Razlike v razpoložljivosti in reakciji D2 dopaminskih receptorjev na novost pri moških opicah, ki so v socialnem okolju, med abstinenco zaradi kokaina (2010)

PRIPOMBE: dokazuje, da imajo živali, ki prevladujejo, višje ravni D2 receptorjev in trajajo dlje, preden preiskujejo nov izdelek, ki je bil vstavljen v kletko. Pri ljudeh prevlada pomeni, da se dobro počutite v sebi in svojem življenju. Manj privlačna novost pomeni, da je manj verjetno, da bi postali zasvojeni in zadovoljni s tem, kar imate.

Psihofarmakologija (Berl). 2010 Mar;208(4):585-92. doi: 10.1007/s00213-009-1756-4.

Czoty PW1, Gage HD, Nader MA.

Minimalizem

Utemeljitev

Študije pri opicah, ki so nastanjene v družbi, so pokazale vpliv položaja v hierarhiji družbene prevlade na receptorje D2 v možganih in okrepljevalne učinke kokaina, ki se po dolgotrajni samouporabi kokaina razprši.

Cilj

Cilji študije so bili preučiti učinke abstinence od kokaina na receptorje D2 v družabnih opicah in razširiti vedenjske karakterizacije na merila reaktivnosti na nov objekt.

Materiali in metode

Uporabljenih je bilo dvanajst družbenih moških opic cynomolgus z obsežnimi izkušnjami s samo-dajo kokaina (povprečni življenjski vnosi 270 in 215 mg / kg za prevladujoče in podrejene opice). Apstinenca je trajala približno 8 mesecev, po tem ko je bila razpoložljivost D2 receptorjev ocenjena s pozitronsko emisijsko tomografijo in D2 ligandom [18F] fluorokleboprid. Reakcijo na novost smo ocenili tudi pri teh osebah in devetih individualno nastanjenih opicah.

Rezultati

Med abstinenco je bila razpoložljivost D2 receptorjev v kaudatnem jedru bistveno večja pri prevladujočih v primerjavi s podrejenimi opicami. Povprečna latenca, ki se je dotaknila novega objekta, je bila bistveno višja tudi pri prevladujočih opicah v primerjavi s podrejenimi ali posamično nastanjenimi opicami. Pri družbeno izkušenih opicah so opazili pomembno pozitivno korelacijo med razpoložljivostjo in latencami D2 receptorjev caudatnega jedra za dotik novega objekta.

Sklepi

Čeprav kronična samokontrola kokaina zmanjšuje zmožnost družbene prevlade, da bi spremenila razpoložljivost in občutljivost D2 receptorjev na okrepitvene učinke kokaina, se ta vpliv ponovno pojavlja med abstinenco. Poleg tega podatki kažejo, da lahko predhodne izkušnje s socialnim prevladujočim položajem povzročijo daljše latence kot odziv na novost - osebnostna lastnost, povezana z nizko ranljivostjo do zlorabe kokaina.

ključne besede: Socialni položaj, reakcija na novost, slikanje PET, ranljivost, nečloveški primati

Prejšnja dela pri primatih, ki niso v človeškem življenju, so pokazala, da je bila razpoložljivost receptorjev dopamina (DA) D2, ocenjena s pozitronsko emisijsko tomografijo (PET), večja pri dominantnih opicah v primerjavi s podrejenimi živalmi (Grant et al. 1998; Morgan et al. 2002). V eni od teh študij se je razpoložljivost receptorjev D2 povečala za približno 20% pri opicah, ki so dosegle prevlado, vendar se pri podrejenih ni spremenila (Morgan et al. 2002). Te spremembe v razpoložljivosti D2 receptorjev so imele vedenjske posledice, tako da so prevladujoče opice samostojno aplicirale znatno manj kokaina v primerjavi s podrejenimi živalmi. Tako se zdi, da so visoke ravni receptorjev D2 "zaščitile" prevladujoče opice od okrepitve kokaina, ki je skladen s podatki pri ljudeh in laboratorijskih živalih (Volkow et al. 1999; Thanos et al. 2001; Nader et al. 2006; Dalley et al. 2007).

Te študije so pokazale, da lahko položaj v socialni hierarhiji vpliva na ranljivost za okrepitev učinkov kokaina med zgodnjo izpostavljenostjo; manj pa je znanega o vplivu družbenega ranga pri opicah z obsežno zgodovino kokainske samouprave. Pri zgoraj opisanih opicah, ki so bile nameščene v skupini, niso opazili razlik v razpoložljivosti D2 receptorjev in samouporabi kokaina, povezane s socialnim rangom.Czoty et al. 2004). Vpliv socialnega okolja se je sčasoma razpršil, domnevno zaradi posrednih farmakoloških učinkov kokaina na receptorje D2. Primarni cilj te študije je bil ugotoviti, ali se bodo razlike v razpoložljivosti D2 receptorjev, ki so povezane z družbo, ponovno pojavile med abstinenco zaradi kokaina ali, alternativno, ali je dolgotrajna izpostavljenost kokainu trajno spremenila možgane, tako da nevplastičnost, povezana s socialnim rangom, ni več mogoče.

Drugi cilj te študije je bil preučiti razmerje med razpoložljivostjo D2 receptorjev in merami osebnostnih lastnosti pri opicah, ki so bile izkušene s kokainom. Predklinične študije so vzpostavile povezavo med vidiki osebnosti in ranljivostjo do zlorabe snovi (Dawe in Loxton 2004; Verdejo-Garcia et al. 2008). Pri laboratorijskih živalih lahko ukrepi različnih vidikov impulzivnosti, kot je reakcija na novost, napovejo občutljivost za vedenjske učinke psihostimulantov, povezanih z zlorabo (npr. Piazza et al. 1989, 2000; Bardo et al. 1996; Perry et al. 2005; Dalley et al. 2007). Visoko iskanje novosti je na splošno povezano z nižjo razpoložljivostjo receptorjev D2, višjimi nivoji zunajceličnega DA in povečano ranljivostjo za samo-dajanje zdravil (Piazza et al. 1991; Hooks et al. 1991; Rouge-Pont et al. 1993; Dalley et al. 2007). V tej študiji smo ocenili razmerje med reakcijo na novost in razpoložljivost D2 receptorjev v kaudatnem jedru in putamenu pri družbeno nastanjenih opicah s kokainom; Latentnost, ki se je dotaknila novega objekta, so primerjali s podatki iz individualno nameščenih kontrolnih opic kokaina. Na podlagi razmerja med razpoložljivostjo D2 receptorjev in ukrepi za iskanje novosti pri podganah smo domnevali, da bodo prevladujoči opici manj reaktivni kot podrejeni (tj. Daljše latence na dotik novega objekta) in da bodo razlike v družbenem rangu glede reakcij na novost vzporednih razlik v razpoložljivosti D2 receptorjev.

Materiali in metode

Predmeti

Enaindvajset odraslih moških cinomolgus opic (Macaca fascicularis) je služil kot predmet. Dvanajst teh opic je imelo zgodovino, da so bile nastanjene v skupinah po tri ali štiri leta več kot 2 let (Czoty et al. 2004, 2005b). Na začetku teh poskusov je šest opic živelo v dveh družbenih skupinah po tri opice na skupino, šest opic pa je bilo med seboj nameščenih. Vsi 12 so imeli samostojno uporabo kokaina več dni na teden za več kot 2 let, bodisi po načrtu kokaina s fiksnim razmerjem (FR).Czoty et al. 2004) ali sočasni časovni razpored predstavitve hrane in kokaina (Czoty et al. 2005b). Med prevladujočimi in podrejenimi opicami ni bilo razlik v povprečni življenjski dobi ali uživanju kokaina iz preteklih let, čeprav je bil prvi v nekoliko prevladujočih opicah (Tabela 1). Preostalih devet opic je bilo posamično nastanjenih in ni bilo predhodno izpostavljenih kokainu. Te živali so bile vključene, da bi lahko bolje ocenili vpliv socialnih stanovanj na naš primarni končni cilj (reaktivnost na nov objekt). Vsaka opica je bila opremljena z najlonskim ovratnikom (Primate Products, Redwood City, CA, ZDA) in usposobljena za mirno sedenje na standardnem naslonjalnem stolu za primate (izdelki iz primatov) s pomočjo posebej izdelanega droga iz nerjavečega jekla, ki je pritrjen na ovratnik (izdelki iz primata). . Opice so bile tedensko stehtane in hranjene z zadostno količino hrane (Purina Monkey Chow in sveže sadje in zelenjava) za vzdrževanje telesne teže na približno 95% proste hrane. Telesne teže, ki so povprečje 5.3 kg (SEM, 0.7 kg), se niso bistveno spremenile med abstinenco in se niso razlikovale med prevladujočimi in podrejenimi opicami. V hišni kletki je bila voda na voljo ad libitum.

Tabela 1  

Opis zgodovin kokaina opic (miligramov na kilogram), trajanja abstinence (dni) in obnašanja med operacijo med abstinenco, v skladu s socialnim statusom

Opice so živele v kletkah iz nerjavnega jekla (0.71 × 1.73 × 1.83 m; Allentown Caging Equipment, Co, Allentown, NJ, ZDA) z odstranljivimi pregradami iz žične mreže, ki ločujejo opice na kvadrante (0.71 × 0.84 × 0.84 m). Opice, ki so bile nastanjene v družbi, so bile ločene vsak dan več ur med operantnimi vedenjskimi sejami in hranjenjem; za samostojno nastanjene opice so ostale na mestu. Socialni status je bil predhodno določen za vsako opico glede na rezultate agonističnih srečanj s postopki, podobnimi prej opisanim (glej Kaplan et al. 1982; Czoty et al. 2005b, 2009). Na kratko, dva opazovalca sta ločeno izvedla več opazovalnih sej 15-min na pisalo. Agresivno, podrejeno in pripadajoče vedenje je bilo zabeleženo v skladu s prej opisanim etogramom (glej tabelo 1 v Morgan et al. 2000) z uporabo programske opreme Noldus Observer (Noldus Information Technology; Wageningen, Nizozemska). V teh sejah osrednjih skupin so bili zabeleženi tako pobudniki kot prejemniki vedenja. Opica v vsakem injekcijskem peresu, ki je napadala vse druge in se ni predala nikomur, je bila uvrščena na #1 (najbolj prevladujoča). Opica, ki je bila najbolj podrejena, je pokazala nizko frekvenco agresivnega vedenja in je bila predana vsem drugim opicam v pero. V vsakem peresu treh opic je opica, ki je bila uvrščena na # 2, predana najbolj prevladujoči opici in napadena proti najbolj podrejeni opici; tako so bile hierarhije v boksih, ki so sestavljale tri opice, linearne in prehodne. Za sedanje študije so bili prevladujoči (# 1-rangirani) opicen= 5), in vse druge opice so veljale za podrejene (n= 7). Nastanitev in ravnanje z živalmi ter vsi poskusni postopki so bili izvedeni v skladu z nacionalnim raziskovalnim svetom 2003 Smernice za nego in uporabo sesalcev pri nevroznanosti in vedenjskih raziskavah in jih je odobril odbor za oskrbo živali in uporabo Univerze Wake Forest. Okoljska obogatitev je bila zagotovljena, kot je opisano v odboru za nego živali in rabi v okviru programa za obogatitev okolja primarnih gozdov Univerze Wake Forest.

MR in PET slikanje

Anatomsko predstavitev možganov je bila pridobljena za vsako opico, ki je bila nameščena v družbi, z uporabo magnetnoresonančnega slikanja (MRI). Približno 20 min pred skeniranjem so bili subjekti anestezirani s ketaminom (15 mg / kg, im) in prepeljani v napravo za MRI. Anestezijo smo vzdrževali med postopkom skeniranja s ketaminskimi dodatki, kadar je bilo to potrebno. 3D razvajen gradient-opozoril pridobitev v stalnih stanju možganov slike so bile pridobljene (echo čas 5, čas ponovitve 45, flip kot 45, sprejemnik pasovne širine 15.6 kHz, vidno polje (FOV) 18 cm, 256 × 192 matrika, debelina rezine 2 mm, število vzbujanj 3) z 1.5-T GE Signa NR skenerjem (GE Medical Systems). Celotne možganske slike z utežmi T1 so bile uporabljene za anatomsko definiranje sferičnih področij (ROI), vključno z desnim in levim jedrom ovratnika, putamenom (radij 0.5 mm) in cerebelumom (radij 0.8 mm), za kasnejšo registracijo s slikami PET. Osebno nastanjenih živali niso proučevali s PET.

Med abstinenco so v vsaki opici izvedli PET skeniranje za merjenje razpoložljivosti D2 receptorjev z uporabo radioliganda receptorja D2 [18F] fluoroclebopride (FCP), ki se ne razlikuje med podtipi podobne družine D2 (tj.2, D3in D4 receptorje; Mach et al. 1996). Trajanje abstinence od kokaina se ni bistveno razlikovalo med prevladujočimi in podrejenimi opicami (Tabela 1). Pred vsako študijo smo opice anestezirali z 10 mg / kg ketamina in jih prenesli v PET center. Podrobnosti o [18F] sinteza FCP, protokol za zbiranje podatkov PET, postopek vzorčenja krvi in ​​analiza metabolitov so bili v celoti opisani prej (Mach et al. 1993a, b, 1996, 1997; Nader et al. 1999). Na kratko, arterijski in venski kateter smo vstavili s perkutano palico za vzorčenje krvi in ​​injiciranje sledilca. Dali so paralitično sredstvo (0.07 mg / kg vekuronij Br, iv) in prezračevanje vzdrževalo respirator skozi celotno 3-h PET skeniranje. V celotni študiji so dajali dodatne odmerke vekuronija (0.1 mg / h). Telesna temperatura se je ohranjala pri 40 ° C, vitalni znaki (srčni utrip, krvni tlak, hitrost dihanja in temperatura) pa so bili spremljani med postopkom skeniranja.

Slike so bile pridobljene na skenerju General Electric Advance NXi PET. V enem samem skeniranju je Advance NXi zagotovil 35 prečne rezine z 4.25-mm razmikom med središči na osno vidno polje 15.2-cm. Transaksialna ločljivost optičnega bralnika se giblje od 3.8 mm v središču FOV do 7.3 mm radialno in 5.0 mm tangencialno pri polmeru 20 cm, ko je rekonstruirana z rampnim filtrom. Njegova osna ločljivost se giblje od 4.0 mm v sredini do 6.6 mm pri polmeru 20 cm, ko je rekonstruirana z rampnim filtrom. Za več informacij o delovanju tega skenerja glej DeGrado et al. (1994). Na začetku skeniranja je približno 5 mCi od [18F] FCP smo injicirali, čemur je sledila 3 ml heparinizirane fiziološke raztopine. Opravljeni so bili posnetki in slike so bile registrirane na MRI vsakega subjekta (glej Czoty et al. 2005a). Za koncentracije radioaktivnega radioaktivnega zaznavala v ROI, ki so bile opredeljene na so-registriranem MRI vsakega posameznika, so bile ustvarjene krivulje tkivno-časovne aktivnosti. Porazdelitveni volumski koeficienti (DVR) za kaudatno jedro in putamen so bili izračunani z uporabo možganske celice kot referenčne regije in grafične metode Logan et al. (1996). Tako je DVR služil kot indeks posebnih18F] FCP vezava v vsakem ROI.

Odziv na hrano

Med abstinenco od kokaina osem opic ni prejelo nobene druge droge. Tri opice (C-6528, C-6628 in C-6629) so pred vedenjskimi sejami, v katerih so se odzivale pod sočasni FR razpoložljivost hrane in fiziološke raztopine (Czoty et al. 2005b). V nekaj mesecih je bil C-6526 izpostavljen 4.7 mg / kg benzodiazepinskega midazolama v skladu s sočasno razporeditvijo razpoložljivosti hrane in midazolama (neobjavljene študije). Vsaj 4.5 mesecev je minilo po izpostavljenosti zdravilu pred PET skeniranjem. V tem času in v času trajanja abstinence pri vseh živalih so opice sodelovale v vedenjskih študijah približno enkrat na teden zaradi vzdrževanja operantskega vedenja po prekinitvi sej samouprave. Vsak dan so bile opice ločene z razdelitvijo kletke v kvadrante. Nato je vsaka opica sedela v naslonjalnem stolu in postavljena v prezračevano zvočno-dušilno komoro (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates, East Fairfield, VT, USA). Med sejo so odzivi 50 na delujočem vzvodu (FR50) privedli do dostave peletov 1-g. Seje so trajale, dokler niso pridobili okrepitve za 30 ali je minilo 60 min, kar je nastopilo prej.

Odziv na novost

Med abstinenco zaradi kokaina v opicah, ki so bile nastanjene v socialnem okolju, in pri vseh posamično nastanjenih živalih, je bila določena latenca za dotik novega objekta. Najprej je bila odstranjena opica v kletki ob domači kletki subjekta, razdelek je bil odstranjen med kletkami in subjekt je bil premaknjen v sosednjo kletko. Nato smo zamenjali pregrado in postavili nov predmet, škatlo z merami 30.5 × 20.3 × 20.3 cm, izdelano iz črnega pleksi stekla. Nazadnje je bila particija ponovno odstranjena in zabeležena je bila latenca opice, ki se je dotaknila predmeta. Če se opica ni dotaknila predmeta v 15 min, je bila dodeljena ocena 900 s. Vse seje so posneli in posneli opazovalec, slep za družbeni položaj opice. Čeprav je bilo nekoliko poljubno, je najdaljše trajanje 900-a temeljilo na predhodnih podatkih (A Bennett in P Pierre, neobjavljeno) in je bilo vzpostavljeno pred začetkom tega poskusa.

Analiza podatkov

DVR-ji v kaudatnem jedru in putamenu so primerjali s prevladujočimi in podrejenimi opicami t preskusov. V zvezi z reaktivnostjo novih objektov, ker se nekateri prevladujoči opici niso dotaknili predmeta v 900 s in so bili tako dodeljeni rezultatu 900, je bila uporabljena (neparametrična) Kruskal-Wallisova enosmerna analiza variance (ANOVA), ki ji je sledil post hoc Mann - Whitney U preskusov. Nazadnje, v opicah, ki so nastanjene v družbi, korelacije med latencami, ki se dotikajo novega objekta in [18F] FCP DVR v repnem jedru in putamenu smo izračunali z uporabo (neparametričnega) Spearmanovega koeficienta korelacije ranga. V vseh primerih so se razlike štele za statistično pomembne, ko p

Rezultati

Slikanje PET med abstinenco

Povprečni DVR v kavdatnem jedru je bil bistveno višji pri prevladujočih opicah v primerjavi s podrejenimi opicami (t10= 2.96, p<0.05; Slika 1). Dominantni opici so imeli tudi višji povprečni DVR v putamenu, vendar ta razlika ni dosegla statistične pomembnosti (p= 0.121).

Slika 1  

Razpoložljivost D2 receptorjev ([18F] FCP DVR) v repnem jedru in putamenu v petih dominantnih (D) in sedem podrejenih (S) opice. Pisma označujejo posamezne opice (glej Tabela 1). Vodoravna črta označuje srednjo vrednost18F] FCP DVR. *p

Odziv na hrano med abstinenco

Povprečne (± SEM) številke ojačevalcev in povprečne (± SEM) stopnje odziva (odzivi na sekundo) v zadnjih petih vedenjskih sejah pred opažanjem PET opic na \ t Tabela 1. Nobena od teh spremenljivk se ni razlikovala po vrstah, kot je bilo ugotovljeno t teste.

Odziv na novost

Kruskal-Wallis ANOVA je pokazala glavni učinek skupine na latenco na dotik novega objekta (K= 8.73, p<0.05). Kot je prikazano v Slika 2, latence prevladujočih opic na dotik novega predmeta so bile bistveno daljše od tistih podrejenih (Mann – Whitney) U= 3.00, p<0.05) in opice v posameznih nastanitvah (Mann – Whitney U= 2.00, p<0.01). Zadnji dve skupini se med seboj nismo bistveno razlikovali. Poleg tega so pri opicah s socialno izkušnjo opazili pomembno pozitivno povezavo med latenco dotika novega predmeta in razpoložljivostjo receptorjev D2 v kavdatem jedru (Slika 3; Spearman rho = 0.663, p<0.05), vendar ne v putamenu (Spearman rho = 0.4718, p= 0.122).

Slika 2  

Zakasnitev v sekundah za dotik novega objekta v petih prevladujočih (DOM), sedem podrejenih (SUB) in devet posamezno nastanjenih (IND) opice. Pisma označujejo posamezne opice (glej Tabela 1), *p
Slika 3  

Razmerje med razpoložljivostjo D2 receptorjev ([18F] FCP DVR) v repnem jedru ali putamenu in reakcija na novost (latenca v sekundah, da se dotakne novega predmeta) v družabnih opicah

Razprava

Prejšnje raziskave pri opicah so pokazale, da je doseganje družbenega prevladujočega položaja povezano s povečanjem razpoložljivosti D2 receptorjev v bazalnih ganglijih in manjšo občutljivostjo na okrepitvene učinke kokaina v primerjavi s podrejenimi opicami (Morgan et al. 2002). Podatki so nadalje pokazali inverzno razmerje med razpoložljivostjo in občutljivostjo D2 receptorjev na okrepitvene učinke kokaina, kot so opazili pri drugih študijah na laboratorijskih živalih in ljudeh (Volkow et al. 1999; Thanos et al. 2001; Nader et al. 2006; Dalley et al. 2007). Po več letih samostojne uporabe kokaina so se razpoložljivost D2 receptorjev v kaudatnem jedru in putamenu razlikovala med dominantnimi in podrejenimi opicami, kljub nadaljevanju socialnih stanovanj (Czoty et al. 2004). V tej študiji so se razlike v razpoložljivosti D2 receptorjev, povezane z rangom, ponovno pojavile, medtem ko so opice ostale v družbi med abstinenco zaradi samo-dajanja kokaina. Po približno 8 mesecih abstinence od kokaina je bila povprečna razpoložljivost D2 receptorjev v repnem jedru dominantnih opic 26% višja kot pri podrejenih - statistično pomemben učinek. Razpoložljivost D2 v putamenu je bila pri dominantnih opicah 15% višja kot pri podrejenih, vendar je bila variabilnost med posamezniki dovolj velika, da je izključila statistično pomembnost. Ti podatki zagotavljajo dokaze o nevroplastičnosti, tako da so kljub večletni izpostavljenosti kokainu 5 dni / tednu receptorji možganov D2 ostali odzivni na okoljske dejavnike, ko je bila izpostavljenost kokainu prekinjena. Poleg tega so bile prevladujoče opice manj reaktivne na novost kot podrejeni in ta ukrep je bil pozitivno povezan z razpoložljivostjo D2 receptorjev v caudate jedru.

Naša prvotna študija je pokazala, da se je razpoložljivost D2 receptorjev povečala pri opicah, ki so postale prevladujoče, vendar v podrejenih ni bila spremenjena (Morgan et al. 2002). Konceptualizirali smo hierarhijo prevladujočega položaja kot kontinuum socialnih izkušenj, ki segajo od nedvoumnega stresa, ki ga doživljajo podrejene opice do obogatitve okolja, ki ga doživljajo prevladujoče živali (Nader in Czoty 2005). Tako je ena od razlag teh rezultatov ta, da je bila razlika v razpoložljivosti D2 receptorjev, ugotovljena po 8 mesecih abstinence, posledica izpostavljenosti obogatitvi okolja prevladujočim opicam. Na začetku teh poskusov smo želeli to hipotezo natančneje oceniti z določitvijo odstotne spremembe posameznih opic.18F] DVR DVR tik pred (tj. Czoty et al. 2005b) in med abstinenco. Na žalost je bila ta primerjava zapletena zaradi sprememb v družbenem položaju, ki so se pojavile med abstinenco nekaterih opic. Možno je, da na trenutne rezultate vplivajo individualne razlike v stopnjah ali obsegu okrevanja od zmanjšanja razpoložljivosti D2 receptorjev, ki je posledica dolgotrajnega samo-dajanja kokaina, kar smo prej dokazali pri individualno nastanjenih rezusnih opicah (Nader et al. 2006). Vendar je treba omeniti, da je povprečen vnos kokaina v preteklem letu pri opicah Nader et al. (2006) Študija je bila skoraj desetkrat višja kot pri opicah (787.8 ± 128.0 mg / kg v primerjavi z 84.4 ± 29.7 mg / kg). Čeprav ta vprašanja otežujejo razumevanje mehanizmov, po katerih so se dominantne in podrejene opice razlikovale glede razpoložljivosti D2 receptorjev, so po približno 8 mesecih abstinence prevladujoči DVR-ji opic precej višji kot pri podrejenih. Klinični pomen te ugotovitve je v dokazu plastičnosti sistemov možganskih DA receptorjev, ki jih poganja okolje, kar kaže, da lahko možgani kokain-odvisnega posameznika ostanejo odzivni na pozitivne spremembe v okolju.

Dodatni cilj teh študij je bil preučiti razmerje med socialnimi izkušnjami, razpoložljivostjo D2 receptorjev in odzivom na novost - značilnost, ki je bila povezana s povečano ranljivostjo zaradi okrepitve učinkov zlorabljenih drog (npr. Piazza et al. 1989, 2000; Bardo et al. 1996). V tej študiji je bila povprečna latenca dominantnih opic, da se dotaknejo novega objekta, ki je bil postavljen v domačo kletko, bistveno daljša kot pri podrejenih in individualno nastanjenih opicah, kar kaže, da je izkušnja prevladujočega (tj. Obogatitev okolja) zmanjšala ta ukrep. reakcija na novost. Pomembno je omeniti, da so prejšnje študije preučevale začetne izkušnje subjektov s kokainom, medtem ko so opice v sedanjih študijah imele bogate izkušnje s samozdravljenim kokainom. Zato je pomembna posledica teh rezultatov ta, da vpliv družbene prevlade na reakcijo na novost ni bil odpravljen zaradi zgodovine uživanja kokaina v opicah. Druga alternativna razlaga je, da so posamezne razlike lahko predrasle do socialnih stanovanj in vplivale na vzpostavitev morebitnega ranga. To pomeni, da je verjetno, da bodo opice, ki kažejo večjo reaktivnost na novost, bolj podrejene. Podpiranje te možnosti, latenca ženske opice cinomolgus, da se dotaknejo novega objekta, ki je bil ocenjen pred socialnimi stanovanji, je napovedovala morebitno socialno razvrstitev in smer učinkov je bila podobna tistim, ki so jih opazili v tej študiji (Riddick in sod. 2009). V tej študiji pa so bile latence moških opic, ki so bile posamično nastanjene, majhne, ​​z majhno variabilnostjo med posamezniki, da bi lahko nakazali, da bi lahko napovedali prihodnji družbeni položaj. Dejansko, ko so bili ti opici končno postavljeni v družbene skupine, končni rang ni bil napovedan z latencami, ki bi se dotaknile novega objekta (ni prikazano). Vendar je treba opozoriti, da je v tej študiji neposredna primerjava opic s socialnimi izkušnjami ali brez njih lahko zmedena zaradi izkušenj s samo-dajočim kokainom. Dejavnike, ki so podlaga za razliko med rezultati pri moških in ženskah opicah, je treba raziskati, vendar je to lahko posledica relativno majhne velikosti vzorca v tej študiji.

Glede na to, da so imeli prevladujoči opici bistveno višjo razpoložljivost receptorjev D2 jedra in višje latence, da bi se dotaknili novega predmeta, ni presenetljivo, da sta bili zadnji dve merili pozitivno povezani. Ti podatki so skladni s podatki PET pri ljudeh, ki kažejo na obratno razmerje med iskanjem novosti in razpoložljivostjo D2 receptorjev (Zald in sod. 2008) in nadalje podpirati povezavo med dopaminskimi receptorji D2 in temperamentnimi spremenljivkami, ki se odražajo v laboratorijskih ocenah različnih dimenzij impulzivnosti, vključno z iskanjem novosti. Radiološki merilnik, uporabljen v tej študiji, FCP, se veže na D2, D3in D4 podtipov receptorjev D2; genetske študije so vključile te podvrste v posredovanje reakcije na novost in druge ukrepe, povezane z impulzivnostjo (npr. Retz in sod. 2003; Mufano in sod. 2008). Poleg tega, Dalley in sodelavci (2007) so poročali o relativno nižji razpoložljivosti D2 receptorjev v jedru accumbens pri podganah, za katere je bilo ugotovljeno, da so bolj impulzivne in so kasneje samostojno prejemale večje količine kokaina. Čeprav so kognitivni procesi, merjeni z različnimi laboratorijskimi testi „impulzivnosti“ in prekrivanjem med temi vidiki temperamenta, ocenjenimi pri ljudeh in živalih, niso jasni (Dellu in sod. 1996; Stoffel in Cunningham 2007), napovedna zmogljivost teh ukrepov kaže na to, da predstavljajo zanesljiv vedenjski fenotip, ki odraža povečano ranljivost za učinke psihostimulantov, povezanih z zlorabo. Poleg tega sedanje in prejšnje študije o opicah, ki so nastanjene v socialnem okolju (Morgan et al. 2002; Czoty et al. 2004, 2005b) dokazati, da lahko na te tri značilnosti vplivajo okoljske spremenljivke. Natančneje, podpirajo zanimivo hipotezo, da je družbena prevlada oblika obogatitve okolja, ki lahko povzroči povečanje razpoložljivosti D2 receptorjev, zmanjša se kot odziv na novost (tj. Daljše latence za pristop in dotik novega objekta) in zmanjša občutljivost na učinke kokaina zaradi zlorabe. Kliniki so te študije pokazale, da so lahko pozitivne spremembe v okolju, ki jemlje zdravilo, ki okreva drog, učinkovita sestavina zdravljenja zlorabe snovi.

Priznanja

To raziskavo je podprl Nacionalni inštitut za zlorabo drog R37 DA10584. Avtorji poročajo, da ni navzkrižja interesov in bi želeli priznati pomoč pri ocenah reaktivnosti novih objektov, ki jih je pripravila Drs. Allyson Bennett in Peter Pierre ter tehnična pomoč Kimberly Black, Roberta W. Goulda in Michelle Icenhower.

Reference

  1. Bardo MT, Donohew RL, Harrington NG. Psihobiologija iskanja novosti in vedenja o iskanju drog. Behav Brain Res. 1996, 77: 23 – 43. [PubMed]
  2. Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA. Karakterizacija receptorjev za dopamin D1 in D2 v družbeno nastanjenih opicah cynomolgus, ki se samo-dajajo kokain. Psihofarmakologija. 2004, 174: 381 – 388. [PubMed]
  3. Czoty PW, Gage HD, Nader MA. Slikovno prikazovanje receptorjev za dopamin D2 pri striatih pri primatih, ki niso človeški: povečanje razpoložljivosti, ki jo povzroči zdravljenje s kroničnim raclopridom. Synapse. 2005a, 58: 215 – 219. [PubMed]
  4. Czoty PW, McCabe C, Nader MA. Ocena okrepitve moči kokaina v opicah, ki so nastanjene v socialnem okolju, z uporabo izbirnega postopka. J Pharmacol Exp Ther. 2005b, 312: 96 – 102. [PubMed]
  5. Czoty PW, Gould RW, Nader MA. Razmerje med socialnim rangom in koncentracijo kortizola in testosterona pri samcih cinomolgus (Macaca fascicularis) J Neuroendocrinol. 2009, 21: 68 – 76. [PMC brez članka] [PubMed]
  6. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinsin ES, Theobald DE, Laane K, Pena Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K, Abakumova I, Aigbirhio FI, Richards HK, Hong Y, Baron JC, Everitt BJ, Robbins TW . Nucleus accumbens D2 / 3 receptorji napovedujejo impulzivnost lastnosti in okrepitev kokaina. Znanost. 2007, 315: 1267 – 1270. [PMC brez članka] [PubMed]
  7. Dawe S, Loxton NJ. Vloga impulzivnosti v razvoju zlorabe snovi in ​​motenj hranjenja. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 28: 343 – 351. [PubMed]
  8. DeGrado TR, Turkington TG, Williams JJ, Stearns CW, Hoffman JM, Coleman RE. Značilnosti delovanja celotnega PET skenerja. J Nucl Med. 1994, 35: 1398 – 1406. [PubMed]
  9. Dellu F, Piazza PV, Mayo W, Le Moal M, Simon H. Iskanje novosti pri podganah - vedenjske značilnosti in možna povezava s senzibilno iskalno lastnostjo pri človeku. Nevropsihobiologija. 1996, 34: 136 – 145. [PubMed]
  10. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH. Vpliv socialnega statusa na striamine dopaminskih D2 vezivnih lastnosti pri opicah cynomolgus je bil ocenjen s pozitronsko emisijsko tomografijo. Synapse. 1998, 29: 80 – 83. [PubMed]
  11. Hooks MS, Jones GH, Smith AD, Neill DB, Justice JB., Jr Response na novost napovedujejo odziv lokomotorja in nucleus accumbens na kokain. Synapse. 1991, 9: 121 – 128. [PubMed]
  12. Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM. Družbeni status, okolje in ateroskleroza pri opicah cynomolgus. Arterioskleroza. 1982, 2: 359 – 368. [PubMed]
  13. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Razmerje volumna porazdelitve brez vzorčenja krvi iz grafične analize podatkov PET. J Cereb krvnega tlaka Metab. 1996, 16: 834 – 840. [PubMed]
  14. Mach RH, Elder ST, Morton TE, Nowak PA, Evora PH, Scripko JG, Luedtke RR, Unsworth CD, Filtz T, Rao AV, et al. Uporaba [18F] 4-fluorobenzil jodida (FBI) pri sintezi radioaktivnih sledilnikov PET: modeliranje študij alkilacije in njegova uporaba pri oblikovanju agentov za slikanje na osnovi receptorjev za dopamin D1 in D2. Nucl Med Biol. 1993a, 20: 777 – 794. [PubMed]
  15. Mach RH, Luedtke RR, Unsworth CD, Boundy VA, Nowak PA, Scripko JG, Elder ST, Jackson JR, Hoffman PL, Evora PH, et al. Benzamidi, označeni z 18F, za preučevanje dopaminskega D2 receptorja s pozitronsko emisijsko tomografijo. J Med Chem. 1993b, 36: 3707 – 3720. [PubMed]
  16. Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Smith CR, Luedtke RR, Kung MP, Kung HF, Lyons D, Morton TE. Primerjava dveh fluorin-18 označenih derivatov benzamida, ki se reverzibilno vežejo na receptorje dopamin D2: študije vezave in vitro in pozitronska emisijska tomografija. Synapse. 1996, 24: 322 – 333. [PubMed]
  17. Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Smith CR, Gage HD, Morton TE. Uporaba pozitronske emisijske tomografije za preučevanje dinamike sproščanja dopamina, povzročenega s psihostimulanti. Pharmacol Biochem Behav. 1997, 57: 477 – 486. [PubMed]
  18. Morgan D, Grant KA, Prioleau OA, Nader SH, Kaplan JR, Nader MA. Prediktorji družbenega statusa pri opicah cynomolgus (Macaca fascicularis) po nastanku skupine. Am J Primatol. 2000, 52: 115 – 131. [PubMed]
  19. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. Družbena prevlada pri opicah: receptorji za dopamin D2 in samouporaba kokaina. Nat Neurosci. 2002, 5: 169 – 174. [PubMed]
  20. Mufano MR, Yalcon B, Wills-Owen SA, Flint J. Zveza genskih receptorjev za dopamin D4 (DRD4) in osebnostnih lastnosti, povezanih s pristopom: meta-analiza in novi podatki. Biol Psychiatry. 2008, 63: 197 – 206. [PubMed]
  21. Nader MA, Czoty PW. Študije PET slikanja receptorjev dopamina D2 v modelih opice kokaina: genetska predispozicija v primerjavi z modulacijo okolja. Am J Psychiatry. 2005, 162: 1473 – 1482. [PubMed]
  22. Nader MA, Grant KA, Gage HD, Ehrenkaufer RL, Kaplan JR, Mach RH. Prikaz slikanja dopaminskih D2 receptorjev s PET18F] fluoroclebopride pri opicah: učinki izofluran- in ketamin-inducirane anestezije. Nevropsihofarmakologija. 1999, 21: 589 – 596. [PubMed]
  23. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun T, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH. PET slikanje receptorjev dopamin D2 med kronično samo-dajo kokaina pri opicah. Narava Neurosci. 2006, 9: 1050 – 1056. [PubMed]
  24. Perry JL, Larson EB, nemški JP, Madden GJ, Carroll ME. Impulzivnost (zamudno diskontiranje) kot napovedovalec pridobitve samo-dajanja kokaina pri samicah podgan. Psihofarmakologija. 2005, 178: 193 – 201. [PubMed]
  25. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Dejavniki, ki napovedujejo posamezno ranljivost za samoprocesiranje amfetamina. Znanost. 1989, 245: 1511 – 1513. [PubMed]
  26. Piazza PF, Rouge-Pont F, Deminiere JM, Kharoubi M, Le Moal M, Siman H. Aktivnost dopamina se zmanjša v prefrontalnem korteksu in poveča v jedru accumbens pri podganah, ki so nagnjene k razvoju amfetamina. Brain Res. 1991, 567: 169 – 174. [PubMed]
  27. Piazza PV, Deroche-Gamonet V, Rouge-Pont F, Le Moal M. Navpični premiki v funkcijah samodejnega odmerjanja-odziva napovedujejo fenotip, občutljiv na droge, predisponiran za odvisnost. J Neurosci. 2000, 20: 4226 – 4232. [PubMed]
  28. Retz W, Rosler M, Supprian T, Retz-Junginger P, Thome J. Polimorfizem genov receptorja za dopamin D3 in nasilno vedenje: odnos do impulzivnosti in psihopatologije, povezane z ADHD. J Neural Transm. 2003, 110: 561 – 572. [PubMed]
  29. Riddick NV, Czoty PW, Gage HD, Kaplan JR, Nader SH, Icenhower M, Pierre PJ, Bennett A, Garg PK, Nader MA. Vedenjske in nevrobiološke značilnosti, ki vplivajo na nastanek družbene hierarhije pri ženskah opicah cynomolgus. Nevroznanost. 2009, 158: 1257 – 1265. [PMC brez članka] [PubMed]
  30. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Višje in daljše povečanje koncentracij dopamina v stresu, povzročeno s stresom, v živalih, nagnjenih k samoprocesiji amfetamina. Študija mikrodialize Brain Res. 1993, 602: 169 – 174. [PubMed]
  31. Stoffel EC, Cunningham KA. Razmerje med lokomotornim odzivom na novo okolje in vedenjsko disinhibicijo pri podganah. Od alkohola odvisni. 2007, 92: 69 – 78. [PubMed]
  32. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, Umrgaki H, Ikari H, Roth G, Ingram DK, Hitzemann R. Prekomerna ekspresija receptorjev za dopamin D2 zmanjšuje samo-dajanje alkohola. J Neurochem. 2001, 78: 1094 – 1103. [PubMed]
  33. Verdejo-Garcia A, Laerence AJ, Clark L. Impulzivnost kot oznaka ranljivosti za motnje uporabe snovi: Pregled ugotovitev predstavlja visoko tvegane raziskave, problematične igralce in študije genetskih združenj. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 777 – 810. [PubMed]
  34. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding YS, Pappas N. Napovedovanje okrepljenih odzivov na psihostimulante pri ljudeh z dopaminskimi receptorji D2. Amer J Psychiatry. 1999, 156: 1440 – 1443. [PubMed]
  35. Zald DH, Cowan RL, Riccardi P, Baldwin RM, Ansari MS, Li R, Shelby ES, Smith CE, McHugo M, Kessler RM. Razpoložljivost dopaminskega receptorja v možganih je obratno povezana z značilnostmi iskanja novosti pri ljudeh. J Neurosci. 2008, 28: 14372 – 14378. [PMC brez članka] [PubMed]