PLoS One. 2013; 8 (6): e66469.
Objavljeno na spletu 2013 junij 20. doi: 10.1371 / journal.pone.0066469
Mauricio Rangel-Gomez,1,* Clayton Hickey,1 Therese van Amelsvoort,2 Pierre Bet,3 in Martijn Meeter1
Stefano L. Sensi, urednik
Ta članek je bil citira drugi členi v PMC.
Minimalizem
Kljub številnim raziskavam ni jasno, ali je dopamin neposredno vključen v odkrivanje novosti ali igra vlogo pri orkestriranju poznejšega kognitivnega odziva. Ta dvoumnost deloma izhaja iz zanašanja na eksperimentalne modele, kjer je novost manipulirana in se dopaminergična aktivnost pozneje opazi. Pri tem uporabimo alternativni pristop: manipuliramo z aktivnostjo dopamina z apomorfinom (agonistom D1 / D2) in merimo spremembo nevroloških indeksov predelave novosti. Na ločenih sejah zdravila in placeba so udeleženci opravili nalogo von Restorff. Apomorfin je pospešil in okrepil novost, pridobljeno z N2, komponento, povezano z dogodki (ERP), ki naj bi indeksirala zgodnje vidike odkrivanja novosti in povzročila boljšo spomin na nove pisave. Apomorfin je zmanjšal tudi amplitudo novosti P3a. Zdi se, da povečanje aktivacije D1 / D2 receptorjev okrepi nevronsko občutljivost za nove dražljaje, zaradi česar je ta vsebina bolje kodirana.
Predstavitev
Sposobnost natančnega in hitrega odzivanja na nove dražljaje temelji na kaskadi nevroloških mehanizmov, ki so osnova zaznavanja, pozornosti, učenja in spomina. [1]. Čeprav je novost v stimulansih prejela veliko študij, še vedno ni jasno, kako se odkrije novost, katere strukture so vključene in kakšni nevrotransmiterski sistemi posredujejo.
Označevalci, ki so povezani z dogodkom (ERP), so idealni za razumevanje neuromodulatornih mehanizmov obdelave novosti. Novi dražljaji ponavadi izzovejo dve zaporedni komponenti ERP: prednja novost N2 (N2b v Pritchardu in sodelavci). [2] delitev N2) in P3, ki sta povezana z dodelitvijo pozornosti novemu dražljaju [3], [4]. Na splošno se zdi, da N2 odraža obdelavo, ki je vključena v samodejno zaznavanje in prepoznavanje novih dražljajev [5], [6]in komponenta se močno zmanjša po enkratnem ponavljanju nove spodbude [7]. Razdeljen je na tri podkomponente: N2a, N2b in N2c [2]. Ti ustrezajo negativnosti neusklajenosti (N2a), prednjemu N2-u ali novosti N2 (N2b) in zadnji N2 (N2c; [8]). N2a / negotovost neskladja ima največjo distribucijo fronto-centralno in naj bi odražala samodejni nevralni odziv na slušni outlier [9], [10], medtem ko N2b običajno predhodi komponenti P3a in se običajno izzove v vizualni čudni nalogi [11], [12]. Slednja komponenta se šteje za polavtomatsko, saj jo izzovejo čudni dražljaji ne glede na pomembnost naloge [5], [6]. N2c, ki je običajno pred komponento P3b, je povezan s klasifikacijskimi nalogami [13].
Komponenta P3 je bila prav tako razdeljena na dve podkomponenti: fronto-centralni P3a (ali novost P3) in centro-parietalni P3b. Zdravilo P3a je bilo povezano z vrednotenjem novih dražljajev za poznejše vedenjsko delovanje in se domneva, da je označevalec zavestnega preklopnega mehanizma. [14] in morda indeks motnosti [15]. P3b je precej za indeksiranje procesov, povezanih s prepoznavanjem pomena in pomena spodbude [4], [7]. V skladu s tem se P3b poveča za dražljaje, ki so povezani z poznejšimi odločitvami ali odzivi [16].
Več farmakoloških študij je uporabilo N2 in P3 za raziskovanje molekularne osnove odkrivanja novosti, večinoma z zdravili, ki vplivajo na širok spekter nevrotransmiterjev. Soltani in Knight [17]V celovitem pregledu literature predlagamo, da je amplituda oddaljenega P3a odvisna od delovanja več monoaminov, zlasti dopamina in noradrenalina. V skladu s tem, Gabbay in sodelavci [18] ugotovili, da d-amfetamin, neselektivni agonist dopamina in norepinefrina, spremeni P3a, N100 in preusmeri reaktivnost negativnosti (RON) na nove dražljaje. Udeleženci, ki so imeli prednost d-amfetamina, so pokazali večjo amplitudo P3a, zmanjšano amplitudo N100 in zmanjšano amplitudo RON po d-amfetaminu v primerjavi z udeleženci brez prednosti za zdravilo.
Bolj specifične farmakološke intervencije so bile uporabljene pri raziskavah na živalih ali v študijah, v katerih so bolniki preizkušeni v pogojih, v katerih se zdravilo zdravi ali ne. Pri shizofreniji, ki je povezana z motnjami v sistemu dopamina, se negativnost neusklajenosti (MMN) zmanjša, ko bolniki dobijo nevroleptično zdravljenje, ki blokira dopaminergične poti. [19]. V študiji z bolniki s Parkinsonovo boleznijo (PD) uporaba L-Dopa ali dopaminergičnih agonistov ni spremenila novosti, kot je ocenjena s tremi oboroženimi nalogami. Vendar pa je to ugotovitev težko interpretirati zaradi komorbidnosti v vzorcu, ki je vključevala bolnike z impulzivnim kompulzivnim vedenjem. [20].
Druge študije so uporabile korelacijski pristop, pri katerem so aktiviranje v določenih regijah in polimorfizmi genov nevrotransmiterjev povezani z indeksi obdelave novosti. Podatki o funkcijskem slikanju z magnetno resonanco (fMRI) kažejo na aktivnost, ki jo je povzročila novost v mezolimbičnih območjih, bogatih z dopamini, kot je npr. [21]. Ugotovljeno je bilo, da polimorfizmi genov, povezanih z razpoložljivostjo dopamina (COMT) in gostoto receptorjev D2 (ANKK1), modulirajo obdelavo novosti, tako da je večja amplituda P3a povezana z ravnotežjem teh dveh spremenljivk. [22]. Geni, ki kodirajo za dopaminergične transporterje (DAT1), so prav tako vključeni v odkrivanje novosti opravil. [23]. Te študije kažejo, da večja razpoložljivost dopaminergikov povečuje odkrivanje in nadaljnjo obdelavo novih dražljajev. Poleg tega se amplituda P3a zmanjša, če so ravni dopamina nizke, kar so pokazale študije z bolniki s Parkinsonovo boleznijo. [24], [25].
Vendar pa je v nedavnem pregledu Kenemans in Kähkönen [26] kažejo, da je učinek manipulacije dopamina na komponente, povezane z novostmi, kot sta MMN in P3, šibek in da je glavni učinek dopamina bolj na subkortikalni obdelavi, ki je povezana s spremljanjem konfliktov. Ti avtorji tudi kažejo, da je učinek dopamina odvisen od receptorja in da je agonizem receptorjev D1 / D2 vpleten v pospeševanje zaznavnih procesov.
Čeprav zgoraj opisani dokazi kažejo na funkcijo dopamina pri predelavi novosti, natančna narava te vloge ostaja nejasna. Morda je dopamin aktiven, da ustvari živčno občutljivost nove stimulacije in tako igrajo kritično vlogo pri odkrivanju novosti [27]. Druga možnost je, da novost, inducirana v dopaminergičnih možganskih področjih, odraža kasnejšo reakcija nove spodbude, ki indeksirajo kognitivni odziv na okoljske dogodke, ki so verjetno vedenjski za vedenje [28].
V tej študiji smo manipulirali sistem dopamina z dajanjem agonista D1 / D2 apomorfina in izmerjenih komponent ERP, povezanih z novostmi. Ta pristop nam omogoča, da ločimo vlogo dopamina pri predelavi novosti [29], [30]. Udeleženci so zaključili dve poskusni seji, eno po dajanju apomorfina in eno po dajanju slanega placeba. Da bi določili vključenost D1 / D2 receptorjev pri obdelavi novosti, smo udeležence v vsaki seji dopolnili z von vonffovo nalogo, medtem ko smo posneli elektroencefalogram. Pri tej nalogi udeleženci raziskujejo seznam besed, od katerih so nekatere izstopale zaradi edinstvene pisave in barve. Te se pozneje bolje spomnijo [31] zaradi njihove relativne novosti [32].
Dosedanje študije ERP o predelavi novosti so običajno uporabljale „čudne“ paradigme in ne von Restorffovo nalogo. V standardni nalogi za čudno se oceni fiziološki odziv na redke nestandardne dražljaje. Ta naloga zahteva, da se udeleženci odzovejo na določen cilj, ki je predstavljen v zaporedju dražljajev, ki vsebujejo tudi redke, za nalogo nepomembne nove dražljaje. Manj pogoste naloge von Restorff smo uporabili iz dveh razlogov. Najprej zagotavlja vedenjski indeks obdelave novosti, in sicer stopnje odpoklica novih dražljajev. Drugič, spremembe v odpoklicu, ki jih povzročajo novosti, predstavljajo merilo vpliva novosti na spomin in učenje. Kot je bilo omenjeno zgoraj, je bila trenutna študija motivirana z mislijo, da lahko dopamin vpliva na učenje s svojo vlogo pri odkrivanju novosti, naš temeljni interes pa je, kako novost vpliva na učenje in spomin. Tako smo se odločili, da uporabimo nalogo, ki omogoča vpogled v to, kako novost vpliva na te nadaljnje kognitivne procese (glej tudi [33], [34].).
Če aktivacija receptorja dopamin D1 / D2 poveča občutljivost možganov na novost, smo pričakovali, da bi stimulacija receptorjev dopamina, ki jo povzroča apomorfin, ustvarila večjo novost N2 za nove pisave. Če je dopamin precej vključen v kasnejšo kognitivno reakcijo, bi se to moralo odražati v poznejših komponentah, kot je P3a, vendar N2 ne bi smel biti prizadet.
Rezultati
Vedenjski podatki
Slika 1 predstavlja točnost ponovitve kot funkcijo novosti pisave (novost / standard) in stanja zdravil (apomorfin / placebo). Srednja natančnost med zdravili za nove besede je bila 30.2% in za standardne besede 27.3%. Statistična analiza je bila v obliki ponovljene analize varianc (RM ANOVA) z dejavniki za novost in stanje zdravil. To ni razkrilo nobenega glavnega učinka stanja drog (F1,25 = 2.27, p = 0.143), brez glavnega učinka novosti (F1,25 = 2.02, P = 0.174), vendar je kritično interakcija med dejavniki (F1,25 = 4.32, p = 0.048). Nadaljnji kontrasti so pokazali, da je bila uspešnost novih besed v pisavi boljša kot pri običajnih besedah v stanju apomorfina (t25 = 2.61, p = 0.015), vendar v pogojih placeba ni bilo nobene razlike pri odpoklicu med novo pisavo in standardnimi besedami (t25 = 0.12, P = 0.913). Upoštevajte, da statistične vrednosti za te načrtovane kontraste odražajo surove, nepopravljene vrednosti.
Podatki ERP
Kot standardne besede s pisavami ni prišlo do jasnega N2-a (glejte desno ploščo številka 2) smo identificirali komponento N2 na podlagi odgovora na nove dražljaje pisav (glejte levo ploščo številka 2). V skladu z obstoječo literaturo [6], N2 je bil maksimalen na fronto-osrednjih mestih elektrod, ki so približno ustrezale Fz in FCz v konvenciji poimenovanja elektrod 10 – 10. Parcele so predstavljene v Slika 2 odražajo potenciale, zabeležene na sredinskih elektrodah, približno enakovrednih elektrodam Fz in Cz sistema elektrod 10 – 10.
Kot je prikazano na zgornji levi plošči Slika 2, N2, opažen v stanju apomorfina, je bil prej in večji, če so ga izzvale nove pisave. N2 se prekriva s hkratno pozitivno komponento, P2, ki sama doseže okoli 180 ms. Vendar pa topografska porazdelitev in opažene razlike v latenci med zdravilom in pogoji placeba kažejo na specifično modulacijo N2.
Začeli smo s statistično analizo s testiranjem zanesljivosti premika latence N2. To je bilo doseženo z uporabo postopka dvigovanja z zagozdami, pri katerem je bila latenca začetka N2 opredeljena kot trenutek, ko je ta komponenta dosegla 50% svoje največje amplitude (glej [35]Ta analiza je pokazala, da je pojav N2 prej v apomorfnem stanju (166 ms) kot v placebo stanju (176 ms; t25 = 2.19, p = 0.041).
Glede na ta vzorec naša analiza amplitude N2 temelji na različnih intervalih latence za pogoje apomorfina in placeba. Za vsak pogoj smo izračunali srednjo amplitudo, ki smo jo opazili po intervalu 20 ms na sredini N2. [36]. Tako je bil N2 za apomorfni pogoj definiran kot srednja amplituda med 156 in 176 ms, in za placebo stanje med 166 in 186 ms. Rezultati so pokazali zanesljivo večji N2 kot odziv na nove dražljaje pisav v apomorfinu kot v placebo stanju (t25 = 2.88, p = 0.008). Glej Tabela 1.
Opazili smo nobenih razlik v amplitudi P3a (UM250 – 350 ms. Post-stimulus). V nasprotju s tem se P3b, ki ga sproži nova pisava, zdi manjša v stanju apomorfije (zgornja leva plošča Slika 2). Najvišja amplituda P3b je bila opažena na posteriornih elektrodnih mestih, statistična analiza je bila torej osnovana na povprečnem potencialu, opaženem z 350-450 ms po-stimulusu na elektrodi, ki se nahaja na mestu, ki ustreza oznaki Cz v montaži 10 – 10. Ta analiza je pokazala zanesljivo zmanjšanje amplitude P3b, ki jo izzovejo nove pisave v stanju apomorfina v primerjavi s placebo pogojem (t25 = 2.37, p = 0.026).
Razprava
Raziskali smo vlogo aktiviranja receptorjev dopamin D1 / D2 pri obdelavi novih dražljajev. Po dajanju agonista D1 / D2 apomorfina smo imeli udeležence opraviti nalogo pomnilnika, ki vključuje predstavitev dražljajev novih pisav. EEG je bil zabeležen, medtem ko so udeleženci opravili nalogo, mi pa smo izolirali novosti, ki so jih sprožili prednji N2 in P3a ERP komponente.
Glede na to, da je anteriorni N2 povezan z odkrivanjem novosti spodbude [5], [6]in naj bi kazalo delovanje mreže za odkrivanje novosti, ki se nahaja v glavnem v čelni skorji [37], [38]lahko se uporablja kot indeks odkrivanja novosti v okviru farmakološkega posega, ki vpliva na sistem dopamina. Obstoječe delo kaže, da dopamin sodeluje pri odkrivanju novosti [23]in zlasti s hitrostjo zaznavnih procesov [26]. Če aktivacija D1 / D2 receptorjev igra ključno vlogo pri odkrivanju novosti, smo pričakovali, da bi moral apomorfin imeti izrazit vpliv na sprednji N2. V skladu s tem je bila ta komponenta zanesljivo večja in prej v stanju apomorfina.
Pomembno je, da je vpliv apomorfina na sprednji N2, ki smo ga ugotovili v naši raziskavi, v nasprotju z učinki apomorfina, opaženih v prejšnjih delih. Na primer, v Ruzicka et al. [29] dajanje apomorfina bolnikom s Parkinsonovo boleznijo je povzročilo, da sta N2 in P3, ki ju povzročajo slušni ciljni dražljaji, manjša in poznejša od tistih, ki se pojavljajo v pogojih, ki niso povezani z zdravili. Ruzicka et al. zaključil, da apomorfin upočasni kognitivne procese, na katerih temelji diskriminacija in kategorizacija (glej tudi [29], [39], [40]), kar je opaziti po dajanju levodope pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo (npr. [41]]. V tem kontekstu sta hitrost in ojačanje N2, ki sta očitna v naših rezultatih, presenetljiva: zdi se, da apomorfin učinkuje posebej na N2, ki ga povzroča novost, kar je neposredno v nasprotju s splošnim upočasnjevanjem, ki smo ga opazili v komponentah N2 in P3 v prejšnjih študijah.
V skladu s tem predhodnim delom, ki dokazuje splošno moteč učinek apomorfina, smo ugotovili široko zmanjšanje amplitude P3 - zlasti pri P3b -, ko so bili udeleženci pod vplivom zdravila (glej Slika 2). Ti rezultati niso skladni s prejšnjimi genetskimi dokazi, ki se nanašajo na povečano dopaminergično aktivnost s povečano amplitudo P3a. [42]. Na prvi pogled lahko to kaže na negativen vpliv zdravila na pozorne in mnemonične mehanizme, ki jih indeksira P3. Vendar pa je v skladu z drugimi ugotovitvami v literaturi [40]naši rezultati niso pokazali povezave med variabilnostjo P3, ki jo povzroča kateholomin, in vedenjskim učinkom. Apomorfin je dejansko imel zanesljivo koristno vpliv na spomin na nove pisave.
Ta vzorec nam sugerira, da se spreminjanje odpoklica besed z novo pisavo - von Restoffov učinek - odraža v sprednjem delu N2, ne v P3, in tako odraža spremembo živčne občutljivosti na novost in ne na poznejših kognitivnih procesih. To je v skladu s številnimi ugotovitvami iz našega laboratorija, ki kažejo disociacijo med amplitudo P3 in verjetnostjo, da bo beseda nove pisave priklicana [43]. Navidezna odsotnost kakršnega koli učinka zdravila na zdravilo P3a bi lahko alternativno odražala kombiniran vpliv dveh sočasnih vplivov zdravil: na eni strani lahko apomorfin poveča amplitudo P3a s povečanjem občutljivosti na novost (kot kažejo trenutni rezultati N2). druga roka apomorfina lahko zmanjša amplitudo P3a s svojim širšim negativnim vplivom na amplitudo komponent ERP.
Kot je navedeno zgoraj, obstoječe delo kaže, da ima apomorfin na splošno moteč vpliv na kognicijo, vendar naši rezultati jasno kažejo, da olajšuje mehanizme za odkrivanje novosti, ki jih indeksira anteriorni N2. To je v skladu z idejami Redgrave in Gurneyja [27], ki trdijo, da novi nepričakovani dražljaji povzročajo hitro, samodejno sproščanje dopamina. Vloga te izdaje bi bila senzibilizirati druga področja možganov za pojav nove konfiguracije okolja in olajšati učenje teh dražljajev in odzivov, ki so lahko povzročili njihov videz. Novost na ta način postane ključnega pomena za vedenjsko plastičnost - s pomočjo dopamina pripravi podlago za učenje.
Kot je razvidno iz Slika 2komponenta N2, opažena v tej študiji, se prekriva s komponento P2 v ERP in naši rezultati lahko ustrezno odražajo kombinacijo učinkov na ti dve komponenti. Tako N2 kot P2 se pojavljata v precej enakem časovnem intervalu in ju je težko razlikovati (razen po polarnosti), ker sta v veliki meri občutljiva na iste eksperimentalne manipulacije in imata veliko isto topografijo. Zdi se, da odražajo aktivnost v fizikalno tesnih generatorjih, če ne v istih možganskih strukturah (kot bi bilo mogoče, če bi bila razlika polarnosti posledica kortikalnega zlaganja).
Vendar pa je zelo malo verjetno, da bi razlike v P2 lahko izključno upoštevale naše rezultate. Prvič, na amplitudo P2, ki jo je povzročila standardna pisava, ni vplival apomorfin, kar je skladno z obstoječimi rezultati, ki kažejo, da je P2 dovzeten za ustreznost opravil in ne za novost. [44]. Drugič, malo je verjetno, da bi opazovani premik latenc N2 lahko ustvaril spremembo v P2. N2 je relativno visokofrekvenčna komponenta v tem nizu podatkov, medtem ko je P2 nižje frekvence (in se zbere s P3a). Razlike v tem nizkofrekvenčnem kompleksu pozitivne polarnosti verjetno ne bodo povzročile premika v višji frekvenci N2 vrha.
Predlagamo, da trenutni rezultati odražajo razlike v prednjem N2-u, alternativna interpretacija pa je lahko, da naša eksperimentalna manipulacija vpliva na negativnost neusklajenosti [45], [46]. Vendar pa prejšnje študije kažejo, da dopamin nima vpliva na nastajanje ali modulacijo MMN [47]. Poleg tega se zdi, da so generatorji vizualnega MMN locirani v posteriorni skorji, z največjo vrednostjo nad okcipitalnimi področji [48] namesto na anteriornih lokacijah, kar je razvidno iz naših rezultatov.
Zato sklepamo, da apomorfin vpliva na predelavo novosti, kot je indeksirana v prednjem N2. Na splošno velja, da ima apomorfin agonistični učinek na D1 / D2 receptorje, kar je v skladu z idejo, da je povečana aktivnost dopaminskega sistema lahko povezana s povečano občutljivostjo za nove dražljaje. Vendar pa je treba tej zamisli pripisati dve omejitvi. Najprej je še vedno nejasno, ali apomorfin pri nizkih odmerkih deluje kot agonist ali bolj kot učinkovit antagonist s svojim vplivom na avtoreceptorje. [49], [50]. Ta potencialni antagonistični učinek je bil predlagan kot pojasnilo za škodljive kognitivne učinke pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo [51], [52], vendar še ni dokončno dokazano. V naši študiji apomorfin ni vplival na izhodiščni spomin, temveč selektivno izboljšal spomin za nove dražljaje. Zamisel, da bi antagonist dopamina ustvaril ta vzorec, je težko uskladiti s katerim koli trenutnim teoretičnim poročilom. Nasprotno, če je ta apomorfin deloval kot agonist, je to vedenjsko izboljšanje zelo v skladu z idejo, da dopamin sodeluje pri odkrivanju novosti.
Drugič, naša interpretacija temelji na ideji, da je osrednja eksperimentalna manipulacija spodbujevalna novost. Nove pisave so se razlikovale od standardnih pisav v fizičnih značilnostih barve, velikosti in vrste pisave, ki bi teoretično lahko igrale vlogo tudi pri generiranju odgovorov, ki jih tukaj analiziramo. Vendar ni verjetno, da bi te fizične lastnosti sprožile odzive, kot sta N2 in P3a, in to je bilo nadzorovano v primeru velikosti v kontrolnem poskusu. Poleg tega razlike v teh značilnostih dražljajev ne kažejo korelacije s spremembami v aktivnosti jeder, ki so bogate z dopaminom [53].
Naši rezultati kažejo, da je uporaba agonista D1 / D2 apomorfina privedla do izboljšanega odkrivanja dražljajev z novo barvo, pisavo in velikostjo, kar se odraža v zgodnejšem nastopu in povečani amplitudi prednje komponente N2 v ERP. To je prva raziskava, ki je pokazala, da aktivacija receptorjev D1 / D2 selektivno poveča občutljivost možganov na novost. Vloga te povečane občutljivosti bi lahko bila olajšati učenje novih konfiguracij dražljajev in odzivov, povezanih z njimi. V skladu s tem smo ugotovili, da so novi predmeti bolje opozorjeni po aktivaciji D1 / D2 receptorjev.
Eksperimentalni postopek
udeleženci
Šestindvajset zdravih prostovoljcev z normalnim ali popravljenim do normalnim vidom je bilo izbranih iz študentske populacije na univerzi VU v Amsterdamu. Nobeden od udeležencev ni poročal o nobeni znani nevrološki ali psihiatrični patologiji. Vsi udeleženci so dali pisno soglasje in prejeli € 150 za sodelovanje v študiji in nadomestilo za potne stroške. Skupina udeležencev je bila sestavljena iz žensk 17 in moških 9, z leti od 18 do 32 let (povprečje, 22 yr; sd, 3.9 yr). Trideset in trije udeleženci so bili desničarji. Študija je bila izvedena v skladu z Helsinško deklaracijo in odobrena s strani odbora za etiko Univerze VU Amsterdam.
Farmakološka intervencija
Udeležence so testirali enkrat po subkutanem dajanju apomorfina in enkrat po placebu, dvojno slepi. Dva testiranja sta bila načrtovana en teden, da bi se zmanjšali učinki prenosa, in vrstni red sej je bil uravnotežen med udeleženci.
Na seji apomorfina je zdravilo dajal certificirani raziskovalec v razmerju 0.005 mg / kg. Apomorfin smo dobili od podjetja Brittannia Pharmaceuticals Ltd. (komercialno ime Apo-Go). V placebo seji je bila fiziološka raztopina aplicirana na enak način in volumen. Doze apomorfina in fiziološke raztopine so raziskovalcu dostavili z injekcijskimi iglami, ki jih ni mogoče razlikovati, pri čemer je bila lekarna zadržana s kodiranjem.
Trideset minut pred dajanjem obeh udeležencev apomorfina ali placeba je prejel peroralni odmerek domperidona 40 mg, antagonist D2, ki selektivno vpliva na periferni živčni sistem. [52]). Domperidon je bil pridobljen v peroralnih 10 mg tabletah podjetja Johnson & Johnson (komercialno ime Motilium) in je bil uporabljen za preprečevanje znanih neželenih učinkov agonistov D2, ki vključujejo slabost in zaspanost [54]. Vendar pa so udeleženci zdravila 11 po dajanju apomorfina poročali o slabosti in zaspanosti. V skladu z obstoječim delom, ki uporablja to kombinacijo zdravil [52], [55]Ti stranski učinki so bili kratkotrajni, običajno ne trajajo več kot 15 minut, udeleženci pa so poročali, da so po tem intervalu pripravljeni in pripravljeni opraviti.
Postopek in spodbude
Slika 3 prikazuje shematično predstavitev preskusne seje. Ker ima apomorfin čas naraščanja 40 do 50 minut, se je testiranje začelo štirideset minut po injiciranju [52], [55]. Uporabili smo modificirano verbalno učno nalogo von Restorff, v kateri so preučene in predstavljene besede, ki so predstavljene v standardni pisavi, in besede, predstavljene v novi pisavi. Nove pisave so ponavadi bolje zapisane kot standardne pisave [31]. Shematski prikaz naloge je prikazan v Slika 3. Sestavljen je bil iz faze študije, faze opozarjanja in končne faze priznanja, vendar je bila uspešnost v končni fazi priznavanja v zgornjem in zgornjem delu, v nadaljevanju pa so obravnavani le rezultati iz faze opozarjanja.
Med študijsko fazo so udeležencem predstavili seznam konkretnih samostalnikov 80 v angleščini, pri čemer je dolžina besed med znaki 5 in 10 različna. Uporabljena sta bila dva ločena seznama, eden za vsako testno sejo, s tem da so bili seznami uravnovešeni med predmeti. Besede so bile tiste, ki so jih zaposlili Van Overschelde in njegovi kolegi [56], dopolnjeno s pomočjo slovarja.
Besede na vsakem seznamu so bile predstavljene s standardno pisavo (Courier New, 60 instance) ali z novo pisavo (primerki 20). Nove pisave so imele spremenljivo barvo (eno od desetih možnih barv, vsaka barva se je ponovila dvakrat v seznamu), spremenljiva tipografija (edinstvena za vsako novo besedo v seznamu) in večja velikost.
Vsak seznam je bil prikazan dvakrat na vsaki testni seji, brez sprememb v vrstnem redu, pisavi ali barvi, udeleženci pa so po prvi predstavitvi naredili kratek odmor. Besede so bile predstavljene na sredini sivega zaslona (velikost 21 ″), ki se nahaja pred 80 cm pred predmetom, tako da so standardne besede (velikost pisave 17) podprte z 2.5 do 5 stopinj vidnega kota, odvisno od dolžine besed in novega. besede (velikost pisave 30) 5.7 do 9.6 stopinj vidnega kota.
Vsako preskušanje se je začelo s predstavitvijo križa fiksacije za naključni interval 400 do 500 ms (enakomerna porazdelitev). Beseda je bila pozneje predstavljena na sredini zaslona in ostala vidna za 3500 ms.
V fazi študija so bili udeleženci poučeni o besedah. V fazi cued opozarjanja so udeležencem zagotovili napotke za 40 predhodno naučenih besed (nove besede 20 in naključni 20 standardnih besed - niso bile narejene vse standardne besede za skrajšanje trajanja naloge). Sestavljene so bile prve dve črki vsake besede, predstavljene po naključnem vrstnem redu, udeleženci pa so preučevano besedo izpolnili s tipkanjem preostalih črk. Vsaka od preučenih besed je imela edinstveno kombinacijo prvih dveh črk.
Poleg vizualnih besednih dražljajev je bila v fazi študije predstavljena tudi slušna stimulacija po vizualnem nastopu vsake besede po intervalu. Interval med vizualnim in slušnim nastopom je bil naključno izbran med enakomerno porazdelitvijo 817 na 1797 ms. Zvoki so bili dveh vrst; bodisi standardni "bip" ton (2.2 KHz, 300 ms), ki je bil predstavljen v 58-u iz preskusov 80, ali poskusni zvočni posnetek (300 ms), ki je bil predstavljen v 22 preskusih. Med zvočnimi dražljaji in vizualnimi besedami ni bilo povezave, udeležencem pa je bilo naročeno, naj prezrejo zvoke. Zvočni dražljaji so bili vključeni v načrtovanje eksperimenta, da bi dobili neodvisno merilo obdelave novosti, vendar v skladu z drugimi naknadnimi rezultati iz našega laboratorija ni bilo dokazov v podatkih diferencialne obdelave standardnih tonov in edinstvenih zvočnih posnetkov in ta manipulacija je nadalje ne obravnavajo.
EEG posnetki in analiza podatkov
EEG je bil zabeležen na lokacijah lasišča 128 z uporabo sistema BioSemi Active2 (BioSemi, Amsterdam, Nizozemska). Elektrode so bile nameščene v skladu z radialno montažo ABC BioSemi. Vertikalni elektro-oculogram (EOG) smo dodatno zabeležili iz elektrod 2, ki smo jih postavili 1 cm. Bočno od zunanjega kantija vsakega očesa je bila vodoravna EOG zabeležena iz elektrod 2, nameščenih nad in pod desnim očesom, in referenčni signali so bili zabeleženi iz elektrod, nameščenih nad desno in levo mastoide. Stopnja vzorčenja je bila 512 Hz. Biosemi je ojačevalec z desno nogo in ne tradicionalni diferencialni EEG ojačevalnik, zato ne uporablja zemeljskih elektrod.
Analiza je bila izvedena z EEGlab [57] in prilagojene pisave Matlab. Podatki EEG so bili ponovno referencirani na povprečje signala iz dveh mastoidnih elektrod, ki so bili ponovno združeni v 500 Hz, digitalno filtrirani (0.05 – 40 hz; končno impulzno najmanjše kvadratno jedro z 6 db prehodom 0.01 hz. Za nizkopasovni filter in 6 db prehod 2 hz za visokopasovni filter) in bazalined na 100 ms interval pred začetkom dražljaja.
Analiza neodvisnih komponent je bila izračunana iz podatkov iz epoched, ki so se sesuli čez stanje [58], [59]. Komponente, ki vsebujejo blink artefakte, so bile ročno identificirane in odstranjene iz podatkov, prav tako pa so bile identificirane preiskave, ki kažejo znatne mišične artefakte, in so bile zavrnjene iz nadaljnje analize (prag za zavrnitev je bil nastavljen na 100 / −100 µV). To je privedlo do zavrnitve približno 5% podatkov na osebo, naknadne analize pa temeljijo na povprečnih a.) 37 novih preskušanjih v stanju zdravil, b.) Nova preskušanja 38 v stanju placeba, c.) Standardna preskušanja zdravila 112 v stanju zdravila in d.) Standardna preskušanja 116 v stanju placeba.
Izjava o financiranju
MM je finančno podprt z VIDI donacijo 452-09-007 od NWO. CH finančno podpira VENI donacija 016-125-283 od NWO. Financerji niso imeli nobene vloge pri oblikovanju študije, zbiranju in analizi podatkov, odločanju za objavo ali pripravi rokopisa.
Reference
;
