Obdelava mezolimbične novosti pri starejših odraslih (2007)

Cereb Cortex. 2007 dec;17 (12): 2940-8. Epub 2007 mar 23.

Bunzeck N1, Schütze H, Stallforth S, Kaufmann J, Düzel S, Heinze HJ, Düzel E.

Minimalizem

Običajno staranje je povezano z izgubo nevronov v dopaminergičnem srednjem mozgu (substantia nigra / ventralno tegmentalno območje, SN / VTA), predelu, ki je bilo pred kratkim vključeno v obdelavo novih dražljajev kot dela mezolimbične mreže, vključno s hipokampusom. Tu smo količinsko opredelili starostno strukturno degeneracijo mezolimbičnega sistema z uporabo razmerja prenosa magnetizacije (MTR) in ga povezali z mezolimbičnimi hemodinamičnimi odzivi (HR) na novost dražljaja. Enaindvajset zdravih starejših odraslih med letoma 55 in 77 je izvedlo vizualno paradigmo oddball, ki omogoča razlikovanje mezolimbičnih HR-jev od novosti od redkosti, negativne čustvene valencije in ciljne usmerjenosti z uporabo slikanja z magnetno resonanco. Človeški viri v desnem SN / VTA in desnem hipokampusu do novosti so bili pozitivno povezani tako s SN / VTA MTR kot s hipokampusom MTR, vendar ne z amigdala MTR. Vendar pa je HR amigdale na negativno čustveno valenco korelirala z MTR amigdale, ne pa tudi z MTR v SN / VTA ali hipokampusu. Rezultati vzpostavljajo razmerje med strukturo in funkcijo v podporo zanki hipokampalno-SN / VTA obdelave mezolimbičnih novosti, tako da kažejo, da na starostno degeneracijo teh struktur selektivno vplivata hemodinamska aktivacija v SN / VTA in hipokampus za novost.

Ključne besede

Predstavitev

Obstajajo različni dokazi, da dopamin igra vlogo ne le pri učvrstitvi okrepitve, temveč tudi pri nastajanju epizodičnega spomina, ki je odvisen od hipokampusa (Lisman in Grace 2005). Pri živalih dopamin spodbuja dolgoročno potenciranje hipokampa (Otmakhova in Lisman 1996; Li et al. 2003; Lemon in Manahan-Vaughan 2006) in dolgotrajna depresija (Lemon in Manahan-Vaughan 2006) na območju CA1 in izboljšuje učenje, odvisno od hipokampusa (Gasbarri et al. 1996; Bach et al. 1999; Lemon in Manahan-Vaughan 2006). Intrahippocampalna uporaba dopaminergičnih zdravil (kot je amfetamin) izboljša prostorski spomin pri nalogah vodnega labirinta (Packard et al. 1994). Intraventrikularne injekcije selektivnih antagonistov D1 / D5 receptorjev dopamina privedejo do motene navade raziskovalnega vedenja, ko so živali ponovno izpostavljene prvotno novemu okolju (Lemon in Manahan-Vaughan 2006). Pri ljudeh so patološke spremembe v dopaminergičnem sistemu lahko povezane s pomanjkanjem spomina (Backman et al. 2000).

Funkcionalni anatomski dokazi o vlogi dopaminergičnega srednjega mozga pri epizodnem kodiranju izhajajo iz nedavnih ugotovitev funkcionalnega slikanja z magnetno resonanco (fMRI). Nagradna aktivacija substantia nigra / ventralnega tegmentalnega območja (SN / VTA), regije, od koder izvira mezolimbična dopaminergična nevromodulacija, je povezana z izboljšano dolgoročno tvorbo spomina, ki je odvisna od hipokampusa, in morda konsolidacijo (Wittmann et al. 2005; Adcock et al. 2006). Aktiviranje srednjega možganov, povezano s kodiranjem, se zgodi tudi neodvisno od nagrade (Schott et al. 2006). Anatomska ugotovitev, da je ta funkcionalni odziv SN / VTA povezana z dopaminergičnim nevrotransmisijo, je bila okrepljena z nedavnimi genetskimi dokazi, ki kažejo, da je aktivacijski profil aktivacije v tej regiji moduliran s funkcionalnim spremenljivim številom tandemskih ponavljajočih se polimorfizmov v transporterju dopamina (DAT1) gen (Schott et al. 2006).

Predlagamo, da funkcionalno razmerje med SN / VTA in hipokampusom poganja novost dražljajev (Lisman in Grace 2005). Nagradno kodiranje dopaminergičnih nevronov srednjega možganov pri živalih se prav tako odzove na novost in navadi, ko se dražljaji seznanijo brez okrepitve (Schultz 1998). Z uporabo fMRI smo nedavno opazili, da se tudi človeški SN / VTA odziva na novost dražljaja, medtem ko so druge oblike izrazitosti dražljaja, kot so redkost (ali kontekstualna deviacija), negativna čustvena valenca ali targetiranje že znanih dražljajev, manj učinkovite (Bunzeck in Duzel 2006). Ti podatki so v prid nedavnemu modelu, ki kaže na funkcionalno hipokampalno-SN / VTA zanko obdelave in kodiranja novosti (Lisman in Grace 2005). Pojasnjujejo, da brez navidezne nagrade aktiviranje te zanke poganja novost spodbude in ne druge oblike dražljaja. Skupaj z zgoraj navedenimi dokazi, ki povezujejo SN / VTA aktivnost z uspešnim kodiranjem, tudi če ni nagrade (Schott et al. 2006), te ugotovitve kažejo na povezavo med novostnimi odzivi v hipokamp-SN / VTA in uspešnim oblikovanjem epizodnega spomina.

Dopaminergični nevrotransmisija se podvrže starostnim spremembam, ki so pomembne za epizodni spomin. Podatki obdukcije človeka kažejo na 3% starostno znižanje dopamina D1 (Seeman et al. 1987; Cortes et al. 1989; Rinne in sod. 1990) in D2 receptorje (Seeman et al. 1987) na desetletje. V SN pride do izgube dopaminergičnih nevronov 6% na desetletje v medialnem delu in 2% v lateralnem ventralnem delu (Fearnley in Lees 1991). V korelaciji antemortem fluorodopa pozitronske emisijske tomografije in števila celic nevronskih celic v postmortemu v SN je bila izguba nevronov strogo sorazmerna z zmanjšanjem razpoložljivosti striatalnega dopamina (Snow in dr. 1993). Pri starejših odraslih se primanjkljaj epizodnega pomnilnika bolje upošteva glede na vezavo D2 receptorjev kot na starost (Backman et al. 2000).

Model hippocampal-SN / VTA predvideva, da bi morali odsev človeške SN / VTA in hipokampusa na novost pri starejših odraslih skupaj določiti s celovitostjo v SN / VTA in hipokampusu. V nasprotju s tem pa amigdala ne prispeva neposredno k predelavi novosti hipokamp-SN / VTA (Lisman in Grace 2005; Bunzeck in Duzel 2006) niti hipokampalni niti SN / VTA odzivi na novosti ne bi smeli biti povezani z integriteto znotraj amigdale. To hipotezo smo preizkusili z isto paradigmo novosti, ki zanesljivo izzove hemodinamične odzive (HR) pri SN / VTA in hipokampusu pri mladih (Bunzeck in Duzel 2006) v skupini zdravih starejših odraslih. Strukturna celovitost SN / VTA, hipokampusa in amigdale vseh udeležencev je bila izmerjena z uporabo magnetizacijskega prenosa (MTI).

Prenos magnetizacije v tkivu se nanaša na izmenjavo magnetizacije protonov med mobilnimi vodnimi protoni in protoni, ki jih imobilizirajo makromolekule (Wolff in Balaban 1989). Da bi dosegli MTI, je magnetizacija makromolekularnih protonov delno nasičena z uporabo ustreznega izvenresonančnega obsevanja med standardnim slikanjem, ki ga uravnavamo s protonsko gostoto. Medsebojno delovanje teh delno nasičenih makromolekularnih protonov s protoni mobilne vode v neposredni okolici zmanjšuje opaženi vodni signal na slikah. To zmanjšanje signala je odvisno od lastnosti tkiva, kot so koncentracija, struktura in / ali kemija makromolekul in vsebnost vode, pa tudi od parametrov zaporedja slike. Če dobimo zaporedne meritve 2 s (prenos magnetizacije [MT]) in brez (brez magnetizacijskega prenosa [noMT]) magnetizacijskega prenosa, se lahko tako imenovano razmerje magnetizacijskega prenosa (MTR) izračuna na osnovi voksla glede na: MTR = (noMT - MT) / noMT.

Poročali so o znižanju MTR v hipokampalu pri Alzheimerjevi bolezni (Hanyu, Asano, Iwamoto idr. 2000; Hanyu, Asano, Kogure idr. 2000) in v manjši meri pri Lewyjevi telesni demenci (Hanyu in sod. 2005). Specifična patofiziologija, ki temelji na znižanju MTR hipokampa, v teh primerih še ni jasna, vendar znižanje MTR pri bolnikih z multiplo sklerozo daje nekaj namigov. Predlagajo, da je mogoče opaziti znižanje MTR, tudi če imajo druge načine slikanja, na primer T2- in T1- tehtano slik ne kaže nobenih nepravilnosti, zaradi česar je še posebej občutljiv pri odkrivanju zgodnjih nepravilnosti tkiv, ki se normalno pojavijo, vključno z belo snovjo (Iannucci in sod. 2000; Traboulsee in sod. 2002; Audoin et al. 2004; Fernando in sod. 2005) in kortikalne (Fernando in sod. 2005) kot tudi temno sive snovi (Audoin et al. 2004). Znižanje MTR bele bele snovi, ki je normalno videti, je lahko posledica astrocitne proliferacije, perivaskularnega vnetja, demieelinacije (Rademacher et al. 1999) in izgubo aksonske gostote (van Waesberghe in sod. 1999) kot tudi žilne žalitve (Fazekas et al. 2005). Znižanje MTR v sivi snovi v normalni obliki je lahko posledica transsinaptične morfološke nepravilnosti, ki je posledica aferentnih demijeliniziranih lezij, in to možnost je pred kratkim podprla ugotovitev, da se vidni kortikalni MTR zmanjša po izoliranem incidentu optičnega nevritisa (Audoin et al. 2006). Zanimivo je, da so imeli tudi ti bolniki znižane MTR v hipokampusu, vrhunski temporalni gyrus, lentikularna jedra in cerebelum, kar kaže na to, da je MTR občutljiv na transsinaptično degeneracijo nevronov in kortikalne sinaptične morfološke spremembe pri normalni pojavni sivi snovi po oddaljenih aferentnih lezijah bele snovi (Audoin et al. 2006).

Zmanjšanje MTR so opazili tudi pri SN pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo (PD) (Eckert in sod. 2004; Seppi in Schocke 2005). Razlog za zmanjšanje MTR SN v PD ni popolnoma razumljen. Za PD je značilno selektivno izčrpavanje dopaminergičnih nevronov, ki vsebujejo nevromelanin, SN (pars compacta). Neuromelanin je temna netopna makromolekula, ki črni barvi podeli SN. Izguba nevronov in razkroj makroromolekule neuromelanina (Fasano in sod. 2006) lahko privede do zmanjšanja MTR. Možno je predvideti, da bi oba mehanizma lahko privedla tudi do zmanjšanja MTR pri navidezno zdravih starejših odraslih, ki nimajo kliničnih znakov PD.

Nazadnje pri zdravih starejših odraslih MTR korteksa kaže negativno povezanost s starostjo, starostno znižanje pa je močnejše kot pri beli snovi, kar kaže na to, da je MTR občutljiv na starostne spremembe v strukturah sive snovi (Ge et al. 2002; Fazekas et al. 2005; Benedetti in sod. 2006). Vendar so podatki o razmerju med MTR in kognitivnim delovanjem pri staranju redki (npr. Deary et al. 2006) in glede na naše znanje ni podatkov o starostnih spremembah MTR v mezolimbičnem sistemu.

Materiali in metode

Predmeti

Za plačano udeležbo v študiji, ki je bila odobrena, je bilo vpisanih enaindvajset zdravih odraslih z desno roko (starostno obdobje: 55 – 77 leta; povprečje = 65.3 let; standardni odklon [SD] = 6.3 leta; samice 11 in moški 10) s strani lokalnega odbora za etiko Univerze Otto von-Guericke iz Magdeburga v Nemčiji. Glede na samoporočanje nobeden od preiskovancev ni imel nevroloških, psihiatričnih ali zdravstvenih motenj ali kakršnih koli trenutnih zdravstvenih težav. Vsi preiskovanci so v lestvici geriatrične depresije (GDS) dosegli normalen obseg [Yesavage JA in sod., 1982]; srednja vrednost GDS = 1.4, SD = 1.1; GDS ≤ 4 za vse predmete; GDS je od 0 do 15; ocene višje od 11 kažejo na depresijo) in Mini-Mental State Examination (MMSE [Folstein ME in sod., 1983]; pomeni MMSE = 29.5, SD = 0.75; MMSE ≥ 28 za vse predmete; MMSE sega od 0 – 30; ocene, ki so nižje od 25, so patološke). Poleg tega so imeli vsi preiskovanci normalen krvni tlak in nobeden od njih ni bil debel (povprečni indeks telesne mase = 27.1, SD = 5.1). Skupaj samo poročila, vprašalniki in zdravniški pregledi kažejo na zdravje, primerno starosti. Da bi ocenili, ali obstaja starostno znižanje MTR, smo vključili anatomske MRI podatke mladih 24 (starostni razpon: 21 – 30 leta; povprečje = 23.25 let; SD = 2.21 leta; ženske 16 in moški 8). Nihče od teh mladih odraslih ni poročil o zgodovini nevroloških, psihiatričnih ali medicinskih motenj ali kakršnih koli trenutnih zdravstvenih težav.

Eksperimentalno oblikovanje in naloga

Starejši subjekti so zaključili bloke 8 spremenjene vizualne paradigme oddbal Bunzeck in Duzel (2006). V vsakem bloku je bilo 80 standardov, 10 tarčnih odd kroglic, 10 nevtralnih odbojk, 10 čustvenih odbojk in novih 10 oddballs, ki so v celotnem poskusu prinesle skupno 80 dražljajev na razred oddball (Slika 1A). Da bi se izognili habituaciji, ki je značilna za kategorijo, in omogočili posplošitev naših ugotovitev glede različnih kategorij vizualnih dražljajev, smo v eni polovici seje predstavili slike moških obrazov in v drugi polovici slike, ki prikazujejo prizore na prostem (protiutež vsem osebam). Te kategorije smo izbrali namesto abstraktnih slik, da bi raziskovanje dražljajev postalo biološko relevantno. Ciljni dražljaj je bil predstavljen pred poskusno sejo za 4.5 s, preiskovanci pa so morali z desnim kazalcem narediti preprost pritisk na tipko za vsak nadaljnji pojav v poskusu. Noben motorični odziv ni bil povezan z nobenim od drugih razredov dražljajev. Med poskusom so bile slike predstavljene za 500 ms, ki jim je sledil beli fiksacijski križ na sivi podlagi (siva vrednost = 127) z interstimulusnim intervalom (ISI) 2.7 s. ISI je bil raztresen med −300 in + 300 ms (enakomerno porazdeljen). Vrstni red dražljajev je bil optimiziran za učinkovitost v zvezi z oceno HR-jev, povezanih s dražljaji (Hinrichs et al. 2000).

Slika 1. 

Stimuli, eksperimentalna zasnova (A) in pridobitev rezin fMRI (B). V paradigmi čudnih kroglic smo uporabili standardne dražljaje, ciljne odbojne kroglice, nevtralne kvote, negativne čustvene odbitke in nove odd krogle - številke označujejo pogostost pojavljanja (v%). V eni polovici poskusa smo predstavili slike moških obrazov, v drugi polovici pa prizore na prostem. Naročilo je bilo izravnalno med temami. Za vsak volumen fMRI smo pridobili rezine 24 vzporedno s srednjim možganom, ki pokriva SN / VTA, hipokampus, amigdalo, dele možganov in predfrontalno skorjo (B).

Vsi dražljaji so bili odvzeti Bunzeck in Duzel (2006). Lasje in ušesa z las so bili odstranjeni umetno, zunanji prizori pa niso vključevali obrazov. Vse slike so bile pomanjšane s sivo in normalizirane na srednjo sivo vrednost 127 in SD 75. Slike so bile projicirane na sredino zaslona, ​​udeleženci pa so si jih ogledali skozi ogledalo, nameščeno na glavno tuljavo, pod nadzorom vidnega kota približno 8 °. Fotografije so bile posnete iz različnih virov (nevtralni obrazi: "Zbirka psiholoških podob pri Stirlingu", http://pics.psych.stir.ac.uk/; negativni čustveni obraz: [Ekman in Friesen 1976]; in negativni čustveni prizor: mednarodni afektivni slikovni sistem [Lang et al. 2001]). Slika negativnega čustvenega prizora je upodabljala negativno ocenjeno prometno nesrečo (brez oseb). Učinkovitost zaznavanja ciljev je bila ocenjena z analizo hitrosti zadetka (pravilni odzivi na cilj) in napačne stopnje alarma (odzivi na slike brez tarče).

fMRI metode

Kot v Bunzeck in Duzel (2006), fMRI smo izvedli na 3-Tesla MRI sistemu celotnega telesa (Siemens Magnetom Trio, Erlangen, Nemčija) z eho planarnim slikanjem (EPI) z uporabo glavice tuljave 8. Protokol za nakup in analiza podatkov sta bila kot v Bunzeck in Duzel (2006). Rezine so bile pridobljene vzporedno z možganskim deblom v nenavadni in enakomerno prepleteni smeri. V funkcionalni seji 24 T2* - tehtane slike (zaporedje EPI) na volumen s kontrastno odvisnim nivojem oksigenacije v krvi (velikost matrice: 64 × 64; rezine 24 na volumen; vidno polje [FoV]: 192 × 192 mm; prostorska ločljivost: 3 × 3 × 3 mm; reža = 0.3 mm; čas odmeva [TE] = 30 ms; ponavljanje časa [TR] = 1500 ms; in pregibni kot = 75 °). Ti delni volumni so zajemali hipokampus, amigdalo in možgansko deblo (vključno z diencefalonom, mesencefalonom, ponsom in podolgoto medule) ter dele predfrontalne skorje in možganov (Slika 1B). Za vsakega starejšega subjekta so bili funkcionalni podatki pridobljeni v 4 sejah skeniranja, ki so vsebovale 440 zvezkov na sejo. Na začetku vsake funkcionalne seje je bilo pridobljenih šest dodatnih količin na sejo, ki so bile nato zavržene iz analize, da se omogoči magnetizacija v stanju dinamičnega ravnovesja. Slike celotnih možganov vsakega subjekta je zbral T1-tehtane inverzijske obnovitve - pripravljene sekvence EPI (IR-EPI) (velikost matrice: 64 × 64; rezine 60; FoV: 192 × 192 mm; prostorska ločljivost: 3 × 3 × 3 mm; razmik = 0.3 mm; TE = 33 ms ; TI = 1450 ms; in TR = 15000 ms).

Tako za mlajše kot za starejše odrasle osebe a T1-tehtana anatomska slika (3D pokvarjeno gradient-echo zaporedje; velikost matrice: 256 × 256; 124 rezin; FoV: 250 × 250 mm; prostorska ločljivost 0.98 × 0.98 × 1.5 mm; TE = 8 ms; TR = 24 ms; in flip kot = 30 °) in slike, utežene s protonsko gostoto (zaporedje spin-echo; velikost matrice: 2 × 256; 256 rezin; FoV: 48 × 250 mm; prostorska ločljivost: 250 × 0.98 × 0.98 mm; TE = 3 ms; in TR = 20 ms) so bili pridobljeni za celotne možgane vsakega subjekta. Ena slika, utežena s protonsko gostoto, je bila pridobljena s pripravljajočim se nasičenim impulzom (2600 Hz izven resonance, 1200 ms), kar je povzročilo MT sliko (Slika 2A) in ena je bila pridobljena brez pripravljajočega se nasičenja za nasičenje, kar je prineslo sliko noMT (Slika 2B). Nato se MTR preslika za vsak predmet (Slika 2C) so bili izračunani po naslednji enačbi: MTR = (noMT - MT) / noMT. Da bi izboljšali identifikacijo SN / VTA in rdečega jedra, so bile slike MT vseh starejših oseb z 21 prostorsko normalizirane v standardno predlogo Montreal Neurological Institute (MNI), ki jih je dobavil SPM99, in v povprečju med osebami ustvarile predlogo MT starejšega skupina predmetov (Slika 2D). Medtem ko je območje SN / VTA zlahka ločiti od okoliških struktur na slikah MT kot svetle črte, je sosednje rdeče jedro videti temno (Slika 2A,D). Oba T1- tehtana anatomska slika in slike z utežitvijo protonov so bile skenirane s pomočjo MNRI sistema 1.5-Tesla za celotno telo (Signa Horizon LX, General Electric, Waukesha, WI).

Slika 2. 

Anatomske MR slike. Za vsak subjekt so bile pridobljene slike protonske gostote 2: ena slika gostote protona s pripravljajočim se impulzom nasičenja, kar ima za posledico MT-sliko (A) in drugo sliko gostote protona brez pripravljajočega nasičenja za nasičenje, kar ima za posledico sliko noMT (B). Obe sliki sta bili uporabljeni za izračun MTR slike osebe (C) (glej Materiali in metode), ki je bil uporabljen za določanje strukturne celovitosti SN / VTA, hipokampa in amigdale. Povprečne so bile normalizirane slike MT vseh starejših preiskovancev, kar je povzročilo predlogo MT skupine (D), ki je bil uporabljen za lokalizacijo aktivacij znotraj SN / VTA (obkroženo z zeleno) in rdeče jedro (obkroženo z rdečo).

Podatki fMRI so bili predhodno obdelani in statistično analizirani kot v Bunzeck in Duzel (2006) s splošnim linearnim pristopom modela (Friston et al. 1994) z uporabo programskega paketa SPM99 (oddelek za kognitivno nevrologijo Wellcome, University College, London, Velika Britanija) in MATLAB 6.1 (The MathWorks, Inc., Natick, MA). Vse funkcionalne slike so bile popravljene zaradi razlike v intenzivnosti enakomernih rezin glede na srednjo rezino, pridobljene v času, popravljene za artefakte gibanja s prilagoditvijo na prvi volumen in prostorsko normalizirane na standardno T1predloga tehtane statistične parametrične karte (SPM) (Ashburner in Friston 1999). Normalizacija je bila izvedena z upogibanjem anatomskega IR-EPI osebe na predlogo SPM in uporabo teh parametrov na funkcionalne slike. Slike so bile ponovno vzorčene na 2 × 2 × 2 mm in zglajene z izotropnim 4-milimetrskim Gaussovim jedrom polne širine. Podatki časovne serije fMRI so bili visokofrekvenčno filtrirani (prekinitev 120 s) in so bili znotraj vsake seje globalno pomanjšani na voksele in skeniranja. Statistični model za vsakega posameznika je bil izračunan z uporabo kanonične funkcije odziva in njegovih časovnih izpeljank (Friston et al. 1998). Za zajemanje preostalih artefaktov, povezanih z gibanjem, so bili vključeni kovarijati 6 na sejo (prevodi togega telesa 3 in rotacije 3, določeni pri začetni preusmeritvi). Regionalno specifični učinki stanja so bili preizkušeni z uporabo linearnih kontrastov za vsak predmet in različnih pogojev. Nastale kontrastne slike so bile predložene v analizo naključnih učinkov druge stopnje. Tukaj, en vzorec t-testi so bili uporabljeni na slikah, pridobljenih za nastavljeno glasnost posameznika in različne pogoje. Glede na naše apriorne hipoteze so bili rezultati na pragu P <0.005 (nepopravljeno) in k = 3 voxel. Za preverjanje anatomske lokalizacije SN / VTA in odzivov rdečega jedra so bili aktivacijski zemljevidi nameščeni na predlogo MT. Anatomsko lokalizacijo pomembnih aktivacij zunaj srednjega možganov smo ocenili glede na standardni stereotaksični atlas s prekrivanjem SPM zemljevidov na standardni predlogi možganov (MNI), ki jih je zagotovil SPM99.

Za preizkušanje vplivov strukturnih sprememb mezolimbičnega sistema na predelavo novosti so bili hipokampus in amigdala opredeljeni kot zanimivi regiji (ROI) z uporabo posameznika T1- tehtane slike in RO / SN / VTA je bil določen s posamezno MT sliko. Nato so bili donosnosti naložb preneseni na posamezno sliko MTR, povprečna vrednost (čez voksele) vsake ROI pa je bila ekstrahirana, kar je povzročilo SN / VTA MTR, hipokampus MTR in amTRID amigdalo. V drugi stopnji enostavne regresijske analize so bili za regresorje vpisani regresorji SN / VTA MTR, hipokampus MTR in amigdala MTR (npr. Nove odd krogle v primerjavi z nevtralnimi odbitki).

Rezultati

Vedenjsko je bilo zaznanih 92.1% (SD = 2.1) vseh tarč s srednjim reakcijskim časom 558 ms (SD = 68), le 2.32% (SD = 2.1) vseh ostalih razredov dražljajev pa je bil lažno odgovoren kot tarča.

V prvi analizi podatkov fMRI so bili HR v srednjem možganu ocenjeni za različne zanimive pogoje. Statistični parametrični zemljevidi kažejo, da je v srednjem možganu spodbujevalna novost (nove odd krogle proti nevtralnim odbitkom) povzročila viden odziv v desnem SN / VTA (Slika 3A-C, Dopolnilna tabela S1A), vendar redkost (nevtralni odd. Kroglice v primerjavi s standardi) in negativna čustvena valenca (negativna čustvena odbojka proti nevtralnim odbitkom) nista. Na statističnem pragu za P = 0.005 (nekorektna) ciljna usmerjenost (tarčna odbitka v primerjavi z nevtralnimi odbitki) je bila povezana z močno aktivacijo po celotnem srednjem možganu, vključno z dvostranskim SN / VTA in dvostranskim rdečim jedrom. Vendar na pragu od P = 0.05 (popravljeno), le levo rdeče jedro (Slika 3H) odkrila aktivacijo (dopolnilna tabela S1D).

Slika 3. 

Vzorci aktivacije FMRI. Obdelava novosti (nove oddballs vs. nevtralne oddballs) je bila povezana z aktiviranjem v SN / VTA (A-C), hipokampus in parahippocampalna skorja (D, E). Negativna čustvena valenca (negativna čustvena odbojka v primerjavi z nevtralnimi odbojkami) je aktivirala pravo amigdalo (F) in redkost (nevtralne kvote v primerjavi s standardi) so aktivirali hipokampus (G). Tako negativna čustvena valenca kot redkost nista aktivirala SN / VTA. Ciljna usmerjenost (ciljna odbojna žoga proti nevtralnim odbitkom) je aktivirala levo rdeče jedro (H). Aktivacijski zemljevidi so bili priloženi na predlogo MT v (A, B, Cin H) (glej Materiali in metode) in na T1-tehtani standardni MNI možgani v (D, E, Fin G). Aktivacijski zemljevidi so bili postavljeni pod pragom P = 0.005 (nepopravljeno), razen od (H) so bile aktivnosti aktivirane pred pragom P = 0.05 (popravljeno).

V preostalem skeniranem obsegu je bila novost dražljaja povezana z močnim dvostranskim odzivom v hipokampusu (Slika 3D,E) in parahippocampalne skorje (Slika 3D in dopolnilno tabelo S1A). Negativna čustvena valenca (negativna čustvena odbitka v primerjavi z nevtralnimi odbojkami) je sprožila aktivacijo v desni amigdali (Slika 3F, in dopolnilna tabela S1B) je redkost (nevtralni odd. kroglice v primerjavi s standardi) aktivirala levi hipokampus (Slika 3G) in dvostransko parahippocampalno skorjo (dodatna tabela S1C), ciljna usmerjenost pa je bila povezana z aktivacijo v mnogih regijah skeniranega delnega obsega, vključno z obema hipokampama. Vendar pri bolj konservativnem pragu (P = 0.05, popravljeno), je bil aktivacijski vzorec ciljanja omejen na desni možgan, levi talamus, dvostransko spodnjo čelno skorjo, dvostranske bazalne ganglije, dvostransko izolo, desni cingulatni girus in levi postcentralni girus (dopolnilna tabela S1D). Končno, novost, redkost in tarčnost, ne pa negativna čustvena valenca, so aktivirali več regij v predfrontalni skorji (dodatna tabela S1).

Analiza MTR

Korelacijska analiza v skupini starejših odraslih (vse prijavljene korelacije so dvostranske Pearsonove korelacije, razen če ni navedeno drugače) s spremenljivkami SN / VTA MTR, hipokampusom MTR, amigdalo MTR in starostjo je pokazala pozitivno korelacijo med SN / VTA MTR in hipokampusom MTR (r = 0.542, P = 0.011), vendar ni nobene povezave med drugimi spremenljivkami (Tabela 1). Za nadaljnjo oceno učinkov staranja na strukturne spremembe so SN / VTA MTR in hipokampus MTR primerjali med 24 mladimi in 21 starejšimi odraslimi z uporabo neodvisnih vzorcev T-test. Pri starejših odraslih je prišlo do občutnega zmanjšanja MTR SN / VTA (dvostranski, stopnja svobode [df] = 43, P = 0.008, T = 2.8), medtem ko je obstajal le trend (dvotirni, df = 43, P = 0.17, T = 1.4) za zmanjšanje MTR hipokampusa (Slika 4).

Slika 4. 

Primerjava MTR med mladimi in starejšimi odraslimi. Medtem ko je bil SN / VTA MTR bistveno večji pri populaciji mladih odraslih (dvotirna primerjava, P = 0.008, T = 2.8) (označeno z zvezdo) se MTR hipokampov ni bistveno razlikoval med obema populacijama, ampak je bil na vzorcu mladih odraslih višji (dvotirna primerjava, P = 0.17, T = 1.4). Vrstice napak označujejo standardno napako srednje vrednosti.

Oglejte si to tabelo: 

Tabela 1 

Koeficienti (Pearsonova korelacija) za korelacije med SN / VTA MTR, hipokampusom MTR, MTR amigdale in starostjo

Da bi ocenili razmerje med obdelavo novosti in strukturno celovitostjo, kot je izraženo z MTR, in obdelavo novosti ter starostjo, so bile s pomočjo regresorjev SN / izvedene preproste regresijske analize za kontrast novosti („nove oddballs vs. nevtralne oddballs“). VTA MTR, hipokampus MTR, amigdala MTR in starost. SPM-ji so razkrili, da se SN / VTA MTR pozitivno ujema z novostjo HR v SN / VTA (Slika 5A) in desnega hipokampusa (dodatna tabela S2A) je MTR hipokampusa pozitivno koreliral z novostjo HR v desnem hipokampusu (Slika 5F in dopolnilno tabelo S2B), starost pa je bila negativno povezana z novostjo HR v desnem hipokampusu (dopolnilna tabela S2C). Med hipokampusom ali SN / VTA (dopolnilna tabela S2D) ni bilo povezave med MTR amigdale in novostjo HR.

Slika 5. 

Korelacije med novostmi, povezanimi z novostmi, in MTR. Novost HR v SN / VTA (A) pozitivno povezan s SN / VTA MTR (B) in hipokampus MTR (C), vendar ne glede na starost (D) ali MTR amigdale (E). V hipokampusu (F), novost HR pozitivno povezana s SN / VTA MTR (G), hipokampus MTR (H) in negativno s starostjo (I), vendar ne z amigdala MTR (J). Aktivacijski zemljevidi so bili nameščeni na predlogi skupine MT (A) ali T1-tehtani standardni MNI možgani (F) in prag pri P = 0.005 (nepopravljeno). Zvezdice kažejo na pomembno povezavo *P = 0.05 ali **P = 0.01 - ns kratice "ni pomembno" (P > 0.05).

Podrobnejši pregled najvišjega voksela v SN / VTA (Slika 5A) (x, y, z = 0, −14, −12), ki je pokazal povezavo med novostjo HR in SN / VTA MTR ter najvišjim voxelom v hipokampusu (Slika 5F) (10, −2, 24), ki je pokazal korelacijo med novostjo HR in hipokampusom MTR, je bil nato izveden. Novost HR v SN / VTA je pozitivno korelirala ne le z MTR SN / VTA (Slika 5B), pa tudi s hipokampusom MTR (Slika 5C), medtem ko ne kaže korelacije s starostjo (Slika 5D) ali MTR amigdale (Slika 5E). Novost HR v desnem hipokampusu (Slika 5F) pozitivno korelira ne samo z MTR hipokampusa (Slika 5H), pa tudi s SN / VTA MTR (Slika 5G), medtem ko kaže negativno povezanost s starostjo (Slika 5I) in ni povezave z MTR amigdale (Slika 5J). Poleg tega sta hipokampus HR in SN / VTA HR z novostjo pozitivno korelirala (r = 0.375, P = 0.047, enosmerna), vendar ni bilo nobene povezave med amigdala HR in novostjo in SN / VTA HR ali hipokampus HR z novostjo (oboje) P > 0.39). V nadaljnji delni korelaciji z uporabo starosti kot kontrolne spremenljivke so korelacije med novostjo HR v SN / VTA in SN / VTA MTR (r = 0.62, P = 0.004), novost v SN / VTA in hipokampusu MTR (r = 0.48, P = 0.03), novost HR v hipokampusu in SN / VTA MTR (r = 0.43, P = 0.055) in novost HR v hipokampusu in hipokampusu MTR (r = 0.63, P = 0.003) je ostal pomemben ali se je približal ravni pomembnosti (novost HR v hipokampusu in SN / VTA MTR).

Razmerje med strukturo in funkcijo med SN / VTA MTR in MTR hipokampa verjetno ne bo zgolj odsev globalnega procesa sive ali bele snovi, povezane s starostjo, saj niti SN / VTA MTR niti MTR hipokampa nista pokazala korelacije s globalno sivo oz. volumen bele snovi pri starejših odraslih (vsi P vrednosti> 0.3). Posamezne globalne količine sive in bele snovi so bile odvzete na podlagi preiskovane T1-tehtano sliko s standardnimi algoritmi segmentacije možganov SPM (Ashburner in Friston 2000).

Da bi analizirali značilnosti HR v amigdali za negativne čustvene odbitke, so bile izvedene preproste regresijske analize z uporabo kontrastnega "negativnega čustvenega odbojka proti nevtralnim odbojkam" ter različnih MTR in starosti kot regresorji. Nobena od teh analiz SPM ni pokazala pomembne korelacije na ravni pomembnosti 0.005 (nekorektno). Vendar natančnejši pregled HR najvišjega voxla znotraj desne amigdale na negativno čustveno valenco (x, y, z = 28, 0, -22; glej dopolnilno tabelo S1B) in MTR desne amigdale je razkrila povezavo med obema spremenljivkama na enorazredni ravni pomembnosti (r = 0.376, P = 0.046, enorezen). V nasprotju s tem HR v tem najvišjem vokselu in negativni čustveni valenci ni v korelaciji s SN / VTA MTR, hipokampusom MTR ali starostjo (vsi P > 0.34).

Za razliko od naših nedavnih opazovanj pri zdravih mladih odraslih (Bunzeck in Duzel 2006), ciljno odkrivanje in s tem povezan motorični odziv sta bila povezana z izrazitim dvostranskim HR ne samo v rdečem jedru, temveč tudi v SN / VTA, vključno s tistimi SN / VTA vokseli, ki so pokazali največje odzive na novost. Za razliko od novosti pa ciljni HR-ji teh vokslov niso v korelaciji s SN / VTA MTR (P ≥ 0.5), vendar je negativno koreliral z reakcijskimi časi osebe na cilje (r = −0.42, P = 0.056). Poleg tega novost HR v SN / VTA ni bila v korelaciji z reakcijskim časom (r = 0.16, P = 0.5) in ni bilo nobene povezave med SN / VTA HR glede na ciljno usmerjenost in starost (P ≥ 0.5).

Razprava

Model hippocampal-SN / VTA predvideva, da bi morali odsev človeške SN / VTA in hipokampusa na novost pri starejših odraslih skupaj določiti s celovitostjo v SN / VTA in hipokampusu. Nasprotno, glede na to, da amigdala ne prispeva neposredno k predelavi novosti hipokampalnih SN / VTA, ne bi smela vplivati ​​niti celovitost znotraj amigdale niti na hipokampalni niti SN / VTA. Točno tak je vzorec, ki smo ga opazili. Pri preučevanju MTR SN / VTA, amigdale in hipokampusa smo opazili selektivno razmerje med strukturo in funkcijo med SN / VTA in hipokampusom za obdelavo novosti. Novostni odzivi v SN / VTA in hipokampusu so bili povezani in so bili povezani s svojimi MTR (Slika 5B,H). Še pomembneje je, da so bili odzivi na novosti v hipokampu povezani tudi z MTR SN / VTA (Slika 5G), odzivi na novost v SN / VTA pa so bili povezani z MTR hipokampusa (Slika 5C). To medregijsko razmerje med strukturo in funkcijo verjetno ne bo odražalo regionalno nespecifičnega učinka sprememb MTR, ker MTR amigdale ni bilo povezano z odzivom na novost niti SN / VTA (Slika 5E) niti hipokampus (Slika 5J). Vendar pa je med MTR v amigdali in HR prišlo do slabe čustvene valencije amigdale, ker ni bilo nobene korelacije s spremembami MTR v SN / VTA in hipokampusu. Te ugotovitve o selektivnem razmerju med strukturo in funkcijo v SN / VTA in hipokampusu za obdelavo novosti zagotavljajo močno podporo zanki hipokampal-SN / VTA pri obdelavi novosti (Lisman in Grace 2005).

MTR SN / VTA pri starejših odraslih je bil bistveno nižji kot v naši mladi kontrolni skupini (Slika 4), kar kaže, da naše ugotovitve presegajo medregijsko povezavo in so pomembne za razumevanje sprememb, povezanih s starostjo. Vendar pa to zmanjšanje SN / VTA MTR pri starejših odraslih v naši raziskavi ni pomenilo povezave med starostjo in MTR. Ena verjetnih razlag za to je sorazmerno ozek starostni razpon našega vzorca starejših oseb. Znano je, na primer, da obseg hipokampov tudi ne kaže korelacije s starostjo v vzorcih ožjega starostnega obdobja (Szentkuti in sod. 2004; Schiltz et al. 2006), vendar kažejo povezavo z vzorci, ki segajo od 20 do 80 (Raz in Rodrigue 2006). Možno je predvideti, da bi se s starostnim razponom, ki se začne v 20-u in sega do poznega 80-a, našo ugotovitev pomembnega zmanjšanja pri starejših odraslih tudi pretvorila v korelacijo med starostjo in SN / VTA MTR.

Naše ugotovitve sprožajo vprašanje, ali so strukturne in funkcionalne spremembe SN / VTA in hipokampusa vzročno povezane. Anatomski podatki dajejo prednost takšni možnosti. Najprej SN / VTA projicira neposredno na hipokampus (Lisman in Grace 2005). Drugič, čeprav hipokampus ne projicira neposredno na SN / VTA, je glavni in morda edini izvor novosti v SN / VTA (Lisman in Grace 2005). To je zato, ker so druge medialne časovne regije, ki so bile vpletene v odkrivanje novosti (Rjava in Aggleton 2001), kot je perirhinalna skorja, imajo zelo šibke projekcije na ventralni striatum (Friedman et al. 2002) in se zato ne verjame, da zagotavljajo učinkovit signal novosti za SN / VTA (Lisman in Grace 2005).

Kot pri zdravih mladih odraslih (Bunzeck in Duzel 2006), SN / VTA je bil bolj odziven na novost dražljaja kot na redkost ali negativno čustveno valenco. Vendar za razliko od naših prejšnjih ugotovitev pri zdravih mladih odraslih (Bunzeck in Duzel 2006), SN / VTA se je pri starejših odraslih bistveno aktiviral z usmerjenostjo in s tem povezanim motoričnim odzivom. Človeški viri na ciljno usmerjenost so bili negativno povezani z reakcijskim časom, kar kaže na to, da bi dodelitev sredstev za obdelavo, povezanih s strukturami SN / VTA, za izvajanje vedenjskih odzivov na cilje, lahko odražala kompenzacijske mehanizme za blage motorične težave. Vendar je treba opozoriti, da smo pri višjem statističnem pragu opazili enak kvalitativni vzorec znotraj in zunaj srednjega možganov kot pri zdravih mladih odraslih (Bunzeck in Duzel 2006). Zlasti znotraj srednjega mozga so bili ciljni odzivi omejeni na rdeče jedro (Slika 3H). Tako se zdi, da razporeditev SN / VTA v ciljne odzive pri zdravih starejših odraža kvantitativno spremembo, zlasti pri tistih starejših odraslih, ki imajo počasne reakcijske čase, ne pa tudi kvalitativne spremembe odziva srednjega možganov na ciljno usmerjenost. V nedavni postmortem analizi gostote nevronov SN so zdravi starejši odrasli brez PD pokazali izgubo nevronov v SN, ta izguba pa je bila povezana z blagimi parkinsonskimi znaki, kot sta bradikinezija in neravnovesje gibanja (Ross et al. 2004). Možno je, da upočasnjeni reakcijski časi odražajo blago bradikinezijo, ki je povezana s povečanim nagonom SN / VTA v poskusu kompenzacije. Pomembno je treba opozoriti, da je treba še naprej določiti, ali bo naloga, ki zahteva „duševno štetje“ ali „mentalno registracijo“ ciljev, če ni odkritega motoričnega odziva, privedla do drugačne kadrovske sposobnosti srednjih možganov do ciljev pri mladih in pri starih odraslih.

Zdi se, da sta hipokampus in amigdala starejših odraslih ohranila odzivne lastnosti, opažene pri zdravih mladih odraslih (Strange in Dolan 2001; Yamaguchi et al. 2004; Crottaz-Herbette in sod. 2005). Kot pri mladih odraslih (Bunzeck in Duzel 2006), hipokampus je bil manj selektiven kot SN / VTA, ker se je odzval na novosti (Slika 3D,E) kot tudi redkost (Slika 3G). Amigdala je bila edina regija, ki se je odzvala negativno na čustveno valenco (Slika 3F). Prejšnje študije pri starejših odraslih so pokazale, da so novi strašljivi obrazi v primerjavi z znanimi nevtralnimi obrazi povezani z močno aktivacijo amigdale pri zdravih starejših odraslih (Wright in sod. 2006). Sedanji podatki razširjajo to ugotovitev, saj kažejo, da je pri zdravih starejših odraslih tudi močna aktivacija amigdale na že znane strašljive dražljaje (obrazi in prizori) v primerjavi z znanimi nevtralnimi dražljaji (obrazi in prizori).

Številne prejšnje študije so preučile spremembe, povezane s starostjo, pri obdelavi novosti z uporabo dogodkov povezanih potencialov (ERP). Če jim je dovoljeno prostovoljno dodeliti pozornost novim vizualnim podobam med samostojnim ogledom, visoko uspešni starejši odrasli ne kažejo znakov zmanjšanja odzivov P300, povezanih z novostjo (Daffner in sod. 2006). V bistvu je mogoče njihove amplitude P300 celo povečati, kar lahko nakazuje na bolj naporno usmeritev k novim dražljajem pri starejših odraslih (Daffner in sod. 2006). Ta pojem je združljiv s študijami lezij, ki kažejo, da lateralna prefrontalna skorja sodeluje pri ustvarjanju novosti P300 (Soltani in vitez 2000) in da zdravi starejši odrasli pogosto kažejo manj lateralizacije hemisfere pri kognitivnih nalogah, kot je epizodično kodiranje, kar morda kaže na naporne kompenzacijske mehanizme (Dolcos et al. 2002). Naši podatki so združljivi s takšnim poročilom študij ERP o obdelavi novosti, saj kažejo zmanjšane mezolimbične odzive na novost pri starejših odraslih z manj nedotaknjenih SN / VTA in hipokampov. Možno je, da starejši odrasli zmanjšajo zmanjšane mezolimbične odzive na novost z močnejšim predfrontalnim usmerjanjem na nove dražljaje. Če je resnično in če je odziv na novost P300 pri starejših odraslih povezan s tako napornim usmerjanjem, bi lahko napovedali, da naj bi se novost P300 pri teh osebah povečala po amplitudi z zmanjšanjem MTR v SN / VTA in hipokampusu. Pomembno je, da to predpostavlja, da celovitost predfrontalne skorje med normalnim staranjem omogoča kompenzacijo zmanjšanja delovanja mezolimbičnega delovanja. Vendar pa to ne more biti, če obstaja povezava med izgubo predfrontalnega kortikalnega in mezolimbičnega delovanja in / ali celovitosti.

Dobro podvojena nepravilnost pri predelavi novosti pri zdravih starejših odraslih je manjša navada novosti P300 s ponavljanjem (Friedman et al. 1998; Daffner in sod. 2006; Weisz in Czigler 2006). Naši podatki kažejo, da so mezolimbični odzivi na novosti sami po sebi manjši glede na strukturne spremembe v SN / VTA in hipokampusu, vendar navajenosti še nismo preučevali, glede na to, da se nove nenavadne kroglice v naši raziskavi niso ponovile. Naši podatki so torej nevtralni glede možnosti, da poleg zmanjšanja nižjih MTR v SN / VTA in hipokampusa odzivi novosti v teh regijah kažejo tudi na zmanjšano habituacijo.

Poleg temporalnega režnja, široko paleto elektrofizioloških posnetkov, študije pacientov (Baudena et al. 1995; Daffner in sod. 2000) in slikarske študije (Opitz et al. 1999; Clark et al. 2000) so izpostavili vlogo predfrontalnega in orbitofrontalnega kortiksa (Pravilo in sod. 2002) pri obdelavi novosti (Yamaguchi et al. 2004). Medtem ko so bili HR na novosti, redkosti in ciljanosti anatomsko različni znotraj našega omejenega obsega slik, je vloga čelne skorje pri obdelavi novosti zunaj obsega tega prispevka. Celoten obseg pridobitve je potreben za oceno funkcionalnega razmerja med prefrontalnimi in orbitofrontalnimi kortikli in mezolimbičnimi strukturami med obdelavo novosti.

Če povzamem, vzorec strukturnih in funkcionalnih sprememb, povezanih s starostjo, opaženih znotraj mezolimbičnega sistema, zagotavlja podporo hipokampalni-SN / VTA zanki obdelave novosti. Zdaj je treba še določiti, kako strukturne in funkcionalne spremembe v tej zanki vplivajo na delovanje epizodnega spomina pri starejših odraslih. Poleg tega te ugotovitve kažejo, da bi lahko dopaminergična substitucija koristila starejšim odraslim z nizkim SN / VTA MTR in zmanjšanim mezolimbičnim odzivom na novost. Lekodopa prekurzorja dopamina (L-DOPA) večinoma prevzamejo in pretvorijo dopaminergični nevroni in se nato fazično sprostijo v sinaptični razcep, medtem ko bodo agonisti dopamina bolj tonično aktivirali postsinaptične receptorje dopamina. Tako je L-DOPA še posebej zanimivo zdravilo za povečanje faznega sproščanja dopamina kot odziv na novosti. Dokazano je že, da izboljšuje učenje novega besedišča s ponavljanjem pri zdravih mladih odraslih (Knecht in sod. 2004; Breitenstein et al. 2006) in pomnilniška obdelava besed (Newman in sod. 1984) kot tudi oblikovanje motoričnega spomina pri zdravih starejših osebah (Floel in sod. 2005, 2006). Za oceno koristi L-DOPA in dopaminskih agonistov pri starejših odraslih z nizko MTR v SN / VTA so potrebne farmakološke študije.

Dodatni material

Dodatno gradivo najdete na naslovu http://www.cercor.oxfordjournals.org/.

Priznanja

Študijo so podprli štipendije Deutsche Forschungsgemeinschaft (Klinische Forschergruppe „Kognitive Kontrolle“, TP1) in BMBFT (CAI) z univerze v Magdeburgu. Michael Scholz se zahvaljujemo za pomoč pri oblikovanju fMRI ter Ulrike Malecki in Ani Blanco za pomoč pri pridobivanju podatkov. Navzkrižje interesov: Ni prijavljeno.

Reference

  1. ↵
    1. Adcock RA,
    2. Thangavel A,
    3. Whitfield-Gabrieli S,
    4. Knutson B,
    5. Gabrieli JD

    . Nagradno motivirano učenje: mezolimbična aktivacija pred oblikovanjem spomina. Nevron 2006; 50: 507-517.

  2. ↵
  • ↵
    1. Ashburner J,
    2. Friston KJ

    . Morfometrija na osnovi voxla - metode. Neuroimage 2000; 11: 805-821.

  • ↵
    1. Audoin B,
    2. Fernando KT,
    3. Swanton JK,
    4. Thompson AJ,
    5. Plant GT,
    6. Miller DH

    . Zmanjšanje razmerja prenosa magnetizacije vidne skorje po optičnem nevritisu. Brain 2006; 129: 1031-1039.

  • ↵
    1. Audoin B,
    2. Ranjeva JP,
    3. Au Duong MV,
    4. Ibarrola D,
    5. Malikova I,
    6. Confort-Gouny S,
    7. Soulier E,
    8. Viout P,
    9. Ali-Cherif A,
    10. Pelletier J,
    11. sod

    . Voxel analiza MTR slik, ki temelji na voxlu: metoda za iskanje nepravilnosti sive snovi pri bolnikih v najzgodnejši fazi multiple skleroze. J Magn Reson Imaging 2004; 20: 765-771.

  • ↵
    1. Bach ME,
    2. Barad M,
    3. Son H,
    4. Zhuo M,
    5. Lu YF,
    6. Shih R,
    7. Mansuy I,
    8. Hawkins RD,
    9. Kandel ER

    . Starostne pomanjkljivosti v prostorskem spominu so povezane z napakami v pozni fazi hipokampalnega dolgoročnega potenciranja in vitro in jih olajšujejo z zdravili, ki krepijo signalno pot cAMP. Proc Natl Acad Sci ZDA 1999; 96: 5280-5285.

  • ↵
    1. Backman L,
    2. Ginovart N,
    3. Dixon RA,
    4. Wahlin TB,
    5. Wahlin A,
    6. Halldin C,
    7. Farde L

    . S starostjo povezan kognitivni primanjkljaj, ki ga posredujejo spremembe v sistemu strijatalnega dopamina. Am J Psychiatry 2000; 157: 635-637.

  • ↵
    1. Baudena P,
    2. Halgren E,
    3. Heit G,
    4. Clarke JM

    . Intracerebralni potencial za redke ciljne in distraktorne slušne in vidne dražljaje. III. Čelna skorja. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1995; 94: 251-264.

  • ↵
    1. Benedetti B,
    2. Charil A,
    3. Rovaris M,
    4. Judica E,
    5. Valsasina P,
    6. Sormani MP,
    7. Filippi M

    . Vpliv staranja na spremembe možganske sive in bele snovi, ocenjene z običajnimi, MT in DT MRI. Nevrologija 2006; 66: 535-539.

  • ↵
    1. Breitenstein C,
    2. Floel A,
    3. Korsukewitz C,
    4. Wailke S,
    5. Bushuven S,
    6. Knecht S

    . Sprememba paradigme: od noradrenergične do dopaminergične modulacije učenja? J Nevrol Sci 2006; 248: 42-47.

  • ↵
    1. Rjava MW,
    2. Aggleton JP

    . Prepoznavni spomin: kakšne so vloge periferne skorje in hipokampusa? Nat Rev Neurosci 2001; 2: 51-61.

  • ↵
    1. Bunzeck N,
    2. Duzel E

    . Absolutno kodiranje novosti dražljaja v človeški substanci nigra / VTA. Nevron 2006; 51: 369-379.

  • ↵
    1. Clark VP,
    2. Fannon S,
    3. Lai S,
    4. Benson R,
    5. Bauer L

    . Odzivi na redke vidne tarče in dražljaje, ki preprečujejo distrakcijo, z uporabo fMRI, povezanih z dogodki. J Neurofiziol 2000; 83: 3133-3139.

  • ↵
    1. Cortes R,
    2. Gueye B,
    3. Pazos A,
    4. Probst A,
    5. Palacios JM

    . Dopaminski receptorji v človeških možganih: avtoradiografska porazdelitev mest D1. Nevroznanost 1989; 28: 263-273.

  • ↵
    1. Crottaz-Herbette S,
    2. Lau KM,
    3. Glover GH,
    4. Menon V

    . Vključenost hipokampa pri odkrivanju deviantnih slušnih in vidnih dražljajev. Hipokampus 2005; 15: 132-139.

  • ↵
    1. Daffner KR,
    2. Mesulam MM,
    3. Scinto LF,
    4. Acar D,
    5. Calvo V,
    6. Faust R,
    7. Chabrerie A,
    8. Kennedy B,
    9. Holcomb P

    . Osrednja vloga predfrontalne skorje pri usmerjanju pozornosti na nove dogodke. Brain 2000;123(Pt 5):927-939.

  • ↵
    1. Daffner KR,
    2. Ryan KK,
    3. Williams DM,
    4. Budson AE,
    5. Rentz DM,
    6. Wolk DA,
    7. Holcomb PJ

    . Starostne razlike v pozornosti novosti med kognitivno uspešnimi odraslimi. Biol Psychol 2006; 72: 67-77.

  • ↵
    1. Dragi IJ,
    2. Bastin ME,
    3. Pattie A,
    4. Clayden JD,
    5. Whalley LJ,
    6. Starr JM,
    7. Wardlaw JM

    . Celovitost in spoznavanje bele snovi v otroštvu in starosti. Nevrologija 2006; 66: 505-512.

  • ↵
    1. Dolcos F,
    2. Riž HJ,
    3. Cabeza R

    . Hemisferična asimetrija in staranje: upad desne poloble ali zmanjšanje asimetrije. Neurosci Biobehav Rev 2002; 26: 819-825.

  • ↵
    1. Eckert T,
    2. Jadr M,
    3. Kaufmann J,
    4. Schrader C,
    5. Peschel T,
    6. Bodammer N,
    7. Heinze HJ,
    8. Schoenfeld MA

    . Diferenciacija idiopatske Parkinsonove bolezni, multipla sistemska atrofija, progresivna supranuklearna paraliza in zdrave kontrole s pomočjo slikanja s prenosom magnetizacije. Neuroimage 2004; 21: 229-235.

  • ↵
    1. Ekman P,
    2. Friesen WV

    . Palo Alto (CA): Svetovanje s psihologi Press; 1976. Slike obraznega učinka [diapozitivi].

  • ↵
    1. Fasano M,
    2. Bergamasco B,
    3. Lopiano L

    . Spremembe železo-neuromelaninskega sistema pri Parkinsonovi bolezni. J Neurochem 2006; 96: 909-916.

  • ↵
    1. Fazekas F,
    2. Ropele S,
    3. Enzinger C,
    4. Gorani F,
    5. Seewann A,
    6. Petrovič K,
    7. Schmidt R

    . MTI hiperintenzivnosti bele snovi. Brain 2005; 128: 2926-2932.

  • ↵
    1. Fearnley JM,
    2. Lees AJ

    . Staranje in Parkinsonova bolezen: regionalna selektivnost substantia nigra. Brain 1991;114(Pt 5):2283-2301.

  • ↵
    1. Fernando KT,
    2. Tozer DJ,
    3. Miszkiel KA,
    4. Gordon RM,
    5. Swanton JK,
    6. Dalton CM,
    7. Barker GJ,
    8. Plant GT,
    9. Thompson AJ,
    10. Miller DH

    . Magnetizacija prenese histograme v klinično izoliranih sindromih, ki kažejo na multiplo sklerozo. Brain 2005; 128: 2911-2925.

  • ↵
    1. Floel A,
    2. Breitenstein C,
    3. Hummel F,
    4. Celnik P,
    5. Ingver C,
    6. Sawaki L,
    7. Knecht S,
    8. Cohen LG

    . Dopaminergično vpliva na oblikovanje motoričnega spomina. Ann Neurol 2005; 58: 121-130.

  • ↵
    1. Floel A,
    2. Garraux G,
    3. Xu B,
    4. Breitenstein C,
    5. Knecht S,
    6. Herscovitch P,
    7. Cohen LG

    . Zdravilo Levodopa pri starejših poveča kodiranje spomina in sproščanje dopamina v striatumu. Staranje nevrobiola. Epub pred tiskom novembra 10 2006; 200: 6.

  • ↵
    1. Folstein MF,
    2. Robins LN,
    3. Helzer JE

    . Mini-mentalno stanje. Arch Gen Psychiatry 1983; 40: 812.

  • ↵
    1. Friedman D,
    2. Kazmerski VA,
    3. Cycowicz YM

    . Učinki staranja na novost P3 med udeležbo in ignoriranjem nenavadnih nalog. Psihofiziologija 1998; 35: 508-520.

  • ↵
    1. Friedman DP,
    2. Aggleton JP,
    3. Saunders RC

    . Primerjava hipokampalnih, amigdala in perirhinalnih projekcij na jezgrične jezgre: kombinirana študija anterogradne in retrogradne sledljivosti v možganih Makaka. J Comp Neurol 2002; 450: 345-365.

  • ↵
    1. Friston KJ,
    2. Fletcher P,
    3. Josephs O,
    4. Holmes A,
    5. Rugg MD,
    6. Turner R

    . Z dogodki povezan fMRI: karakterizacija diferencialnih odzivov. Neuroimage 1998; 7: 30-40.

  • ↵
    1. Friston KJ,
    2. Holmes AP,
    3. Worsley KJ,
    4. Poline JP,
    5. Frith CD,
    6. Franckowiak RSJ

    . Statistični parametrični zemljevidi pri funkcionalnem slikanju: splošen linearni pristop. Hum Brain Mapp 1994; 2: 189-210.

  • ↵
    1. Gasbarri A,
    2. Sulli A,
    3. Innocenzi R,
    4. Pacitti C,
    5. Brioni JD

    . Okvara prostorskega spomina, ki jo povzroči lezija mezohippokampa dopaminergičnega sistema pri podganah. Nevroznanost 1996; 74: 1037-1044.

  • ↵
    1. Ge Y,
    2. Grossman RI,
    3. Babb JS,
    4. Rabin ML,
    5. Mannon LJ,
    6. Kolson DL

    . S starostjo se spreminjajo skupne sive snovi in ​​bela snov v normalnih odraslih možganih. Del II: kvantitativna analiza razmerja histograma prenosa magnetiziranja. Am J Neuroradiol 2002; 23: 1334-1341.

  • ↵
    1. Hanyu H,
    2. Asano T,
    3. Iwamoto T,
    4. Takasaki M,
    5. Shindo H,
    6. Abe K

    . Meritve prenosa magnetizacije hipokampusa pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo, vaskularno demenco in drugimi vrstami demence. Am J Neuroradiol 2000; 21: 1235-1242.

  • ↵
    1. Hanyu H,
    2. Asano T,
    3. Kogure D,
    4. Sakurai H,
    5. Iwamoto T,
    6. Takasaki M

    . Povezava med poškodbami hipokampusa in cerebralno kortikalno funkcijo pri Alzheimerjevi bolezni. Nippon Ronen Igakkai Zasshi 2000; 37: 921-927.

  • ↵
    1. Hanyu H,
    2. Shimizu S,
    3. Tanaka Y,
    4. Kanetaka H,
    5. Iwamoto T,
    6. Abe K

    , uredniki. Razlike v razmerju prenosa magnetizacije hipokampusa med demenco z Lewyjevimi telesi in Alzheimerjevo boleznijo. Neurosci Lett 2005; 380: 166-169.

  • ↵
    1. Hinrichs H,
    2. Scholz M,
    3. Tempelmann C,
    4. Woldorff MG,
    5. Dale AM,
    6. Heinze HJ

    . Dekonvolucija fMRI odzivov, povezanih z dogodki, v eksperimentalnih modelih s hitro hitrostjo: sledenje sprememb amplitude. J Cogn Neurosci 2000;12 Suppl 2:76-89.

  • ↵
    1. Iannucci G,
    2. Tortorella C,
    3. Rovaris M,
    4. Sormani MP,
    5. Comi G,
    6. Filippi M

    . Prognostična vrednost MR in ugotovitev slikanja s prenosom magnetizacije pri bolnikih s klinično izoliranimi sindromi, ki kažejo na multiplo sklerozo ob predstavitvi. Am J Neuroradiol 2000; 21: 1034-1038.

  • ↵
    1. Knecht S,
    2. Breitenstein C,
    3. Bushuven S,
    4. Wailke S,
    5. Kamping S,
    6. Floel A,
    7. Zwitserlood P,
    8. Ringelstein EB

    . Levodopa: hitrejše in boljše učenje besed pri običajnih ljudeh. Ann Neurol 2004; 56: 20-26.

  • ↵
    1. Lang PJ,
    2. Bradley MM,
    3. Cuthbert BN

    . Tehnično poročilo A-5. Gainesville (FL): Center za raziskave iz psihofiziologije, Univerza na Floridi; 2001. Mednarodni afektivni slikovni sistem (IAPS): navodila za uporabo in ocene afektivnosti.

  • ↵
    1. Limona N,
    2. Manahan-Vaughan D

    . Dopaminski D1 / D5 receptorji pridobivajo nove informacije s pomočjo dolgoročne potenciranja hipokampa in dolgotrajne depresije. J Neurosci 2006; 26: 7723-7729.

  • ↵
    1. Li S,
    2. Cullen WK,
    3. Anwyl R,
    4. Rowan MJ

    . Dopaminsko odvisno olajšanje indukcije LTP v hipokampalnem CA1 z izpostavljenostjo prostorskim novostim. Nat Neurosci 2003; 6: 526-531.

  • ↵
    1. Lisman JE,
    2. Grace AA

    . Zanka hippocampal-VTA: nadzor nad vnosom informacij v dolgoročni pomnilnik. Nevron 2005; 46: 703-713.

  • ↵
    1. Newman RP,
    2. Weingartner H,
    3. Smallberg SA,
    4. Calne DB

    . Učinkovit in samodejni spomin: učinki dopamina. Nevrologija 1984; 34: 805-807.

  • ↵
    1. Opitz B,
    2. Mecklinger A,
    3. Friederici AD,
    4. von Cramon DY

    . Funkcionalna nevroanatomija obdelave novosti: vključevanje rezultatov ERP in fMRI. Cereb Cortex 1999; 9: 379-391.

  • ↵
    1. Otmakhova NA,
    2. Lisman JE

    . Aktivacija D1 / D5 dopaminskih receptorjev poveča obseg zgodnjega dolgoročnega potenciranja pri hipokamalnih sinapsah CA1. J Neurosci 1996; 16: 7478-7486.

  • ↵
    1. Packard MG,
    2. Cahill L,
    3. McGaugh JL

    . Amygdala modulacija procesov spomina, odvisnih od hipokampa, in od nukleusa, odvisnih od nukleusa. Proc Natl Acad Sci ZDA 1994; 91: 8477-8481.

  • ↵
    1. Rademacher J,
    2. Engelbrecht V,
    3. Burgel U,
    4. Freund H,
    5. Zilles K

    . Merjenje mielinizacije človeških vlaken iz belih snovi in ​​vivo s prenosom magnetizacije MR. Neuroimage 1999; 9: 393-406.

  • ↵
    1. Raz N,
    2. Rodrigue KM

    . Diferencialno staranje možganov: vzorci, kognitivni korelati in modifikatorji. Neurosci Biobehav Rev 2006; 30: 730-748.

  • ↵
    1. Rinne JO,
    2. Lonnberg P,
    3. Marjamaki P

    . Od starosti odvisen upad receptorjev D1 in D2 v možganih možganov. Brain Res 1990; 508: 349-352.

  • ↵
    1. Ross GW,
    2. Petrovič H,
    3. Abbott RD,
    4. Nelson J,
    5. Markesbery W,
    6. Davis D,
    7. Hardman J,
    8. Launer L,
    9. Masaki K,
    10. Tanner CM,
    11. sod

    . Parkinsonski znaki in gostota nevronov substantia nigra pri starejših decendentov brez PD. Ann Neurol 2004; 56: 532-539.

  • ↵
    1. Pravilo RR,
    2. Shimamura AP,
    3. Knight RT

    . Orbitofrontalna skorja in dinamično filtriranje čustvenih dražljajev. Cogn vpliva na Behav Neurosci 2002; 2: 264-270.

  • ↵
    1. Schiltz K,
    2. Szentkuti A,
    3. Guderian S,
    4. Kaufmann J,
    5. Munte TF,
    6. Heinze HJ,
    7. Duzel E

    . Povezava med zgradbo hipokampala in funkcijo spomina pri starejših ljudeh. J Cogn Neurosci 2006; 18: 990-1003.

  • ↵
    1. Schott BH,
    2. Seidenbecher CI,
    3. Fenker DB,
    4. Lauer CJ,
    5. Bunzeck N,
    6. Bernstein HG,
    7. Tischmeyer W,
    8. Gundelfinger ED,
    9. Heinze HJ,
    10. Duzel E

    . Dopaminergični srednji možgan sodeluje pri oblikovanju človekovega epizodičnega spomina: dokazi iz genetskega slikanja. J Neurosci 2006; 26: 1407-1417.

  • ↵
    1. Schultz W

    . Napovedni nagradni signal dopaminskih nevronov. J Neurofiziol 1998; 80: 1-27.

  • ↵
    1. Seeman P,
    2. Bzowej NH,
    3. Guan HC,
    4. Bergeron C,
    5. Becker LE,
    6. Reynolds GP,
    7. Bird ED,
    8. Riederer P,
    9. Jellinger K,
    10. Watanabe S,
    11. sod

    . Dopaminski receptorji človeških možganov pri otrocih in starajočih se odraslih. Synapse 1987; 1: 399-404.

  • ↵
    1. Seppi K,
    2. Schocke MF

    . Posodobitev običajnih in naprednih tehnik slikanja z magnetno resonanco pri diferencialni diagnozi nevrodegenerativnega parkinsonizma. Curr Mnenje Neurol 2005; 18: 370-375.

  • ↵
    1. Sneg BJ,
    2. Tooyama I,
    3. McGeer EG,
    4. Yamada T,
    5. Calne DB,
    6. Takahashi H,
    7. Kimura H

    . Tomografske tomografske raziskave humorja pozitronskih emisij [18F] fluorodope so v korelaciji s številom in ravnmi dopaminskih celic. Ann Neurol 1993; 34: 324-330.

  • ↵
    1. Soltani M,
    2. Knight RT

    . Nevronski izvor P300. Crit Rev Neurobiol 2000; 14: 199-224.

  • ↵
    1. Strange BA,
    2. Dolan RJ

    . Prilagodljivi prednji hipokampalni odzivi na dražilne dražljaje. Hipokampus 2001; 11: 690-698.

  • ↵
    1. Szentkuti A,
    2. Guderian S,
    3. Schiltz K,
    4. Kaufmann J,
    5. Munte TF,
    6. Heinze HJ,
    7. Duzel E

    . Kvantitativne MR analize hipokampusa: nespecifične presnovne spremembe pri staranju. J Neurol 2004; 251: 1345-1353.

  • ↵
    1. Traboulsee A,
    2. Dehmeshki J,
    3. Brex PA,
    4. Dalton CM,
    5. Chard D,
    6. Barker GJ,
    7. Plant GT,
    8. Miller DH

    . Hipogrami MTR normalnega pojavljanja možganskega tkiva v klinično izoliranih sindromih, ki kažejo na MS. Nevrologija 2002; 59: 126-128.

  • ↵
  • ↵
    1. Weisz J,
    2. Czigler I

    . Starost in novost: možganski potenciali in avtonomna aktivnost, povezani z dogodki. Psihofiziologija 2006; 43: 261-271.

  • ↵
    1. Wittmann BC,
    2. Schott BH,
    3. Guderian S,
    4. Frey JU,
    5. Heinze HJ,
    6. Duzel E

    . Nagradna FMRI aktivacija dopaminergičnega srednjega mozga je povezana s povečanim oblikovanjem dolgoročnega spomina, ki je odvisen od hipokampusa. Nevron 2005; 45: 459-467.

  • ↵
    1. Wolff SD,
    2. Balaban RS

    . Kontrast magnetizacijskega prenosa (MTC) in protonska sprostitev tkivne vode in vivo. Magn Reson Med 1989; 10: 135-144.

  • ↵
    1. Wright CI,
    2. Wedig MM,
    3. Williams D,
    4. Rauch SL,
    5. Albert MS

    . Novoplašni obrazi aktivirajo amigdalo pri zdravih mladih in starejših odraslih. Neurobiolno staranje 2006; 27: 361-374.

  • ↵
    1. Yamaguchi S,
    2. Hale LA,
    3. D'Esposito M,
    4. Knight RT

    . Hitro prefrontalno-hipokampalno navadanje na nove dogodke. J Neurosci 2004; 24: 5356-5363.

  • ↵
    1. Yesavage JA,
    2. Brink TL,
    3. Rose TL,
    4. Lum O,
    5. Huang V,
    6. Adey M,
    7. Leirer VO

    . Razvoj in potrjevanje geriatrične presejalne lestvice za depresijo: predhodno poročilo. J Psychiatr Res 1982; 17: 37-49.

    • Členi, ki navajajo ta člen