Kofein poveča razpoložljivost receptorjev za dopamin D2 / D3 v človeških možganih (2015)

Navedba: Translacijska psihiatrija (2015) 5, e549; doi: 10.1038 / tp.2015.46

Objavljeno na spletu 14. aprila 2015

ND Volkow¹, GJ Wang¹, J Logan², D Alexoff², JS Fowler², PK Thanos², C Wong¹, V Casado³, S Ferre⁴ in D Tomasi¹

¹Notranji raziskovalni program, Nacionalni inštitut za zlorabo alkohola in alkoholizem, Bethesda, MD, ZDA
²Nacionalni laboratorij Brookhaven, Upton, NY, ZDA
³Oddelek za biokemijo in molekularno biologijo, Univerza v Barceloni, Barcelona, Španija
⁴Notranji raziskovalni program, Nacionalni inštitut za zlorabo drog, Baltimore, MD, ZDA

Korespondenca: dr. ND Volkow, notranji raziskovalni program, Nacionalni inštitut za zlorabo drog, 6001 izvršni Boulevard, soba 5274, Bethesda, MD 20892, ZDA. E-naslov: [e-pošta zaščitena]

Prejeto 29. decembra 2014; Sprejeto 10. februarja 2015

Na vrh strani

Minimalizem

Kofein, najbolj razširjena psihoaktivna snov na svetu, se uporablja za spodbujanje budnosti in povečanje pozornosti. Tako kot druga zdravila, ki spodbujajo budenje (stimulansi in modafinil), kofein poveča dopaminsko (DA) signalizacijo v možganih, kar pa večinoma počne z antagoniziranjem adenozina A_2A receptorje (A_2AR). Vendar ni jasno, ali kofein v odmerkih, ki jih porabi človek, poveča sproščanje DA ali ali modulira funkcije postsinaptičnih receptorjev DA preko njegove interakcije z adenozinskimi receptorji, ki jih modulirajo. Uporabili smo pozitronsko emisijsko tomografijo in¹¹C] racloprid (DA D₂/D₃ receptorski radioligand, občutljiv na endogeni DA), da oceni, ali je kofein povečal sproščanje DA v striatumu v zdravih kontrolah 20. Kofein (300 mg po) je znatno povečal razpoložljivost D₂/D₃ receptorje v putamenu in ventralnem striatumu, vendar ne v caudate, v primerjavi s placebom. Poleg tega so povečanja D, ki jih povzroča kofein₂/D₃ Pričakovana razpoložljivost receptorjev v ventralnem striatumu je bila povezana s povečanjem pozornosti, ki jo povzroča kofein. Naše ugotovitve kažejo, da v človeških možganih kofein pri običajno porabljenih odmerkih povečuje razpoložljivost DA D₂/D₃ ki kažejo, da kofein ne poveča DA v striatumu, ker bi se to zmanjšalo D₂/D₃ razpoložljivosti receptorjev. Namesto tega naše ugotovitve razlagamo tako, da odražajo povečanje D₂/D₃ v striatumu z kofeinom (ali spremembe v afiniteti). Povezava med povečanjem D₂/D₃ razpoložljivost receptorjev v ventralnem striatumu in budnost kaže, da bi kofein lahko povečal vzburjenost, deloma z \ t₂/D₃ receptorji.

Na vrh strani

Predstavitev

Kofein je najbolj razširjena psihoaktivna snov.¹ Njegove vedenjske farmakološke učinke so podobne tistim stimulativnih zdravil (amfetamina in metilfenidata) in modafinila, ki so zdravila, ki povečujejo dopaminsko (DA) signalizacijo z blokiranjem DA transporterjev in / ali povečanjem sproščanja DA iz terminalov.²^,³^,⁴ Učinki teh zdravil, ki povečujejo DA, so osnova njihovega vzbujanja⁵^,⁶ in okrepitev učinkov.⁷^,⁸^,⁹^,¹⁰ V nasprotju s tem predklinične študije kažejo, da so farmakološki učinki kofeina posredovani z njegovim antagonizmom adenozinskih receptorjev (A).₁ in A_2A podtipov).¹¹ Zlasti njegov antagonizem A_2A receptorje (A_2AR) v striatumu je vpleten v njegove dopaminergične učinke.¹² Podobno povečanje lokomotorne aktivnosti, ki jo povzroča kofein¹³ in vzburjenost¹⁴ posreduje A_2AR, ker so odsotni v A_2AR iztrebljenimi miši in utišanje izraza A_2AR s kratkotrajno RNA v nucleus accumbens moti učinke kofeina na budnost.¹⁵

Striatum izraža visoke ravni A_2AR, kjer so so-izraženi s postsinaptičnim D₂ receptorje (D₂R), ki tvori A_2ARD₂R heteromerji.¹⁶^,¹⁷^,¹⁸ Med interakcijami z alosteričnimi in sekundarnimi interakcijami adenozin zavira D₂R signalizacija. Torej, v striatnih nevronih, A_2AR agonisti zmanjšajo D₂R agonistično vezanje.¹⁹ Kofein, z blokiranjem A_2AR, bi lahko okrepil DA signalizacijo skozi neodprto D₂R.²⁰ Čeprav je bilo sprva predpostavljeno, da kofeinski antagonizem adenozina A₁ receptorji so povzročili povečanje DA v nucleus accumbens,²¹ ta ugotovitev je bila pridobljena šele po zelo visokih odmerkih kofeina in je niso potrdili drugi.²²^,²³ Poleg tega študija slikanja možganov¹¹C] racloprid, ki je radioligand, ki tekmuje z endogenim DA za vezavo na D₂ in D₃ receptorje (D₂/D₃R), je pokazala, da je peroralni kofein (200 mg) povečal njegovo vezavo v striatumu,²⁴ ki je v neskladju z DA. Vendar majhna velikost vzorca iz študije (n= 8) izključuje njeno posploševanje. Torej vprašanje, ali kofein poveča striatni DA in mehanizem (-e) delovanja za kofeinski opozorilni učinek v človeških možganih, je še vedno nejasen.

Za oceno, ali kofein poveča DA v človeških možganih, smo uporabili pozitronsko emisijsko tomografijo (PET) in¹¹C] racloprid²⁵ in testirali zdravilo 20 zdrave kontrole enkrat s placebom in enkrat s peroralnim kofeinom. Odmerek kofeina v odmerku 300-mg je bil izbran tako, da odraža povprečno količino kofeina v skodelicah kave 2 – 3. Domnevali smo, da kofein ne bo povečal DA v striatumu, ampak bi povečal striatno DA signalizacijo s povečanjem D₂R.

Na vrh strani

Materiali in metode

Predmeti

Ta študija je vključevala zdravo kontrolo 20 moških (starost 38 ± 8 let, indeks telesne mase 26 ± 3; leta izobraževanja 14 ± 2), ki so bili zaposleni prek oglasov v lokalnih časopisih. Izključitvena merila so vključevala uživanje več kot dveh kofeinskih pijač na dan, sedanje ali pretekle psihiatrične bolezni po DSM IV, vključno z vsako motnjo uporabe snovi (izključeni so bili kadilci); pretekla ali sedanja zgodovina nevrološke, kardiovaskularne ali endokrinološke bolezni; v preteklosti poškodba glave z izgubo zavesti več kot 30 min; in trenutno zdravstveno bolezen. Sedemnajst udeležencev je poročalo, da niso pili kave (ali kofeinskih pijač), ena je poročala o eni skodelici na dan in dve poročali o dveh skodelicah na dan. Iz vseh predmetov je bila pridobljena pisna privoljena privolitev, študije pa so bile pregledane in odobrene s strani Institucionalnega nadzornega odbora pri Stony Brook University Medical Center.

Samoporočanja in lestvice ter kardiovaskularni ukrepi

Za preučevanje vedenjskih učinkov kofeina smo ocenili samo-poročila za subjektivno dojemanje "budnosti", "utrujenosti", "zaspanosti" in "razpoloženja" z uporabo analognih lestvic (ocenjenih od 1 do 10), ki so bile pridobljene pred in na 30 in 120 min po dajanju placeba ali kofeina, kot je opisano zgoraj.²⁶ Izkazalo se je, da je uporaba analognih lestvic za ocenjevanje samo-poročil o učinkih zdravil ponovljiva in predvideva odzive na zdravila.²⁷ Za korelacijsko analizo smo uporabili ukrepe 120 min po dajanju kofeina (na koncu¹¹C] raclopridno skeniranje), ki je v času za najvišje kofeinske učinke (60 – 120 min).²⁸

Srčni utrip in krvni tlak sta bila zabeležena trikrat v petminutnih presledkih pred dajanjem placeba ali kofeina in občasno do 120 min po placebu ali po kofeinu. Ukrepi, ki so bili izvedeni pred placebom ali kofeinom, so bili izračunani kot povprečje (ukrepi pred zdravilom) in tisti, ki so jih jemali po zdravljenju z zdravilom 60 – 120 min po dajanju, pa so bili izračunani kot povprečni ukrepi po zdravljenju. Učinki zdravila so bili ocenjeni kot seznanjeni t-test primerjave med ukrepi pred in po dajanju zdravila.

Ukrepi kofeina v plazmi

Venska kri je bila odvzeta pred in pri 30, 60 in 120 min po dajanju kofeina. Kofein v plazmi je bil kvantificiran z uporabo tekočinske kromatografije visoke ločljivosti.²⁹

PET skeniranje

Uporabili smo tomografijo HR + (ločljivost 4.5 × 4.5 × 4.5 mm celotne širine pri polovici maksimuma, rezine 63) z [¹¹C] racloprid 4 – 8 mCi (specifična aktivnost 0.5 – 1.5 Ci μM^-1 ob koncu bombardiranja). Postopki za slikanje so bili, kot je opisano zgoraj.³⁰ Na kratko, 20 dinamično emisijsko skeniranje je bilo pridobljeno takoj po injiciranju za skupno 54 min. Udeleženci so bili skenirani z [¹¹C] racloprid dvakrat, enkrat s placebom in enkrat s kofeinom; placebo skeniranje je bilo opravljeno 2 h pred pregledom kofeina. Kofein (300 mg) in placebo (sladkorne tablete) sta bila aplicirana peroralno 60 min pred¹¹C] raclopridno injekcijo. Izbrali smo 60 min, saj se vrhovni učinki kofeina pojavijo po ~ 60 min, ko ga dajemo kot tableto.²⁸ Polčasovni obstoj kofeina v plazmi je ~ 3 – 5 h,³¹ zato je ta časovna točka zagotovila visoke ravni plazemskega kofeina med meritvami PET (60 – 120 min po kofeinu).

Analiza slike PET

Analizirali smo nenadomestljiv povezovalni potencial (BP_ND) slike z uporabo statističnega parametričnega mapiranja (SPM8; Wellcome Trust Center za Neuroimaging, London, UK), kar nam je omogočilo primerjave na osnovi pikslov za slikovne pike.³² Natančneje smo za vsak voxel ocenili porazdelitveno prostorninsko razmerje, ki ustreza ravnotežnemu merjenju razmerja med koncentracijo radioterapevtskega tkiva v striatumu in cerebelumom, ki se uporablja kot referenčno območje.³³ Te slike so bile nato prostorsko normalizirane na stereotaktični prostor Montrealskega nevrološkega inštituta z uporabo afinskega transformacijskega parametra 12 in izotropnih vokselov 2-mm. Predloga Montrealskega nevrološkega inštituta po meri, ki je bila predhodno razvita z uporabo slik iz zdravih oseb 34, pridobljenih z¹¹C] racloprid in isto sekvenco PET skeniranja,³⁴ uporabljena za prostorsko normalizacijo slike distribucijskega volumskega razmerja. Vokseli slike distribucijskega volumskega razmerja ustrezajo BP_ND + 1.

Analiza neodvisnega regijskega interesa (ROI) je bila izvedena z uporabo vnaprej izbranih ROI v caudate, putamenu in ventralnem striatumu (VS), kot je bilo prej opisano²⁵ potrditi ugotovitve SPM. Ukrepi ROI so bili uporabljeni za korelacijsko analizo z vedenjskimi merili, ki jih je kofein znatno prizadel, in za oceno korelacij z ravnmi kofeina v plazmi.

Statistične analize

Karte možganov (BP_ND) so bili v SPM8 prostorsko poravnani z izotropno Gaussovo jedro 8-mm, da bi zmanjšali učinke, povezane z variabilnostjo anatomije možganov med posamezniki. Narejena je bila striatna maska (dorzalni striatum in VS) z digitalnimi anatomskimi atlasi možganov, ki so bili dobavljeni s programsko opremo MRIcro (www.cabiatl.com/mricro/). Natančneje, vokseli, ki ustrezajo striatumu (kaudat, putamen in VS), so bili opredeljeni v stereotaktičnem prostoru nevrološkega inštituta v Montrealu z uporabo atlasa za avtomatsko anatomsko označevanje.³⁵ Za oceno učinkov zdravila (placebo proti kofeinu) na BP je bila uporabljena enosmerna (znotraj subjekta) analiza variance_ND s SPM8. Statistično pomembnost je določil strog prag P_FWE<0.05, popravljeno za večkratne primerjave na ravni voksela (znotraj striatne maske) z uporabo teorije naključnih polj z družinsko korekcijo napak. Za vizualizacijo lokacije MRI v regijah, ki so se med placebom in kofeinom bistveno razlikovale, smo uporabili nekorektiran prag P

Za neodvisno analizo ROI je bila določena statistična pomembnost P<0.05, če potrjuje ugotovitve SPM.

Za vedenjske in kardiovaskularne ukrepe smo primerjali vsako časovno točko med placebo in kofeinskimi rezultati z uporabo ponovljene analize variance. Izvedene so bile korelacijske analize za oceno razmerja med regijami, kjer je kofein spremenil BP_ND in vedenjske ukrepe, ki jih je kofein znatno prizadel. Pomen je bil določen na P

Na vrh strani

Rezultati

Učinki kofeina na samoprijavo in na kardiovaskularne ukrepe

Primerjave med kofeinom in placebom za ustrezne časovne ukrepe so pokazale bistveno višje samo-poročanje o "budnosti" tako pri 30 (P= 0.05) in na 120 '(P= 0.01) in nižje ocene pri "zaspanosti" pri 120 "(P= 0.04) kot placebo. Razlike med kofeinom in placebom pri ocenah na razpoloženje in utrujenost so dosegle le učinke trenda (P> 0.06 <0.09; Slika 1).

Slika 1.

Vedenjski učinki placeba in kofeina pred in 30 in 120 min po uporabi. Pomen ustreza primerjavi med placebom (sivi simboli) in kofeinom (črni simboli), vrednosti pa ustrezajo srednjim in standardnim napakam.

Polna številka in legenda (54K)

Na povprečne kardiovaskularne ukrepe kofein ni imel bistvenega vpliva (pred vs post). Natančneje, za srčni utrip, pred vs post placebo (70 ± 10 vs 64 ± 9) ali pred vs post kofeina (66 ± 9 vs 65 ± 11); za sistolični tlak, pre vs post placebo (124 ± 6 vs 122 ± 7) ali pred vs post kofein (128 ± 11 vs 129 ± 9); ali za diastolični tlak, pre vs post placebo (67 ± 10 vs 65 ± 9) ali pred vs post kofeina (71 ± 12 vs 69 ± 11); nobeden od njih se med seboj bistveno ne razlikuje.

Ukrepi kofeina v plazmi

Na vzorcih plazme, odvzetih pred dajanjem kofeina, ni bilo zaznavnih ravni kofeina. Mere koncentracije kofeina v plazmi so bile 4.7 ± 2 μg ml^-1 pri 30 min, 5.2 ± 1 μg ml^-1 pri 60 min in 4.8 ± 0.6 μg ml^-1 pri 120 min. To je potrdilo, da smo imeli najvišjo raven kofeina v plazmi v času [¹¹C] injekcijo racloprida (60 min po kofeinu) in visoke ravni v času vedenjskih ukrepov (30 in 120 min po kofeinu).

Učinki kofeina na D₂/D₃R razpoložljivost

SPM je pokazal, da je kofein povečal D₂/D₃R razpoložljivost (opaženo kot povečanje BP_ND) v desnem in levem striatumu (vključno s hrbtnim putamenom in VS), kot je prikazano tako s povprečnimi statističnimi zemljevidi kot tudi s posameznimi vrednostmi, izločenimi iz središča pomembnih skupin (Slika 2, Tabela 1).

Slika 2.

(a) Karte možganov, dobljene s statističnim parametričnim mapiranjem (SPM), ki kažejo pomembne razlike v D₂/D₃R razpoložljivost, ki je bila kvantificirana kot nenadomestljiv vezavni potencial (BP_ND), med placebom in kofeinom za kontrastni kofein> placebo. Prag pomembnosti ustreza P_u<0.01, grozdi> 100 vokslov. (b) Posamezne vrednosti za BP_ND iz ukrepov, pridobljenih v dorzalnem putamenu in v ventralnem striatumu po placebu in po kofeinu.

Polna številka in legenda (133K)

Tabela 1 - Statistični pomen sprememb BP_ND za kontrast kofein večji od placeba.

Polna miza

Neodvisne analize ROI so potrdile, da je kofein v primerjavi s placebom povzročil majhno, a pomembno povečanje BP_ND, v putamenu (placebo: 2.84 ± 0.37 proti kofeinu: 2.97 ± 0.35; P= 0.05) in v VS (placebo: 2.69 ± 0.31 proti kofeinu: 2.84 ± 0.39, P= 0.05), vendar ne v prelivu.

Korelacije med kofeinsko induciranimi spremembami v D₂/D₃R razpoložljivost in vedenje ter plazemske ravni

Korelacijska analiza z ROI s striatami in ukrepi obnašanja so pokazali pomembno pozitivno korelacijo med VS in budnostjo (r= 0.56, P= 0.01), tako da se poveča vrednost D₂/D₃R razpoložljivost s kofeinom je bila povezana s povečanjem pozornosti.

Korelacijska analiza med kofeinsko induciranimi spremembami v D₂/D₃Razpoložljivost R v striatumu in ravni kofeina v plazmi niso bile pomembne.

Na vrh strani

Razprava

Tukaj smo pokazali, da kofein poveča D₂/D₃R razpoložljivost v striatumu (dokazano kot povečanje BP_ND v dorzalnem putamenu in VS) v skupini zdravih kontrol z nizko dnevno količino vnosa kofeina. Te ugotovitve so skladne z ugotovitvami iz predhodnega PET [\ t¹¹C] raclopridna študija, opravljena v majhni skupini oseb (osem običajnih pivcev kave), ki so poročali tudi o povečanju D₂/D₃R razpoložljivost v striatumu s kofeinom (200 mg).²⁴ Ugotovitve iz teh dveh študij torej kažejo, da bi kofein v odmerkih, ki jih običajno uživajo ljudje, povečal DA signalizacijo s povečanjem D₂/D₃R ali njihove afinitete namesto s povečanjem sproščanja DA v striatumu.

Tukaj interpretiramo naše rezultate povečanj BP_ND (v BP_ND kofeina, kar kaže na to, da odražajo povečanje D₂/D₃R, namesto da bi odražala zmanjšanje endogenega DA, kar je tipično povečanje BP_ND razlagajo (zmanjšana konkurenca iz DA, da se veže na D₂/D₃R). Razlogi za to razlago sledijo. Prvič, priznano je, da opozorilna zdravila (amfetamin, metilfenidat in modafinil) povečajo sproščanje DA v striatumu.³^,²⁵^,³⁶ Drugič, klinične študije so pokazale, da je povečanje DA v striatumu, ki ga povzročajo stimulansi, povezano s povečanjem pozornosti.⁵ Končno, predklinične študije so pokazale, da je povečanje striatne DA, ki jo povzročajo stimulanti in modafinil, nujno za njihovo spodbujanje delovanja.⁶ Če bi torej kofein v striatumu zmanjšal DA, bi to povzročilo povečanje utrujenosti in zaspanosti, namesto povečanja pozornosti, opažene po dajanju kofeina. Naša razlaga, da povečanje striatne D₂/D₃R razpoložljivost v VS z kofeinom odraža povečanje D₂/D₃R nivoji so tudi v skladu z našimi ugotovitvami, da je znižanje D2 / D3R v VS po pomanjkanju spanja povezano z zmanjšano budnostjo.⁵

Striato-palidni nevroni prilagajajo svojo razburljivost s spremembo D₂R nivoji v membrani.³⁷ Torej, D₂R znižajo s DA stimulacijo³⁸ in reguliranje z zmanjšano DA signalizacijo.³⁹^,⁴⁰ DA stimulacija D₂R sproži njihovo internalizacijo,³⁸ ki se lahko nato reciklirajo ali razgradijo.³⁸^,⁴¹ Internalizacija D2R ureja A_2AR,⁴² Agonisti olajšajo njegovo internalizacijo preko vezave p-aretina 2 na A_2ARD₂Heteromeri receptorjev R⁴³ ker A_2AR antagonisti motijo D₂R internalizacija pri striatnih nevronih.⁴⁴ Tako lahko kofein moti tonik A_2AR-odvisna internalizacija D₂R posreduje endogeni adenozin, ki lahko prispeva k njegovim psihostimulantnim učinkom.¹⁴^,¹⁹^,⁴⁵^,⁴⁶ Naše ugotovitve skupaj s predhodno poročanimi kažejo, da je kofein povečal D₂R razpoložljivost v striatumu,²⁴ podpreti to razlago. Kot kofein modulira DA signalizacijo, delno, s svojim antagonizem A_2AR,⁴⁷ kofein-induciran D₂Povečanje R v striatumu bi bilo v skladu s kofeinskim antagonizmom A_2Aposredovano D₂R internalizacija. Dejansko, A_2A miši za izločanje receptorjev kažejo povečano D₂R ravni v striatumu;⁴⁸ čeprav ne moremo nujno enačiti kroničnega stanja izločanja z učinki akutne izpostavljenosti kofeinu.

Vendar pa ne glede na mehanizem, ki je odgovoren za povečanje striatne D₂/D₃Naši rezultati kažejo, da kofein pri odmerkih, ki se običajno zaužijejo, pri človeku ne poveča DA v striatumu. To je skladno z ugotovitvami mikrodializnih študij pri glodalcih, ki kažejo, da je kofein (0.25 – 5 mg kg \ t^-1 intravensko ali 1.5 do 30 mg kg^-1 intraperitonealno) ni povečal DA v nucleus accumbens,²²^,²³ čeprav je študija poročala o povečanju z velikim (10 mg kg)^-1 intraperitonealno), vendar ne z manjšim odmerkom kofeina (3 mg kg^-1 intraperitonealno).²¹ Tako na podlagi sedanjih in predhodnih ugotovitev²⁴ in predklinični rezultati, kofein v odmerkih, ki so pomembni za prehrano ljudi, se zdi, da ne povečuje DA v nucleus accumbens. Ker je zmožnost zlorabe drog povečati DA, je potrebna za njihove nagrajevalne učinke in za nevroadaptacije, povezane s fenotipom odvisnosti,⁴⁹ to bi lahko pojasnilo, zakaj kofein ne povzroča kompulzivne administracije in izgube nadzora, ki označuje odvisnost.⁵⁰

Povišanje D zaradi kofeina₂/D₃R v VS so bili povezani s povečanjem pozornosti. Ta povezava med budnostjo in D₂/D₃R ponavlja naše prejšnje ugotovitve s pomanjkanjem spanja, vendar v nasprotni smeri, v kateri smo pokazali, da se zmanjšanje D₂/D₃R razpoložljivost v VS s pomanjkanjem spanja je bila povezana z zmanjšanjem pozornosti.⁵ V predhodni študiji PET se je povečanje striatne D, povzročene s kofeinom₂/D₃Razpoložljivost R je bila povezana z zmanjšano utrujenostjo.²⁴ Tako je to dokaz, da je okrepljeno signaliziranje skozi D₂/D₃R v striatnih regijah lahko poveča budnost ali zmanjša utrujenost, medtem ko lahko zmanjšano signaliziranje zmanjša budnost ali poveča utrujenost.

Omejitve študij

Tradicionalno je povečanje D₂/D₃R razpoložljivost z [¹¹C] racloprid, kot smo opazili tukaj, smo interpretirali, da odražajo zmanjšanje sproščanja DA. Namesto tega nas naš model razlaga kot povečanje D₂/D₃R in / ali povečanje afinitete. Vendar pa naš model ne more izključiti možnosti, da se zmede, da bi na vezavo lahko vplivalo več kot en dejavnik.¹¹C] racloprid. V zvezi s tem je treba izvesti predklinične poskuse, ki uporabljajo bolj selektivne spojine, da bi raziskali, ali učinki kofeina na¹¹C] raclopridna vezava odraža spremembe v ekspresiji ali v afiniteti D₂/D₃R in ali ti učinki odražajo antagonizem kofeina pri A_2AR. Tudi zato, ker [¹¹C] racloprid se veže na oba D₂R in D₃R,⁵¹ ne moremo razlikovati, ali je povečanje striatnih BP pri kofeinu_ND odraža samo povečanje D₂R ali tudi v D₃R. Vendar pa v putamenu, kjer je relativna gostota D₃R je veliko nižja od vrednosti D₂R,⁵² učinki kofeina verjetno odražajo D₂R. Še ena možna zmota v naši raziskavi je, da kofein bistveno zmanjša možganski krvni pretok,⁵³ ki bi lahko vplivale na BP_ND ker se možganski krvni pretok razlikuje med možgani in striatumom.⁵⁴ Ker pa kofein v večjem obsegu zmanjša pretok možganske krvi v striatumu, kot pri cerebelumu,⁵⁴ to bi pripeljalo do zmanjšanja strijastega BP_ND, medtem ko smo pokazali nasprotno; to je zvišanje krvnega tlaka v strijatvi_ND z kofeinom, kar kaže, da naše ugotovitve niso posledica kofeinsko induciranih sprememb v možganskem krvnem pretoku. Čeprav metoda raclopride PET ne more razlikovati med presinaptičnim in postsinaptičnim D2 / D3R, je dejstvo, da je kofein antagonist na receptorjih A2A, ki so izraženi v srednjih živčnih nevronih, ki izražajo D2R, ne pa tudi v DA nevronih, kar vodi k domnevi, da so učinki postsinaptični. Še ena zmešnjava v naših študijah je učinek reda, ko so placebo vedno prejemali 2 h pred kofeinom. Vendar pa so študije, ki so ocenile ponovljivost ponovnega testiranja za vezavo racloprida (vključno z našo).⁵⁵^,⁵⁶ niso poročali o pomembnih razlikah med ukrepi, tudi če so bili ponovljeni ukrepi opravljeni na isti dan⁵⁷ v skladu s trenutno študijo, kar kaže, da učinek naročila verjetno ne bo upošteval naših ugotovitev. Ne moremo oceniti, ali so udeleženci lahko ugotovili, ali so prejeli kofein ali placebo, ker jih nismo vprašali na koncu študije. Končno nismo zbrali vzorcev krvi za epinefrin in noradrenalin, ki jih povečuje kofein.⁵⁸ Zato ne moremo izključiti prispevka kofeina v avtonomnem sistemu na vedenjske učinke kofeina. Kljub temu pa pomembna povezava med povečanjem razpoložljivosti D2R v VS in budnostjo kaže, da učinki kofeina na signalizacijo D2R prispevajo k njenim opozorilnim učinkom.

Na vrh strani

zaključek

Prikazujemo znatno povečanje D₂/D₃R razpoložljivost v striatumu z dajanjem kofeina, kar kaže, da kofein v odmerkih, ki jih uživa človek, ne poveča DA v striatumu. Namesto tega interpretiramo naše ugotovitve, ki kažejo, da so učinki povečanja DA kofeina v človeških možganih posredni in posredovani s povečanjem D₂/D₃R in / ali spremembe v D₂/D₃R afiniteta.

Na vrh strani

Konflikt interesov

Avtorji ne izražajo navzkrižja interesov.

Na vrh strani

Reference

Mitchell DC, Knight CA, Hockenberry J, Teplansky R, Hartman TJ. Vnos kofeina za pijačo v ameriškem Food Chem Toxicol 2014; 63: 136–142. | Člen | PubMed | ISI |
Cardenas L, Houle S, Kapur S, Busto UE. Peroralni D-amfetamin povzroči dolgotrajno izpodrivanje [11C] rakloprida, kot ga izmeri PET. Synapse 2004; 51: 27–31. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, Telang F sod. Učinki modafinila na dopamin in prenašalce dopamina v moških človeških možganih: klinične posledice. JAMA 2009; 301: 1148–1154. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L sod. Terapevtski odmerki peroralnega metilfenidata znatno povečajo zunajcelični dopamin v človeških možganih. J Neurosci 2001; 21: RC121. | PubMed | CAS |
Volkow ND, Tomasi D, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J sod. Dokazi, da pomanjkanje spanja zmanjšuje dopamin D2R v ventralnem striatumu v človeških možganih. J Neurosci 2012; 32: 6711–6717. | Člen | PubMed | ISI |
Wisor JP, Nishino S, Sora I, Uhl GH, Mignot E, Edgar DM. Dopaminergična vloga pri budnosti, ki jo povzročajo poživila. J Neurosci 2001; 21: 1787–1794. | PubMed | ISI | CAS |
Abi-Dargham A, Kegeles LS, Martinez D, Innis RB, Laruelle M. Dopaminsko posredovanje pozitivnih ojačevalnih učinkov amfetamina pri stimulativnih naivnih zdravih prostovoljcih: izhaja iz velike kohorte. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: 459–468. | Člen | PubMed | ISI |
Nguyen TL, Tian YH, You IJ, Lee SY, Jang CG. Pogojeni kraj, ki ga povzroča modafinil, daje prednost prek dopaminergičnega sistema pri miših. Synapse 2011; 65: 733–741. | Člen | PubMed | ISI |
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C sod. Okrepilni učinki psihostimulantov pri ljudeh so povezani s povečanjem možganskega dopamina in zasedenostjo receptorjev D (2). J Pharmacol Exp Ther 1999; 291: 409–415. | PubMed | ISI | CAS |
Wuo-Silva R, Fukushiro DF, Borcoi AR, Fernandes HA, Procopio-Souza R, Hollais AW sod. Potencial zasvojenosti z modafinilom in navzkrižna preobčutljivost s kokainom: predklinična študija. Addict Biol 2011; 16: 565–579. | Člen | PubMed | ISI |
Banerjee D, Vitiello MV, Grunstein RR. Farmakoterapija za prekomerno dnevno zaspanost. Sleep Med Rev 2004; 8: 339–354. | Člen | PubMed | ISI |
Chen JF, Xu K, Petzer JP, Staal R, Xu YH, Beilstein M sod. Nevroprotekcija s kofeinom in inaktivacijo adenozinskih receptorjev A (2 A) v modelu Parkinsonove bolezni. J Neurosci 2001; 21: RC143. | PubMed | CAS |
El Yacoubi M, Ledent C, Menard JF, Parmentier M, Costentin J, Vaugeois JM. Stimulativni učinki kofeina na gibalno vedenje miši se posredujejo z njegovo blokado receptorjev za adenozin A (2A). Br J Pharmacol 2000; 129: 1465–1473. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
Huang ZL, Qu WM, Eguchi N, Chen JF, Schwarzschild MA, Fredholm BB sod. Adenozinski receptorji A2A, ne pa tudi A1, posredujejo vzburjenje kofeina. Nat Neurosci 2005; 8: 858–859. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
Lazarus M, Shen HY, Cherasse Y, Qu WM, Huang ZL, Bass CE sod. Vzbujanje kofeina je odvisno od adenozinskih receptorjev A2A v lupini nucleus accumbens. J Neurosci 2011; 31: 10067–10075. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
Ferre S, Ciruela F, Woods AS, Lluis C, Franco R. Funkcionalni pomen heteromerjev nevrotransmiterskih receptorjev v centralnem živčnem sistemu. Trendi Neurosci 2007; 30: 440–446. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
Azdad K, Gall D, Woods AS, Ledent C, Ferre S, Schiffmann SN. Dopaminski receptorji D2 in adenozinski A2A uravnavajo NMDA-vzbujanje v akumenskih nevronih s heteromerizacijo receptorjev A2A-D2. Nevropsihoparmakologija 2009; 34: 972–986. | Člen | PubMed | ISI |
Trifilieff P, Rives ML, Urizar E, Piskorowski RA, Vishwasrao HD, Castrillon J sod. Odkrivanje interakcij antigenov ex vivo s testom neposredne ligacije: endogeni kompleksi receptorjev dopamin D2-adenozin A2A v striatumu. Biotehnike 2011; 51: 111–118. | PubMed | ISI |
Ferre S. Vloga centralnih naraščajočih nevrotransmiterskih sistemov v psihostimulantskih učinkih kofeina. J Alzheimers Dis 2010; 20 (priloga 1): S35 – S49. | PubMed | ISI |
Fredholm BB, Battig K, Holmen J, Nehlig A, Zvartau EE. Dejanja kofeina v možganih s posebnim poudarkom na dejavnikih, ki prispevajo k njegovi široki uporabi. Pharmacol Rev 1999; 51: 83–133. | PubMed | ISI | CAS |
Solinas M, Ferre S, You ZB, Karcz-Kubicha M, Popoli P, Goldberg SR. Kofein inducira sproščanje dopamina in glutamata v lupini nucleus accumbens. J Neurosci 2002; 22: 6321–6324. | PubMed | ISI |
Acquas E, Tanda G, Di Chiara G. Diferencialni učinki kofeina na prenos dopamina in acetilholina na možganskih področjih podgan, ki niso zdravile drog in so bile predhodno obdelane s kofeinom. Nevropsihoparmakologija 2002; 27: 182–193. | Člen | PubMed | ISI |
De Luca MA, Bassareo V, Bauer A, Di Chiara G. Kofein in akumenski lupin dopamin. J Neurochem 2007; 103: 157–163. | PubMed | ISI |
Kaasinen V, Aalto S, Nagren K, Rinne JO. Dopaminergični učinki kofeina na človeški striatum in talamus. Neuroreport 2004; 15: 281–285. | Člen | PubMed | ISI |
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R sod. Slikovno preskušanje endogenega dopaminskega tekmovanja z [11C] raklopridom v človeških možganih. Synapse 1994; 16: 255–262. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
Wang GJ, Volkow ND, Hitzemann RJ, Wong C, Angrist B, Burr G sod. Vedenjski in kardiovaskularni učinki intravenskega metilfenidata pri običajnih osebah in uživalcih kokaina. Eur Addict Res 1997; 3: 49–54. | Člen |
Fischman MW, Foltin RW. Uporabnost meritev subjektivnih učinkov pri ocenjevanju odgovornosti za zlorabo drog pri ljudeh. Br J Addict 1991; 86: 1563–1570. | Člen | PubMed |
Liguori A, Hughes JR, Grass JA. Absorpcija in subjektivni učinki kofeina iz kave, kole in kapsul. Pharmacol Biochem Behav 1997; 58: 721–726. | Člen | PubMed | ISI |
Tanaka E. Hkratno določanje kofeina in njegovih primarnih demetiliranih presnovkov v človeški plazmi z visoko zmogljivo tekočinsko kromatografijo. J Chromatogr 1992; 575: 311–314. | Člen | PubMed |
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ sod. Zmanjšana razpoložljivost dopaminskih receptorjev D2 je povezana z zmanjšano čelno presnovo pri osebah, ki uživajo kokain. Synapse 1993; 14: 169–177. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
Lelo A, Birkett DJ, Robson RA, Miners JO. Primerjalna farmakokinetika kofeina in njegovih primarnih demetiliranih presnovkov paraksantin, teobromin in teofilin pri človeku. Br J Clin Pharmacol 1986; 22: 177–182. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
Friston KJ, Holmes AP, Poline JB, Grasby PJ, Williams SC, Frackowiak RS sod. Ponovno obiskana analiza časovne serije fMRI. Neuroimage 1995; 2: 45–53. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Razmerna prostorninska razmerja brez vzorčenja krvi iz grafične analize podatkov PET. J Cereb Blood Flow Metab 1996; 16: 834–840. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F. Zasvojenost: onkraj dopaminskega vezja. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 15037–15042. | Člen | PubMed |
Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, Delcroix N sod. Avtomatizirano anatomsko označevanje aktivacij v SPM z uporabo makroskopske anatomske parcelacije možganov z enim predmetom MNI MRI. Neuroimage 2002; 15: 273–289. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
Martinez D, Slifstein M, Broft A, Mawlawi O, Hwang DR, Huang Y sod. Slikovni prenos človeškega mezolimbičnega dopamina s pozitronsko emisijsko tomografijo. Del II: Z amfetaminom sproščeno sproščanje dopamina v funkcionalnih oddelkih striatuma. J Cereb Blood Flow Metab 2003; 23: 285–300. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
Iizuka Y, Sei Y, Weinberger DR, Straub RE. Dokazi, da protein BLOC-1 protein disbindin modulira internalizacijo dopaminskih receptorjev D2 in signalizacijo, ne pa internalizacije D1. J Neurosci 2007; 27: 12390–12395. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
Bartlett SE, Enquist J, Hopf FW, Lee JH, Gladher F, Kharazia V sod. Odzivnost na dopamin se uravnava s ciljno razvrščanjem receptorjev D2. Proc Natl Acad Sci ZDA 2005; 102: 11521–11526. | Člen | PubMed | CAS |
Ginovart N, Wilson AA, Hussey D, Houle S, Kapur S. Uregulacija D2-receptorja je odvisna od časovnega poteka zasedenosti D2: vzdolžna študija [11C] -rakloprida PET pri mačkah. Nevropsihofarmakologija 2009; 34: 662–671. | Člen | PubMed | ISI |
Xu ZC, Ling G, Sahr RN, Neal-Beliveau BS. Asimetrične spremembe dopaminskih receptorjev v striatumu po enostranskem izčrpavanju dopamina. Brain Res 2005; 1038: 163–170. | Člen | PubMed | ISI |
Li Y, Roy BD, Wang W, Zhang L, Zhang L, Sampson SB sod. Identifikacija dveh funkcionalno ločenih endosomskih poti recikliranja za receptor dopamina D (2). J Neurosci 2012; 32: 7178–7190. | Člen | PubMed | ISI |
Hillion J, kanali M, Torvinen M, Casado V, Scott R, Terasmaa A sod. Koagregacija, koternalizacija in kodesenzibilizacija adenozinskih receptorjev A2A in dopaminskih receptorjev D2. J Biol Chem 2002; 277: 18091–18097. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
Borroto-Escuela DO, Romero-Fernandez W, Tarakanov AO, Ciruela F, Agnati LF, Fuxe K. O obstoju možnega kompleksa A2A-D2-beta-Arrestin2: A2A agonistična modulacija rekrutacije beta-arestin2, ki jo povzroča agonist D2. J Mol Biol 2011; 406: 687–699. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
Huang L, Wu DD, Zhang L, Feng LY. Modulacija antagonista receptorja A (2) na internalizaciji receptorja D (2) in fosforilacija ERK. Acta Pharmacol Sin 2013; 34: 1292–1300. | Člen | PubMed | ISI |
Biaggioni I, Paul S, Puckett A, Arzubiaga C. Kofein in teofilin kot antagonisti adenozinskih receptorjev pri ljudeh. J Pharmacol Exp Ther 1991; 258: 588–593. | PubMed | ISI | CAS |
Schwierin B, Borbely AA, Tobler I. Učinki N6-ciklopentiladenozina in kofeina na regulacijo spanja pri podganah. Eur J Pharmacol 1996; 300: 163–171. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
Ferre S, Ciruela F, Borycz J, Solinas M, Quarta D, Antoniou K sod. Heteromeri adenozinskih A1-A2A receptorjev: nove tarče za kofein v možganih. Front Biosci 2008; 13: 2391–2399. | Člen | PubMed | ISI |
Dassesse D, Massie A, Ferrari R, Ledent C, Parmentier M, Arckens L sod. Funkcionalna striatna hipodopaminergična aktivnost pri miših, ki nimajo receptorjev za adenozin A (2A). J Neurochem 2001; 78: 183–198. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D. Odvisnostna vezja v človeških možganih. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2012; 52: 321–336. | Člen | PubMed | ISI |
Dews PB, O'Brien CP, Bergman J. Kofein: vedenjski učinki umika in s tem povezana vprašanja. Food Chem Toxicol 2002; 40: 1257–1261. | Člen | PubMed | ISI |
Levant B, Grigoriadis DE, De Souza EB. Relativna afiniteta dopaminergičnih zdravil pri dopaminskih receptorjih D2 in D3. Eur J Pharmacol 1995; 278: 243–247. | Člen | PubMed | ISI |
Searle G, Beaver JD, Comley RA, Bani M, Tziortzi A, Slifstein M sod. Slikanje dopaminskih receptorjev D3 v človeških možganih s pozitronsko emisijsko tomografijo, [11C] PHNO in selektivnim antagonistom receptorjev D3. Biol Psihiatrija 2010; 68: 392–399. | Člen | PubMed | ISI |
Cameron OG, Modell JG, Hariharan M. Kofein in človeški možganski pretok krvi: študija pozitronske emisijske tomografije. Life Sci 1990; 47: 1141–1146. | Člen | PubMed | ISI | CAS |
Vidyasagar R, Greyling A, Draijer R, Corfield DR, Parkes LM. Vpliv črnega čaja in kofeina na regionalni možganski pretok krvi, izmerjen z arterijskim ožemanjem. J Cereb Blood Flow Metab 2013; 33: 963–968. | Člen | PubMed | ISI |
Kodaka F, Ito H, Kimura Y, Fujie S, Takano H, Fujiwara H sod. Preskusite ponovljivo ponovljivost vezave receptorja za dopamin D2 / 3 v človeških možganih, izmerjeno s pomočjo PET z [11C] MNPA in [11C] raklopridom. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; 40: 574–579. | Člen | PubMed | ISI |
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R sod. Ponovljivost ponavljajočih se meritev vezave ogljika-11-rakloprida v človeških možganih. J Nucl Med 1993; 34: 609–613. | PubMed | ISI | CAS |
Alakurtti K, Aalto S, Johansson JJ, Nagren K, Tuokkola T, Oikonen V sod. Ponovljivost vezave na striatni in talamični dopaminski receptor D2 z uporabo [11C] rakloprida z pozitronsko emisijsko tomografijo z visoko ločljivostjo. J Cereb Blood Flow Metab 2011; 31: 155–165. | Člen | PubMed | ISI |
Riksen NP, Rongen GA, Smits P. Akutni in dolgoročni kardiovaskularni učinki kave: posledice za koronarno srčno bolezen. Pharmacol Ther 2009; 121: 185–191. | Člen | PubMed | ISI | CAS |

Na vrh strani

Priznanja

Colleen Shea, Pauline Carter, Karen Apelskog in Ruben Baler se zahvaljujemo za njihove prispevke. To raziskavo je podprl Intramuralni raziskovalni program NIHAA.

Hitre povezave