Začetna občutljivost na dopaminskem receptorju D2 predvideva občutljivost za kokain in nagrado pri podganah (2015)

Kathryn E. Merritt,

Ryan K. Bachtell

• Objavljeno: november 4, 2013
• DOI: 10.1371 / journal.pone.0078258

Minimalizem

Znano je, da je aktivacija dopaminskih receptorjev v mezolimbičnem dopaminskem sistemu vključena v začetek in vzdrževanje uporabe kokaina. Izraz D₂ Podtip dopaminskega receptorja je bil impliciran kot predispozicijski faktor in posledica kronične uporabe kokaina. Ni jasno, ali obstaja napovedno razmerje med D₂ funkcijo dopaminskega receptorja in občutljivost kokaina, ki bi omogočila zlorabo kokaina. Zato smo izkoristili individualne razlike v vedenjskih odzivih na D₂ stimulacijo dopaminskega receptorja za testiranje njegovega odnosa z vedenjem, ki ga povzroča kokain. Izvirne, samce podgane Sprague-Dawley so prvotno zaznamovale lokomotorno odzivnost na D₂ agonist dopaminskih receptorjev, kinpirol, v naraščajočem režimu odziva na odmerek znotraj seje (0, 0.1, 0.3 in 1.0 mg / kg, sc). Podgane so uvrstili med visoko ali nizko odzivne kvinpirole (HD₂ in LD₂s srednjim razcepom njihove kvimpirolsko inducirane lokomotorne aktivnosti. Podgane so nato testirali na razlike v psihostimulantnih učinkih kokaina z merjenjem sprememb v kokainsko inducirani lokomotorni aktivnosti (5 in 15 mg / kg, ip). Tudi na podganah so testirali razlike v razvoju kondicioniranega prednostnega mesta na majhen odmerek kokaina (7.5 mg / kg, ip), ki ne zagotavlja zanesljivega kokainskega pogojevanega mesta. Nazadnje so podgane testirali na pridobitev kokainske samouprave in vzdrževanja, ki so se odzvali na fiksno razmerje 1 in 5 urnik ojačitve. Rezultati kažejo, da je HD₂ podgane imajo povečano občutljivost na lokomotorne stimulativne lastnosti kokaina, kažejo večjo kondomsko pogojeno lokalno preferenco in večjo uporabo kokaina v primerjavi z LD \ t₂ živali. Te ugotovitve kažejo, da so posamezne razlike v D₂ občutljivost na dopaminski receptor je lahko napoved za občutljivost za kokain in nagrado.

Številke

Navedba:Merritt KE, Bachtell RK (2013) Začetni D₂ Občutljivost dopaminskih receptorjev predvideva občutljivost za kokain in nagrado pri podganah. PLOS ONE 8 (11): e78258. doi: 10.1371 / journal.pone.0078258

Editor: Abraham A. Palmer, Univerza v Chicagu, Združene države Amerike

Prejeto: Maj 28, 2013; Sprejeto: September 10, 2013; Objavljeno: November 4, 2013

Avtorske pravice: © 2013 Merritt, Bachtell. To je članek z odprtim dostopom, distribuiran pod pogoji licence za priznanje avtorstva Creative Commons, ki dovoljuje neomejeno uporabo, distribucijo in reprodukcijo v katerem koli mediju, če sta avtorju in viru pripisana kreditna vrednost.

Financiranje:To delo je podprlo R03 DA 029420; CU Inovativna dotacija semen. Financerji niso imeli nobene vloge pri oblikovanju študije, zbiranju in analizi podatkov, odločanju za objavo ali pripravi rokopisa.

Konkurenčne koristi: Avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi.

Predstavitev

Razumevanje, zakaj nekateri posamezniki razvijajo zlorabo snovi ali vzorce kompulzivne uporabe drog, medtem ko drugi ne, je eden od najbolj slabo razumljenih vidikov v razvoju odvisnosti od drog. Epidemiološke študije poročajo, da bo skoraj 17% ljudi, ki uporabljajo kokain, odvisno od kokaina v obdobju 10 let začetne uporabe kokaina. [1]. To nakazuje, da so nekateri posamezniki ranljivi, medtem ko so drugi odporni na razvoj odvisnosti od drog, čeprav so v preteklosti uporabljali droge. Čeprav obstaja veliko dejavnikov, ki lahko prispevajo k odvisnosti od drog (npr. Razpoložljivost zdravil, socialni pritiski itd.), Se lahko tudi neskladje med ranljivimi in odpornimi posamezniki pojasni z individualnimi razlikami v delovanju nevrobioloških sistemov, na katerih temelji odzivnost na zdravila. zlorabe [2]. Razumevanje teh razlik lahko zagotovi vpogled v eno najbolj iskanih vprašanj v razvoju odvisnosti od snovi.

Mezolimbični sistem dopamina (DA) je sestavljen iz dopaminskih celic v ventralnem tegmentalnem območju, ki se širijo na srednje široke nevrone v nucleus accumbens med drugimi limbičnimi regijami. [3]. Kokain hitro poveča zunajcelični DA v terminalnih regijah mezolimbične poti z blokiranjem DA transporterja, kar prispeva k okrepitvi kokaina. [4]. Splošno znano je, da je aktivacija mezolimbične poti vključena v uvajanje in vzdrževanje uporabe kokaina in drugih zlorab drog [5]. Spremembe znotraj mezolimbičnega vezja DA so bile dokazane kot posledica ponavljajoče uporabe psihostimulantov in kot predispozicijski faktor. Kronična uporaba kokaina je na primer povezana z zmanjšanim D₂ Nivoji DA receptorjev v ventralnem striatumu uživalcev kokaina [6], kar kaže, da se je zmanjšal D₂ Izražanje DA receptorjev je posledica kronične uporabe kokaina. Dolgotrajna razprava je potekala o tem, ali je zmanjšanje D₂ Ekspresija DA receptorjev, opažena pri uživalcih kokaina, je posledica kronične uporabe kokaina ali pa ta sprememba predstavlja že obstoječo kondicijo, ki lahko posameznika predisponira za razvoj odvisnosti od kokaina.

Nedavno delo pri ljudeh in živalih kaže, da je D zmanjšal₂ Izražanje receptorja DA je lahko dejansko dejavnik ranljivosti. Tako so ne-odvisni posamezniki z nižjimi ravnmi D₂ DA receptor poroča o večjem uživanju zdravil za psihostimulans, metilfenidat [7]. Mutantne miši brez D₂ Sam receptor za DA receptor daje več kokaina v primerjavi z divjim tipom živali [8], medtem ko pretirano izraža D₂ DA receptorji v ventralnem striatumu zmanjšujejo samo-dajanje kokaina [9]. Te študije skupaj kažejo, da so bile že obstoječe spremembe v D₂ Izražanje receptorjev DA lahko napoveduje okrepitvene učinke kokaina, čeprav še vedno obstajajo negotovosti v zvezi s posebno vlogo D₂ DA receptorje kot faktor ranljivosti.

Pojavlja se zanimanje za disociacijo med D₂ Izraz DA receptorja in D₂ Funkcija in občutljivost DA receptorjev. Medtem ko je uporaba kokaina pri podganah pri podganah povzemala zmanjšanje D₂ Izražanje DA receptorjev, kot je bilo opaženo pri človeku, ki uživa kokain, obstaja nekoliko paradoksalno povečanje aktivacije G proteinov kot odziv na D₂ Stimulacija DA receptorjev [10]. Prav tako kokainska samouprava poveča izraz visoke afinitete D₂ DA receptorji [10], [11]. Te spremembe kažejo, da medtem ko je izraz D₂ DA receptorji se lahko zmanjšajo, občutljivost D₂ Receptorji DA se lahko povečajo po ponovljenem kokainu. Ta pojem se odraža v več vedenjskih paradigmah, kjer kronični kokain povzroča navzkrižno senzibilizacijo na psihostimulativne učinke D₂ Agonistov DA receptorjev [12], [13], [14], [15]in stimulacija D₂ Receptorji DA proizvajajo robustno ponovno vzpostavitev kokaina, ki ga iščejo pri modelih samoupravljanja glodalcev [16], [17], [18], [19], [20], [21]. Ni znano, ali so že obstoječe razlike v občutljivosti D₂ Receptorji DA se nanašajo na vedenjske učinke kokaina.

V teh študijah smo uporabili model glodalcev, da bi ugotovili, kako so posamezne razlike v vedenjski občutljivosti D₂ Receptorji DA se nanašajo na vedenje, ki ga povzroča kokain. Upravljanje D₂ Agonist DA receptorja, quinpirol, proizvaja visoko stopnjo variabilnosti lokomotornih odzivov pri živalih, ki še niso bile zdravljene. Tako smo uporabili te individualne razlike v začetnem lokomotornem odzivu podgane na quinpirol kot model za test D₂ Občutljivost DA receptorjev kot dejavnik ranljivosti za kasnejše vedenje, ki ga povzroča kokain. Živali, ki so pokazale močno povečanje aktivnosti, inducirane s quinpirolom, so bile označene kot visoke D₂ Občutljivost DA receptorjev (HD₂tiste podgane, ki so imele zmernejšo aktivacijo, so bile označene kot nizke D₂ Občutljivost DA receptorjev (LD₂)_. Po tej začetni karakterizaciji so podgane iz vsake skupine primerjali s kokainom inducirano lokomocijo, kokainom inducirano lokalno preferenco in kokainsko samoupravo.

Materiali in metode

živali

Moške podgane Sprague – Dawley (Charles River, Portage, MI), ki tehtajo 275 – 325 g, so bile posamično nastanjene ob prihodu. Podgane so prejeli ad libitum hrane in vode, razen kjer je navedeno. Vsi poskusi so bili izvedeni med svetlobnim obdobjem cikla svetlobe / temno (12: 12).

Izjava o etiki

Te študije so bile izvedene v skladu s smernicami, ki jih je določil Vodnik za oskrbo in uporabo laboratorijskih živali Nacionalnih inštitutov za zdravje in jih je odobril Odbor za institucionalno oskrbo živali in uporabo na Univerzi v Koloradu na Boulderju.

Prilagajanje novemu okolju

Lokomotorna aktivnost je bila zabeležena v komorah iz pleksi stekla (San Diego Instruments, San Diego, CA, ZDA) z merjenjem 16 × 16 × 15 z 16 parovami fotonapetij, ki so razporejeni med 1 in v obeh horizontalnih ravninah. Vsi lokomotorni testi so bili izvedeni v neosvetljenih komorah aktivnosti med svetlobno fazo cikla svetlobe / temno (12: 12). Živali so najprej privadili v nove komore za testiranje lokomotorjev za 2 ure pred quinpirolsko induciranim lokomotornim testiranjem (glej spodaj).

Karakterizacija lokomotornega vedenja, ki ga povzroča quinpirol

Začetni lokomotorni odziv na D₂ Agonist DA receptorja, kvinpirol smo uporabili za razvrščanje živali v skupine pred kakršnim koli nadaljnjim testiranjem vedenja. Preskusi so se začeli vsaj 7 dni po tem, ko so živali prispele od prodajalca, in so bile izvedene v zatemnjenih lokomotornih komorah med svetlobnim obdobjem (12: 12) cikla svetlobe / teme. Z vsemi živalmi je bilo približno 5 min. Dnevno opravljenih 4 dni pred začetkom teh postopkov, da bi se izognili morebitnim motnjam. Vse živali so bile najprej habituirane na aparat za lokomotorno testiranje za 2 ur na dan pred testom quinpirole (glej zgoraj). Quinpirol-inducirano lokomocijo smo ocenili v 5-hr protokolu-odzivnega odziva v okviru seje: 1-h habituacija, ki ji sledijo urne naraščajoče doze agonista (0, 0.1, 0.3 in 1.0 mg / kg, sc). Za razvrstitev podgan je bila mediana razcep skupne kininolske inducirane lokomotorne aktivnosti (izracunana kot površina pod krivuljo, glej spodaj) opredeljena kot visoka D₂ odziva (HD₂) ali nizko D₂ (LD₂). Ti postopki so bili izvedeni enako v več kohortah živali (skupine podgan, ki so prišli iz istega prodajalca v enaki starosti in uteži) za vsak opisani vedenjski ukrep (tj. Lokomocija kokaina, kondicioniranje prostora in samouporaba). V vsaki kohorti je bila testirana žival s srednjo vrednostjo, vendar izločena iz nadaljnjih analiz podatkov. Porazdelitev rezultatov v vsaki kohorti je bila kvalitativno zelo podobna, vendar smo opazili razlike v razponu in mediani rezultatov za kvinpirolsko inducirano lokomotorno aktivnost med kohortami živali. Zato je HD₂ in LD₂ klasifikacije so bile izvedene znotraj vsake posamezne kohorte.

Kokainsko inducirano lokomotorno vedenje

V eni kohorti živali (N = 39) so bili lokomotorni odzivi merjeni s protokolom 3-hr v okviru kokainskega odziva znotraj seje. Te ocene so bile izvedene v zatemnjenih lokomotornih komorah med svetlobnim obdobjem cikla svetlobe / temno (12: 12). Živali so bile testirane 5 – 7 dni po začetni karakterizaciji njihove občutljivosti na kvinpirol v istih dejavnostnih komorah. Na dan testiranja so bile živali privzete v lokomotorno komoro za 1 h in so bile nato aplicirane vsakoletne naraščajoče doze kokaina (5 in 15 mg / kg, ip).

Kondicioniranje kokaina

V drugi skupini živali (N = 37) je bilo merjenje kondicioniranja na mestu izvedeno v nepristranskem aparatu 3-komore z uporabo nepristranskega postopka 3-faze. Testiranje se je začelo 7 dni po začetni karakterizaciji občutljivosti quinpirole. Dve klimatizacijski komori (15 cm × 25 cm × 35 cm) sta se razlikovali v vzorcih sten (siva proti navpični beli in črni črti) in teksturi tal (mreža proti luknji). Srednji predel (15 cm × 10 cm) je imel bele stene in tla iz pleksi stekla. Komore so opremljene z infrardečimi fotocelicami za zaznavanje položaja živali in gibanja v aparatu. Od 1000 – 1500 ur na dan pred kondicioniranjem (predkondicioniranjem) so podgane imele dostop do vseh treh oddelkov za 20 min, da bi testirali začetno pristranskost. Ena žival je bila izključena iz poskusa, ker je pokazala začetno pristranskost časa 92% v enem oddelku. Podgane so prejele tri seje kondicioniranja s fiziološko raztopino 30-min in tri kokainske (30 mg / kg, ip) kondicijske seje 7.5-min. Med zdravljenjem s 0800-1100 se je pojavila slanost, med kondicioniranjem 1500 – 1700 pa se je pojavila kokainska kondicija. Odmerek kokaina 7.5 mg / kg je bil izbran, ker predhodne študije v našem laboratoriju kažejo, da ta ne zagotavlja zanesljivega položaja pri vseh podganah. Zato je bil ta odmerek kokaina idealen za prepoznavanje morebitnih razlik v razvoju krajevne preference med obema skupinama. Končno testno sejo (post-kondicioniranje) smo izvedli med 1000 urami in 1500 ur in podgane smo spet omogočili prost dostop do treh oddelkov in prednost določili kot čas, porabljen v predelu za zdravila minus čas, porabljen v predelu soli (pogojena prednostna izbira prostora) (CPP)).

Saharoza in samo-dajanje kokaina

Druga kohorta živali (N = 29) je bila testirana na operantno odzivanje na saharozne pelete po začetni karakterizaciji občutljivosti na piščal. Postopki samoupravljanja so bili izvedeni v operacijskih klimatizacijskih komorah (Med-Associates, St Albans, VT), opremljeni z dvema odzivnima vzvodoma. Sedem dni po začetnem quinpirolnem testiranju so bile te podgane omejene na hrano, da bi preprečile pridobivanje telesne teže, in usposobljene za prestavljanje peletov saharoze s fiksnim razmerjem 1 (FR1), dokler niso bila dosežena merila za pridobitev (50 saharozni peleti). Latenca za doseganje tega merila je bila uporabljena kot odvisna spremenljivka v teh poskusih. Vsi podgani so dosegli merilo po približno 8 dnevih treninga in so bili krmljeni ad libitum pozneje.

Po samodejni uporabi saharoze in vsaj en dan po ad libitum hranjenje živali so implantirali z jugularnimi katetri pod halotansko anestezijo (1 – 2.5%), kot je opisano drugje [22]. Po 5 – 7 dnevih okrevanja po operaciji so živalim samostojno dajali kokain (0.5 mg / kg / 100 µl, iv) pod FR1, časovni okvir 20 s podaljšanjem urnika med 6 dnevnimi sejami 2-h. Živali so bile nato prenesene v FR5, časovni razpored okrepitve 20 s časom prekinitve za dodatne 5 dnevne seje 2-h. Cokainske infuzije so bile dostavljene preko 5 s sočasno z zaključkom hišne svetlobe in osvetljevanjem svetlobne žarnice nad vzvodom, ki je povezan z zdravilom.

Droge

Kvinpirol [(-) - kvinpirol hidroklorid] in kokain hidroklorid smo kupili pri Sigmi (St. Louis, MO). Vsa zdravila smo raztopili v sterilno filtrirani fiziološki (0.9%) fiziološki raztopini.

Analiza podatkov

Podatke o lokomotorni inducirani s kokainom (zlomi žarkov) smo analizirali z mešanico ANOVA s kombinacijo 2-faktorja s kvinpirolno skupino (HD)₂ in LD₂) in odmerek kokaina (5 in 15 mg / kg) kot dejavnika. Izvedene so bile tudi linearne regresije na gibalnih podatkih, da se ugotovi razlagalna moč občutljivosti na kvinpirol v gibanju kokaina. Podatki o kondicioniranju prostora (ocena CPP = seznanjeno z zdravili minus par s fiziološko raztopino) so bili analizirani z 2-faktorno mešano zasnovo ANOVA s kvinpirolno skupino (HD₂ in LD₂) in kondicioniranje (predkondicioniranje in naknadno kondicioniranje) kot dejavnika. Podatke o samostojni uporabi kokaina (infuzije kokaina) smo analizirali z mešanico ANOVA s kombinacijo 2-faktorja s kvinpirolno skupino (HD)₂ in LD₂) in dneve kot faktorje ali neodvisen t-test med skupinami quinpirole (HD₂ in LD₂) ko so se kokainske infuzije sesale čez nekaj dni. V vseh primerih so pomembnim glavnim in interaktivnim učinkom sledile preproste analize učinkov in post hoc testi (Bonferronijev test pomembnosti). Statistična pomembnost je bila prednastavljena na p

Rezultati

Karakterizacija skupin občutljivosti visoke in nizke vrednosti

Med preskušanjem lokomotorne aktivnosti v okviru odziva na odmerek znotraj seje je pri bolnikih z odzivom na odmerek zelo visoka \ tSlika S1). Na splošno najnižji odmerek quinpirole (0.1 mg / kg, sc) zavira gibanje v primerjavi z odzivom na vozilo, medtem ko višji odmerki (0.3 in 1.0 mg / kg, sc) aktivirajo lokomocijo. To je prototipni odziv kvinpirolnega odmerka, pri katerem nizki odmerki kinipila domnevno stimulirajo D₂ avtoreceptorji na dopaminskih terminalih in višji odmerki kvinpirole nasičeni D₂ avtoreceptorji in stimulirajo postsinaptične D₂ receptorji [23], [24], [25]. V poskusu zajemanja vedenjske kompleksnosti pred- in postsinaptičnih D₂ stimulacijo receptorja, smo izračunali površino pod krivuljo (AUC) za vsako žival v vseh \ tSlika S1). Vrednost AUC quinpirole je bila nato uporabljena za ločevanje vsake kohorte v visoko občutljivost na quinpirol (HD₂) in nizka občutljivost na kvinpirol (LD₂) skupine, ki temeljijo na mediani razdelitve celotne kohorte. Slika 1A in 1B ponazorimo tako porazdelitev rezultatov AUC quinpirole kot skupino, ki sledi razdelitvi mediane v HD₂ in LD₂ skupine. Slika 1C in 1D prikazuje porazdelitve in skupinska sredstva gibanja pri vsakem odmerku quinpirol. Pri razvoju skupin je bila podgana, ki ustreza mediani, iz nadaljnje analize izločena, vendar je na grafu prikazana tako, da je prikazana tako individualna kot srednja vrednost mediana.

Prenos:

• PPT

Diapozitiv PowerPoint

• PNG

večja slika (314KB)

• TIFF

izvirna slika (1.66MB)

Slika 1. Porazdelitve in povprečja kvinpirolsko inducirane lokomotorne aktivnosti za LD₂ in HD₂ skupine.

(A) Skupinska porazdelitev izračunane kviniprolne površine pod krivuljo (AUC), ki se uporablja za razvrstitev podgan v LD \ t₂ in HD₂ skupin. Črtkana črta predstavlja srednjo vrednost (M = 15460). (B) Skupinska povprečja (± sem) vrednosti AUC quinpirole, uporabljene za generiranje LD₂ in HD₂ skupin. Črtkana črta predstavlja srednjo vrednost (M = 15460). (C) Porazdelitev rezultatov lokomotorne aktivnosti (zlomi žarkov / uro) med naraščajočim testom odziva na odmerek kvinpirolnega odmerka znotraj seje v LD₂ (sivi krogi) in HD₂ (rdeči krogi). (D) Povprečja skupin (± sem) krivulje odziva na dozo quinpirol za LD₂ in HD₂ skupine.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g001

Glede na to, da na skupinske naloge vpliva predvsem lokomotorna aktivacija, ki jo povzroča aktivacija kvinpirole postsinaptičnega D₂ želeli smo tudi ugotoviti, ali se skupine razlikujejo po odzivnosti na nizko lokomotorno supresijsko dozo kvinpirola (0.1 mg / kg). Da bi v celoti zajeli obseg supresivnih učinkov nizke doze quinpirole, smo izračunali supresivne učinke quinpirola kot odstotek osnovne vrednosti (aktivnost, povzročena s slanico); Slika S2). Ni bilo razlik v suprimaciji lokomotorne inducirane s quinpirolom, ki jo proizvaja kvinpirol 0.1 mg / kg (t₃₆ = 1.01, p = 0.3183), kar nakazuje, da je diferencialna občutljivost na quinpirol med HD₂ in LD₂ živali večinoma odraža občutljivost postsinaptičnih D₂ DA receptorji.

Visoka Quinpirolova občutljivost napoveduje povečano lokomocijo zaradi kokaina

Z uporabo mediane delitvene skupine za quinpirolski odziv smo testirali, ali je bila občutljivost na kvinpirol povezana z lokomotornimi aktivacijskimi lastnostmi kokaina. Slika 2 ponazarja HD₂ Živali so imele večjo kokainsko inducirano lokomotorno aktivnost po odmerku 15 mg / kg kokaina, vendar ne po odmerku 5 mg / kg kokaina. Dvosmerna mešana ANOVA teh podatkov je pokazala pomembno interakcijo med odmerkom kokaina in kvinpirolno skupino (F_1,36 = 7.17, p = 0.0111) in glavne učinke kokaina (F_1,36 = 88.43, p <0.0001) in skupina (F_1,36 = 6.86, p = 0.0128). Slika 2 prikazuje tudi rezultate linearnih regresij, opravljenih pri vsakem odmerku kokaina po celotni populaciji živali. Med občutljivostjo za kvinpirol in 15 mg / kg kokainsko inducirane lokomotorne aktivnosti je bila značilna povezava (F)_1,36 = 8.62, p = 0.0058), ne pa tudi 5 mg / kg kokainsko inducirane lokomotorne aktivnosti (F_1,36 = 1.91, p = 0.1761). Tako se zdi, da začetna občutljivost na kvinpirol napoveduje lokomocijo, ki jo povzroča kokain, pri visokem lokomotornem aktivacijskem odmerku kokaina.

Prenos:

• PPT

Diapozitiv PowerPoint

• PNG

večja slika (279KB)

• TIFF

izvirna slika (1.67MB)

Slika 2. HD₂ živali kažejo večjo občutljivost na kokainsko inducirano lokomotorno aktivnost.

(A) Podgane so testirali v dveh odmerkih kokaina (5 in 15 mg / kg, ip) v postopku znotraj seje. HD₂ živali so pokazale bistveno večjo kokainsko inducirano lokomotorno aktivnost na 15 mg / kg kokaina, ne pa tudi na 5 mg / kg kokaina. * HD₂ pomembno od LD₂, p <0.05 (B in C) Opravljene so bile analize celotne kohorte, da bi ugotovili razmerje med vrednostmi AUC kinpirola in gibanjem, ki ga povzroča kokain. Ugotovljeno je bilo nepomembno pozitivno razmerje pri aktivnosti, ki jo povzroča kokain pri majhnih odmerkih (B, 5 mg / kg kokaina), in značilna pozitivna povezava pri aktivnosti, ki jo povzroča kokain pri visokih odmerkih (C, 15 mg / kg kokaina ).

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g002

Prejšnje delo dokazuje, da je lokomocija, ki jo povzroča novost, napovedovanje prihodnjega odziva na kokain [26], [27]. Zato smo želeli oceniti, ali obstajajo razlike med LD₂ in HD₂ skupine v novotvorni lokomotorni aktivnosti. Med HD ni bilo razlike₂ in LD₂ skupine v novostih, ki jih povzroča lokomocija skozi celotno sejo (Slika 3A: t₃₆ = 0.44, p = 0.6601) ali v prvih 30 – 60 minutah (Slika 3B), kadar so razlike v odzivnosti na novosti običajno najmočnejše. Ugotoviti, ali je bila lokomotorna aktivnost, ki jo povzroča novost, napovedna za D₂ Občutljivost DA receptorjev, smo ponovno opredelili naše podgane, ki imajo bodisi nizko bodisi visoko novostno inducirano lokomotorno aktivnost. Tako smo ustvarili podgane z nizko odzivnostjo (LR) in podgane z visokim odzivom (HR) na podlagi mediane razdeljenosti njihove začetne odzivnosti na lokomotorni testni aparat v fazi navajanja testiranja. Potem smo ugotovili, ali se te skupine razlikujejo v kinoplinsko inducirani lokomotorni aktivnosti. Kot je prikazano v Slika 3, LR in HR podgane se niso bistveno razlikovale pri nobenem od odmerkov quinpirole (skupina: F_1,108<1, NS; Kvinpirol: F_3,108 = 69.61, p <0.0001; Interakcija: (F_3,108<1, NS), čeprav so se skupine bistveno razlikovale pri gibanju, ki ga povzroča kokain (skupina: F_1,36 = 10.49, p = 0.0026; Kokain: F_1,36 = 84.86, p <0.0001; Interakcija: (F_1,36 = 5.02, p = 0.0313). Ti podatki skupaj kažejo, da čeprav je gibanje, ki ga povzroča novost, napovedovanje odzivnosti na kokain, so lahko mehanizmi, povezani s tem odnosom, različni od tistih, povezanih z D₂ Občutljivost DA receptorjev.

Prenos:

• PPT

Diapozitiv PowerPoint

• PNG

večja slika (313KB)

• TIFF

izvirna slika (1.61MB)

Slika 3. Kinpirolna občutljivost ni povezana z novotvorno aktivnostjo.

Ocenjevanje novotvornosti v fazi navajanja testiranja ni pokazalo bistvenih razlik med LD₂ in HD₂ skupin. (A) Porazdelitev rezultatov lokomotorne aktivnosti, ki jih povzroča novost, v testnem obdobju 2-hr. (B) Časovni potek, ki prikazuje novotvorno aktivnost lokomotorja med LD₂ in HD₂ skupin. Živali iz te kohorte so bile na podlagi njihove lokomotorne aktivnosti, ki jo povzročajo novosti, prerazvrščene v skupino z nizkim odzivom (LR) in skupino z visokim odzivom (HR). (C) Podgane LR in HR niso napovedovale razlik v gibalni aktivnosti med preskušanjem odziva na kinpirol. (D) HR podgane so pokazale bistveno večjo lokomotorno aktivnost, ki jo povzroča kokain, v obeh odmerkih kokaina. * HR pomemben za LR, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g003

Ker so se pokazale tudi individualne razlike v začetnem lokomotornem odzivu na kokain s spremembami v senzibilizaciji kokaina, nagradi za kokain in samouporabi kokaina, smo naše podgane ponovno označili kot nizko ali visoko lokomotorno aktivnost, ki jo povzroča kokain. [28], [29], [30], [31]. Ta ponovna karakterizacija je temeljila na izračunu AUC za kokainsko inducirano lokomocijo v obeh odmerkih kokaina med testiranjem odziva na kokain znotraj seje. Podgane, ki imajo vrednosti AUC pod srednjo vrednostjo, so bile uvrščene v skupino z nizko kokainsko odzivnostjo (LCR), medtem ko so bile tiste, ki imajo vrednosti AUC nad srednjo vrednostjo, uvrščene v skupino, odgovorno za visoko kokain (HCR). Potem smo ugotovili, ali je bila začetna kokainska inducirana napoved napovedati aktivnost, ki jo povzroča kvinpirol. HCR podgane so imele večjo splošno kvinpirolsko inducirano aktivnost v primerjavi z LCR podganami z uporabo AUC točke quinpirole (t \ t₃₆ = 3.585, p <0.0010, podatki niso prikazani). Analiza aktivnosti med preskusom odziva na odmerek kinpirola kaže, da so bile te razlike primarno opažene pri lokomotornih odmerkih, ki aktivirajo kinpirol (Slika 4). Tako je analiza odziva quinpirolnega odmerka med skupinami pokazala pomembne glavne učinke skupine (F_1,108 = 14.05, p = 0.0006), odmerek quinpirol (F_3,108 = 85.93, p <0.0001) in interakcija (F_3,108 = 7.64, p = 0.0001). Ocenili smo tudi razmerje med celotno občutljivostjo za kokain in občutljivostjo na quinpirol z uporabo ocen AUC za vsako zdravilo, kjer je bila ugotovljena pomembna korelacija med dvema rezultatoma aktivnosti (Slika 4). Skupaj so te ugotovitve pokazale, da se med začetno občutljivostjo kokaina in začetno občutljivostjo na kvinpirol znatno prekriva.

Prenos:

• PPT

Diapozitiv PowerPoint

• PNG

večja slika (191KB)

• TIFF

izvirna slika (850KB)

Slika 4. Začetna občutljivost na kokain ustreza razlikam v D₂ Občutljivost DA receptorjev.

Površina pod krivuljo (AUC) je bila izračunana za lokomotorno aktivnost vsake podgane, ki jo povzroča kokain, v odmerkih 5 in 15 mg / kg. Z uporabo tega izračunanega rezultata za začetno gibalno aktivnost, ki jo povzroča kokain, smo podgane prerazvrstili v nizko odzivno skupino kokaina (LCR) in visoko odzivno skupino kokaina (HCR). (A) HCR podgane so pokazale bistveno večjo lokomotorno aktivnost, ki jo povzroča kvinpirol, pri odmerkih 0.3 in 1.0 mg / kg. * HCR pomemben za LCR, p <0.05. (B) Opravljena je bila analiza celotne kohorte, da bi ugotovili povezavo med rezultati AUC kinpirola in AUC kokaina. Ugotovljeno je bilo pomembno pozitivno razmerje med začetno občutljivostjo za kinpirol in začetno občutljivostjo za kokain.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g004

Visoka Quinpirole občutljivost napoveduje povečano kokainsko nagrado

V ločeni skupini živali je bila ustvarjena srednja vrednost razdelitve po delih za odziv na piščanik (podatki niso prikazani) in testiranje kokaina (7.5 mg / kg). Ta odmerek je bil uporabljen v tem preskusu, ker ne zagotavlja zanesljivega robustnega kondicioniranja prostora pri vseh živalih. Slika 5 ponazarja tako gibanje s slanim in kokainom med sejami 30 min. Ni bilo pomembne razlike v skupini, ki je bila povzročena s fiziološko raztopino (F_1,66 = 0.51, p = 0.4784). Opazno je bilo zmanjšanje gibanja v fiziološki raztopini, ki je povzročilo fiziološko raztopino, med vsako sejo kondicioniranja (F_2,66 = 10.91, p <0.0001), čeprav ni bilo pomembne interakcije med skupinami in sejami (F_2,66 = 0.59, p = 0.5567). HD₂ Podgane so imele bistveno višje gibanje kokaina med kondicioniranjem v primerjavi z LD₂ podgane (F_1,66 = 4.29, p = 0.0462). Glavnega učinka zasedanja ni bilo (F_2,66 = 0.77, p = 0.4595) in brez pomembnih interaktivnih učinkov (F_2,66 = 0.60, p = 0.5535), kljub temu, da se je v prvih dveh kondicionirnih obdobjih kvalitativno povečala kokainsko povzročenaSlika 5). Povečana kokainska gibanja v HD₂ živalim med kondicioniranjem se povzamejo naše prejšnje ugotovitve (Slika 2) in označuje HD₂ živali so bolj občutljive na lokomotorne stimulativne lastnosti kokaina in lahko napovedujejo nagrado za kokain. Ko je bila celotna kohorta analizirana za razvoj kondicijske prednostne lokacije za kokain, je prišlo do znatnega povečanja časa, porabljenega v post-kondicioniranju v kokainskem paru (t.₃₆ = 2.27, p = 0.0295). Ko je bila skupina vključena v analizo, je bil pomemben glavni učinek kondicioniranja (F_1,34 = 6.31, p = 0.0169), kar še pomeni, da so živali na splošno imele prednost za predel s kokainom. Skupinski učinek (F_1,34 = 3.27, p = 0.0793), vendar je med kondicioniranjem in skupino (F_2,34 = 4.36, p = 0.0443). Naknadne analize so pokazale, da HD₂ živali so pokazale večjo pogojenost glede na mesto, kjer je 7.5 mg / kg kokaina v primerjavi z LD₂ živali na preskusu po kondicioniranju (t₃₄ = 2.33, p = 0.0258), vendar se na predkondicionirnem testu (t₃₄ = 0.31, p = 0.7619). Te ugotovitve kažejo, da je začetna občutljivost na piščal, povezana s povišano nagrado za kokain.

Prenos:

• PPT

Diapozitiv PowerPoint

• PNG

večja slika (219KB)

• TIFF

izvirna slika (1.44MB)

Slika 5. HD₂ živali kažejo večjo občutljivost na koristne učinke kokaina.

(A) Med preskusi kondicioniranja ni bilo skupinskih razlik v aktivnostih lokomotorne inducirane slanice. (B) Med kondicioniranjem preskušanj, kjer je bila HD, je bila značilna skupinska razlika v aktivnosti, ki jo povzroča kokain₂ živali so pokazale bistveno večjo lokomotorno aktivnost, povzročeno s kokainom, v vseh sevah. * HD₂ pomembno od LD₂p <0.05. (C) Analize vseh živali v kohorti so pokazale pomembno, skromno izbiro kraja, ki ga povzroča kokain, po kondicioniranju. † Postkondicioniranje pomembno iz predkondicioniranja, t₃₆ = 2.27, p = 0.0295. (D) Skupinske analize so pokazale, da samo živali v HD₂ Skupina je razvila pomembno prednost za komparacijo s kokainom v primerjavi z živalmi v LD₂ skupina, ki ni razvila nobenega pomembnega kondicijskega odziva na kokainsko vezani predel. * HD₂ pomembno od LD₂p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g005

Visoka Quinpirolova občutljivost napoveduje povečano samo-dajanje kokaina

V ločeni kohorti živali smo ustvarili mediane razdelitve po skupinah za odziv na piščanik in testirali samo-dajanje saharoze ali kokaina. Slika 6 ponazarja, da ni bilo nobene skupinske razlike pri pridobivanju saharoze (F_1,176 = 0.39, p = 0.5406) in obe skupini sta pridobljeni enakovredno (seje: F_8,176 = 18.00, p <0.0001; Interakcija skupine × seje: F_8,176 = 1.81, p = 0.0775), kar kaže, da se te skupine ne razlikujejo v okrepljenem učenju operantnega odziva. Te iste živali so bile nato vsadene s kroničnim ohišjem katetra in jim je bilo dovoljeno samo-dajati kokain. Živali so na začetku dobile samouporabo kokaina po urniku FR 1. Prišlo je do trenda HD₂ samo-dajati več kokaina kot LD₂ živalim na urniku FR 1, analiziranem na vseh sejah (F_1,95 = 3.31, p = 0.0846). Ko so bile seje povprečene na vseh sejah FR 1, HD₂ živalim, ki so prejemale znatno več kokaina kot LD₂ živali (t₁₉ = 2.63, p = 0.0164, podatki niso prikazani). Ko je bil časovni razpored napredoval do urnika okrepitve HD 5₂ živalim, ki so samostojno dajali več kokaina čez sejo, kar je pokazala pomembna interakcija (F_4,76 = 3.465, p = 0.0118), čeprav ta učinek ni bil opažen, ko je bilo povprečje za vse seje FR 5 (t₁₉ = 1.51, p = 0.1484, podatki niso prikazani). Zato je povečana začetna občutljivost na pelupine povezana s povečanim vnosom kokaina.

Prenos:

• PPT

Diapozitiv PowerPoint

• PNG

večja slika (141KB)

• TIFF

izvirna slika (882KB)

Slika 6. HD₂ živali samodejno dajo več kokaina kot LD₂ živali.

(A) V pridobivanju operantnega odziva za pridobitev saharoznih peletov ni bilo razlik med skupinami. (B) Obstajajo pomembne skupinske razlike v številu kokainskih infuzij, ki so bile dane tako v fiksnem razmerju 1 kot pri fiksnem razmerju 5. ^#pomemben trend med HD₂ in LD₂ skupine, p = 0.08, * HD₂ pomembno od LD₂p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g006

Kokain poveča občutljivost quinpirole v obeh HD₂ in LD₂ živali

Ugotovljeno je, da kronično zdravljenje s kokainom povečuje občutljivost zdravila D₂ DA receptorji [12], [13], [14], [15]. Zato smo pri vseh živalih testirali občutljivost na kvinpirol, da bi ugotovili, ali že obstoječe razlike v D₂ Občutljivost DA receptorjev je ostala po kronicni uporabi kokaina. To je bilo izvedeno pri vseh živalih, razen pri živalih 3, ki so bile izgubljene zaradi odpovedi katetra. Slika 7 ponazarja, da samo-dajanje kokaina pospešuje lokomocijo, ki jo povzroča kvinpirol, v primerjavi z odzivom pri istih živalih pred samoupravljanjem s kokainom. Dvosmerna mešana analiza ANOVA kaže, da je bil glavni učinek izpostavljenosti kokainu (F_1,104 = 17.46, p <0.0001) in odmerek kinpirola (F_2,104 = 66.73, p <0.0001). Prišlo je tudi do pomembne interakcije (F_2,104 = 10.61, p <0.0001). Podobni rezultati so bili pridobljeni z rezultati AUC kvinpirola, ustvarjenimi pred in po izpostavljenosti kokainu (t₂₄ = 5.56, p <0.0001). Analizirali smo tudi razlike med HD₂ in LD₂ skupine na občutljivost na kvinpirol pred in po samoupravljanju s kokainom (Slika 7). Zanimivo je, da so bile obstoječe razlike med skupinami kljub kokainu povzročene izboljšave v D₂ občutljivost receptorjev v obeh skupinah. Tako analize razkrivajo glavni učinek skupine (F_3,98 = 24.21, p <0.0001), odmerek kinpirola (F_2,98 = 117.50, p <0.0001) in interakcija (F_6,98 = 16.03, p <0.0001). Podobno so bili rezultati pridobljeni tudi z ocenami AUC kvinpirola, ustvarjenimi pred in po izpostavljenosti kokainu. Analize razkrivajo glavni učinek skupine (F_1,23 = 46.05, p <0.0001) in izpostavljenost kokainu (F_1,23 = 36.26, p <0.0001), ne pa tudi interakcije (F_1,23 = 3.45, p = 0.0760). Te ugotovitve kažejo, da čeprav občutljivost kvinpirola pred samouporabo kokaina napoveduje, da se bo kokain v prihodnje odzval, obe populaciji razvijejo križno senzibilizacijo s kvinpirolom po samoupravljanju s kokainom.

Prenos:

• PPT

Diapozitiv PowerPoint

• PNG

večja slika (214KB)

• TIFF

izvirna slika (1.17MB)

Slika 7. Samokontrola kokaina krepi D₂ Občutljivost DA receptorjev pri obeh LD₂ in HD₂ podgane.

(A) Rezultati AUC kvinpirola so bili povišani v celotni kohorti živali, ki so bile testirane po samo-dajanju kokaina. * Po kokainu, pomembnem od Pred kokainom, p <0.05 (B) Prav tako so to povečanje opazili pri vseh odmerkih kinpirola. * Po kokainu, pomembnem od Pred kokainom, p <0.05. (C in D) Izboljšave D pri kokainu₂ Občutljivost DA receptorjev je bila očitna v obeh LD₂ in HD₂ skupine, ki uporabljajo vrednosti AUC kinpirola in ocene surovega lokomotorja na krivulji odziva na odmerek kinpirola. * Po kokainu, pomembnem od Pred kokainom, p <0.05. Zanimivo je, da so se razlike v skupinah nadaljevale tudi po izpostavljenosti kokainu. † HD₂ pomembno od LD₂p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g007

Razprava

Tukaj navedene ugotovitve kažejo, da so individualne razlike v lokomotorni odzivnosti na quinpirol napovedne za vedenjsko regulacijo, ki jo povzroča kokain. To je prvi dokaz, da razlike v občutljivosti D₂ Receptorji DA napovedujejo diferencialno kokainsko inducirano lokomocijo, preferenco kraja in samoupravo. Podgane so kategorizirane kot HD_2, imajo visoko lokomotorno aktivacijo kot odziv na zdravljenje s quinpirolom, kažejo na povečano kokainsko inducirano lokomotorno aktivnost, povečano kokainsko nagrado in samo-dajanje kokaina v večjih količinah kot pri podganah, kategoriziranih kot LD₂ ki imajo zmanjšano lokomotorno aktivacijo kot odgovor na quinpirol. Pomembno je, da kategorizirate HD₂ in LD₂ ni bilo vzporednih razlik pri raziskovanju novega okolja, za katerega se je pokazalo, da napoveduje odziv kokaina. Razvrstitev podgan na podlagi njihove začetne občutljivosti na kokain (HCR in LCR) se je ujemala z razlikami v občutljivosti na pticinil, kar kaže, da lahko obstajajo skupni mehanizmi, na katerih temeljijo individualne razlike med tema dvema vedenjskima značilnostma. Ugotovljeno je bilo, da je kategorizacija HD₂ in LD₂ ni ustrezal supresiji lokomocije, ki jo povzroča quinpirol, ki jo domnevno posreduje presinaptična D₂ Stimulacija DA receptorjev [23], [24], [25]. Zato sumimo, da je HD₂ in LD₂ Skupinska karakterizacija v kvinpirolski lokomciji verjetno odraža razlike v občutljivosti postsinaptičnega D₂ DA receptorji. Znano pa je tudi, da ima kvinpirol interakcijo z nekaj selektivnosti pri D₃ DA receptorji [32]. Pravzaprav je bilo domnevano, da nizki odmerki quinpirole povzročajo povečano oralno vedenje in zehanje pri moških podganah s pomočjo njegove interakcije z D₃ DA receptorji [33], [34]. Čeprav špekuliramo, da je lokomotiva, ki jo povzroča quinpirol, odraža postsinaptično D₂ Stimulacija DA receptorjev, je možno, da je D₃ Receptorji DA lahko igrajo vlogo pri vedenjski odzivnosti na quinpirol.

Spremembe v mezokortikolimbičnem krogotoku DA so bile pred kratkim vključene kot predispozicijski dejavnik za uporabo psihostimulantov in posledica ponavljajoče uporabe psihostimulantov. D₂ DA receptor je prejel izredno količino pozornosti zaradi opazovanj, da kronično dajanje številnih drog zlorablja zmanjša D₂ Vezava DA receptorja v striatumu, kar kaže, da uporaba drog povzroča te spremembe [6]. Vendar pa drugi dokazi kažejo, da je D₂ Izraz DA receptorja lahko ustreza tudi faktorju ranljivosti. Tudi posamezniki, ki niso bili zasvojeni z drogami in so poročali o višjih rezultatih za zdravljenje z zdravilom po metilfenidatu, so imeli tudi nižje ravni D₂ DA receptorji znotraj striatuma [7]. Z uporabo živalskega modela je bilo ugotovljeno, da prekomerno izražanje D₂ DA receptor v ventralnem striatumu zmanjša samo-dajanje kokaina [9]. Te ugotovitve kažejo, da izraz D₂ Receptorji DA lahko napovedujejo uporabo kokaina v prihodnosti, čeprav nobena študija ne obravnava, kako občutljivost D₂ DA receptor lahko ustreza odzivnosti na psihostimulante.

Obstaja več vrstic dokazov, ki kažejo, da se lahko ravni izražanja metabotropnih receptorjev ločijo od občutljivosti receptorja, da sproži intracelularno signalizacijo in vplivajo na celično aktivnost. Na primer, pri podganah so opazili disociacijo po dajanju kokaina podobno preoblikovanju. Tako se zmanjša v D₂ DA receptor B_max opažali zmanjšanje D₂ Izražanje DA receptorja po dajanju kokaina, medtem ko so kot odziv na D opazili sočasno povečanje aktivacije G proteina₂ Stimulacija DA receptorjev pri istih živalih [10]. To ustreza ideji, da samo-dajanje kokaina poveča izraz visoke afinitete D₂ DA receptorji, ne da bi nujno vplivali na celotno izražanje D₂ DA receptorji [11]. Naše študije kažejo, da so posamezne razlike v vedenjski občutljivosti na D₂ Stimulacija DA receptorjev napoveduje odzivnost na kokainsko povzročeno gibanje, nagrado in okrepitev. Natančneje, živali z višjo D₂ Občutljivost obnašanja DA receptorjev, pa naj bo to zaradi večje izraženosti visoke afinitete D₂ DA receptorji, povečana aktivacija G proteinov ali drug celični mehanizem, predispozirajo živali na večjo občutljivost za kokain, nagrado in okrepitev. Ni še določeno, ali je HD₂ in LD₂ podgane se razlikujejo v izražanju D₂ DA receptorji in / ali aktivacija G proteina.

Raziskovanje individualnih razlik kot napovedovalca občutljivosti za droge, nagrajevanja in razvoja spreminjajočih se vedenjskih sprememb v odvisnosti je bil dolgoletni pristop k določanju dejavnikov ranljivosti. Eden od najbolj uveljavljenih modelov živali uporablja odziv odziva na novo okolje za razvrščanje živali kot nizko ali visoko odzivne (LR ali HR); [26]). V tem modelu imajo HR podgane večji lokomotorni odziv na akutni kokain in lažje samo-dajanje nizkih odmerkov psihostimulantov v primerjavi z LR podganami. [26], [27], [35], [36]. Zanimivo je, da HR in LR podgane prikazujeta tudi razlike v D₂ Izraz DA receptorja, kjer so HR podgane zmanjšali B_max of ³Vezava H-racloprida in v D₂ DA receptor mRNA v nucleus accumbens [37]. Te razlike se ne odražajo v vedenjski občutljivosti na D₂ Stimulacija DA receptorjev, ker nismo opazili razlik med HR in LR podganami v quinpirol-induciranem gibanju, ki potrjuje predhodne rezultate [38]. V nasprotju s tem pa so analogne študije, pri katerih so bile podgane selektivno vzgojene zaradi razlik v odzivnosti na novost, pokazale večji delež visoke afinitete D₂ receptorji [39], [40]. Podgane, ki so bile vzgojene zaradi visoke odzivnosti na novost, so pokazale tudi večjo občutljivost na piščal, povečano odzivnost na kokainske znake in okrepljeno vedenjsko dezinhibicijo. Ni jasno, ali so razlike med HR in LR podganami v D₂ Izražanje DA receptorjev odraža predsinaptične ali post-sinaptične spremembe ali spremembe pri obeh populacijah D₂ DA receptorji. V eni študiji so poročali, da imajo HR podgane občutljivost na D₂ avtoreceptorji v ventralnem tegmentalnem področju, vendar ni znano, ali je občutljivost post-sinaptične D₂ DA receptorji v striatnih terminalnih regijah so različni med HR in LR podganami [41]. Glede na nekatere nedoslednosti v naših ugotovitvah in prejšnjih opazovanjih sumimo, da je naš D₂ Karakterizacija skupine receptorjev DA verjetno ustreza mehanizmom, ki se razlikujejo od splošnih lokomotornih odzivov na novost in raziskovalno vedenje.

Drug, nedavno razvit živalski model individualnih razlik uporablja začetni lokomotorni odziv na kokain za določitev HCR in LCR podgan. [28]. Ta model je pokazal, da LCR podgane kažejo večji razvoj senzibilizacije kokaina [29], okrepljeno pogojeno prednost pred kokainom [30]in imajo višje prehodne točke prelomnih točk kot HCR podgane [31]. Te ugotovitve kažejo, da so lahko živali z nizkim začetnim odzivom na kokain bolj dovzetne za odvisnost od kokaina. Opazili smo HD₂ Podgane so imele večji začetni odziv na kokain, lažje so razvile kokainsko pogojeno lokalno prednost in bolj samostojno dajale več kokaina po določenem časovnem razporedu v primerjavi z LD.₂ podgane. V poskusu, da bi naše ugotovitve povezali s tistimi, ki uporabljajo karakterizacijo HCR / LCR, smo ponovno ovrednotili naše živali na podlagi njihovega začetnega kokainskega lokomotornega odziva. Z uporabo te metode smo ugotovili, da imajo HCR podgane bistveno višji D₂ Občutljivost DA receptorjev v primerjavi z LCR podganami. Čeprav so te ugotovitve nekoliko protislovne, saj ugotavljamo, da je višji D₂ Občutljivost DA receptorjev se ujema z vedenjem, ki bolj spominja na LCR podgane v prejšnjih študijah (npr. Višja kokainska lokomotiva, kokainska CPP, povečana samo-dajanje kokaina), so v skladu z ugotovitvami iz rimskih linij podgane, kjer podgane kažejo večjo akutno lokomotorno odzivnost. samo-dajati več kokaina [42], [43].

Morda obstajajo nedoločene nevrobiološke podlage, ki se ujemajo s to razliko ali pa je odraz več eksperimentalnih razlik. Najprej nismo natančno ponovili objavljenih postopkov za karakterizacijo HCR / LCR. Uporabili smo širšo opredelitev začetnega odziva kokaina. Tako smo propadli pri odmerkih kokaina 2 (5 in 15 mg / kg), testiranje pa smo izvedli v dveh urah. To se bistveno razlikuje od ocene 30-minuto po 10 mg / kg kokaina, ki je bila uporabljena v prejšnjih študijah HCR / LCR. Drugič, testiranje kokainskega lokomotorja je bilo opravljeno po začetni oceni občutljivosti na piščal v isti komori lokomotorne aktivnosti. Nejasno je, kako je ta izkušnja zmedla naknadno testiranje kokainskega lokomotorja. Nazadnje smo uporabili različne postopke za ocenjevanje kondicionalnih preferenc na kraju samem (ip vs iv injekcije kokaina) in naše raziskave samoinjiciranja so bile izvedene po znatni samoupravljanju saharoze. Pravzaprav je druga nedavna študija, ki je uporabljala usposabljanje za živila pred opazovanimi učinki samomorije na kokain, bolj spominjala na naše ugotovitve, ki kažejo, da je to lahko pomemben postopkovni premislek [44]. Vse te razlike v postopku lahko vplivajo na našo sposobnost, da neposredno primerjamo naše študije s tistimi, ki uporabljajo karakterizacijo HCR / LCR.

Ne glede na to, povečana začetna občutljivost na D₂ Stimulacija DA receptorjev lahko odraža faktor ranljivosti, ki prispeva k večji uporabi psihostimulantov. Naša opazovanja izkoriščajo razlike v D₂ Občutljivost receptorjev DA v populaciji podgan, ki niso bili izpostavljeni zdravilu. Možno je, da genski ali okoljski dejavniki vplivajo na D₂ Občutljivost DA receptorjev, zaradi česar so nekateri posamezniki ranljivi ali odporni na vedenjske učinke psihostimulantov. Pokazalo se je, da na primer pogoji gojenja in socialne hierarhije vplivajo na izražanje D₂ DA receptorji. Izolacijsko stanovanje je povezano z zmanjšanim D₂ Ekspresija DA receptorja [45]čeprav v drugih poročajo o spremembi receptorske ekspresije in spremembi vedenjske občutljivosti zdravila D₂ DA receptorji [46]. V družbeno nastanjenih živalih lahko družbena prevlada vpliva na izražanje D₂ Receptorji DA, pri katerih prikaz prevladujočih živali poveča D₂ Ekspresije DA receptorjev in so odporni na samo-dajanje kokaina [47], [48]. Glede na to, da so bile naše živali posamično nastanjene, socialne hierarhije verjetno niso bile dejavnik, čeprav so zgodnje socialne in / ali stresne izkušnje lahko vplivale na D₂ Občutljivost receptorjev DA [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55].

Če povzamemo, dokazujemo, da so podgane z visoko začetno občutljivostjo na lokomotorne učinke D₂ Stimulacija DA receptorjev, HD₂ podgane, ustrezajo večji občutljivosti na kokainsko lokomotorno občutljivost, nagrado za kokain in uživanje kokaina v primerjavi z₂ podgane z nizko začetno občutljivostjo na lokomotorne učinke, ki jih povzroča D₂ Stimulacija DA receptorjev. To je prvi dokaz, da D₂ Občutljivost DA receptorjev je fenotip, ki predstavlja večjo dovzetnost za uporabo kokaina zaradi poslabšanja vedenjskih učinkov kokaina. Prihodnje študije bodo namenjene ugotavljanju, ali je D₂ Občutljivost DA receptorjev je povezana z večjim razvojem vedenjske senzibilizacije in fenotipov odvisnosti od kokaina ter s povezanimi spremembami v nevrobiologiji mezokortikolimbičnega sistema DA.

Podporne informacije

Figure_S1.tif

• 1 / 2
•  
•  
•  

slDelež

prenesi

Porazdelitev kininolske inducirane gibljivosti v eni kohorti živali. (A) Porazdelitev rezultatov lokomotorne aktivnosti (prelomi žarkov / uro) med naraščajočim testom odziva na odmerek kvinpirolskega odmerka znotraj seje. Temno sive vodoravne črte znotraj podatkovnih grozdov prikazujejo srednjo vrednost pri vsakem odmerku. (B) Porazdelitev izračunanega območja pod krivuljo (AUC) za vsako žival v treh odmerkih kvinpirolov. Temno siva podatkovna točka in črtkana črta predstavljata srednjo vrednost (M =

Slika S1.

Porazdelitev kininolske inducirane gibljivosti v eni kohorti živali. (A) Porazdelitev rezultatov lokomotorne aktivnosti (prelomi žarkov / uro) med naraščajočim testom odziva na odmerek kvinpirolskega odmerka znotraj seje. Temno sive vodoravne črte znotraj podatkovnih grozdov prikazujejo srednjo vrednost pri vsakem odmerku. (B) Porazdelitev izračunanega območja pod krivuljo (AUC) za vsako žival v treh odmerkih kvinpirolov. Temno siva podatkovna točka in črtkana črta predstavljata srednjo vrednost (M =

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.s001

(TIF)

Slika S2.

LD₂ in HD₂ skupine se niso razlikovale po svojem D₂ občutljivost na dopaminski avtoreceptor. (A) Porazdelitev izračunanih rezultatov (% izhodiščne vrednosti) za kvinpirol 0.1 mg / kg v LD₂ in HD₂ skupin. Izhodiščna aktivnost ustreza lokomotorni aktivnosti, ki jo povzroči fiziološka raztopina, uro pred dajanjem kvinpirole 0.1 mg / kg v postopku testiranja odziva na odmerek znotraj seje. (B) Povprečja skupin (± sem) za D₂ rezultati avtoreceptorske občutljivosti niso pokazali pomembnih razlik med skupinami.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.s002

(TIF)

Prispevki avtorjev

Zasnovali in oblikovali eksperimente: RKB KEM. Izvedeni poskusi: KEM. Analizirani podatki: RKB. Prispevani reagenti / materiali / orodja za analizo: RKB KEM. Napisal je papir: RKB.

Reference

1. 1. Wagner FA, Anthony JC (2002) Od prve uporabe drog do odvisnosti od drog; razvojna obdobja tveganja za odvisnost od marihuane, kokaina in alkohola. Nevropsihofarmakologija: uradna publikacija Ameriške akademije za nevropsihofarmakologijo 26: 479 – 488. doi: 10.1016 / s0893-133x (01) 00367-0
   • Poglej članek
   • PubMed / NCBI
   • Google Scholar
2. 2. Piazza PV, Le Moal ML (1996) Patofiziološka osnova ranljivosti za zlorabo drog: vloga interakcije med stresom, glukokortikoidi in dopaminergičnimi nevroni. Letni pregled farmakologije in toksikologije 36: 359 – 378. doi: 10.1146 / annurev.pa.36.040196.002043
3. Poglej članek
4. PubMed / NCBI
5. Google Scholar
6. Poglej članek
7. PubMed / NCBI
8. Google Scholar
9. Poglej članek
10. PubMed / NCBI
11. Google Scholar
12. Poglej članek
13. PubMed / NCBI
14. Google Scholar
15. Poglej članek
16. PubMed / NCBI
17. Google Scholar
18. Poglej članek
19. PubMed / NCBI
20. Google Scholar
21. Poglej članek
22. PubMed / NCBI
23. Google Scholar
24. Poglej članek
25. PubMed / NCBI
26. Google Scholar
27. Poglej članek
28. PubMed / NCBI
29. Google Scholar
30. Poglej članek
31. PubMed / NCBI
32. Google Scholar
33. Poglej članek
34. PubMed / NCBI
35. Google Scholar
36. Poglej članek
37. PubMed / NCBI
38. Google Scholar
39. Poglej članek
40. PubMed / NCBI
41. Google Scholar
42. Poglej članek
43. PubMed / NCBI
44. Google Scholar
45. Poglej članek
46. PubMed / NCBI
47. Google Scholar
48. Poglej članek
49. PubMed / NCBI
50. Google Scholar
51. Poglej članek
52. PubMed / NCBI
53. Google Scholar
54. Poglej članek
55. PubMed / NCBI
56. Google Scholar
57. Poglej članek
58. PubMed / NCBI
59. Google Scholar
60. Poglej članek
61. PubMed / NCBI
62. Google Scholar
63. Poglej članek
64. PubMed / NCBI
65. Google Scholar
66. Poglej članek
67. PubMed / NCBI
68. Google Scholar
69. Poglej članek
70. PubMed / NCBI
71. Google Scholar
72. Poglej članek
73. PubMed / NCBI
74. Google Scholar
75. Poglej članek
76. PubMed / NCBI
77. Google Scholar
78. Poglej članek
79. PubMed / NCBI
80. Google Scholar
81. Poglej članek
82. PubMed / NCBI
83. Google Scholar
84. Poglej članek
85. PubMed / NCBI
86. Google Scholar
87. Poglej članek
88. PubMed / NCBI
89. Google Scholar
90. Poglej članek
91. PubMed / NCBI
92. Google Scholar
93. Poglej članek
94. PubMed / NCBI
95. Google Scholar
96. Poglej članek
97. PubMed / NCBI
98. Google Scholar
99. Poglej članek
100. PubMed / NCBI
101. Google Scholar
102. Poglej članek
103. PubMed / NCBI
104. Google Scholar
105. Poglej članek
106. PubMed / NCBI
107. Google Scholar
108. Poglej članek
109. PubMed / NCBI
110. Google Scholar
111. Poglej članek
112. PubMed / NCBI
113. Google Scholar
114. Poglej članek
115. PubMed / NCBI
116. Google Scholar
117. Poglej članek
118. PubMed / NCBI
119. Google Scholar
120. Poglej članek
121. PubMed / NCBI
122. Google Scholar
123. Poglej članek
124. PubMed / NCBI
125. Google Scholar
126. Poglej članek
127. PubMed / NCBI
128. Google Scholar
129. Poglej članek
130. PubMed / NCBI
131. Google Scholar
132. Poglej članek
133. PubMed / NCBI
134. Google Scholar
135. Poglej članek
136. PubMed / NCBI
137. Google Scholar
138. Poglej članek
139. PubMed / NCBI
140. Google Scholar
141. Poglej članek
142. PubMed / NCBI
143. Google Scholar
144. Poglej članek
145. PubMed / NCBI
146. Google Scholar
147. Poglej članek
148. PubMed / NCBI
149. Google Scholar
150. Poglej članek
151. PubMed / NCBI
152. Google Scholar
153. Poglej članek
154. PubMed / NCBI
155. Google Scholar
156. Poglej članek
157. PubMed / NCBI
158. Google Scholar
159. Poglej članek
160. PubMed / NCBI
161. Google Scholar
162. Poglej članek
163. PubMed / NCBI
164. Google Scholar
165. 3. Swanson LW (1982) Projekcije ventralnega tegmentalnega območja in sosednjih regij: kombinirani fluorescenčni retrogradni sledilnik in imunofluorescenčna študija pri podganah. Bilten za raziskave možganov 9: 321 – 353. doi: 10.1016 / 0361-9230 (82) 90145-9
166. 4. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ (1987) Kokainski receptorji na dopaminskih transporterjih so povezani s samoupravljanjem kokaina. Znanost 237: 1219 – 1223. doi: 10.1126 / science.2820058
167. 5. Anderson SM, Pierce RC (2005) Kokainsko povzročene spremembe signalizacije dopaminskega receptorja: posledice za okrepitev in ponovno vzpostavitev. Pharmacol Ther 106: 389 – 403. doi: 10.1016 / j.pharmthera.2004.12.004
168. 6. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F (2009) Slikovna vloga dopamina pri zlorabi drog in odvisnosti. Nevrofarmakologija 56 Suppl 13 – 8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022
169. 7. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, et al. (1999) Napovedovanje krepitve odzivov na psihostimulante pri ljudeh z možganskimi dopaminskimi receptorji D2. Ameriški časopis za psihiatrijo 156: 1440 – 1443.
170. 8. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, et al. (2002) Vloga dopaminskih D2-podobnih receptorjev pri samo-dajanju kokaina: študije z mutiranimi mišmi D2 receptorja in novimi antagonisti D2 receptorjev. Revija za nevroznanost: uradni časopis Društva za nevroznanost 22: 2977 – 2988.
171. 9. Prenos DNA Thanos PK, Michaelides M, Umegaki H, Volkow ND (2008) D2R v nukleus accumbens zmanjša samo-dajanje kokaina pri podganah. Synapse 62: 481 – 486. doi: 10.1002 / syn.20523
172. 10. Bailey A, Metaxas A, Yoo JH, McGee T, kuhinja I (2008) Zmanjšanje vezave D2 receptorjev, vendar povečanje aktivacije G-proteinov, D2, vezave dopaminskega transporterja in vedenjske senzibilizacije v možganih miši, zdravljenih s kroničnim naraščajočim odmerkom paradigma upravljanja kokaina. Eur J Neurosci 28: 759 – 770. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06369.x
173. 11. Briand LA, Flagel SB, Seeman P, Robinson TE (2008) Samokontrola kokaina povzroča vztrajno povečevanje dopaminskih D2 visokih receptorjev. Evropska nevropsihofarmakologija: revija Evropske akademije za nevropsihofarmakologijo 18: 551 – 556. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.01.002
174. 12. Bachtell RK, Choi KH, Simmons DL, Falcon E, Monteggia LM, et al. (2008) Vloga izražanja GluR1 v nevronih nucleus accumbens v senzibilizaciji kokaina in vedenju, ki išče kokain. Eur J Neurosci 27: 2229 – 2240. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06199.x
175. 13. Collins GT, Truong YN, Levant B, Chen J, Wang S, et al. (2011) Vedenjska preobčutljivost za kokain pri podganah: dokazi za časovne razlike v občutljivosti receptorjev za dopamin D3 in D2. Psihofarmakologija 215: 609 – 620. doi: 10.1007 / s00213-010-2154-7
176. 14. Edwards S, Whisler KN, Fuller DC, Orsulak PJ, Self DW (2007) Spremembe v odvisnosti od D1 in D2 vedenjskih odzivov receptorjev dopamina po kroničnem kokainskem samoupravljanju. Nevropsihofarmakologija 32: 354 – 366. doi: 10.1038 / sj.npp.1301062
177. 15. Dopinški agonisti Ujike H, Akiyama K, Otsuki S (1990) D-2 vendar ne D-1 proizvajajo povečan vedenjski odziv pri podganah po subkroničnem zdravljenju z metamfetaminom ali kokainom. Psihofarmakologija (Berl) 102: 459 – 464. doi: 10.1007 / bf02247125
178. 16. Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW (2005) Učinki administracije lupin dopaminskih agonistov in antagonistov na jemanje kokaina in kokainskega vedenja pri podganah znotraj lupine. Psihofarmakologija (Berl) 183: 41 – 53. doi: 10.1007 / s00213-005-0133-1
179. 17. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Vanderschuren LJ (1999) Dopaminergični mehanizmi, ki posredujejo spodbudo za iskanje kokaina in heroina po dolgotrajnem umiku samo-dajanja IV zdravila. Psihofarmakologija (Berl) 143: 254 – 260. doi: 10.1007 / s002130050944
180. 18. Dias C, Lachize S, Boilet V, Huitelec E, Cador M (2004) Diferencialni učinki dopaminergičnih učinkovin na lokomotorno senzibilizacijo in ponovno vzpostavitev iskanja kokaina in vedenja za iskanje hrane. Psihofarmakologija 175: 105 – 115. doi: 10.1007 / s00213-004-1839-1
181. 19. Khroyan TV, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000) Dopamin D1- in D2-receptorski mehanizmi pri ponovitvi kokainskega obnašanja: Učinki selektivnih antagonistov in agonistov. J Pharmacol Exp Ther 294: 680 – 687.
182. 20. Schmidt HD, Pierce RC (2006) Kohezivna aktivacija D1 podobnih in D2 podobnih dopaminskih receptorjev v lupini nucleus accumbens je potrebna za ponovno vzpostavitev obnašanja, ki išče kokain pri podganah. Nevroznanost 142: 451 – 461. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.004
183. 21. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996) Nasprotna modulacija obnašanja kokaina, ki ga povzročajo agonisti D1- in D2-podobnih dopaminskih receptorjev. Znanost 271: 1586 – 1589. doi: 10.1126 / science.271.5255.1586
184. 22. O'Neill CE, LeTendre ML, Bachtell RK (2012) Adenozin A2A receptorji v nucleus accumbens dvosmerno spreminjajo iskanje kokaina pri podganah. Nevropsihofarmakologija: uradna publikacija Ameriške akademije za nevropsihofarmakologijo 37: 1245 – 1256. doi: 10.1038 / npp.2011.312
185. 23. White FJ, Wang RY (1986) Elektrofiziološki dokazi za obstoj dopaminskih receptorjev D-1 in D-2 v podganah nucleus accumbens. Revija za nevroznanost: uradni časopis Društva za nevroznanost 6: 274 – 280.
186. 24. Hu XT, Wang RY (1988) Dezinhibicija nukleus akumbensovih nevronov z agonistom receptorja dopamin D2 LY-141865: preprečena s predobdelavo 6-OHDA. Raziskave možganov 444: 389 – 393. doi: 10.1016 / 0006-8993 (88) 90953-5
187. 25. Eilam D, Szechtman H (1989) Dvofazni učinek D-2 agonistične quinpirole na gibanje in gibanje. Evropski časopis za farmakologijo 161: 151 – 157. doi: 10.1016 / 0014-2999 (89) 90837-6
188. 26. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H (1989) Dejavniki, ki napovedujejo posamezno ranljivost za samoprocesiranje amfetamina. Znanost 245: 1511 – 1513. doi: 10.1126 / science.2781295
189. 27. Piazza PV, Deroche-Gamonent V, Rouge-Pont F, Le Moal M (2000) Vertikalni premiki v funkcijah odziva na odmerek, ki predvidevajo odvisnost od drog. J Neurosci 20: 4226 – 4232.
190. 28. Gulley JM, Hoover BR, Larson GA, Zahniser NR (2003) Individualne razlike v kokainsko inducirani lokomotorni aktivnosti pri podganah: vedenjske značilnosti, farmakokinetika kokaina in transporter dopamina. Nevropsihofarmakologija: uradna publikacija Ameriške akademije za nevropsihofarmakologijo 28: 2089 – 2101. doi: 10.1038 / sj.npp.1300279
191. 29. Sabeti J, Gerhardt GA, Zahniser NR (2003) Posamezne razlike v kokainsko inducirani lokomotorni senzibilizaciji pri podganah z nizkim in visokim kokainskim odzivom so povezane z diferencialno inhibicijo dopaminskega očistka v nucleus accumbens. Revija za farmakologijo in eksperimentalno terapijo 305: 180 – 190. doi: 10.1124 / jpet.102.047258
192. 30. Allen RM, Everett CV, Nelson AM, Gulley JM, Zahniser NR (2007) Nizka in visoka lokomotorna odzivnost na kokain napoveduje intravenozno kokainsko pogojeno mesto pri moških podganah Sprague-Dawley. Farmakologija, biokemija in vedenje 86: 37 – 44. doi: 10.1016 / j.pbb.2006.12.005
193. 31. Mandt BH, Schenk S, Zahniser NR, Allen RM (2008) Individualne razlike v kokainsko inducirani lokomotorni aktivnosti pri samcih Sprague-Dawley podgan in njihovo pridobitev in motivacijo za samo-dajanje kokaina. Psihofarmakologija 201: 195 – 202. doi: 10.1007 / s00213-008-1265-x
194. 32. Sokoloff P, Giros B, Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC (1990) Molekularno kloniranje in karakterizacija novega dopaminskega receptorja (D3) kot tarče za nevroleptike. Narava 347: 146 – 151. doi: 10.1038 / 347146a0
195. 33. Kostrzewa RM, Brus R (1991) Ali je dopamin-agonist sprožil zehanje, ki ga povzroča D3? Znanosti o življenju 48: PL129. doi: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90619-m
196. 34. Kurashima M, Yamada K, Nagashima M, Shirakawa K, Furukawa T (1995) Učinki domnevnih agonistov receptorjev dopamin D3, 7-OH-DPAT in quinpirole, na zehanje, stereotipnost in telesno temperaturo pri podganah. Farmakologija, biokemija in vedenje 52: 503 – 508. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00103-4
197. 35. Deminiere JM, Piazza PV, Le Moal M, Simon H (1989) Eksperimentalni pristop k individualni ranljivosti za psihostimulantno odvisnost. Nevroznanost in biološko vedenje 13: 141 – 147. doi: 10.1016 / s0149-7634 (89) 80023-5
198. 36. Hooks MS, Jones GH, Smith AD, Neill DB, Justice JB Jr (1991) Individualne razlike v lokomotorni aktivnosti in preobčutljivosti. Farmakologija, biokemija in vedenje 38: 467 – 470. doi: 10.1016 / 0091-3057 (91) 90308-o
199. 37. Hooks MS, Juncos JL, sodnik JB Jr, Meiergerd SM, Povlock SL, et al. (1994) Individualni lokomotorni odziv na novost napoveduje selektivne spremembe v receptorjih D1 in D2 ter mRNA. Revija za nevroznanost: uradni časopis Društva za nevroznanost 14: 6144 – 6152.
200. 38. Hooks MS, Jones DN, Holtzman SG, Juncos JL, Kalivas PW, et al. (1994) Individualne razlike v obnašanju, ki sledijo amfetaminu, GBR-12909 ali apomorfinu, vendar ne SKF-38393 ali quinpirol. Psihofarmakologija 116: 217 – 225. doi: 10.1007 / bf02245065
201. 39. Flagel SB, Robinson TE, Clark JJ, Clinton SM, Watson SJ, et al. (2010) Živalski model genetske ranljivosti za vedenjsko dezinhibicijo in odzivnost na nagrajene znake: posledice za zasvojenost. Nevropsihofarmakologija: uradna publikacija Ameriške akademije za nevropsihofarmakologijo 35: 388 – 400. doi: 10.1038 / npp.2009.142
202. 40. Seeman P, Weinshenker D, Quirion R, Srivastava LK, Bhardwaj SK, et al. (2005) Dopaminska dopenzibilna korelacija z D2High stanjem, kar pomeni veliko poti do psihoze. Proc Natl Acad Sci ZDA 102: 3513 – 3518. doi: 10.1073 / pnas.0409766102
203. 41. Marinelli M, beli FJ (2000) Povečana ranljivost za samo-dajanje kokaina je povezana s povišano impulzno aktivnostjo dopaminskih nevronov. J Neurosci 20: 8876 – 8885.
204. 42. Fattore L, Piras G, Corda MG, Giorgi O (2009) Rimske linije podgan z visoko in nizko stopnjo izogibanja se razlikujejo v pridobivanju, vzdrževanju, izumrtju in ponovni vzpostavitvi intravenskega kokainskega samoupravljanja. Nevropsihofarmakologija: uradna publikacija Ameriške akademije za nevropsihofarmakologijo 34: 1091 – 1101. doi: 10.1038 / npp.2008.43
205. 43. Giorgi O, Piras G, Corda MG (2007) Psihogenetsko izbrana rimska podgana z visoko in nizko stopnjo izogibanja: model za preučevanje posameznikove ranljivosti za odvisnost od drog. Nevroznanost in biološko vedenje 31: 148 – 163. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2006.07.008
206. 44. Schramm-Sapyta NL, Cauley MC, Stangl DK, Glowacz S, Stepp KA, et al. (2011) Vloga individualnih in razvojnih razlik v prostovoljnem uživanju kokaina pri podganah. Psihofarmakologija 215: 493 – 504. doi: 10.1007 / s00213-011-2216-5
207. 45. Rilke O, May T, Oehler J, Wolffgramm J (1995) Vplivi stanovanjskih pogojev in vnosa etanola na značilnosti vezave D2, 5-HT1A in benzodiazepinskih receptorjev pri podganah. Farmakologija, biokemija in vedenje 52: 23 – 28. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00093-c
208. 46. Del Arco A, Zhu S, Terasmaa A, Mohammed AH, Fuxe K (2004) Hiperaktivnost do novosti, ki jo povzroča socialna izolacija, ni povezana s spremembami v funkciji D2 receptorja in vezavo v striatumu. Psihofarmakologija 171: 148 – 155. doi: 10.1007 / s00213-003-1578-8
209. 47. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, et al. (1998) Vpliv socialnega statusa na značilnosti vezave receptorjev za dopamin D2 pri opicah cynomolgus, ocenjene s pozitronsko emisijsko tomografijo. Synapse 29: 80–83. doi: 10.1002 / (sici) 1098-2396 (199805) 29: 1 <80 :: aid-syn7> 3.0.co; 2-7
210. 48. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, et al. (2002) Družbena prevlada pri opicah: receptorji za dopamin D2 in samouporaba kokaina. Nat Neurosci 5: 169 – 174. doi: 10.1038 / nn798
211. 49. Papp M, Muscat R, Willner P (1993) Subenzibilnost za koristne in lokomotorne stimulativne učinke agonista dopamina po kroničnem blagu stresa. Psihofarmakologija 110: 152 – 158. doi: 10.1007 / bf02246965
212. 50. Papp M, Klimek V, Willner P (1994) Paralelne spremembe v vezavi receptorja za dopamin D2 v limbičnem predelu možganov, povezanih s kronično blage stresno inducirano anhedonijo in njenim obratom z imipraminom. Psihofarmakologija 115: 441 – 446. doi: 10.1007 / bf02245566
213. 51. Puglisi-Allegra S, Kempf E, Schleef C, Cabib S (1991) Ponavljajoče se stresne izkušnje različno vplivajo na podtipne receptorje možganskega dopamina. Znanosti o življenju 48: 1263 – 1268. doi: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90521-c
214. 52. Henry C, Guegant G, Cador M, Arnauld E, Arsaut J, et al. (1995) Prenatalni stres pri podganah pospešuje senzibilizacijo, ki jo povzroča amfetamin, in povzroča dolgotrajne spremembe v dopaminskih receptorjih v nucleus accumbens. Raziskave možganov 685: 179 – 186. doi: 10.1016 / 0006-8993 (95) 00430-x
215. 53. Cabib S, Giardino L, Calza L, Zanni M, Mele A, et al. (1998) Stres spodbuja velike spremembe gostote dopaminskih receptorjev znotraj mezoakumbenov in nigrostriatalnih sistemov. Nevroznanost 84: 193 – 200. doi: 10.1016 / s0306-4522 (97) 00468-5
216. 54. Dziedzicka-Wasylewska M, Willner P, Papp M (1997) Spremembe v izražanju mRNA dopaminskega receptorja po kroničnem blagu stresa in kroničnem zdravljenju z antidepresivi. Vedenjska farmakologija 8: 607 – 618. doi: 10.1097 / 00008877-199711000-00017
217. 55. Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S (2001) Učinkovitost neposrednih dopaminskih receptorjev agonistov, ki aktivirajo in lokomotorno aktivirajo, se poveča s kronično omejitvijo hrane pri podganah. Psihofarmakologija 154: 420 – 428. doi: 10.1007 / s002130000674