Receptorji dopamina D2 in striatopalidni prenos pri zasvojenosti in debelosti (2013)

Izguba nadzora nad uživanjem hrane pri debelih osebah, ki se borijo in ne morejo nadzorovati svoje telesne teže, je v mnogih pogledih podobno kot kompulzivno jemanje drog, opaženo pri odvisnikih od drog [1,2]. Na podlagi teh podobnosti se domneva, da lahko analogni ali celo homologni mehanizmi prispevajo k tem kompulzivnemu vedenju [1,3-6]. Zanimivo je, da so študije slikanja na ljudeh pokazale, da je razpoložljivost dopaminskih receptorjev D2 (D2R) na splošno nižja v striatumu debelih glede na vitke posameznike [7 ••, 8 ••, 9]. Podobni primanjkljaji v razpoložljivosti D2R se odkrijejo tudi pri tistih, ki trpijo zaradi motenj zlorabe snovi [10-12]. Posamezniki, ki živijo v TaqIA A1 alel, kar ima za posledico ~ 30 – 40% zmanjšanje progastih D2Rs v primerjavi s tistimi, ki ne nosijo alela [13-15], so prekomerno zastopane pri populaciji, ki je odvisna od debelosti in odvisnih od drog [7 ••, 8 ••, 9, 16-18]. Spremembe v strij D2R lahko torej pripomorejo k pojavu kompulzivnega prehranjevanja ali uživanja drog pri debelosti in odvisnosti.

Dopaminski receptorji D2 v odvisnosti in debelosti

Pred kratkim smo raziskovali, ali se pri podganah z razširjenim dostopom do prijetne prehrane, ki sproži hiperfagijo in prekomerno pridobivanje telesne teže, pojavlja kompulzivno hranjenje, merjeno s prijetnim uživanjem hrane, odpornim na kazen za zaviranje učinkov (ali znaki, ki napovedujejo kazen). Podganam smo zagotovili skoraj neomejen dnevni dostop do "kavarniške prehrane", ki je sestavljena iz izbora zelo prijetnih energetsko gostih živilskih izdelkov, ki so komercialno na voljo v večini kavarnah in prodajnih avtomatih za prehrano ljudi, kot sta na primer piškotek in slanina, ki pri glodalcih povzročajo debelost kot njihove podgane za človeške ustreznike [19,20]. Ko so te podgane pridobivale na teži, so demonstrirale prehranjevalno vedenje, odporno na zaviralne učinke znakov, ki napovedujejo napad averzivnega stopala [21 ••]. Podoben kompulziven vnos opazimo pri podganah, ki so se odzvale na infundiranje kokaina po daljšem dostopu do zdravila [22,23 ••].

IPoleg pretirane hrepenenja in vsiljivega prehranjevanja so pri podganjih dietah podgane tudi v striatumu zmanjšale izražanje D2Rs [21 ••]. Zato smo ocenili, ali lahko knockdown striatal D2R pospeši pojav kompulzivnega vnosa pri prehranah v kavarnah. Glede na to, da ima lentivirus zelo nizke hitrosti retrogradnega transporta, je ta pristop zagotovil, da je postinaptično D2Rs na nevronih v striatumu in ne tistih, ki se na vhodih dopamina nahajajo presinaptično, na nas vplivala ta manipulacija [21 ••]. Striatalno zmanjševanje D2R je resnično pospešilo nastanek kompulzivno zaužite kalorično goste okusne hrane. Vendar strijski D2R knockdown ni sprožil kompulzivnega odziva na standardni chow, kar kaže na to, da so morale živali doživeti kombinacijo knockdown-a D2R in celo zelo omejeno izpostavljenost okusni hrani, preden se je pojavila kompulzivnost. [21 ••]. Presenetljivo je, da učinki motenj strijatalne D2R signalizacije na kompulzivno podobne vzorce vnosa drog še niso bili ocenjeni.

Striatopallidalni prenos in nagrada za zdravila

Glavni projekcijski nevroni MSN predstavljajo med 90 – 95% nevronov v striatumu. MSN-ji so na splošno ločeni na dve diskretni populaciji, imenovani neposredni in indirektni nevroni poti, čeprav je ta karakterizacija skoraj zagotovo prevelika poenostavitev povezanosti progastih MSN-jev; na primer glej Ref. [24-26]. Tusmerja MSN, imenovane tudi striatonigralni nevroni, izražajo D1 receptorje za dopamin (D1Rs) in projicirajo neposredno iz striatuma na substantia nigra pars reticulata (SNr) in notranji segment pallidusa globusa (GPi). MSN-ji indirektne poti, znani tudi kot striatopallidalni nevroni, izražajo D2Rs in posredno štrlijo iz striatuma v SNr / GPi prek zunanjega segmenta palususa globusa (GPe) in subtalamičnega jedra (STN).

Aktivacija striatonigralnih nevronov na splošno olajša lokomotorno vedenje naprej, medtem ko imajo striatopallidalni nevroni nasprotni zaviralni vpliv. Poleg striatopallidalnih nevronov holinergični internevroni v striatumu izražajo tudi D2R [27, 28 ••, 29]. Ta heterogenost izražanja D2R v striatumu ima zapletene poskuse razumevanja mehanizmov, s katerimi lahko D2R prispevajo k razvoju kompulzivnega vnosa drog in hrane. Vendar pa je bil razvoj miši, ki izražajo Cre rekombinazo, znotraj določenih populacij nevronov, skupaj s pojavom tehnik, odvisnih od Cre, za nadzor aktivnosti Cre-ekspresirajočih nevronov, kot je optogenetika [30 •] in oblikovalske receptore, ki jih izključno aktivirajo oblikovalska zdravila (DREADD) [31,32 •], začenja opredeliti prispevek specifičnih populacij strijatalnih celic k vnosu drog in hrane. Kot je spodaj povzeto, ti novi pristopi razkrivajo ključne prispevke nevronov, ki se izražajo z D2, v striatumu, da nasprotujejo spodbujevalnim in nagrajujočim lastnostim odvisnikov, prav tako pa nasprotujejo pojavu neprožnih, kompulzivno podobnih vzorcev uživanja hrane ali drog.

Striatopallidalni nevroni, vendar ne holinergični internevroni, izražajo adenosinske 2A receptorje (A2AR). Na podlagi tega dejstva so Durieux in njegovi sodelavci uporabili mišje A2AR-Cre, da so poganjali izražanje receptorja za toksin davice v (DTR) v striatopallidalnih nevronih, nato pa so živali vbrizgale toksin davice, da bi sprožile visoko specifične lezije teh nevronov [33 ••]. Ta manipulacija je sprožila globoko hiperlokomocijo in izrazito povečanje občutljivosti na koristne učinke amfetamina [33 ••]. Lobo in sodelavci so nato poročali, da je ciljno črtanje kinaze B, povezane s tropomiozinom (TrkB), receptorja za možgansko nevrotropni faktor (BDNF), v striatonigralu zmanjšalo koristne lastnosti kokaina, medtem ko je trkB v izločanju D2, ki izraža MSN, okrepil kokainsko nagrado [34 ••]. Še več, izpad TrkB-ja v MSN-jih, ki izražajo D2, je povečal njihovo razburljivost, z optogenetsko stimulacijo teh nevronov podobno znižal nagrado za kokain [34 ••]. Pred kratkim so Neumeier in njegovi sodelavci uporabljali DREADD, da so pokazali, da inhibicija striatonigralnih nevronov blokira nastanek senzibiliziranih lokomotornih odzivov na amfetamin, medtem ko zaviranje striatopallidalnih nevronov okrepi senzibilizacijo [35 •]. Te ugotovitve kažejo, da striatopallidalno signaliziranje nasprotuje nagradnim procesom in lahko ščiti pred zasvojenostjo z nevroplastičnostjo, povezano z odvisnostjo.

Striatopallidalni prenos in kompulzivna uporaba drog

Novejše ugotovitve vključujejo striatopallidalno signalizacijo v "fleksibilno" odzivanje - zmožnost prenehanja odzivanja, ko vztraja v vedenju, lahko povzroči negativne posledice - motnje, ki verjetno vodijo k pojavu prisile. Kravitz in sodelavci so ugotovili, da je pri optogenetski stimulaciji striatopallidalnih nevronov pri živalih prišlo do kazensko podobnih odzivov, ki se odražajo v izogibanju optične stimulacije [36 •]. Z uporabo celične ekspresije tetanusnega toksina za zaustavitev sproščanja nevrotransmiterjev so Nakanishi in sodelavci ugotovili, da motnje striatopallidalne signalizacije odpravijo sposobnost živali, da se učijo zaviralnega izogibanja (izogibanje okolju, v katerem so bili podani električni stopalci) [37 ••]. Z istim pristopom, ki temelji na tetanusu, so Nakanishi in sodelavci ugotovili tudi, da motnje striatopallidalnega prenosa povzročajo neprožno vedenje pri miših, pri katerih niso mogle spremeniti svojega vedenja kot odgovor na opozorjene nepredvidene naloge [38]. Te ugotovitve so skladne z vlogo striatopallidalnih nevronov pri urejanju vedenjske prožnosti, ki je ključna vloga, ki omogoča preklapljanje med različnimi vedenjskimi strategijami, da se maksimirajo možnosti nagrajevanja [38]. Zato lahko plastičnost, povzročena z drogami, v striatopallidalnih nevronih, kar ima za posledico njihovo zmanjšano delovanje, lahko povzroči nefleksibilne, kompulzivno podobne vzorce obnašanja drog. V skladu s to možnostjo sta Alvarez in sodelavci pred kratkim dokazali, da se pri miših z intravensko samokopijo kokaina v anamnezi pojavlja sinaptično krepitev MSN, ki izražajo D2 v jedrnih jezerih [39 ••]. Ta sinaptična krepitev je bila obratno povezana z nastankom kompulzivno podobnega kokaina, ki se je odzval [39 ••]. Še več, inhibicija striatopallidalnih nevronov, ki jih povzroča DREADD, je povečala ali zmanjšala odziv na kokain pri miših.39 ••].

Striatopallidalni prenos in kompulzivno prehranjevanje

TTe zgornje ugotovitve zagotavljajo neposredne dokaze v podporo ključni vlogi MSN, ki izražajo D2, pri vsiljenem odzivanju na kokain. Pri tem se postavlja pomembno vprašanje, ali striatopallidalni nevroni sodelujejo tudi v kompulzivnem uživanju okusne hrane pri debelosti. Presenetljivo je, da ta možnost še ni bila raziskana in to predstavlja velik razkorak v znanju. Kljub temu obstajajo intrigantni namigi, da je to dejansko lahko tako. Kot je navedeno zgoraj, so A2AR gosto izraženi s striatopallidalnimi nevroni [40]. Kot takšna naj bi farmakološka zdravila, ki modulirajo aktivnost A2AR, prednostno vplivala na striatopallidalni prenos A2AR agoniste, ki povečajo striatopallidalni prenos, zmanjšali porabo tako prijetnega in standardnega goveda pri podganah [41] in zmanjšano stiskanje vzvodov za nagrade za hrano [42]. Nasprotno pa je farmakološka blokada receptorjev A2A povečala uživanje hrane, ki jo je treba uživati ​​sami, in povečala vnos živil, ki se sproži z vnosom agonista µ-opioidnih receptorjev (DAMGO) v notranjosti. [43]. These ugotovitve spominjajo na zaviralne učinke indirektnega spodbujanja poti na nagrajevanje zdravil, opisane zgoraj, in kažejo, da lahko MSN, ki izražajo D2, indirektno pot regulirajo vnos hrane na podoben način, kot uravnavajo nagrado z zdravili.

Sklepi in prihodnje usmeritve

Zgornje ugotovitve podpirajo kontekstualni okvir, v katerem dolgotrajna uporaba drog ali povečanje telesne mase privede do prilagodljivih odzivov v striatopallidalnih nevronih, kar ima za posledico nefleksibilne vzorce vnosa, ki postajajo postopno bolj kompulzivni. Zato bo verjetno veliko področje prihodnjih dejavnosti v raziskavah debelosti določanje natančne vloge striatopallidalnih nevronov pri uravnavanju nastanka kompulzivnega prehranjevanja. Pomembno bo tudi ugotoviti, ali lahko izboljšanje te vrste neprožljivega prehranjevanja temelji na učinkovitih strategijah za doseganje dolgoročne izgube teže. Drugo področje raziskav, ki bo verjetno zanimalo področje odvisnosti in debelosti, bo bolje opredelilo vlogo receptorjev D2, ki se nahajajo na holinergičnih intervronih. Optična inhibicija holinergičnih internevronov v striatumu odpravlja koristne učinke kokaina [44]. D2 receptorji za holinergične internevrone uravnavajo značilne vzorce puščanja teh celic v obliki pavze, ki reagirajo na vidne dražljaje z interakcijo z nikotinskimi receptorji za acetilkolin (nAChRs), ki se nahajajo v presinaptično na dopaminskih terminalih [28]. Zanimivo je, da antagonizem nAChRs preprečuje kompulzivno povečanje vnosa kokaina pri podganah s podaljšanim dostopom do droge [45]. Zato bo pomembno ugotoviti, ali signalizacija D2 receptorjev v strijatalnih holinergičnih internevronih prispeva tudi k kompulzivni uporabi drog in hranjenju.

Priznanja

Opombe

Reference in priporočeno branje