Curr Opin Pharmacol. 2009 feb; 9 (1): 53-8. Epub 2009 Jan 8.
De Mei C, Ramos M, Iitaka C, Borrelli E.
vir
University of California Irvine, Oddelek za mikrobiologijo in molekularno genetiko, 3113 Gillespie NRF, Irvine, CA 92617 ZDA.
Minimalizem
Signalizacija dopamina (DA) nadzoruje številne fiziološke funkcije, od lokomocije do izločanja hormonov in igra kritično vlogo pri odvisnosti. Zvišanje DA, na primer kot odziv na zlorabo zdravil, hkrati aktivira nevrone, ki izražajo različne DA-receptorje; kako so organizirani odzivi različnih nevronov / receptorjev pri ustvarjanju vedenjskih in celičnih izidov, še vedno ni povsem opredeljeno. Signalizacija iz D2 receptorjev (D2Rs) je dober primer za ponazoritev te zapletenosti. D2R imajo presinaptično in postinaptično lokalizacijo in funkcije, ki jih in vivo delijo dve izoformi. Nedavni rezultati miši s knockoutom pojasnjujejo vlogo učinka na mestu in D2 za specifične izoformne učinke, s čimer se poveča naše razumevanje, kako DA modulira nevronsko fiziologijo.
Predstavitev
Odzivi na naravne nagrade (tj. Hrana) in zasvojenost z zdravili delijo hedonske lastnosti in povišajo raven dopamina (mezoimbični sistem) na področjih, kot je NAcc, za katerega se je izkazalo, da je prednostni anatomski substrat za nagrado [1 – 3] . Zloraba drog izkorišča dopaminergični sistem, da izzove njihove vedenjske in celične učinke in z izboljšanjem odzivov DA olajša študij sistema.
Učinki DA nastanejo v interakciji z membranskimi receptorji, ki pripadajo družini receptorjev, vezanih na G-beljakovine [4]. Tako se ob vnosu droge signal DA, ki ga nadzira kateri koli od petih DA receptorjev, močno aktivira, kar vodi do stimulacije ali inhibicije poti, ki jo urejata D1 podobni (D1 in D5) in D2 podobni družini receptorjev (D2, D3 in D4 ), kar pomeni aktiviranje / inhibicijo specifičnih nevronov in vezij. V tem članku se bomo osredotočili na pre- in postsinaptično DA D2 receptor (D2R), posredovano signalizacijo in deluje in vivo.
D2R, široko izraženi v možganih, so lokalizirani tako na presinaptičnih dopaminergičnih nevronih, kot tudi na nevronih, na katere ciljajo dopaminergične afere (Fig.1). D2 receptorji so poleg dvojne lokalizacije heterogena populacija, ki jo tvorita dve molekularno ločeni izoformi, imenovani D2S (S = kratek) in D2L (L = dolga), ki nastaneta z alternativnim spajanjem istega gena [4]. Gensko inženirske miši, izbrisane ali spremenjene [5 – 9] v izrazu D2R, so bile kritične pri prepoznavanju funkcij, ki jih posreduje D2R in vivo [10]. Razpravljali bomo o relativnem prispevku mehanizmov, ki so bili posredovani pred post-sinapsijo D2R, kot odgovor na zvišanje DA, ki nastane zaradi zlorabe drog ali agonistov DA, s primerjavo rezultatov divjih vrst (WT) in izločilnih miši.
Slika 1
Pred- in postsinaptično signalizacijo, ki jo posredujeta D2L in D2S
Transdukcija signala z D2L in D2S različno vpliva na postsinaptične odzive v primerjavi s
Najbolj značilen znotrajcelični učinek DA je aktiviranje cAMP poti [4]. Ta pot se aktivira prek D1 podobnih receptorjev in jih inhibirajo D2 podobni receptorji. V striatal srednjih bodicastih nevronih (MSN) zvišanje ravni cAMP vodi v aktivacijo proteina kinaze A (PKA) [11] in posledično do fosforilacije velike serije celičnih tarč in predvsem fosfoproteina, ki je reguliran z DA- in cAMP. 32 kDa (DARPP-32), [12] (sl. 1). Blokada D2R stimulira fosforilacijo DARPP-32, ki je odvisna od PKA. Ta učinek je najverjetneje posredovan s supresijo inhibicije, ki jo ima D2R na adenilil ciklazi. Fosforilacija, ki jo katalizira PKA na Thr34, pretvori DARPP-32 v močnega zaviralca PP-1 in s tem poveča reakcije, nastale z aktiviranjem poti cAMP / PKA. Pomembno je, da blokada D2R posredovane signalizacije povzroči učinek depresije motorja, ki je oslabljen pri ničelnih miših DARPP-32 [13]. Aktivacija D1R poveča fosforilacijo Thr34 s stimulacijo, ki jo posreduje Golf [14]. Nasprotno, aktiviranje D2Rs zmanjša DARPP-32 fosforilacijo pri Thr34 z Gi-posredovano inhibicijo proizvodnje cAMP [11]. Poleg tega agonisti D2Rs stimulirajo aktivnost proteinske fosfataze-2B in s tem povečajo deposforilacijo DARPP-32 pri Thr34 [11].
Zanimivo je, da SKF81297, agonist D1R, povzroči desetkratno povečanje stanja fosforilacije DARPP-32 pri Thr34, pri miših WT, D2R - / - in D2L - / - miših [15]. Quinpirole, agonist, specifičen za D2, preprečuje povečanje fosforilacije DARPP-32 pri Thr34, ki ga proizvaja agonist dopamina D1 v WT, vendar ne v D2R - / - ali D2L - / - tkivih [15]. To kaže na to, da je izoforma D2L odgovorna za D2 podobno receptorsko regulacijo fosforilacije DARPP-32 v MSN, s čimer je prikazano specifično vpletenost te izoformne receptorje v postsinaptično signalizacijo z D2R.
Nasprotno se v dopaminergičnih nevronih substancije nigra (SN) in ventralnega tegmentalnega območja (VTA) zmanjšanje fosforilacije tirozin hidroksilaze (TH) na Ser40, ki jo povzročajo specifični agonisti dopamina D2, izgubi v miših D2R - / -, vendar se ohrani v D2L - / - kot v WT tkivih [15]. Kaže na pomemben presinaptični učinek D2S.
Specifičnost presinaptičnih in postinaptičnih funkcij, ki jih posredujejo izoformi, najverjetneje izhaja iz sposobnosti D2L in D2S za interakcijo z različnimi G-proteini in signalnimi potmi [16,17] ali prek izoformno specifičnih in še razkrivajo interakcije beljakovin in beljakovin.
V zadnjem času so poročali o implikaciji serin / treonin kinaza AKT v signalizaciji, ki jo DA posreduje prek D2 podobnih receptorjev [18]. Aktivacija te poti je neodvisna od cAMP in posreduje s tvorbo makromolekularnega kompleksa, ki vsebuje vsaj tri beljakovine, beljakovinski odsek β-astinin 2, AKT in fosfatazo PP-2A [18]. Zanimivo je, da aktivnost psihostimulantov v striatumu sproži hitro znižanje regulacije fosforilacije in aktivnosti AKT prek aktivnosti receptorjev, podobnih D2 [18]. Pomembno je, da fosforilacija AKT po zdravljenju psihostimulansov z D2R - / - in D2L - / - striata [19] ni regulirana, kar kaže na specifičen učinek, ki ga povzroča D2R, zelo verjetno je odvisen od aktivacije D2L.
Prihodnje analize bi morale oceniti, ali so prijavljeni učinki signalizacije, ki ga posreduje D2R na poti AKT in PKA, vzporedni in ali so aktivirani v istih nevronih.
PredSinaptične funkcije, posredovane z D2R, v postsinaptičnih nevronih
Nigrostriatalne in mezolimbske pripadnosti, torej iz SN in VTA, zaznavajo senzor, motor in informacije o nagradi v striatum. Kot odziv na opazne dogodke signal za nagrajevanje glutamata, ki izvira iz orbitofrontalne skorje in bazolateralne amigdale, doseže ventralni striatum, kjer je DA vratar teh vhodov. Podobno DA modulira vnose glutamata v dorzalni striatum iz senzoričnih in motoričnih kortikalnih območij [1], kjer filtrira hrup, ki povečuje vpliv vidnih dražljajev preko mehanizma, ki ga posreduje D2R [20].
D2R se poleg MSN-jev izražajo tudi striatalni internevroni [21] s pomembnimi fiziološkimi posledicami [22,23]. Te celice predstavljajo le 5% striatalnih nevronov, vendar je njihova vloga ključnega pomena pri fiziološki obdelavi informacij, ki se prenašajo s kortikalnimi, talamičnimi in mezencefalnimi afekti. Jasno je pokazala udeležba holinergičnih internevronov v modulaciji aktivnosti MSN s pomočjo D2R odvisne signalizacije [22,23]. Presinaptični mehanizmi, ki jih posredujejo D2R, so bili vključeni tudi v sproščanje GABA in glutamata [20,24,25] iz striatalnih in kortikalnih nevronov. Tako poleg funkcije za modulacijo sproščanja DA na dopaminergičnih nevronih, D2R, ki delujejo kot heteroreceptorji, modulirajo sproščanje nevrotransmiterja iz postsinaptičnih nevronov. S tem presinaptična vloga, ki modulira sproščanje D2R, vpliva ne le na odziv dopaminergičnih nevronov, ampak tudi močno spreminja odzivnost ciljnih celic.
Presinaptična D2R posredovana funkcija na dopaminergičnih nevronih
Študije na miših D2R - / - so pokazale, da so receptorji D2 "dobroverni" avtoreceptorji, ki uravnavajo sintezo DA in sproščanje [26 – 29]. Zanimivo je, da je povprečna izhodiščna koncentracija DA v strijčnih dializattih podobna pri WT in D2R - / - sorojencih, vendar je sproščanje DA, ki ga povzroča injekcija kokaina, pri D2R - / - mutantih dramatično večje v primerjavi z WT živalmi in precej nad območjem povečanja DA se običajno opaža pri WT živalih [27]. Podobni rezultati so bili dobljeni tudi pri odzivu na morfin [27].
Ugotovitev, da samoinhibicija, posredovana z D2R, igra glavno vlogo pri nadzoru sproščanja DA v pogojih visokih zunajceličnih ravni DA, lahko pojasni velik vpliv D2R na spremembe, ki jih povzročajo zlorabe drog in zlasti kokain z blokado transporterja DA ( DAT). Tako so v normalnih pogojih avtoreceptorji D2R, ki zavirajo streljanje in sproščanje DA, edini preostali dejavnik, ki lahko prepreči učinek kokaina.
Pomembno je, da selektivna ablacija izoforme D2L pri miših D2L - / -, ki še vedno izražajo D2S receptorje, ne poslabša funkcij avtoreceptorjev, posredovanih z D2R, in sicer v podporo specifični presinaptični vlogi izoforme D2S in vivo [8].
Zato bi lahko deregulacija funkcije autoreceptorjev D2R, ki jo posreduje D2S, igrala pomembno vlogo v patofiziologiji zlorabe drog in pri posredovanju ranljivosti za droge. To hipotezo posredno podpirajo opažanja pri živalih, ki so bile spontano izpostavljene zlorabi drog. Za te živali je značilno izboljšano sproščanje DA kot odziv na zasvojenost z zdravili [30], pa tudi manjše število vezivnih mest D2R [31] in nižja inhibicija odvajalne aktivnosti DA, ki je posledica zmanjšane občutljivosti somatodendritskih avtoreceptorjev [32].
Poročalo se je tudi o aktivaciji D2Rs, da uravnava promet DAT na plazemsko membrano z aktiviranjem poti MAPK [33] in da D2Rs fizično sodelujejo z DAT, ki spreminja njegovo aktivnost [34]. Tako D2R in zelo verjetno D2S izoforma poleg uravnavanja sinteze DA močno sodelujejo pri nadzoru njegovega sproščanja z različnimi mehanizmi, med katerimi je interakcija z DAT zagotovo zelo pomembna.
Motorizirajoči učinek kokaina je oslabljen zaradi odsotnosti D2S
Kokain v veliki meri zlorablja svoje psihomotorne in celične učinke z blokiranjem aktivnosti DAT na dopaminergičnih nevronih [35]. Antagonisti glutamata in dopaminergikov odpravljajo transkripcijsko aktivacijo takojšnjih zgodnjih genov (IEG), ki jih povzroča kokain [36,37]. V tem pogledu je aktiviranje D1Rs absolutna zahteva za indukcijo celičnega in vedenjskega odziva na kokain, kot so pokazale študije, opravljene na miših D1R - / - [38]. Nedavne študije z uporabo transgenih miši, pri katerih so celice, ki vsebujejo D1R in D2R, vizualizirane z izražanjem fluorescentnih beljakovin, so te ugotovitve še dodatno izpopolnile in podkrepile, tako da so pokazale, da akutni celični odziv na kokain večinoma vključuje nevrone, ki ekspresirajo D1R, ne pa tudi D2R, ki izražajo nevrone [ 39].
V tem scenariju bi bilo pričakovati, da bi genetska ablacija D2R, če bi kaj, okrepila učinke kokaina in vivo, zaradi poročane D2R odvisne zaviralne vloge pri signalizaciji DA. Vendar to ni bilo opaziti.
Vpliv kokaina na miši D2R - / - je bil zdaj ocenjen po akutnih in kroničnih zdravljenjih, pa tudi v študijah o samo-aplikaciji, pri katerih so rezultati D2R - / - miši oslabili odziv na zdravilo. Pomembno je, da to ne izhaja iz okvarjene D1R posredovane signalizacije, saj so prisotni celični in vedenjski odzivi mišk D2R - / - na neposredno stimulacijo D1Rs [40,41]. V skladu z nepozicijskim D1R-posredovanim signalizacijo pri miših D2R - / - je aktiviranje IEG c-fos z D1R-specifičnimi agonisti pri koncentracijah D1R ligandov, ki niso učinkovite za indukcijo gena v mišjih WT, povzročilo aktiviranje tega gena v striatumu D2R - / - miši [40].
Kljub temu je stimulacija motorične aktivnosti kokaina pri miših D2R - / - v primerjavi z nadzorom WT močno oslabljena in se od odmerka ne poveča [40,42]. Presenetljivo je, da uporaba kokaina pri miših D2R - / - ne sproži c-fos (Fig.2). To vodi v hipotezo, da v odsotnosti D2R inhibicijski krog, ki ga običajno nadzira D2R, postane razkrit, kar vodi do poročanega zatiranja indukcije c-fos v MSN. GABA in acetilholin sta v tem kontekstu dobra kandidata, kadar lahko izguba D2R posredovanega nadzora njihovega sproščanja povzroči prelivanje enega ali obeh nevrotransmiterjev [25] na MSN, ki blokira c-fos indukcijo (Fig.2). Izguba D2Rs pa ovira nastanek makromolekularnih kompleksov med D2R in drugimi proteini, ki običajno nadzirajo celično in vedenjsko odzivnost na kokain [43].
Slika 2
Celični učinki kokaina na striatalne nevrone.
Nagrajevanje in krepitev lastnosti odvisnih zdravil v odsotnosti D2R
Koristne lastnosti kokaina pri miših D2R - / -, ocenjene s preferenčnimi pogoji za kraj (CPP), so oslabljene [40]. Vendar pa so študije o samo-aplikaciji pokazale, da D2R - / - miši samo dajejo več kokaina kot mišem WT [44]. Prispevka drugih nevromodulatorjev (npr. Noradrenalina, serotonina) [45] pri izražanju CPP in samo-dajanju kokainu v D2R - / - ni mogoče izključiti in čaka na nadaljnje analize. Ta točka je še posebej pomembna glede na številne podatke, ki kažejo, da pri miših D2R - / - ni več koristnih učinkov zlorabe drog. Zlasti mutanti D2R - / - se ne odzivajo na koristne in okrepitve lastnosti morfija [46 – 48] in alkohola [49,50]. Tako nakazuje, da je za dosego koristnih in okrepljenih učinkov večine zdravil potreben nepoškodovana D2R signalizacija.
Pomembno je, da imajo mišje D2L - / -, ki še vedno izražajo D2S in vzdržujejo D2R posredovane funkcije avtoreceptorjev [8,9,27], ki imajo lokomotor in odziv na kokain, podoben kot pri živalih WT [40]. Tako pomeni prevladujočo vlogo D2S v vedenjskem in celičnem odzivu na zlorabe drog.
To kaže na to, da lahko presinaptični učinki, ki jih posreduje D2R, delujejo ne samo na sproščanje DA, temveč tudi na GABA [25,51,52], glutamat [20] in acetilholin [22], ki imajo lahko vlogo pri odzivanju na zlorabe zdravil.
In končno, specifična udeležba D2S oziroma D2L v pred- in postinaptičnih aktivnostih odpira vprašanje o vlogi druge izoforme na obeh lokacijah, saj sta obe izoformi izraženi v D2R, ki izražajo nevrone. Ena izmed zahtevnih hipotez je, da preprodaja obeh izoform do membrane ne more biti enako regulirana [53]. Razvoj miške tehnologije in ustvarjanje novih modelov in orodij za živali naj bi pripomogli k razjasnitvi te točke.
Sklepi
Rezultati, dobljeni z analizo mutantov D2R, so bili dokazi o različni vpletenosti D2L in D2S v D2R signalizacijo, ki jo povzročajo zlorabe drog in neposredni agonisti. Odsotnost D2L signalizacije poslabša regulacijo poti PKA in AKT z D2R, vendar ne vpliva na motorični in koristni odziv na kokain. Nasprotno pa se zdi, da signalizacija, ki jo posreduje D2S, absolutna zahteva za motorične in koristne učinke kokaina in zelo verjetno drugih drog. Prihodnje analize in modeli so potrebni za nadaljnjo sečitev, katera presinaptična komponenta je vključena v te odzive, naj bo to na dopaminergičnih ali na postsinaptičnih nevronih.
Priznanja
Delo v laboratoriju E Borrelli v zvezi s tem pregledom je bilo podprto s sredstvi NIDA (DA024689) in Evropske skupnosti (EC LSHM-CT-2004-005166).
Reference
1. Wise RA. Spodnji možgani substrata nagrade in motivacije. J Comp Neurol. 2005; 493: 115 – 121. [PMC brezplačni članek] [PubMed]
2. Di Chiara G, Bassareo V. Sistem nagrajevanja in zasvojenost: kaj dopamin počne in česa ne. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69–76. [PubMed]
3. Koob GF. Nevrobiologija odvisnosti: nevroadaptacijski pogled, pomemben za diagnozo. Zasvojenost 2006; 101 Suppl 1: 23 – 30. [PubMed]
4. Tan S, Hermann B, Borrelli E. Dopaminergični mišji mutanti: raziskovanje vlog različnih podtipov receptorjev dopamina in prenašalca dopamina. Int Rev Neurobiol. 2003; 54: 145 – 197. [PubMed]
5. Baik JH, Picetti R, Saiardi A, Thiriet G, Dierich A, Depaulis A, Le Meur M, Borrelli E. Parkinsonijev podobna lokomotorna okvara pri miših, ki jim primanjkuje dopaminskih D2 receptorjev. Narava. 1995; 377: 424 – 428. [PubMed]
6. Kelly MA, RM, Asa SL, Zhang G, Saez C, Bunzow JR, Allen RG, Hnasko R, Ben-Jonathan N, Grandy DK, Low MJ. Laktotrofna hiperplazija hipofize in kronična hiperprolaktinemija pri miših, ki primanjkuje receptorjev D2. Neuron. 1997; 19: 103 – 113. [PubMed]
7. Jung MY, Skryabin BV, Arai M, Abbondanzo S, Fu D, Brosius J, Robakis NK, Polites HG, Pintar JE, Schmauss C. Potenciacija mutantnega motoričnega fenotipa D2 pri miših, ki nimajo receptorjev za dopamin D2 in D3. Nevroznanost. 1999; 91: 911 – 924. [PubMed]
8. Usiello A, Baik JH, Rouge-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Razlikujejo funkcije obeh izoform dopaminskih D2 receptorjev. Narava. 2000; 408: 199 – 203. [PubMed]
9. Wang Y, Xu R, Sasaoka T, Tonegawa S, Kung MP, Sankoorikal EB. Pri miših, ki imajo pomanjkanje receptorjev dopamina D2, so prikazane spremembe v funkcijah, odvisnih od striuma. J Nevrosci. 2000; 20: 8305 – 8314. [PubMed]
10. Bozzi Y, Borrelli E. Dopamin v nevrotoksičnosti in nevroprotekciji: kaj imajo z njim receptorji D2? Trendi Nevrosci. 2006; 29: 167 – 174. [PubMed]
11. Nishi A, Snyder GL, Greengard P. Bidirekcijska regulacija fosforilacije DARPP-32 z dopaminom. J Neurosci. 1997; 17: 8147 – 8155. [PubMed]
12. Bateup HS, Svenningsson P, Kuroiwa M, Gong S, Nishi A, Heintz N, Greengard P. Celično-specifična regulacija fosforilacije DARPP-32 s psihostimulanti in antipsihotiki. Nat Neurosci. 2008, 11: 932 – 939. [PMC brezplačen članek] [PubMed]
13. Fienberg AA, Hiroi N, Mermelstein PG, Song W, Snyder GL, Nishi A, Cheramy A, O'Callaghan JP, Miller DB, Cole DG, et al. DARPP-32: regulator učinkovitosti dopaminergične nevrotransmisije. Znanost. 1998; 281: 838–842. [PubMed]
14. Herve D, Le Moine C, Corvol JC, Belluscio L, Ledent C, Fienberg AA, Jaber M, Studler JM, Girault JA. Ravni galfa (olf) so regulirane z uporabo receptorjev in nadzorujejo delovanje dopamina in adenozina v striatumu. J Neurosci. 2001; 21: 4390 – 4399. [PubMed]
15. Lindgren N, Usiello A, Goiny M, Haycock J, Erbs E, Greengard P, Hokfelt T, Borrelli E, Fisone G. Različne vloge izooblik receptorjev dopamin D2L in D2S pri regulaciji fosforilacije proteinov na presinaptičnih in postsinaptičnih mestih. Proc Natl Acad Sci US A. 2003, 100: 4305-4309. [PMC brezplačen članek] [PubMed]
16. Senogles SE. Izoobliki dopaminskega receptorja D2 signalizirajo skozi različne alfa proteine Gi, da zavirajo adenilil ciklazo. Študija s s strani usmerjenih mutantov Gi alfa beljakovin. J Biol Chem. 1994; 269: 23120 – 23127. [PubMed]
17. Guiramand J, Montmayeur JP, Ceraline J, Bhatia M, Borrelli E. Alternativno spajanje receptorja dopamin D2 usmerja specifičnost spajanja na G-proteine. J Biol Chem. 1995; 270: 7354 – 7358. [PubMed]
18. Beaulieu JM, Sotnikova TD, Marion S, Lefkowitz RJ, Gainetdinov RR, Caron MG Signalni kompleks Akt / beta-arestin 2 / PP2A posreduje dopaminergično nevrotransmisijo in vedenje. Celica. 2005; 122: 261-273. [PubMed] Ta članek identificira novo G-proteinsko neodvisno dopaminsko transdukcijsko pot, ki regulira aktivnost AKT in je posredovana z D2-podobnimi receptorji. Signalizacija na pot AKT je inducirana z nastankom makromolekularnega kompleksa, ki vsebuje AKT, P-aretin2 in proteinsko fosfatazo PP2A. To je prva študija, ki kaže povezavo med dopaminskim in AKT posredovanim signaliziranjem.
19. Beaulieu JM, Tirotta E, Sotnikova TD, Masri B, Salahpour A, Gainetdinov RR, Borrelli E, Caron MG Uredba Akt signalizacije z D2 in D3 receptorji dopamina in vivo. J Neurosci. Z uporabo mutantov dopaminskih receptorjev ti avtorji identificirajo D2007R kot glavne akterje v regulaciji AKT poti.
20. Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Zakharenko SS, Zablow L, Sulzer D Heterosinaptična dopaminska nevrotransmisija izbere sklope kortikostriatalnih terminalov. Neuron. Z uporabo optičnih, elektrokemijskih in elektrofizioloških pristopov ti avtorji dokazujejo, da dopamin prek presinaptičnega mehanizma, ki ga posreduje D2004R, uravnava sproščanje glutamata s kortikostriatalnih terminalov. Ta mehanizem je predlagan, da deluje kot filter za zmanjšanje hrupa, ki ga povzročajo manj aktivni terminali.
21. Delle Donne KT, Sesack SR, Pickel VM. Ultrastrukturna imunocitokemična lokalizacija receptorja dopamin D2 znotraj GABAergičnih nevronov striatuma podgan. Brain Res. 1997; 746: 239 – 255. [PubMed]
22. Wang Z, Kai L, Day M, Ronesi J, Yin HH, Ding J, Tkatch T, Lovinger DM, Surmeier DJ. Dopaminergični nadzor kortikostriatalne dolgotrajne sinaptične depresije v srednje velikih nevronih posredujejo holinergični interneuroni. Neuron. 2006; 50: 443 – 452. [PubMed]
23. Surmeier DJ, Ding J, Day M, Wang Z, Shen W. D1 in D2 dopaminsko-receptorska modulacija striatne glutamatergične signalizacije v striatnih srednjih živčnih nevronih. Trendi Neurosci. 2007; 30: 228 – 235. [PubMed]
24. Centonze D, Gubellini P, Usiello A, Rossi S, Tscherter A, Bracci E, Erbs E, Tognazzi N, Bernardi G, Pisani A, et al. Diferencialni prispevek receptorjev dopamin D2S in D2L v modulaciji transmisije glutamata in GABA v striatumu. Nevroznanost. 2004; 129: 157 – 166. [PubMed]
25. Centonze D, Picconi B, Baunez C, Borrelli E, Pisani A, Bernardi G, Calabresi P. Kokain in amfetamin znižata striatno GABAergično sinaptično transmisijo preko D2 dopaminskih receptorjev. Nevropsihofarmakologija. 2002; 26: 164 – 175. [PubMed]
26. Dickinson SD, Sabeti J, Larson GA, Giardina K, Rubinstein M, Kelly MA, Grandy DK, Low MJ, Gerhardt GA, Zahniser NR. Pri miših z pomanjkanjem dopaminskega D2 receptorja je značilna zmanjšana funkcija dopaminskega transporterja, vendar ni prišlo do sprememb v dopaminskem sproščanju v hrbtnem striatumu. J Neurochem. 1999; 72: 148 – 156. [PubMed]
27. Rouge-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F, Piazza PV, Borrelli E. Spremembe v zunajceličnem dopaminu, ki ga povzroča morfin in kokain: ključni nadzor z D2 receptorji. J Neurosci. 2002; 22: 3293 – 3301. [PubMed]
28. Benoit-Marand M, Borrelli E, Gonon F. Zaviranje sproščanja dopamina prek presinaptičnih receptorjev D2: časovni potek in funkcionalne značilnosti in vivo. J Neurosci. 2001; 21: 9134 – 9141. [PubMed]
29. Schmitz Y, Schmauss C, Sulzer D. Spremenjena kinetika sproščanja in absorpcije dopamina pri miših brez D2 receptorjev. J Neurosci. 2002; 22: 8002 – 8009. [PubMed]
30. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Višje in daljše povečanje koncentracij dopamina v stresu, povzročeno s stresom, v živalih, nagnjenih k samoprocesiji amfetamina. Študija mikrodialize. Brain Res. 1993; 602: 169 – 174. [PubMed]
31. Hooks MS, Jones GH, Juncos JL, Neill DB, Justice JB. Posamezne razlike v urniku in kondicioniranem vedenju. Behav Brain Res. 1994; 60: 199 – 209. [PubMed]
32. Marinelli M, bel FJ. Povečana ranljivost za samo-dajanje kokaina je povezana s povišano impulzno aktivnostjo dopaminskih nevronov. J. Neurosci. 2000; 20: 8876 – 8885. [PubMed]
33. Bolan EA, Kivell B, Jaligam V, Oz M, Jayanthi LD, Han Y, Sen N, Urizar E, Gomes I, Devi LA, et al. D2 receptorji regulirajo funkcijo prenosnika dopamina preko zunajceličnih signal-reguliranih kinaz 1 in 2-odvisnega in fosfoinozitidnega kinazno neodvisnega mehanizma. Mol Pharmacol. 3; 2007: 71 – 1222. [PubMed]
34. Lee FJ, Pei L, Moszczynska A, Vukusic B, Fletcher PJ, lokalizacija površinske celice dopimskega transporterja Liu, ki jo omogoča neposredna interakcija z receptorjem dopamin D2. Embo J. 2007; 26: 2127 – 2136. [PubMed] Ta članek prvič poroča o povezavi med D2R in DAT, ki modulira aktivnost DAT in koncentracijo dopamina v sinapsi.
35. Gainetdinov RR, Caron MG. Transporterji monoaminov: od genov do vedenja. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003; 43: 261 – 284. [PubMed]
36. Konradi C. Molekularna osnova dopaminskih in glutamatnih interakcij v striatumu. Adv Pharmacol. 1998; 42: 729 – 733. [PubMed]
37. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, et al. Regulacija kaskade proteinske fosfataze omogoča konvergentne dopaminske in glutamatne signale za aktiviranje ERK v striatumu. Proc Natl Acad Sci US A. 2005, 102: 491-496. [PMC brezplačen članek] [PubMed]
38. Xu M, Hu XT, Cooper DC, Moratalla R, Graybiel AM, White FJ, Tonegawa S. Izločanje kokainom povzročene hiperaktivnosti in dopaminsko posredovanih nevrofizioloških učinkov pri mutantnih miših receptorjev dopamin D1. Celica. 1994; 79: 945 – 955. [PubMed]
39. Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA Nasprotni vzorci signalne aktivacije v dopaminskih D1 in D2 receptorsko izraženih striatnih nevronih kot odziv na kokain in haloperidol. J Neurosci. Z uporabo na novo ustvarjenih miši, ki izražajo fluorescenčne proteine pod nadzorom promotorjev dopamina D2008R ali D28R, ti avtorji opravijo elegantno analizo molekularnega odziva na kokain in haloperidol in vivo. Rezultati kažejo, da akutni kokain večinoma aktivira D5671R, ki izraža MSN, ki varčujejo s celicami, ki izražajo D5685R.
40. Welter M, Vallone D, Samad TA, Meziane H, Usiello A, Borrelli E Odsotnost dopaminskih receptorjev D2 razkriva inhibitorni nadzor nad možganskimi vezji, ki jih aktivira kokain. Z uporabo D2007R - / - in D104L - / - miši, ti avtorji kažejo, da so motorični in celični odzivi na kokain resno oslabljeni v odsotnosti obeh izoform. \ T D6840R. Ti nepričakovani rezultati kažejo, da D6845R-posredovano signaliziranje še vedno zavira učinke na možganske kroge. Pomembno je, da je prisotnost samo D2S, kot pri D2L - / - miših, sposobna obnoviti normalni odziv zelo verjetno z ohranjenimi presinaptičnimi funkcijami.
41. Kelly MA, Rubinstein M, Phillips TJ, Lessov CN, Burkhart-Kasch S, Zhang G, Bunzow JR, Fang Y, Gerhardt GA, Grandy DK, et al. Lokomotorno aktivnost pri miših z D2 dopaminskim receptorjem je določena z odmerkom gena, genetskim ozadjem in razvojnimi prilagoditvami. J Neurosci. 1998; 18: 3470 – 3479. [PubMed]
42. Chausmer AL, Elmer GI, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Katz JL. Kokainsko inducirana lokomotorna aktivnost in diskriminacija kokaina v miših mutantov dopaminskega D2 receptorja. Psihofarmakologija (Berl) 2002; 163: 54 – 61. [PubMed]
43. Liu XY, Chu XP, Mao LM, Wang M, Lan HX, Li MH, Zhang GC, Parelkar NK, Fibuch EE, Haines M, et al. Modulacija interakcij D2R-NR2B kot odziv na kokain. Neuron. 2006; 52: 897 – 909. [PubMed]
44. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, Kulagowski J, Vallone D, Saiardi A, Borrelli E. Vloga dopaminskih D2-podobnih receptorjev v kokainski samoupravi: študije z mutanti D2 receptorjev in novim D2 receptorjem antagonistov. J Neurosci. 2002; 22: 2977 – 2988. [PubMed]
45. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG. Samo-dajanje kokaina v miših z izločitvijo dopamin-transporterja. Nat Neurosci. 1998; 1: 132 – 137. [PubMed]
46. Maldonado R, Saiardi A, Valverde O, Samad TA, Roques BP, Borrelli E. Odsotnost opiatnih učinkov pri miših brez dopaminskih D2 receptorjev. Narava. 1997; 388: 586 – 589. [PubMed]
47. Elmer GI, Pieper JO, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Neuspeh intravenskega morfina, ki bi služil kot učinkovita instrumentalna ojačitev v dopaminskih D2 receptorskih knock-out miših. J Neurosci. 2002; 22: RC224. [PubMed]
48. Elmer GI, Pieper JO, Levy J, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Stimulacija možganov in morfij nagrajujejo pomanjkljivosti pri miših z pomanjkanjem receptorjev dopamin D2. Psihofarmakologija (Berl) 2005; 182: 33 – 44. [PubMed]
49. Phillips TJ, Brown KJ, Burkhart-Kasch S, Wenger CD, Kelly MA, Rubinstein M, Grandy DK, Low MJ. Prednost in občutljivost alkohola sta izrazito zmanjšana pri miših brez receptorjev za dopamin D2. Nat Neurosci. 1998; 1: 610 – 615. [PubMed]
50. Risinger FO, Freeman PA, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK. Pomanjkanje operativne etanolne samostojne uporabe pri miših z izločitvijo dopaminskega D2 receptorja. Psihofarmakologija (Berl) 2000; 152: 343 – 350. [PubMed]
51. Cepeda C, Hurst RS, Altemus KL, Flores-Hernandez J, Calvert CR, Jokel ES, Grandy DK, Low MJ, Rubinstein M, Ariano MA, et al. Olajšan glutamatergični prenos v striatumu mišic z D2 dopaminskim receptorjem. J Neurofiziol. 2001; 85: 659 – 670. [PubMed]
52. Chesselet MF, Plotkin JL, Wu N, Levine MS. Razvoj striktarnih hitro rastočih GABAergičnih interneuronov. Prog Brain Res. 2007; 160: 261 – 272. [PubMed]
53. Tirotta E, Fontaine V, Picetti R, Lombardi M, Samad TA, Oulad-Abdelghani M, Edwards R, Borrelli E. Signalizacija z dopaminom uravnava promet D2 receptorjev na membrani. Celični cikel. 2008; 7: 2241 – 2248. [PubMed]
;
