjetno. To fazo motiviranega vedenja pogosto imenujemo "apetitna", "pripravljalna", "instrumentalna", "pristop" ali "iskanje." Tako raziskovalci včasih ločijo med "jemanjem" in "iskanjem" naravnega dražljaja, kot je hrano (npr. Foltin, 2001) ali ojačevalca drog; Dejansko je izraz "vedenje, ki išče drogo" postal pogosta fraza v jeziku psihofarmakologije. Kot je razvidno spodaj, je ta sklop razlik (npr. Instrumentalno proti zaužitju ali jemanje proti uživanju) pomembno za razumevanje učinkov dopaminergičnih manipulacij na motivacijo za naravne dražljaje, kot je hrana.
Poleg "usmerjevalnih" vidikov motivacije (tj. To vedenje je usmerjeno proti dražljajem ali stran od njih) naj bi imelo motivirano vedenje tudi "aktivacijske" vidike (Cofer in Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinson et al., 2002; Tabela 1). Ker so organizmi običajno ločeni od motivacijskih dražljajev na veliko razdaljo ali zaradi različnih ovir ali stroškov odzivanja, vključevanje v instrumentalno vedenje pogosto vključuje delo (npr. Iskanje hrane, tek v labirintu, pritiskanje vzvoda). Živali morajo nameniti precejšnja sredstva za vedenje, ki išče dražljaje, za kar je lahko značilen znaten napor, tj. Hitrost, vztrajnost in visoka stopnja dela. Čeprav je lahko ta napor včasih razmeroma kratek (npr. Plenilec, ki se pesti na plen), ga je treba v mnogih okoliščinah vzdrževati v daljšem časovnem obdobju. Zmogljivosti, povezane z napori, so zelo prilagodljive, saj je v naravnem okolju preživetje lahko odvisno od tega, v kolikšni meri organizem premaga odzivne stroške, povezane s časom ali delom. Iz teh razlogov vedenjska aktivacija že nekaj desetletij velja za temeljni vidik motivacije. Psihologi že dolgo uporabljajo koncepte zagona in spodbude, da bi poudarili energijske učinke motivacijskih pogojev na ukrepe instrumentalnega vedenja, kot je hitrost teka v labirintu. Cofer in Appley, 1964, sta trdila, da obstaja mehanizem predvidevanja in oživitve, ki ga je mogoče aktivirati s pogojenimi dražljaji in ki poživlja instrumentalno vedenje. Načrtovana nekontinentna predstavitev primarnih motivacijskih dražljajev, kot so peleti za okrepitev hrane, lahko povzroči različne dejavnosti, vključno s pitjem, gibanjem in vožnjo s kolesi (Robbins in Koob, 1980; Salamone, 1988). Številni raziskovalci so preučevali vpliv delovnih zahtev na izvajanje instrumentalnih nalog, kar je na koncu pomagalo postaviti temelje za razvoj ekonomskih modelov operantnega vedenja (npr. Hursh et al., 1988). Tudi etologi uporabljajo podobne koncepte. Živali, ki iščejo hrano, morajo porabiti energijo, da dobijo dostop do hrane, vode ali gnezditvenega materiala, optimalna teorija iskanja pa opisuje, kako je količina napora ali časa, porabljenega za pridobitev teh dražljajev, pomemben dejavnik izbire.
Obstaja precejšnja stopnja konceptualnega prekrivanja med motoričnimi nadzornimi procesi in aktivacijskimi vidiki motivacije. Na primer pomanjkanje hrane lahko v labirintu pospeši hitrost teka. Ali to odraža pogoje, ki so motivacijski, motorični ali kombinacija obeh? Lokomotorna aktivnost je očitno pod nadzorom nevronskih sistemov, ki uravnavajo gibanje. Kljub temu je lokomotorna aktivnost glodalcev zelo občutljiva tudi na vpliv motivacijskih pogojev, kot so novost, pomanjkanje hrane ali občasna predstavitev majhnih pelet. Poleg tega, če se organizmu med izvajanjem instrumentarije predstavi izziv, povezan z delom, se na ta izziv pogosto odzove z večjim naporom. Povečanje zahtev glede razmerja operativnih urnikov do določene točke lahko ustvari znatne pritiske navzgor na stopnje odziva. Soočanje z oviro, kot je pregrada v labirintu, lahko povzroči, da glodalci povečajo napor in preskočijo pregrado. Poleg tega lahko predstavitev Pavlovijevega pogojenega dražljaja, povezanega s primarnim motivacijskim dražljajem, kot je hrana, spodbudi pristop ali okrepi instrumentalno aktivnost, učinek, znan kot Pavlovian, na instrumentalni prenos (Colwill in Rescorla, 1988). Tako se zdi, da živčni sistemi, ki uravnavajo motorično moč, delujejo po ukazu tistih nevronskih sistemov, ki usmerjajo vedenje proti določenim dražljajem ali stran od njih (Salamone, 2010). Seveda izraza "nadzor motorja" in "motivacija" ne pomenita popolnoma iste stvari in preprosto najdemo točke, ki se ne prekrivajo. Kljub temu je očitno, da obstaja tudi temeljno prekrivanje (Salamone, 1992, Salamone, 2010). Glede na to ugotovitev je koristno ugotoviti, da angleški besedi motivacija in gibanje na koncu izhajata iz latinske besede movere, za premikanje (tj, Moti je preteklost particip movere). Kot pri razlikovanju med instrumentalnim in konzumatornim vedenjem (ali iskanjem v primerjavi z jemanjem), se za opis učinkov učinkov dopaminergičnih manipulacij (tabela 1) pogosto uporablja razlikovanje med aktivacijskimi in smernimi vidiki motivacije. Različna narava motivacijskih procesov je pomembna značilnost literature, ki obravnava vedenjske učinke dopaminergičnih manipulacij, pa tudi tiste, ki se osredotočajo na dinamično aktivnost nevronov mezolimbičnih DA.
Disociativna narava učinkov interferenc z jedrskim obtokom DA prenosa
Pri poskusu razumevanja literature o motivacijskih funkcijah accumbens DA bi morali upoštevati več zgoraj poudarjenih konceptualnih načel. Po eni strani bi se morali zavedati, da so motivacijski procesi ločljivi na sestavne dele in da lahko manipulacije akumenskega prenosa DA včasih te komponente razcepijo, kot je na primer diamantna rezka, kar nekatere bistveno spremeni, druge pa ostanejo v glavnem nespremenjene (Salamone in Correa, 2002; Berridge in Robinson, 2003; Smith et al., 2011). Po drugi strani pa se moramo tudi zavedati, da motivacijski procesi sodelujejo z mehanizmi, povezanimi s čustvi, učenjem in drugimi funkcijami, in da med vedenjskimi procesi in nevronskimi sistemi ni natančnega preslikavanja od točke do točke. Tako je nekatere učinke dopaminergičnih manipulacij mogoče najučinkoviteje razumeti z vidika ukrepov na določene vidike motivacije, motorične funkcije ali učenja, medtem ko so drugi učinki bolj očitni na področjih prekrivanja teh funkcij. Na koncu je treba upoštevati tudi to, da je zelo malo verjetno, da accumbens DA opravlja samo eno zelo specifično funkcijo; težko si je zamisliti zapleten stroj, kot so možgani sesalcev, ki deluje na tako preprost način. Tako accumbens DA verjetno opravlja več funkcij in katera koli vedenjska ali nevroznanstvena metoda je lahko zelo primerna za karakterizacijo nekaterih od teh funkcij, za druge pa slabo. Glede na to je lahko težko sestaviti skladen pogled.
Z možganskimi manipulacijami se lahko zelo specifično spremenijo podkomponente vedenjskega procesa. To načelo je bilo zelo koristno v kognitivni nevroznanosti in je privedlo do pomembnih razlik v smislu ločljivih spominskih procesov (tj. Deklarativni in proceduralni spomin, delovni in referenčni spomin, hipokampalni in neodvisni procesi). V nasprotju s tem je v večini literature, ki razpravlja o vedenjskih funkcijah accumbens DA, namesto tega uporabljeni precej topi konceptualni instrumenti, tj. Zelo splošni in nejasni izrazi, kot je "nagrada", da bi povzeli delovanje drog ali drugih manipulacij. Dejansko je bil izraz »nagrada« drugje podrobno kritiziran (Cannon in Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Yin et al., 2008; Salamone et al., 2012). Čeprav ima izraz nagrada sinonim za "ojačevalec", ni doslednega znanstvenega pomena "nagrada", če se uporablja za opis nevro vedenjskega procesa; nekateri ga uporabljajo kot sinonim za "okrepitev", drugi pa ga uporabljajo kot "primarno motivacijo" ali "apetit" ali kot tanko prikrit sinonim za "užitek" ali "hedonija" (za zgodovinski pregled "hipoteze o anhedoniji" , "Glej Wise, 2008). Zdi se, da se v mnogih primerih beseda »nagrada« uporablja kot splošen izraz, ki se nanaša na vse vidike apetitivnega učenja, motivacije in čustev, vključno s pogojenimi in brezpogojnimi vidiki; ta uporaba je tako široka, da je v bistvu nesmiselna. Lahko trdimo, da je pretirana uporaba izraza "nagrada" na tem področju vir velike zmede. Medtem ko lahko en članek nagrado uporablja kot užitek, drugi lahko izraz uporablja za učenje okrepitve, ne pa tudi za užitek, tretji pa se lahko na splošno nanaša na apetitno motivacijo. To so trije zelo različni pomeni besede, ki zastirajo razpravo o vedenjskih funkcijah mezolimbičnega DA. Poleg tega označevanje mezolimbičnega DA kot "sistema nagrajevanja" služi za zmanjšanje njegove vloge v odporni motivaciji. Morda je največja težava izraza "nagrada" ta, da mnogim bralcem vzbuja koncept užitka ali hedonije, četudi tega avtor ne načrtuje.
Ta pregled je osredotočen na vključenost akumensa DA v značilnosti motivacije za naravne ojačevalce, kot je hrana. Na splošno ni dvoma, da je accumbens DA vključen v nekatere vidike motivacije za hrano; ampak katere vidike? Kot bomo videli v nadaljevanju, so učinki motenj pri prenosu accumbens DA zelo selektivni ali disociativni po naravi, kar ovira nekatere vidike motivacije, medtem ko druge pušča nedotaknjene. Preostali del tega poglavja se bo osredotočil na rezultate poskusov, pri katerih se za spreminjanje vedenjske funkcije uporabljajo dopaminergična zdravila ali nevrotoksična sredstva.
Čeprav je splošno znano, da lahko izčrpanost DA možganov poslabša prehranjevanje, je ta učinek tesno povezan z izčrpanostjo ali antagonizmom DA na senzomotoričnem ali motorično povezanem področju lateralnega ali ventrolateralnega neostriatuma, ne pa tudi na nucleus accumbens (Dunnett in Iversen, 1982; Salamone et al., 1993). Nedavna raziskava optogenetike je pokazala, da stimulirajoči ventralni tegmentalni nevroni GABA, ki povzročajo inhibicijo DA nevronov, delujejo zatiranje vnosa hrane (van Zessen et al., 2012). Vendar ni jasno, ali je ta učinek izrecno posledica dopaminergičnih dejanj ali pa je odvisen od averzivnih učinkov, ki nastanejo tudi s to manipulacijo (Tan in sod., 2012). Dejansko se je že večkrat izkazalo, da izčrpavanje in antagonizem akumenskih snovi bistveno ne poslabša vnosa hrane (Ungerstedt, 1971; Koob et al., 1978; Salamone et al., 1993; Baldo et al., 2002; Baldo in Kelley, 2007) . Na podlagi njihovih ugotovitev, da so bile injekcije D1 ali D2 družinski antagonisti v akumenskem jedru ali lupini so oslabili motorično aktivnost, vendar niso zatrli vnosa hrane, Baldo in sod., 2002 pa so izjavili, da antagonizem akumens DA "ni odpravil primarne motivacije za prehranjevanje." Zaradi izčrpanosti akumuliranega DA ni bilo mogoče zmanjšati vnosa hrane ali hitrosti hranjenja in ni poslabšalo ravnanja s hrano, čeprav je podobno zmanjšanje ventrolateralnega neostriatuma vplivalo na te ukrepe (Salamone et al., 1993). Poleg tega učinki antagonistov DA ali akumenskega izčrpavanja DA na instrumentacijsko vedenje, okrepljeno s hrano, niso zelo podobni učinkom zdravil za zaviranje apetita (Salamone et al., 2002; Sink et al., 2008) ali devalvaciji ojačevalcev, ki jih zagotavlja prefeeding (Salamone et al., 1991; Aberman in Salamone, 1999; Pardo et al., 2012). Lex in Hauber, 2010 sta dokazala, da so bile podgane z izčrpanostjo akumulacij DA občutljive na razvrednotenje okrepitve hrane med instrumentalno nalogo. Poleg tega so Wassum in sod., 2011 pokazali, da antagonist DA flupentiksol ni vplival na okusnost nagrade za hrano ali povečanje okusnosti nagrade, ki jo povzroča preusmeritev v motivacijskem stanju, ki jo povzroči povečano pomanjkanje hrane.
Precejšnji dokazi tudi kažejo, da nucleus accumbens DA neposredno ne posreduje hedonske reaktivnosti na hrano. Ogromno delo Berridgea in sodelavcev je pokazalo, da sistemsko dajanje antagonistov DA in tudi izčrpavanje DA v celotnem prednjem možganu ali v jedru nakopičenja ne moti apetitivne reaktivnosti okusa za hrano, kar je splošno sprejeto merilo hedonske reaktivnosti na sladke raztopine. (Berridge in Robinson, 1998, Berridge in Robinson, 2003; Berridge, 2007). Poleg tega razbijanje transporterja DA (Peciña et al., 2003), pa tudi mikroinjekcije amfetamina v nucleus accumbens (Smith et al., 2011), ki oba zvišujeta zunajcelični DA, niso izboljšali apetitivne reaktivnosti okusa za saharozo. Sederholm in sod., 2002 so poročali, da receptorji D2 v lupini nucleus accumbens uravnavajo odporno reakcijo okusa in da stimulacija receptorjev D2 na možganskem deblu zavira uživanje saharoze, vendar nobena populacija receptorjev ni posredovala hedonski prikaz okusa.
Če nucleus accumbens DA sam po sebi ne posreduje apetita po hrani ali hedonskih reakcij, ki jih povzročajo s hrano, kaj je potem njegovo sodelovanje pri motivaciji hrane? Obstaja precejšnje strinjanje, da kopičenje DA ali antagonizem osrednjih vidikov prehranjevalne hedonije, apetita ali primarne motivacije za hrano pušča nedotaknjene, vendar kljub temu vpliva na kritične značilnosti instrumentalnega (tj. Iskanja hrane) vedenja (tabela 1; slika 1). . Preiskovalci so predlagali, da je nucleus accumbens DA še posebej pomemben za vedenjsko aktivacijo (Koob et al., 1978; Robbins in Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007; Calaminus in Hauber, 2007; Lex in Hauber, 2010), napor med instrumentalnim vedenjem (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Mai et al. ., 2012), Pavlovian do instrumentalnega prenosa (Parkinson et al., 2002; Everitt in Robbins, 2005; Lex in Hauber, 2008), prilagodljivo vedenje pristopa (Nicola, 2010), poraba energije in regulacija (Salamone, 1987; Beeler et al., 2012) in izkoriščanje nagrajevanja (Beeler et al., 2010). Izčrpavanje DA in antagonizem akumuliranega zmanjšuje spontano in z novostjo povzročeno lokomotorno aktivnost in vzgojo ter aktivnost, ki jo povzročajo poživila (Koob in sod., 1978; Cousins in sod., 1993; Baldo in sod., 2002). Dejavnosti, kot so prekomerno pitje, vožnja s kolesi ali lokomotorne aktivnosti, ki jih povzroči redno predstavljanje pelet s hrano živalim, ki jim primanjkuje hrane, se zmanjšajo zaradi izčrpanosti DA (Robbins in Koob, 1980; McCullough in Salamone, 1992). Poleg tega nizki odmerki antagonistov DA, pa tudi akumulirani DA antagonizem ali izčrpavanje, zmanjšajo odzivnost na nekatere naloge, kljub dejstvu, da se v teh pogojih ohranja vnos hrane (Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2002; Ikemoto in Panksepp, 1996; Koch in sod., 2000). Učinki izčrpavanja akumenskega DA na vedenje, okrepljeno s hrano, se zelo razlikujejo glede na zahteve glede naloge ali urnik okrepitve. Če bi bili primarni učinki izčrpavanja akumenskega DA povezani z zmanjšanjem apetita po hrani, bi pričakovali, da bi moral biti načrt fiksnega razmerja 1 (FR1) zelo občutljiv na to manipulacijo. Kljub temu je ta časovni razpored razmeroma neobčutljiv na učinke ogroženega prenosa DA v akumenu (Aberman in Salamone, 1999; Salamone et al., 2007; Nicola, 2010). Eden od kritičnih dejavnikov, ki povzročajo občutljivost na učinke izčrpanosti akumenskega DA na vedenje, okrepljeno s hrano, je velikost razmerja (tj. Število potrebnih pritiskov na vzvod na ojačevalnik; Aberman in Salamone, 1999; Mingote et al., 2005). Poleg tega blokada akumenskih receptorjev DA poslabša delovanje instrumentalnega pristopa, ki ga spodbuja predstavitev znakov (Wakabayashi et al., 2004; Nicola, 2010).
Sposobnost antagonistov DA ali kopičenja pomanjkanja DA, da se ločijo med uživanjem hrane in instrumentacijskim vedenjem, okrepljenim s hrano, ali med različnimi instrumentalnimi nalogami ni neka trivialna podrobnost ali epifenomenalni rezultat. Namesto tega dokazuje, da so ključni vidiki motivacije za hrano kljub nedotaknjenim pogojem, v katerih se lahko poruši s hrano okrepljeno instrumentalno vedenje. Številni preiskovalci, ki so pisali o temeljnih značilnostih ojačevalnih dražljajev, so ugotovili, da so dražljaji, ki delujejo kot pozitivni ojačevalci, ponavadi sorazmerno prednostni ali da izzovejo pristop, ciljno usmerjeno ali uporabniško vedenje ali ustvarjajo visoko stopnjo povpraševanja in da so ti učinki temeljni vidik pozitivne okrepitve (Dickinson in Balleine, 1994; Salamone in Correa, 2002; Salamone et al., 2012). Kot je navedeno v vedenjski ekonomski analizi, ki jo je ponudil Hursh, 1993: "odziv velja za sekundarno odvisno spremenljivko, ki je pomembna, ker je ključnega pomena pri nadzoru potrošnje." Tako zgoraj opisani rezultati kažejo, da nizki odmerki antagonistov DA in kopičenje DA ne zmanjšujejo temeljnih vidikov primarne ali brezpogojne motivacije in okrepitve hrane, ampak naredijo živali občutljive na nekatere značilnosti instrumentalnega odziva, topo odzivnost na pogojene znake, in zmanjša težnjo živali, da si prizadevajo za okrepitev hrane.
Ena od manifestacij disociativne narave vedenjskih učinkov nizkih sistemskih odmerkov antagonistov DA in izčrpanosti ali antagonizma akumenskih DA je, da ti pogoji vplivajo na relativno porazdelitev vedenja pri živalih, ki se odzivajo na naloge, ki ocenjujejo odločanje na podlagi napora. (Salamone in sod., 2007; Floresco in sod., 2008; Mai in sod., 2012). Ena naloga, ki je bila uporabljena za oceno učinkov dopaminergičnih manipulacij na dodeljevanje odziva, ponuja podganam izbiro med pritiskanjem vzvoda, okrepljenim z dostavo sorazmerno zaželene hrane, v primerjavi s približevanjem in uživanjem sočasno na voljo, vendar manj zaželene hrane (Salamone in sod., 1991 , Salamone et al., 2007). V izhodiščnih ali kontrolnih pogojih usposobljene podgane večino hrane dobijo s pritiskom na vzvod in zaužijejo majhne količine čaja. Nizki do zmerni odmerki antagonistov DA, ki blokirajo bodisi D1 ali D2 podtipi družinskih receptorjev pri podganah, ki opravljajo to nalogo, bistveno spremenijo razporeditev odziva, zmanjšajo pritisk vzvoda, okrepljenega s hrano, a znatno povečajo vnos čaja (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Sink et al., 2008) . Ta naloga je bila potrjena v več poskusih. Odmerki antagonistov DA, ki povzročijo prehod s pritiska na vzvod na vnos čaja, ne vplivajo na skupni vnos hrane ali spremenijo prednost med tema dvema živiloma v preskusih izbire prostega hranjenja (Salamone in sod., 1991; Koch in sod., 2000). V nasprotju s tem zaviralci apetita iz različnih razredov, vključno z antagonisti fenfluramina in kanabinoida CB1 (Salamone et al., 2007; Sink et al., 2008), niso uspeli povečati vnosa chow pri odmerkih, ki so zavirali pritiskanje vzvoda. V nasprotju z učinki antagonizma DA je predhodno hranjenje, ki je vrsta devalvacije ojačevalca, zmanjšalo pritiskanje vzvoda in vnos chow-ja (Salamone et al., 1991). Ti rezultati kažejo, da motenje prenosa DA ne samo zmanjša primarno motivacijo ali vnos hrane, temveč spremeni razporeditev odziva med alternativnimi viri hrane, ki jih dobimo z različnimi odzivi. Ti vedenjski učinki so odvisni od akumenskega DA in nastanejo zaradi izčrpavanja akumenskega DA in lokalnih infuzij D1 ali D2 družinski antagonisti v akumensko jedro ali lupino (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Nowend et al., 2001; Farrar et al., 2010; Mai et al., 2012).
Za proučevanje izbire, povezane z naporom, je bil razvit tudi postopek T-labirinta. Za to nalogo dve izbirni roki labirinta vodita do različnih gostot ojačitve (npr. 4 proti 2 peletom ali 4 proti 0), pod nekaterimi pogoji pa je v roki postavljena pregrada z večjo gostoto ojačitve s hrano naložiti izziv, povezan z napori (Salamone et al., 1994). Ko ima krak z visoko gostoto pregrado in roka brez pregrade vsebuje manj ojačevalcev, kopičenje DA ali antagonizem zmanjša izbiro roke z visoko ceno / visoko nagrado in poveča izbiro roke z nizko ceno / nizko nagrado (Salamone et al., 1994; Denk et al., 2005; Pardo et al., 2012; Mai et al., 2012). Ko v labirintu ni bilo nobene pregrade, so glodalci raje imeli roko z visoko gostoto ojačitve in niti antagonizem DA receptorjev niti izčrpavanje DA ne spremeni njihove izbire (Salamone et al., 1994). Ko je roka z pregrado vsebovala 4 pelete, druga pa peletov, so podgane z akumenskim izčrpanjem DA še vedno izbrale roko z visoko gostoto, splezale na pregrado in zaužile pelete. V nedavni študiji T-labirinta na miših, medtem ko je haloperidol zmanjšal izbiro roke s pregrado, to zdravilo ni vplivalo na izbiro, če sta imeli obe roki pregrado (Pardo et al., 2012). Tako dopaminergične manipulacije niso spremenile preferenc, ki temeljijo na stopnji ojačitve, in niso vplivale na diskriminacijo, spomin ali instrumentalne učne procese, povezane z izbiro roke. Bardgett in sod., 2009 so razvili nalogo diskontiranja napora T-labirinta, pri kateri je bila količina hrane v kraku labirinta z visoko gostoto zmanjšana za vsak poskus, na katerem so podgane izbrale to roko. Diskontiranje napora je spremenilo uprava D1 in D2 družinski antagonisti, zaradi česar je bilo bolj verjetno, da bodo podgane izbrale nizko okrepitev / poceni roko. Povečanje prenosa DA z dajanjem amfetamina je blokiralo učinke SCH23390 in haloperidola ter tudi pristranske podgane pri izbiri visoko okrepitvene / drage roke, kar je skladno s študijami izbire operantov z uporabo knockdown miši na DA transporterjih (Cagniard et al., 2006).
Eno pomembnih vprašanj na tem področju je, v kolikšni meri so živali z okvarjenim prenosom DA občutljive na delovne zahteve pri nalogah, povezanih z naporom, ali na druge dejavnike, kot so časovne zamude (npr. Denk et al., 2005; Wanat et al., 2010). Na splošno so se učinki antagonizma DA na diskontiranje z zamudo izkazali za precej mešane (Wade et al., 2000; Koffarnus et al., 2011), Winstanley et al., 2005 pa so poročali, da kopičenje DA ne vpliva na popuščanje z zamudo. Floresco in sod., 2008 so pokazali, da je antagonist DA haloperidol spremenil popust napora, tudi če so nadzorovali učinke zdravila na odziv na zamude. Wakabayashi et al., 2004 so ugotovili, da je blokada nucleus accumbens D1 ali D2 receptorji niso poslabšali zmogljivosti v progresivnem časovnem razporedu, kar vključuje čakanje na daljše in daljše časovne intervale, da bi dobili okrepitev. Poleg tega študije s tandemskimi urniki ojačitve, ki imajo zahteve glede razmerja, povezane z zahtevami glede časovnega intervala, kažejo, da je zaradi izčrpanosti DA živali živali bolj občutljive na zahteve glede razmerja, vendar živali niso občutljive na zahteve glede časovnega intervala od 30–120 s (Correa et al. , 2002; Mingote et al., 2005).
Če povzamemo, rezultati študij izbire labirinta T in operantov na glodalcih podpirajo idejo, da nizki odmerki antagonistov DA in kopičenja DA puščajo temeljne vidike primarne motivacije in okrepitve nedotaknjenimi, vendar kljub temu zmanjšajo vedenjsko aktivacijo in povzročijo, da živali prerazporedijo svoje instrumentalne instrumente. izbira odziva na podlagi odzivnih zahtev naloge in izberite nižje stroškovne alternative za pridobitev ojačitev (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012). Precejšnji dokazi kažejo, da je mezolimbični DA del širšega vezja, ki uravnava vedenjsko aktivacijo in funkcije, povezane z naporom, ki vključuje druge oddajnike (adenozin, GABA; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008, Farrar et al., 2010 ; Nunes et al., 2010; Salamone et al., 2012) in področja možganov (bazolateralna amigdala, sprednja cingulasta skorja, ventralni pallidum; Walton et al., 2003; Floresco in Ghods-Sharifi, 2007; Mingote et al., 2008 ; Farrar in sod., 2008; Hauber in Sommer, 2009).
Vključevanje mezolimbičnega DA v motivacijo apetita: dinamična aktivnost sistemov DA
Čeprav včasih pravijo, da sproščanje DA nucleus accumbens ali aktivnost ventralnih tegmentalnih DA nevronov spodbuja predstavitev pozitivnih ojačevalcev, kot je hrana, je literatura, ki opisuje odziv mezolimbičnega DA na apetitivne dražljaje, pravzaprav precej zapletena (Hauber, 2010). Na splošno ali predstavitev hrane poveča aktivnost nevronov DA ali kopiči sproščanje DA? Katere faze ali vidiki motivacije so v številnih pogojih in skozi različne faze motiviranega vedenja tesno povezani z spodbujanjem dopaminergične aktivnosti? Odgovor na ta vprašanja je odvisen od časovnega okvira merjenja in posebnih vedenjskih pogojev, ki se preučujejo. Nihanja aktivnosti DA lahko potekajo v več časovnih okvirih, pogosto pa ločimo med "fazno" in "tonično" dejavnostjo (Grace, 2000; Floresco in sod., 2003; Goto in Grace, 2005). Elektrofiziološke tehnike snemanja lahko merijo hitro fazno aktivnost domnevnih DA nevronov (npr. Schultz, 2010), metode voltametrije (npr. Hitra ciklična voltametrija) pa beležijo "prehodne pojave" DA, ki so hitre fazne spremembe v zunajceličnem DA, za katere se domneva, da predstavljajo sproščanje nevronske aktivnosti DA (npr. Roitman et al., 2004; Sombers et al., 2009; Brown et al., 2011). Predlagano je bilo tudi, da so hitre fazne spremembe sproščanja DA lahko sorazmerno neodvisne od sprožitve DA nevronov in lahko namesto tega odražajo sinhronizirano sprožanje holinergičnih striatnih interneuronov, ki spodbujajo sproščanje DA prek presinaptičnega nikotinskega receptorskega mehanizma (Rice et al., 2011; Threlfell et al., 2012; Surmeier in Graybiel, 2012). Metode mikrodijalize pa merijo zunajcelični DA na način, ki predstavlja neto učinek mehanizmov sproščanja in sprejemanja, integriranih v večjih enotah časa in prostora glede na elektrofiziologijo ali voltametrijo (npr. Hauber, 2010). Tako se pogosto predlaga, da metode mikrodijalize merijo "tonične" ravni DA. Kljub temu pa je zaradi dejstva, da lahko mikrodijaliza meri nihanja, povezana z vedenjem ali drogami (npr. Povečanja, ki jim sledijo zmanjšanja) zunajceličnega DA, ki potekajo v nekaj minutah, morda najbolj koristno uporabiti izraz "hitra faza" za pogovor. o hitrih spremembah aktivnosti, povezanih z DA, ki jih je mogoče izmeriti z elektrofiziologijo ali voltametrijo, in "počasna faza" glede na spremembe, ki se dogajajo v počasnejšem časovnem merilu, merjenem z metodami mikrodijalize (npr. Hauber, 2010; Segovia et al ., 2011).
Študije elektrofiziologije so pokazale, da predstavitev novih ali nepričakovanih ojačevalcev hrane spremlja prehodno povečanje aktivnosti domnevnih ventralnih tegmentalnih DA nevronov, vendar pa ta učinek izgine z redno predstavitvijo ali večkratno izpostavljenostjo skozi trening (Schultz et al., 1993; Schultz, 2010). Z uporabo voltametrijskih metod za merjenje hitrih faznih sprememb sproščanja DA so Roitman in sod., 2004 pokazali, da je pri izurjenih živalih izpostavljenost pogojenemu dražljaju, ki signalizira, da bo pritisk vzvoda povzročil dovajanje saharoze, spremljalo povečanje prehodnih vrednosti DA, dejanska predstavitev ojačevalca saharoze ni bila. O podobni ugotovitvi so pred leti poročali Nishino in sod., 1987, ki so preučevali pritisk vzvoda s fiksnim razmerjem pri opicah in ugotovili, da se je aktivnost domnevnih ventralnih tegmentalnih DA nevronov povečala med pritiskom na vzvod pri izurjenih živalih, dejansko pa se je zmanjšala med predstavitvijo ojačevalca . Nepredvidena dostava hrane, pa tudi predstavitev znakov, ki napovedujejo dostavo hrane, so povečali hitro fazno signalizacijo, merjeno z voltametrijo v jedru nucleus accumbens (Brown et al., 2011). DiChiara in sodelavci so pokazali, da je izpostavljenost novim okusnim živilom prehodno povečala zunajcelični DA v lupini nucleus accumbens, merjeno z mikrodijalizo, vendar je bil ta odziv hitro navajen (npr. Bassareo et al., 2002). Nedavni članek o mikrodializi je pokazal, da predstavitev ojačevalcev hrane z visoko vsebnostjo ogljikovih hidratov predhodno izpostavljenim podganam ni povzročila sprememb zunajceličnega DA v jedru ali lupini akumbena (Segovia et al., 2011). Nasprotno pa je bilo pridobivanje in vzdrževanje pritiskanja vzvoda s fiksnim razmerjem povezano s povečanjem sproščanja DA (Segovia et al., 2011). Podoben vzorec je bil prikazan, ko so merili markerje DA-povezane transdukcije signala (c-Fos in DARPP-32) (Segovia et al., 2012). Skupaj te študije ne podpirajo ideje, da predstavitev hrane sama po sebi, vključno s predstavitvijo okusnih živil, enakomerno poveča sproščanje DA v številnih pogojih.
Kljub temu številni dokazi kažejo, da je povečanje prenosa DA povezano s predstavitvijo dražljajev, povezanih z naravnimi ojačevalci, kot je hrana, ali izvajanjem instrumentalnega vedenja; to je bilo razvidno iz študij, ki vključujejo mikrodializo (Sokolowski in Salamone, 1998; Ostlund et al., 2011; Hauber, 2010; Segovia et al., 2011), voltametrija (Roitman et al., 2004; Brown et al., 2011; Cacciapaglia et al., 2011) in elektrofiziološki posnetki med odzivanjem prostega operanta (Nishino et al., 1987; Kosobud et al., 1994). Cacciapaglia et al., 2011 poročajo, da je prišlo do hitrega faznega sproščanja DA v nucleus accumbens, merjenega z voltametrijo, med nastopom signala, ki je označeval razpoložljivost ojačevalca, kot tudi odziv ročice, in da so bili vznemirljivi učinki tega faznega sproščanja na akumenske nevrone topi z inaktivacijo rafalnega streljanja v ventralnih tegmentalnih DA nevronih. Poleg tega je obsežen del elektrofizioloških raziskav odkril nekatere pogoje, ki aktivirajo rafalno streljanje v domnevnih ventralnih tegmentalnih DA nevronih, vključno s predstavitvijo dražljajev, povezanih s primarnim ojačevalcem, pa tudi stanj, ki imajo večjo vrednost ojačitve glede na pričakovanja, ustvarjena s predhodnimi izkušnjami (Schultz et al., 1997). Kasnejše opazovanje je privedlo do hipoteze, da bi aktivnost nevronov DA lahko predstavljala vrsto signala napake napovedi, ki ga opisujejo nekateri modeli učenja (npr. Rescorla in Wagner, 1972). Ta vzorec aktivnosti v domnevnih DA nevronih je formalno teoretično podlago za vključitev hitre fazne signalizacije DA v modele ojačevalnega učenja (Schultz in sod., 1997; Bayer in Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).
Čeprav je v tem prispevku glavni poudarek na učinkih dopaminergičnih manipulacij na različne vidike motivacije, je koristno razmisliti o pomembnosti hitre fazne in počasne fazne (tj. Tonične) signalizacije za razlago učinkov pogojev, ki vplivajo z DA menjalnikom. Različni časovni okviri dopaminergične aktivnosti lahko služijo zelo različnim funkcijam, zato so lahko učinki določene manipulacije zelo odvisni od tega, ali spreminja hitro ali počasno fazno aktivnost ali izhodiščne ravni DA. Raziskovalci so z različnimi farmakološkimi ali genetskimi manipulacijami različno vplivali na hitro fazno aktivnost DA v primerjavi s sproščanjem DA na počasnejših časovnih lestvicah (Zweifel et al., 2009; Parker et al., 2010; Grieder et al., 2012) in poročali, da te manipulacije lahko ima različne vedenjske učinke. Na primer, Grieder in sod., 2012 so pokazali, da selektivno poseganje v fazno aktivnost DA preprečuje izražanje pogojenih averzij mest na umik iz enega akutnega odmerka nikotina, ne pa tudi na umik iz kroničnega nikotina. Nasprotno pa je blokada receptorjev D2 poslabšala izražanje pogojene odpornosti med kroničnim, ne pa tudi akutnim umikom. Zweifel in sod., 2009 so poročali, da je selektivna genetska inaktivacija receptorjev NMDA, ki je oropila izbruh v nevronih VTA DA, poslabšala pridobivanje odvisnosti od odvisnosti, vendar ni motila vedenja dela za okrepitev hrane po progresivnem urniku razmerja. Dejansko se številne vedenjske funkcije, povezane z DA, ohranijo pri živalih z oslabljeno hitrofazno aktivnost DA (Zweifel et al., 2009; Wall et al., 2011; Parker et al., 2010). Ta opažanja vplivajo na vključevanje informacij iz študij hitre fazne aktivnosti s tistimi, ki se osredotočajo na učinke antagonizma ali izčrpanosti DA. Najprej predlagajo, da je treba biti previden pri posploševanju konceptov, pridobljenih v študijah elektrofiziologije ali voltametrije (npr. Da sproščanje DA deluje kot "učni signal"), na vedenjske funkcije, ki so oslabljene pri uporabi drog ali pomanjkanja DA za prekinitev prenosa DA. Poleg tega nakazujejo, da lahko študije hitre fazne aktivnosti mezolimbičnih DA nevronov razložijo pogoje, ki hitro povečajo ali zmanjšajo DA aktivnost ali dajo diskretni DA signal, vendar nas ne obveščajo natančno o širokem naboru funkcij, ki jih izvaja prenos DA skozi več časovne okvire ali tiste, ki jih moti prekinitev prenosa DA.
Vključenost mezolimbičnih in neostriatnih mehanizmov v apetitivno instrumentalno učenje
Čeprav lahko motivacijo opredelimo z izrazi, ki jo ločujejo od drugih konstruktov, je treba priznati, da je treba pri popolnem razpravljanju o vedenjskih značilnostih ali živčni osnovi motivacije upoštevati tudi povezane funkcije. Možgani nimajo diagramov s puščicami in puščicami ali razmejitev, ki bi temeljne psihološke funkcije lepo ločile v diskretne, neprekrivajoče se nevronske sisteme. Tako je pomembno razumeti razmerje med motivacijskimi procesi in drugimi funkcijami, kot so homeostaza, alostaza, čustva, kognicija, učenje, okrepitev, občutek in motorična funkcija (Salamone, 2010). Na primer, Panksepp, 2011 je poudaril, kako so čustvena omrežja v možganih zapleteno prepletena z motivacijskimi sistemi, ki sodelujejo v procesih, kot so iskanje, bes ali panika. Poleg tega na iskanje / instrumentalno vedenje ne vplivajo samo čustvene ali motivacijske lastnosti dražljajev, ampak seveda tudi učni procesi. Živali se naučijo sodelovati v posebnih instrumentalnih odzivih, ki so povezani s posebnimi okrepitvenimi rezultati. Kot kritični del asociativne strukture instrumentalne kondicije se morajo organizmi naučiti, katera dejanja vodijo do katerih dražljajev (tj. Povezave med dejanjem in izidom). Tako se motivacijske funkcije prepletajo z motoričnimi, kognitivnimi, čustvenimi in drugimi funkcijami (Mogenson in sod., 1980). Čeprav je pričujoči pregled osredotočen na vključevanje mezolimbičnega DA v motivacijo za naravne ojačevalce, je koristno tudi kratko razpravo o domnevni vpletenosti mezolimbičnega DA v instrumentalno učenje.
Lahko bi si mislili, da bi bilo razmeroma preprosto pokazati, da jezeri, ki živijo v jedru, DA posredujejo pri krepitvi učenja ali pa so kritično vključeni v procese sinaptične plastičnosti, na katerih temelji povezava operaterjevega odziva z dostavo ojačevalca (tj. Združenja ukrepov in rezultatov). Toda to področje raziskovanja je tako težko in zapleteno razlagati kot zgoraj opisano motivacijsko raziskovanje. Na primer, Smith-Roe in Kelley, 2000 sta pokazala, da je istočasna blokada DA D1 in NMDA receptorji v jedru jedrnih jezgrov zavirajo pridobivanje instrumentalnega stiskanja vzvodov. Poleg tega so manipulacije po posegih, ki vplivajo na konsolidacijo spomina, vplivale tudi na pridobivanje instrumentalnega pritiskanja vzvoda (Hernandez in sod., 2002). Kljub temu pa je Yin s sodelavci pri pregledu literature o nucleus accumbens in instrumentalnem učenju ugotovil, da "accumbens ni niti potreben niti zadosten za instrumentalno učenje." Podobno so Belin et al., 2008 ugotovili, da lahko lezije in manipulacije z jedrom jedra accumbens vplivajo na pridobivanje instrumentalnega vedenja, okrepljenega z naravnimi dražljaji, vendar so izjavili, da "natančni psihološki prispevki" akumbenov in drugih možganskih struktur ostajajo nejasni. Čeprav obstajajo številne študije, ki kažejo, da lahko poškodbe celičnega telesa, antagonisti DA ali izčrpavanje DA vplivajo na učne rezultate v postopkih, kot so preferenca mesta, pridobivanje pritiska na vzvod ali drugi postopki, to samo po sebi ne dokazuje, da nucleus accumbens nevroni oz. prenos mezolimbičnega DA je bistvenega pomena za posebna združenja, ki so osnova instrumentalnega učenja (Yin et al., 2008). Specifični učinki, povezani z instrumentalnim učenjem, se lahko pokažejo z ocenami učinkov devalvacije ojačevalcev ali razgradnje v izrednih razmerah, ki se pogosto ne izvajajo v študijah farmakologije ali lezij. Glede na to je pomembno opozoriti, da lezije celic na telesu bodisi v jedru bodisi v lupini akumbenov niso spremenile občutljivosti na nepredvidene degradacije (Corbit et al., 2001). Lex in Hauber, 2010 sta ugotovila, da so podgane z izpuščanjem DNK v jedru še vedno občutljive na devalvacijo ojačitve, in predlagala, da akumulacijski jedrni DA zato ni ključnega pomena za kodiranje povezav med dejanji in rezultati. Čeprav ni jasno, ali je accumbens DA ključnega pomena za povezave med odzivom in ojačevalcem, številni dokazi kažejo, da je nucleus accumbens DA pomemben za Pavlovianov pristop in Pavlovian do instrumentalnega prenosa (Parkinson et al., 2002; Wyvell in Berridge, 2000; Dalley et al., 2005; Lex in Hauber, 2008, Lex in Hauber, 2010; Yin et al., 2008). Takšni učinki bi lahko zagotovili mehanizme, s katerimi lahko pogojeni dražljaji izvajajo aktivacijske učinke na instrumentalni odziv (Robbins in Everitt, 2007; Salamone et al., 2007), kot smo že omenili. Aktiviranje ali vzbujanje učinkov pogojenih dražljajev je lahko dejavnik za povečanje že pridobljenega instrumentalnega odziva, hkrati pa bi lahko spodbudilo pridobivanje s povečanjem odzivnosti in spremenljivostjo vedenja, s čimer bi postavili priložnost za več priložnosti za povezovanje odziva z okrepitvijo.
Zanimivo je, čeprav je izločen DA D1 receptorji olajšali pridobitev vedenja Pavlovianovega pristopa, izločanje NMDA receptorjev, kar je povzročilo 3-kratno zmanjšanje hitrega faznega sproščanja DA, ki ga je spodbudilo predstavljanje znakov, povezanih s hrano, ni zaviralo pridobivanja Pavlovskega pristopa (Parker et al. ., 2010). To kaže, da razmerje med hitrim faznim sproščanjem DA in učenjem ostaja negotovo. Prihodnje študije bi morale preučiti učinke manipulacij, ki vplivajo na hitro fazno signalizacijo DA, z uporabo postopkov, ki neposredno ocenjujejo učenje okrepitve (tj. Razvrednotenje ojačevalca in degradacije izrednih razmer). Poleg tega bi bilo treba genetske in farmakološke metode, ki vodijo do zatiranja hitre fazne aktivnosti DA, nadalje oceniti glede na njihovo delovanje na vedenjsko aktivacijo in vidike motivacije, povezane z napori.
Vključenost mezolimbičnega DA v averzivno motivacijo in učenje: dinamična aktivnost sistemov DA
Bežen pregled nekaterih člankov v literaturi za DA bi lahko pustil, da se zdi, da je mezolimbični DA selektivno vključen v hedonske procese, apetitno motivacijo in učenje, povezano z okrepitvijo, z izjemo averzivnih vidikov učenja in motivacije. Vendar bi bilo takšno stališče v nasprotju z literaturo. Kot je opisano zgoraj, številni dokazi kažejo, da prenos akumenskega DA ne posreduje neposredno hedonskih reakcij na dražljaje. Poleg tega obstaja zelo velika literatura, ki kaže, da je mezolimbični DA vključen v averzivno motivacijo in lahko vpliva na vedenje v averzivnih učnih postopkih. Številni različni averzivni pogoji (npr. Šok, stiskanje repa, zadrževalni stres, averzivni pogojeni dražljaji, averzivna zdravila, socialni poraz) lahko povečajo sproščanje DA, merjeno z mikrodializnimi metodami (McCullough et al., 1993; Salamone et al., 1994 ; Tidey in Miczek, 1996; Young, 2004). Dolga leta so mislili, da ventralne tegmentalne DA nevronske aktivnosti ne povečajo averzivni dražljaji; nedavne študije pa so pokazale, da se elektrofiziološka aktivnost domnevnih ali identificiranih DA nevronov poveča zaradi odpornih ali stresnih razmer (Anstrom in Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto in Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Čeprav so Roitman in sod., 2008 poročali, da je averzivni dražljaj okusa (kinin) zmanjšal prehodne vrednosti DA v nucleus accumbens, je Anstrom et al., 2009 opazil, da stres zaradi socialnega poraza spremlja povečanje hitrofazne aktivnosti DA, merjeno z elektrofiziologijo in voltametrijo. . Še vedno ostaja negotovost glede tega, ali obstajajo ločeni DA nevroni, ki se različno odzivajo na apetitivne in averzivne dražljaje, in kakšen delež nevronov se odziva na vsakega, vendar je malo dvoma, da lahko mezolimbično aktivnost DA okrepijo vsaj nekateri averzivni pogoji in zato ni posebej vezan na hedonijo ali pozitivno okrepitev.
Veliko dokazov, ki segajo že nekaj desetletij (Salamone et al., 1994) in se nadaljujejo do nedavne literature (Faure et al., 2008; Zweifel et al., 2011), dokazuje, da lahko motenje prenosa DA poslabša pridobitev ali delovanje averzivno motiviranega vedenja. Dejansko so bili antagonisti DA mnogo let predklinično presejani na antipsihotično aktivnost, ki je deloma temeljila na njihovi sposobnosti, da se izognejo vedenju (Salamone et al., 1994). Izčrpanost akumuliranega DA zmanjša pritisk vzvoda za izogibanje šoku (McCullough et al., 1993). Sistemske ali intraakumenske injekcije antagonistov DA motijo tudi odvzemanje kraja in odpornost okusa (Acquas in Di Chiara, 1994; Fenu et al., 2001), pa tudi kondicioniranje strahu (Inoue et al., 2000; Pezze in Feldon, 2004). Zweifel et al., 2011 poročajo, da je izločanje receptorjev NMDA, ki deluje tako, da zmanjšuje hitro fazno sproščanje DA, poslabšalo pridobivanje kondicioniranja strahu, odvisnega od iztočnice.
Študije na ljudeh so pokazale tudi vlogo ventralnega striatuma pri vidikih averzivne motivacije in učenja. Vojni veterani s posttravmatsko stresno motnjo so pokazali povečan pretok krvi v ventralnem striatumu / nucleus accumbens kot odziv na predstavitev averzivnih dražljajev (tj. Bojni zvoki; Liberzon et al., 1999). Študije človeškega slikanja kažejo, da se ventralno striatni BOLD odzivi, merjeni s fMRI, povečajo kot odziv na napake napovedovanja, ne glede na to, ali je dražljaj napovedal nagrajevalne ali averzivne dogodke (Jensen et al., 2007), in da so averzivne napake napovedi blokirali DA antagonist haloperidol (Menon et al., 2007). Baliki et al., 2010 poročajo, da so se pri normalnih preiskovancih fazni BOLD odzivi pojavili tako na začetku kot na odmiku bolečega termičnega dražljaja. Delgado et al., 2011 so pokazali, da so se ventralni striatalni BOLD odzivi povečali med averzivnim kondicioniranjem na primarni averzivni dražljaj (šok) in denarno izgubo. Študija PET, ki je pridobila meritve in vivo premika rakloprida za oceno sproščanja DA pri ljudeh, je poročala, da je izpostavljenost psihosocialnemu stresu povečala markerje zunajceličnega DA v ventralnem striatumu na način, ki je bil povezan s povečanim sproščanjem kortizola (Pruessner et al., 2004) . Tako študije človeškega slikanja tudi kažejo, da se ventralni striatum in njegova mezolimbična inervacija DA odziva tako na averzivne kot na apetitivne dražljaje.
Povzetek in sklepi
Če povzamemo, tradicionalne ideje o DA kot posredniku "hedonije" in težnji po enačenju prenosa DA s "nagrado" (in "nagrada" s "hedonijo") dajejo prednost poudarku dopaminergične vpletenosti v določene vidike motivacije. in z učenjem povezane procese (slika 2), vključno z vedenjsko aktivacijo, naporom, pristopom, napovedjo dogodkov in Pavlovskimi procesi. Prenos DA v nucleus accumbens nima močnega vpliva na hedonsko reaktivnost na okuse, niti ni videti, da bi posredoval primarno motivacijo ali apetit hrane (Berridge in Robinson, 1998; Salamone in Correa, 2002; Kelley et al., 2005; Barbano et al., 2009). Poleg tega, čeprav lahko dopaminergične manipulacije vplivajo na izide vedenja pri živalih, usposobljenih za učne naloge, ni trdnih dokazov, da je accumbens DA ključnega pomena za poseben vidik instrumentalnega učenja, ki vključuje povezavo med instrumentalnim delovanjem in okrepitvijo izida (Yin et al. , 2008). Kljub temu je accumbens DA očitno pomemben za vidike apetitivne in averzivne motivacije (Salamone et al., 2007; Cabib in Puglisi-Allegra, 2012) in sodeluje v učnih procesih, vsaj deloma s procesi, ki vključujejo Pavlovljev pristop in Pavlovianovo na instrumentalni prenos (Yin et al., 2008; Belin et al., 2009). Motnje pri prenosu akumenskega DA ometajo pridobivanje odzivov Pavlovianovega pristopa, ki jih spodbujajo znaki, ki napovedujejo dostavo hrane, in poslabša odzive izogibanja, ki jih povzročajo znaki, ki napovedujejo averzivne dražljaje. Izčrpavanje ali antagonizem akumuliranega DA zmanjša učinke aktiviranja pogojenih dražljajev in naredi živali zelo občutljive na stroške instrumentalnega odzivanja, povezane z delom (npr. Prikaz urnikov razmerja z velikimi zahtevami glede razmerja, plezanje ovir; Salamone et al., 2007, Salamone et al. , 2012; Barbano et al., 2009). Tako nukleus accumbens DA očitno sodeluje pri vidikih motivacije in uravnavanju ciljno usmerjenih dejanj, vendar na precej specifičen in zapleten način, ki ga ne izraža preprosta beseda "nagrada". Nekatere instrumentalne naloge izkoristijo funkcije, ki jih opravlja mezolimbični DA (npr. Aktivacijski vidiki motivacije, napori) in s tem okvara mezolimbičnega DA zlahka vpliva na uspešnost teh nalog, medtem ko se odziva na druge pozitivno okrepljene naloge ali ukrepe primarne hrane. motivacija, ostanejo nedotaknjeni.
V zadnjih nekaj letih se je pokazala slika, da ima neostriatum (tj. Hrbtni striatum) in njegova inervacija DA jasnejšo povezavo z obdelavo instrumentalnih asociacij kot jedro nakopičeno (Yin et al., 2008). Zaradi lezij dorsomedialnega nestriatuma so bile živali neobčutljive tako na devalvacijo ojačevalcev kot na degradacijo izrednih razmer (Yin et al., 2005). Dokazano je, da tako lezije telesnih celic kot izčrpanost DA v dorsolateralnem striatumu ovirajo oblikovanje navad (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). Vključenost neostriatuma v oblikovanje navad bi lahko bila povezana s hipotetizirano vlogo bazalnih ganglijev pri spodbujanju razvoja akcijskih sekvenc ali "drobljenju" komponent instrumentalnega vedenja (Graybiel, 1998; Matsumoto et al., 1999). Ideja, da obstaja prehod z ventralne striatne regulacije instrumentalnega odzivanja na neostriatalne mehanizme, ki uravnavajo oblikovanje navad, je bila v veliki meri uporabljena za razlago več značilnosti zasvojenosti z drogami (glej pregled Belin et al., 2009) in je tudi pomembne za razumevanje učinkov naravnih ojačevalcev (Segovia et al., 2012). Vendar je v tem kontekstu koristno poudariti, da vključenost nukleusnega akumulatorja DA v vidike instrumentalnega učenja ali izvedbe ali vpletenost neostriatalnega DA v urejanje kodiranja povezav med delovanjem in izidom ali oblikovanje navad ne pomeni, da te učinke posredujejo ukrepi na primarno motivacijo ali apetit za naravne ojačevalce, kot je hrana. Na primer, Smith-Roe in Kelley, 2000, so pokazali, da kombinirano injiciranje D.1 antagonist in antagonist NMDA pri odmerkih, ki sta oslabili pridobivanje s hrano okrepljenega pritiska vzvoda, nista vplivala na vnos hrane in sta ta rezultat razlagala kot dokaz pomanjkanja splošnega motivacijskega učinka te manipulacije. Poleg tega je bilo dokazano, da motenje prenosa DA v dorsolateralnem nestriatumu ovira oblikovanje navad, vendar pušča ciljno usmerjen (tj. Motivacijsko usmerjen) odziv nedotaknjen (Faure et al., 2005). Tako vpletenost neostriatalnega DA v oblikovanje navad ne daje dokazov o dopaminergičnem posredovanju primarne motivacije za hrano ali apetita. Dejansko na vnos hrane najbolj vplivajo izčrpanosti DA v ventrolateralnem neostriatumu, te okvare pa so povezane z motoričnimi motnjami, ki vplivajo na hitrost hranjenja in uporabo prednje tačke med hranjenjem, in se pojavijo vzporedno z indukcijo ustnega tresenja, ki ima značilnosti parkinsonovega mirovanja tresenje (Jicha in Salamone, 1991; Salamone et al., 1993; Collins-Praino et al., 2011).
Čeprav ni preprost označevalec hedonije ali primarne motivacije in apetita za hrano, očitno DA v nucleus accumbens uravnava več kanalov informacij, ki prehajajo skozi to jedro, in tako sodeluje v različnih vedenjskih procesih, povezanih z vidiki motivacije. Raziskovalci že desetletja predlagajo, da strukture bazalnih ganglijev delujejo kot regulatorji senzomotorične funkcije, kar ne pomeni, da motenje bazalnih ganglijev povzroči preprosto paralizo ali motorično nezmožnost, temveč se sklicuje na idejo, da te strukture, vključno z akumuli, pri določanju vpliva (tj. praga) vpliva senzoričnega vnosa na vedenjski izhod. Podobno so Mogenson in sod., 1980 in sodelavci že pred leti predlagali, da nucleus accumbens deluje kot vmesnik "limbično-motorični", ki zagotavlja povezavo med limbičnimi področji, ki sodelujejo v čustvih in kogniciji, ter živčnimi vezji, ki uravnavajo vedenjski izhod. Številni dokazi iz več virov kažejo, da nucleus accumbens deluje kot vrata, filter ali ojačevalnik informacij, ki prehajajo iz različnih kortikalnih ali limbičnih predelov na poti do različnih gibalnih predelov možganov (npr. Roesch et al., 2009 ). Elektrofiziološke in voltametrične študije kažejo, da je nucleus accumbens organiziran v ansamble in mikrovezja specifičnih nalog nevronov, ki jih modulira DA (O'Donnell, 2003; Carelli in Wondolowski, 2003; Cacciapaglia et al., 2011). Roesch in sod., 2009 poročajo, da nevroni nucleus accumbens integrirajo informacije o vrednosti pričakovane nagrade z značilnostmi izhodne moči (tj. Hitrostjo odziva ali izbiro), ki se pojavijo med odločanjem. Sprostitev DA lahko določi prag za stroške stroškovnih odhodkov in v nekaterih okoliščinah lahko zagotovi oportunističen zagon za izkoriščanje virov (Fields et al., 2007; Gan et al., 2010; Beeler et al., 2012). Ta predlog je v skladu s predlagano vključitvijo akumenskega DA v vedenjsko ekonomijo instrumentalnega vedenja, zlasti v smislu odločanja glede stroškov in koristi (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009).
Kot je navedeno zgoraj, so organizmi običajno ločeni od primarnih motivacijskih dražljajev ali ciljev z ovirami ali omejitvami. To lahko rečemo tudi tako, da postopek motiviranega vedenja zahteva, da organizmi premagajo "psihološko razdaljo" med seboj in motivacijsko pomembnimi dražljaji. Koncept psihološke distance je stara ideja v psihologiji (npr. Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman in Forster, 2008) in je dobil veliko različnih teoretičnih konotacij na različnih področjih psihologije (npr. Eksperimentalno, socialno, osebnostno, itd.). V sedanjem kontekstu se preprosto uporablja kot splošno sklicevanje na idejo, da predmeti ali dogodki pogosto niso neposredno prisotni ali doživeti, zato so organizmi ločeni po več dimenzijah (npr. Fizična razdalja, čas, verjetnost, instrumentalne zahteve) od teh predmetov ali dogodkov. Mezolimbični DA na različne načine služi kot most, ki živalim omogoča, da prevozijo psihološko razdaljo, ki jih ločuje od ciljnih predmetov ali dogodkov. Več preiskovalcev je to oblikovalo na različne načine ali poudarilo različne vidike procesa (Everitt in Robbins, 2005; Kelley et al., 2005; Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009; Phillips et al., 2007; Nicola, 2010; Lex in Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler et al., 2012; glej sliko 2), toda številne funkcije, v katere je bil vpleten akumens DA, vključno z aktivacijo vedenja, naprezanje med instrumentalnim vedenjem, Pavlovian na instrumentalni prenos, odzivnost na pogojene dražljaje, napovedovanje dogodkov, vedenje prilagodljivega pristopa, iskanje ter poraba in regulacija energije, so vsi pomembni za lajšanje sposobnosti živali, da premagujejo ovire in v nekem smislu preseči psihološko distanco. Na splošno je nukleus accumbens DA pomemben za izvajanje aktivnih instrumentalnih odzivov, ki jih povzročajo ali vzdržujejo pogojeni dražljaji (Salamone, 1992), za vzdrževanje napora pri instrumentalnem odzivanju skozi čas brez primarne okrepitve (Salamone et al., 2001; Salamone in Correa, 2002) in za urejanje dodeljevanja vedenjskih virov z določitvijo omejitev instrumentalnih odzivov, ki so izbrani za nabavo okrepitve na podlagi analiz stroškov in koristi (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Hernandez et al. ., 2010).
Translacijske in klinične posledice
Vzporedno z zgoraj opisanimi raziskavami na živalih so tudi eksperimentalne in klinične študije pri ljudeh začele razkrivati nekatere motivacijske funkcije ventralnega in dorzalnega strijatalnega DA ter kazati na njihov potencialni klinični pomen. Ta nova raziskava na ljudeh s pomočjo slikovnih in farmakoloških metod je ustvarila rezultate, skladne z idejo, da so striptizni sistemi na splošno in zlasti DA vključeni v vidike instrumentalnega vedenja, pričakovanja okrepitve, vedenjske aktivacije in prizadevanja, povezani procesi. Knutson et al., 2001 so poročali, da je bila aktivacija fMRI akumens očitna pri ljudeh, ki opravljajo igro na srečo, vendar je bila povečana aktivnost povezana z napovedjo ali predvidevanjem nagrad in ne z dejansko predstavitvijo denarne nagrade. O'Doherty in sod., 2002 so ugotovili, da je bilo pričakovanje dostave glukoze povezano s povečano aktivacijo fMRI v območjih srednjega in možganskega trakta, vendar se ta področja niso odzivala na dostavo glukoze. Nedavne slikovne študije vključujejo ventralni striatum pri odločanju o stroških in koristih (Croxson et al., 2009; Botvinick et al., 2009; Kurniawan et al., 2011). Treadway et al., 2012 so ugotovili, da so bile posamezne razlike v naporih pri ljudeh povezane s slikovnim markerjem prenosa DA skozi striat. Poleg tega so Wardle in sod., 2011 pokazali, da je amfetamin povečal pripravljenost ljudi, da si prizadevajo za pridobitev nagrade, zlasti kadar je bila verjetnost nagrade nizka, vendar ni spremenil učinkov velikosti nagrade na pripravljenost, da si prizadevajo. Nedavni slikovni članek je pokazal, da odmerki L-DOPA, ki so povečali striatno zastopanost apetitivno motiviranih dejanj, niso vplivali na nevronsko predstavitev vrednosti ojačitve (Guitart-Masip et al., 2012). Drugo nedavno poročilo je opisovalo sposobnost manipulacije s kateholaminom, da ločuje med različnimi vidiki motivacije in čustev pri ljudeh (Venugopalan et al., 2011). V tej študiji so kot okrepitev uporabili dostop do kajenja cigaret, preiskovalci pa so manipulirali s prenašanjem DA s prehodnim zaviranjem sinteze kateholamina in izčrpavanjem fenilalanina / tirozina. Zaviranje sinteze kateholaminov ni prikrivalo hrepenenja po cigaretah po lastni presoji ali hedonskih odzivov, ki jih povzroča kajenje. Kljub temu je naredil nižje progresivne točke preloma za okrepitev cigaret, kar kaže, da so ljudje z zmanjšano sintezo DA pokazali zmanjšano pripravljenost za delo za cigarete. Poleg tega so slikovne raziskave pokazale, da se človeško jedro accumbens / ventralni striatum ne odziva le na apetitivne dražljaje, temveč se odziva tudi na stres, odpor in hiperaroznost / razdražljivost (Liberzon et al., 1999; Pavic et al., 2003; Phan et al., 2004; Pruessner et al., 2004; Levita et al., 2009; Delgado et al., 2011).
Ker se bodo koncepti o DA še naprej razvijali, bodo raziskave o vedenjskih funkcijah DA imele globoke posledice za klinične preiskave motivacijskih motenj pri ljudeh z depresijo, shizofrenijo, zlorabo substanc in drugimi motnjami. Pri ljudeh imajo patološki vidiki vedenjskih aktivacijskih procesov velik klinični pomen. Utrujenost, apatija, anergija (tj. Pomanjkanje energije) in psihomotorična zaostalost so pogosti simptomi depresije (Marin in sod., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere in sod., 2005; Salamone in sod., 2006) , in podobni motivacijski simptomi so lahko prisotni tudi pri drugih psihiatričnih ali nevroloških motnjah, kot so shizofrenija (tj. "naklonjenost"), umik stimulansov (Volkow in sod., 2001), parkinsonizem (Friedman in sod., 2007; Shore in sod. , 2011), multipla skleroza (Lapierre in Hum, 2007) in nalezljiva ali vnetna bolezen (Dantzer in sod., 2008; Miller, 2009). Številni dokazi iz študij na živalih in na ljudeh kažejo, da je mezolimbični in striatalni DA vključen v te patološke vidike motivacije (Schmidt et al., 2001; Volkow et al., 2001; Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007 , Salamone et al., 2012; Miller, 2009; Treadway in Zald, 2011). Nedavni trend raziskav na področju duševnega zdravja je bil zmanjšati poudarek na tradicionalnih diagnostičnih kategorijah in se namesto tega osredotočiti na nevronska vezja, ki posredujejo določene patološke simptome (tj. Pristop meril na področju raziskav; Morris in Cuthbert, 2012). Možno je, da bodo nadaljnje raziskave motivacijskih funkcij DA osvetlile nevronska vezja, na katerih temeljijo nekateri motivacijski simptomi v psihopatologiji, in spodbudile razvoj novih načinov zdravljenja teh simptomov, ki so koristni pri številnih motnjah.
;
