Iracionalna izbira pod negotovostjo korelira z vezavo spodnjega striata D2 / 3 v podganah (2012)

 

  1. Catharine A. Winstanley1

Avtorski prispevki: VS in CAW projektirane raziskave; PJC, KD in RK so opravili raziskave; PJC, KD in CAW so analizirali podatke; PJC in CAW sta napisala dokument.

Minimalizem

Individualne razlike v signalizaciji dopamina (DA), vključno z nizkim striatnim D2/3 receptorjev, lahko povečajo ranljivost za zlorabo snovi, čeprav ni jasno, ali ta fenotip daje dovzetnost za nekemične odvisnosti. Stopnja, do katere ljudje uporabljajo „iracionalno“ kognitivno hevristiko pri izbiri v negotovosti, lahko določi, ali se jim igre na srečo zasvojijo. Glede na to, da dopaminergične projekcije na striatumski signal pričakujejo pričakovano pričakovano pričakovano dobo in modulirajo odločanje, bi lahko posamezne razlike v signalizaciji DA vplivale na obseg takšnih pristranskosti. Za preizkus te hipoteze smo z novo nalogo modelirali pristransko odločanje pri podganah, ki ni naklonjeno tveganju. Živali so izbirale med "varnim" vzvodom, ki je zagotavljal dostavo stave, ali "negotovim" vzvodom, ki je dal dvojno stavo ali nič s kvoto 50:50. Velikost stave je bila od enega do treh sladkornih peletov. Čeprav zadevni znesek ni spremenil uporabnosti možnosti, je podskupina podgan, občutljivih na stave, s povečevanjem velikosti stav povečala svojo prednost pred varnim vzvodom, podobno kot odpor do tveganja. V nasprotju s tem so podgane, ki niso občutljive na stave, raje dosledno raje uporabljale negotovo možnost. Amfetamin je povečal izbiro negotove možnosti pri staveh občutljivih, vendar ne pri podganah, ki niso občutljive na stave, medtem ko je D2/3 antagonistov receptorjev zmanjšal negotovo izbiro vzvoda samo pri podganah, ki niso občutljivi. Mikro-PET in avtoradiografija z uporabo [11C] racloprid je potrdil močno korelacijo med visoko občutljivostjo in nizko striatno D2/3 gostoto receptorjev. Ti podatki kažejo, da na nagnjenost k pristranskem odločanju v negotovosti vpliva striatni D2/3 Receptorsko izražanje in zagotovitev nove podpore za hipotezo, da je dovzetnost za kemične in vedenjske odvisnosti lahko skupna nevrobiološka osnova.

Predstavitev

Večina odločitev vključuje elemente tveganja ali negotovosti. Z uporabo Bayesove racionalnosti lahko pričakovano vrednost katere koli možnosti izračunamo kot zmnožek vrednosti izida in njegove verjetnosti, da se bo zgodila. Čeprav razumemo takšna načela, namesto tega na naše odločitve vplivajo predvsem kognitivne pristranskosti (Kahneman in Tversky, 1979). Na primer, pretirano ne prenašamo negotovosti, ko se stave povečujejo, pristranskost, ki lahko povzroči problematično iskanje tveganj, da bi se izognili zajamčenim izgubam (Trepel et al., 2005). Takšne strategije so suboptimalne v primerjavi z matematičnimi normami. Poleg tega je bilo nerazumno sprejemanje odločitev, ki je izpostavljeno tveganju, povezano z manifestacijo in resnostjo problematičnega igranja na srečo (PG) (Ladouceur in Walker, 1996; Miller in Currie, 2008; Emond in Marmurek, 2010) in popravljanje takih iracionalnih spoznanj je ključni cilj kognitivne terapije za PG (Sylvain et al., 1997; Ladoucer et al., 2001). Razumevanje bioloških osnov teh predsodkov odločanja bi tako lahko zagotovilo dragocen vpogled v igre na srečo in njihovo zasvojenost.

Glede na to, da ima sistem dopamina (DA) ključno vlogo pri zasvojenosti z drogami, morda ni presenetljivo, da se domneva, da so razlike v aktivnosti DA prispevale k PG. Psihostimulantni amfetamin, ki okrepi delovanje DA, lahko poveča prizadevanje za igranje s problematičnimi igralci, vendar ne pri zdravih kontrolah (Zack in Poulos, 2004), kar kaže, da so problematični hazarderji lahko preobčutljivi na povečanje sproščanja DA. DA je lahko tudi bistveno pomembna pri predstavljanju tveganja na nevronski ravni zaradi njegove vloge pri signaliziranju napak napovedi napovedi v striatumu (Schultz et al., 1997; Cardinal et al., 2002; O'Doherty et al., 2004; Day et al., 2007). Glede na to, da je dokazano, da dopaminergična zdravila modulirajo odločanje med verjetnostnimi izidi pri podganah in ljudeh (Pessiglione et al., 2006; Onge in Floresco, 2009), DA signalizacija, zlasti znotraj striatuma, bi teoretično lahko prispevala k pristranskosti pri sprejemanju odločitev pod tveganjem.

Eksperimenti na živalskih modelih človeškega kognitivnega delovanja lahko zagotovijo ključni vpogled v mehanizme, na katerih temeljijo kompleksne možganske funkcije. Čeprav je bilo v gamblerjih ugotovljeno veliko število kognitivnih izkrivljanj, je razmeroma nejasno, kdo, če sploh kdo, pomembno prispeva k oblikovanju ali ohranjanju »zasvojenega« stanja. Vendar pa je veliko teh pristranskosti, kot je iluzija nadzora ali preferenc pri izbiranju številk v loteriji, težko oblikovati pri nečloveških subjektih. Lahko bi trdili, da se pri presoji pristranskih ali subjektivnih preferenc kritična primerjava zgodi, ko subjekti izbirajo med določenimi in negotovimi možnostmi, ki v povprečju prinašajo enako plačilo. Čeprav bi morali biti razumni tisti, ki sprejemajo odločitve, v takih okoliščinah ravnodušni, je večina človeških subjektov sprva nenaklonjena tveganju in daje prednost zajamčeni nagradi, zlasti ob povečanju stave (Kahneman, 2003), čeprav se posamezniki razlikujejo glede obsega in odpornosti te pristranskosti (Weber et al., 2004; Brown in Braver, 2007, 2008; Gianotti et al., 2009). Z novo nalogo odločanja smo zato želeli ugotoviti, ali so podgane prav tako bolj nagnjene k nenaklonjenosti tveganju, kadar se nagrada povečuje, in ali je velikost takšne pristranosti posredovana z individualnimi razlikami v signalizaciji DA.

Materiali in metode

Predmeti.

Subjekti so bili moški podgan X-NUMX Long-Evans (Charles River Laboratories), ki so tehtali med 32 in 275 g na začetku testiranja. Živali so vzdrževali pri 300% njihovih živali ad libitum hrano in hrano, omejeno na 14 g krme za pse, vsak dan, poleg sladkornih peletov, pridobljenih med vedenjskim testiranjem. Na voljo je bila voda ad libitum. Živali so bile nameščene v paru in shranjene v temperaturno nadzorovanem in podnebno nadzorovanem prostoru s kolonijami (21 ° C) na nasprotni 12 h svetlobi / temni razporeditvi (luči ugasnjene, 8 AM). Vsi preskusni in stanovanjski pogoji so bili v skladu s kanadskim svetom za nego živali in vsi poskusi je odobril Odbor za nego živali na Univerzi Britanske Kolumbije.

Vedenjski aparat.

Testiranje je potekalo v osmih standardnih operacijskih komorah s petimi luknjami, od katerih je vsaka zaprta v prezračevalni omarici za zvočno izolacijo (Med Associates). Množico petih enakomerno razporejenih odprtin za nos, ali luknje za odzivanje, je bilo nameščeno 2 cm nad dnom palice ob eni steni komore. V zadnjem delu vsake odprtine je bila nameščena vdolbina dražljajske svetlobe, odzive nospoke pa je bilo mogoče zaznati s horizontalnim infrardečim žarkom, ki prehaja čez sprednjo stran vsake odzivne luknje. Na nasprotni steni je bil nameščen tudi pladenj za hrano, opremljen tudi z infrardečim žarkom in svetilko za pladenj. Sahrozni peleti (45 mg, Bio-Serv) so bili dostavljeni na pladenj za hrano preko zunanjega dozirnika peletov. Na obeh straneh pladnja za hrano so bile nameščene zložljive ročice. Komore bi lahko osvetlili s pomočjo svetilke in nadzorovali s programsko opremo, ki jo je na MED-PC napisal CAW, ki deluje na IBM-kompatibilnem računalniku.

Vedenjsko usposabljanje.

Živali smo sprva navajali na testne komore z 2 dnevnimi 30 min. Med temi sejami so se odzivne odprtine in pladenj za hrano vabile s sladkornimi peletami. V naslednjih sejah so bile živali usposobljene, da se odzivajo v odprtinah, ko je bila svetloba v notranjosti osvetljena, podobno kot postopek, ki se uporablja za usposabljanje podgan, da opravijo nalogo serijskega reakcijskega časa s petimi izbirami, kot je bilo podrobno opisano prej (Winstanley et al., 2007, 2010). V bistvu so bile podgane usposobljene, da so v 10 sekundah trkale v osvetljeno odprtino, da so dobile nagrado s hrano. Seje so trajale 30 minut ali 100 poskusov, prostorski položaj dražljajne svetlobe pa se je med preskusi psevdonaključno spreminjal. Ko so se podgane lahko odzvale v pravilni odprtini z natančnostjo 80% ali več in izpustile <20% poskusov, so bile živali nato usposobljene za odziv na snemljivih vzvodih za nagrado po razporedu s fiksnim razmerjem 1. Predstavljen je bil le en vzvod na 30-minutno sejo. Ko je žival v 50-minutnem zasedanju pritisnila> 30 vzvodov, je bil v naslednjem zasedanju predstavljen drugi vzvod. Vrstni red predstavitve vzvodov (levo / desno) je bil uravnotežen med predmeti.

Naloga za stave.

Shema opravil je na voljo v Slika 1. Pred začetkom izvajanja nalog so bili vzvodi trajno označeni kot »varni« ali »negotovi«, te oznake pa so bile uravnotežene med posamezniki. Živali so na začetku izvajale 10 seje v prisilni izbiri naloge, v kateri je bil po poskusu podaljšan le en vzvod. Vsa preskušanja so bila sprožena z odzivom na nos v osvetljeni pladenj za hrano. Po takem odzivu je pladenjska svetloba ugasnila in ena, dve ali tri lučke v polju s petimi luknjami so bile osvetljene z luknjami 2, 3 ali 4. Število predstavljenih luči je bilo enako velikosti stave za vsako preskušanje. Podgane so morale na vsakem osvetljenem odprtju odzvati na nos, da bi izklopile svetlobo v njej. Ko so bile vse spodbujevalne luči izklopljene na ta način, so bile ročice vstavljene v komoro. Odziv na »varni« vzvod je pripeljal do zajamčene dobave števila peletov, medtem ko je odziv na »negotov« vzvod dosegel 50% možnost dvakratne razpoložljive varne nagrade ali nič. Pričakovana korist obeh možnosti je bila zato enaka in ni bilo nobene neto prednosti pri izbiri enega nad drugim. Na nagrajenih poskusih je bilo določeno število peletov razdeljeno v pladenj za hrano. Ne glede na to, ali je bila podeljena nagrada, je bila svetilka pladnja osvetljena, potem ko je bil na eni od dveh ročic odzvan odziv, in odgovor na pladnju za hrano je sprožil naslednji preskus. Če se nobena od vzvodov v 10-ih ni odzvala, je bilo preskušanje ocenjeno kot opustitev izbora. Podobno je neuspeh pri odzivanju na vse osvetljene odprtine v 10 s povzročil, da je bilo preskušanje ocenjeno kot opustitev luknje. Obe napaki zaradi opustitve sta bili takoj kaznovani s časovno omejitvijo 5. Med takšnimi časovnimi prekinitvami je hišna luč osvetlila komoro in nobene nagrade ni bilo mogoče zaslužiti ali poskusi začeti. Po izteku časa se je svetloba pladnja osvetlila, kar kaže, da bi žival lahko začela še en poskus.

Slika 1. 

Shematski diagram, ki prikazuje poskusno strukturo za stavno nalogo. Podgana je sprožila vsako preizkušanje z odzivanjem na osvetljeni pladenj za hrano. Svetloba pladnja je nato ugasnila in so bile osvetljene luknje za odziv 1 – 3, ki so sporočile velikost stave ali vložka (sladkorni peleti 1 – 3). Odziv na nosu pri osvetljeni odprtini je izklopil svetlobo v njej. Ko so bile na ta način ugasnjene vse lučke odprtin, so podgane predstavili dva vzvoda. Izbira negotovega vzvoda je privedla do možnosti 50: 50, ki je dobil dvakratno stavo ali nič, medtem ko izbira varnega vzvoda vedno vodi do dostave stave. Poskus je bil ocenjen kot opustitev izbire, če podgana ni izbrala enega od vzvodov v 10 s. Podobno, če se podgana ni odzvala na vsako osvetljeno luknjo v 10 s, je bilo preskušanje ocenjeno kot opustitev luknje.

Vsaka seja je bila sestavljena iz 12 blokov po 10 poskusov. Velikost stave je v vsakem bloku ostala nespremenjena, vendar se je med bloki spreminjala na psevdonaključen način, ki je zagotovil štiri bloke vsake velikosti stave znotraj seje in ne> 2 zaporedna bloka iste velikosti stave. Prva štiri preskušanja vsakega bloka so bila izsiljena, tako da je bila le naključna ročica varnega (2 preskusa) ali negotovega (2 preskusa) predstavljena naključno, da je bila žival med vsako sejo vzorčena iz obeh možnosti in je bila seznanjena s trenutno nepredvideno v igri. Seje so trajale, dokler ni bilo zaključenih vseh 120 preizkusov, do največ 30 minut.

Živali so prejele pet dnevnih sej na teden in so bile testirane, dokler niso opazili statistično stabilnega vzorca odziva v vseh analiziranih spremenljivkah v petih sejah (celotne seje za vedenjsko stabilnost, 46 – 54). Vse živali so lahko opravile preskuse 120 v časovni omejitvi 30 min.

Farmakološki izzivi.

Ko smo ugotovili stabilno vedenjsko osnovo, smo raziskali učinke naslednjih spojin: psihostimulant d-amfetamin (0, 0.3, 1.0 mg / kg), DA D2/3 antagonist receptorja etikloprid (0, 0.01, 0.03, 0.06 mg / kg) in DA D1 antagonist receptorja R(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin hidroklorid (SCH 23390; 0, 0.001, 0.003, 0.01 mg / kg). Droge so dajali v skladu z vrsto digram uravnoteženih latinsko-kvadratnih oblik (za doze A – D: ABCD, BDAC, CABD, DCBA) (Kardinal in Aitken, 2006). Injekcije zdravila so bile dane v ciklu 3 d, začenši z osnovno sejo. Naslednji dan se zdravilo ali fiziološka raztopina dajemo 10 min pred testiranjem. Tretji dan so v svojih kletkah ostale živali. Živali so bile testirane brez droge vsaj 1 teden med vsako serijo injekcij, da bi omogočili ponovno vzpostavitev stabilne vedenjske osnove in zagotovili, da izpostavljenost kateri koli spojini ni imela trajnih učinkov na vedenje.

Vse odmerke zdravil so izračunali kot sol in raztopili v 0.9% sterilni slanici. Vsa zdravila so pripravljali dnevno sveže in aplicirali po intraperitonealni poti. d-Amfetamin sulfat smo kupili v skladu z zdravniško izjemo Sigma-Aldrich. SCH 23390 in etikloprid hidroklorid smo kupili pri Tocris Bioscience.

PET analiza.

V podskupini podgan (n = 9), D2/3 razpoložljivost in gostota receptorjev smo ocenili s pomočjo PET in avtoradiografije. Vse podgane so testirali teden dni po zadnjem izzivu zdravljenja, da bi zagotovili, da uporaba zdravila ni povzročila trajnih sprememb v vedenju. Živali so nato ostale v svojih kletkah in so na dan hranile 20 g hrane, dokler ni bilo mogoče izvesti PET skeniranja (46-212 d po zadnjem testu vedenja).

Študije PET so bile izvedene na skenerju Siemens micro-PET Focus F120 (Laforest, 2007), ki ima ločljivost N1.8 mm3. Podgane so med postopkom skeniranja vzdrževali anestezijo z 2.5% izofluoranom. Šest minut prenosa podatkov je bilo zbranih z a 57Co vir, ki omogoča izračun popravkov slabljenja in raztrosa. Po intravenski injekciji \ t11C] rakloprid (1.02 ± 0.02 μCi / g; specifična aktivnost,> 4000Ci / mmol), zbrani so bili 1 h podatkov o emisijah. Podatki so bili histogramirani v okvirje 6 × 30 s, 2 × 60 s, 5 × 300 s, 2 × 450 s in 2 × 480 s ter rekonstruirani z uporabo Fourierjeve rebinirne in filtrirane povratne projekcije. Med rekonstrukcijo so bili uporabljeni popravki za normalizacijo, razpršenost in slabljenje.

Pravokotne regije, ki nas zanimajo (ROI), so bile postavljene dvostransko na hrbtni striatum preko treh slikovnih rezin (2.6 × 3.5 × 2.4 mm) in na mali možgani na treh slikovnih rezinah (6.9 × 2.6 × 2.4 mm). Iz teh ROI so bile ustvarjene povprečne časovne krivulje aktivnosti za levi striatum, desni striatum in mali možgani. Uporaba grafične metode Logan (Logan, 1996), povezovalni potencial (BPND) je bil izračunan za levo in desno striatum z uporabo malega mozga kot referenčnega območja.

Avtoradiografija.

Eno do dve uri po tem, ko je bil PET skeniranje končano, je bila vsaka žival ubita z dekapitacijo in možgani so bili odstranjeni, zamrznjeni v izopentanu in shranjeni pri -80 ° C. Možgani so bili narezani v koronalne odseke 16 μm vzdolž iste osi kot zbrani podatki PET in nameščeni na steklena stekelca. Izdelani so bili deli hrbtnega striatuma (spredaj, medialno in posteriorno). Za merjenje D2/3 glede na razpoložljivost receptorjev, stekelca inkubirana v 3 nm [11C] racloprid za določitev celotne vezave ali zmes 3 nm [11C] racloprid in 10 μm (+) - butaklamol za določitev nespecifične vezave. Standardne krivulje smo pripravili tako, da smo serijsko razredčili znano količino \ t11C] racloprid in pipetiranje kapljice iz vsake razredčitve na majhen kos papirja (Strome, 2005). Po inkubaciji smo stekelca in standardne krivulje posušili in aplicirali na radiosenzitivne fosforne zaslone za 2 h. Ti zasloni so bili nato odčitani s sistemom za slikanje s ciklonskim fosforjem. Dobljene optične gostote smo pretvorili v pmol / ml preko standardnih krivulj. Pravokotne ROI z enakim območjem (ali v območju), kot so bile uporabljene pri PET analizi, so bile nameščene na striatum v vsaki od slikanih rezin. ROI so bile postavljene tudi v nucleus accumbens (območje dvostranskih elips, 2.5 mm2), medialna prefrontalna skorja (območje dvostranskih elips, 2.0 mm2), in ventrolateralna orbitofrontalna skorja (površina pravokotnika, 3.4 mm2). O posameznem merjenju vezave za vsako regijo smo poročali s povprečenjem izmerjene optične gostote v vseh pomembnih rezinah tkiva v danem ROI in s pretvorbo v pmol / ml z uporabo standardnih podatkov o krivulji. Podobno metodo smo uporabili za merjenje D1 razpoložljivost receptorjev z3H] SCH 23390 (PerkinElmer), z izjemo tržno dostopnih [3H] mikrostoliki (GE Healthcare) so bili uporabljeni za pretvorbo izmerjenih optičnih gostot.

Analiza vedenjskih podatkov.

Vse vedenjske statistične analize so bile izvedene z uporabo SPSS (različica 16, IBM). Proučena je bila izbira odstotkov namesto absolutnega števila izbranih negotovih vzvodov, da bi preprečili kakršne koli spremembe števila preskušanj, ki so jih povzročile droge, zaradi zamenjave naših analiz. Odstotek preskusov, na katerih je bil izbran negotov vzvod za vsako velikost stave, je bil zato izračunan v skladu z naslednjo formulo: [(število krat izbranih nejasnih vzvodov) / (skupno število poskusov)] × 100. Ti podatki so bili preračunani pred analizo, da bi zmanjšali kakršne koli umetne učinke na strop (tj. 100%). Druge analizirane meritve so bile naslednje: število opuščenih lukenj, število opustitev izbire, zakasnitev pri izbiri vzvoda, zakasnitev zbiranja nagrad na pladnju za hrano in število zaključenih poskusov na sejo. Stabilno osnovno obnašanje na petih sejah smo določili z ANOVA za ponavljajoče se meritve za vse izmerjene spremenljivke, s sejo (ravni 5: seje 1 – 5) in velikostjo stavkov (ravni 3: sladkorni peleti 1 – 3) kot dejavnike znotraj subjekta. Tretji dejavnik znotraj subjekta, izbira vzvoda (ravni 2: varna, negotova), je bil vključen tudi za vse spremenljivke, razen za odstotek izbire negotovega vzvoda. Število zaključenih poskusov je bilo analizirano tudi z ANOVA za ponavljajoče se meritve za vse izmerjene spremenljivke, pri čemer je seja (ravni 5: seje 1 – 5) kot faktor znotraj subjekta. Vrstni red, v katerem so bili predstavljeni bloki različnih velikosti stav, je bil nadzorovan za načrtovanje znotraj naloge in zato ni bil vključen kot dodatni dejavnik; če je zaporedje blokov vplivalo na obnašanje, potem bi bilo nemogoče videti dosledne učinke velikosti stavkov med sejami, niti ne doseči statistično stabilnega vedenja, saj bi se podatki spreminjali iz dneva v dan.

Med analizo teh osnovnih podatkov je postalo jasno, da so se posamezne živali dramatično razlikovale glede na svojo občutljivost. Podgane so bile zato razdeljene v dve skupini na podlagi linearne regresijske analize. Za vsako podgano smo pridobili singularno merilo občutljivosti za stavo, kot sledi. Izbira negotove možnosti pri vsaki velikosti stave je bila povprečena na petih predhodnih sejah osnovne črte in v Microsoft Excelu ustvarjena enačba oblike y = mx + c, v katerem je faktor m označuje gradient črte (tj. stopnja, do katere se je izbira tvegane možnosti spremenila kot funkcija povečanja velikosti stave). To razlikovanje je bilo uporabljeno kot faktor med posamezniki (skupina, ravni 2) in odslej vključeno v vse ANOVA. Podatki iz farmakoloških izzivov so bili analizirani tudi z ANOVA-i z večkratnimi merami z odmerkom zdravila [ravni 4: odmerki spojine 3 in 3 (z izjemo amfetamina, ki je imel ravni 2: vozilo plus XNUMX odmerke spojine)] in velikost stave kot v -subjekti, dejavniki in skupina kot med-subjektni faktor. V vseh analizah je bil vsak pomembenp <0.05) so spremljali glavne učinke naknadnega z uporabo enosmerne ANOVA ali študentske t preskusov. Če so v besedilu podane vrednosti podatkov, je podana srednja vrednost ± SEM.

D2/3 striatna vez in občutljivost na stavo.

Na vseh podganah ni bilo mogoče izvesti PET skeniranja. Zato je bilo devet izbranih psevdorno obojestransko, katerih obnašanje je bilo reprezentativno za variacijo, ki je značilna za skupino kot celoto. ANOVA so bile izvedene, da bi zagotovili, da se statistično vedenje te podskupine bistveno ne razlikuje od obnašanja preostale kohorte med potekom poskusa. Podatki o izbiri iz petih osnovnih sej, ki so se pojavili pred in po vseh farmakoloških izzivih, so analizirali z ANOVA, kot je opisano zgoraj, z velikostjo seje in stavke kot faktorji znotraj subjekta, plus dodatna spremenljivka med posamezniki: skupina PET (ravni 2, skenirane in ni skenirano). Stopnja, do katere je bila izpostavljenost občutljivosti izpostavljena med temi osnovnimi sejami, je napovedala razpoložljivost D2/3 v dorzalnem striatumu, kot je izmerjeno s pomočjo BPNDnato določimo. Razmerje med gostoto D1 ali D2/3 receptorje v dorzalnem striatumu, izmerjeno z avtoradiografijo, smo analizirali tudi kot oceno občutljivosti stave. Določena je bila tudi stopnja, do katere so bili korelirani podatki o PET in avtoradiografiji.

Rezultati

Izhodiščna uspešnost stavne naloge

Izbira vzvoda

Objektivno ni bilo nobene optimalne strategije za stave: ekskluzivna izbira obeh možnosti ni prinesla večje ali manjše nagrade. Vendar so živali pokazale pomembne preference za eno možnost nad drugo in te preference so bile spremenjene z velikostjo stave v igri (Slika 2a; velikost stave: F(2,60) = 32.498, p <0.0001). Poleg tega so bile izrazite individualne razlike v izražanju takih preferenc in te razlike so bile ponazorjene s stopnjo, do katere so živali pokazale linearni odmik od negotovega vzvoda, ko se je velikost stave povečala. Zato so bile živali glede na njihovo stavno občutljivost ločene v dve skupini (m v enačbi y = mx + b; povprečje, -5.06 ± 10.50; Slika 2b). Živali, ki so izbrale varnejši vzvod več kot stave, se je pokazalo z m vrednost ≥1 SD pod teoretično vrednostjo 0 je bila razvrščena kot občutljiva (n = 10), medtem ko so bile vse druge živali razvrščene kot neobčutljive (n = 22) (velikost stave - skupina: F(2,60) = 37.783, p <0.0001; stava, neobčutljiva na stavo: F(2,42) = 3.309, p = 0.06; Velikost stave, občutljive na stavo: F(2,18) = 57.596, p <0.0001; stava 1 proti 2: F(1,9) = 13.298, p = 0.005; 2 vs 3: F(1,9) = 114.551, p <0.0001). Čeprav je obstajal trend, da velikost stav vpliva na izbiro v skupini, ki ni občutljiva na stave, je to v glavnem posredovalo rahlo povečanje izbire negotove možnosti pri velikosti stave 2. To verjetno ne bi pomenilo pomembnega vzorca odziva in zagotovo je ne primerjati z linearnim zmanjšanjem negotove izbire, ki so ga pokazale živali, občutljive na stave. Morda ni presenetljivo, da je stopnja občutljivosti stave močno povezana s popolno izbiro negotovega vzvoda (r2 = 0.522, p = 0.002). Vendar pa je uvrstitev podgan kot občutljiva za stavo v primerjavi z neobčutljivim vložkom zajela več kot le splošno preferenco za en ali drug vzvod, pri čemer je bilo obnašanje obeh skupin nerazpoznavno pri najmanjši velikosti stavke, vendar je bilo razdeljeno, ker so podgane, občutljive na stavo, zmanjšale njihovo preferenca za negotovo možnost, saj je stava povečana (velikost stave skupina 1: F(1,27) = 1.759, ni pomembno; velikost stave skupina 2: F(1,27) = 10.681, p = 0.003; velikost stave skupina 3: F(1,27) = 23.406, p <0.0001).

Slika 2. 

Podgane kažejo individualne razlike glede na negotovo nagrado, kar določa odziv na amfetamin in etikloprid. a, Podgane, ki so občutljive na stavo, so spremenile svojo preferenco, ko se je povečala velikost stave, medtem ko se vzorec izbire neobčutljivih podgan ne spremeni. bStopnja občutljivosti stave, ki jo kaže vsaka podgana, kot kaže gradient (m) črte, dobljene s črpanjem izbire negotovega vzvoda proti velikosti stave. c, d, Amfetamin je povečal izbiro negotove možnosti v občutljivem vložku (c), vendar ne podgane, ki ned). e, fV nasprotju s tem etikloprid ni imel učinka pri podganah, občutljivih na vložke (e), vendar zmanjšana negotova izbira pri živalih, ki niso \ tf). Prikazani podatki so povprečje ± SEM.

Druge vedenjske meritve

Obe živali, občutljive na stavo in neobčutljive na stavo, so hitreje izbrale negotovost glede varnega vzvoda, ne glede na velikost stave (izbira: F(1,28) = 11.238, p = 0.002; skupina: F(1,28) = 0.863, ni pomembno; povprečna latenca izbire ± SEM, varno: 1.58 ± 0.03; povprečna latenca izbire ± SEM, negotova 1.40 ± 0.03). Statistično gledano so vse živali hitreje pobirale nagrado, ko se je povečala stava (velikost stave: F(2,56) = 16.445, p <0.0001; velikost stave – skupina: F(2,56) = 0.015, ni pomembno; velikost stave 1 vs 2: F(1,28) = 12.493 p <0.001; stava 2 proti 3: F(1,28) = 16.521, p <0.0001), čeprav je bila velikost takih sprememb minimalna (velikost stave 1: 0.42 ± 0.006 s; velikost stave 2: 0.4 ± 0.005 s; velikost stave 3: 0.39 ± 0.005 s). Vse živali so opravile podobno število poskusov na seanso (občutljivo na stave, 120.0 ± 0.0; stave neobčutljive, 119.55 ± 0.26; skupina: F(1,30) = 0.770, ni pomembno). Na sejo je bilo tako malo opustitev, da je bila pomembna analiza ogrožena zaradi velikega števila celic, ki so vsebovale ničelne vrednosti (vse podgane: izpusti lukenj, 0.006 ± 0.0004; opustitve izbire, 0.44 ± 0.06).

Učinki upravljanja amfetamina na uspešnost stave

Izbira vzvoda.

Amfetamin je znatno povečal izbiro negotove izbire v občutljivi skupini, vendar ni vplival na izbiro obnašanja pri živalih, ki niso občutljive na obremenitev (Slika 2c,d; skupina: F(1,30) = 6.560, p = 0.0016; odmerek: F(2,60) = 5.056, p = 0.009; občutljivost na odmerek: F(2,18) = 6.483, p = 0.008; neobčutljivost na odmerek: F(2,42) = 0.806, ni pomembno; občutljiva na klado: fiziološka raztopina proti 0.3 mg / kg amfetamina; F(1,9) = 3.647, p = 0.088; slanica v primerjavi s 1.0 mg / kg amfetamina: F(1,9) = 13.307, p =

Drugi ukrepi za ravnanje.

Amfetamin je povečal latence izbire, čeprav je bil ta učinek očiten le pri najvišjem odmerku (odmerek: F(2,56) = 13.363, p <0.0001; fiziološka raztopina v primerjavi z 0.6 mg / kg amfetamina: F(1,28) = 0.019, ni pomembno; slanica v primerjavi s 1.0 mg / kg amfetamina: F(1,28) = 13.719). Oba sklopa živali sta pokazala enak vzorec odziva, kot je bil na začetku, pri čemer sta se hitreje odzvala na negotov vzvod (izbira: F(1,28) = 8.024, p = 0.008; varno, 1.93 ± 0.19; negotov, 1.66 ± 0.04). Pri dajanju amfetamina ni prišlo do latence zbiranja nagrad (odmerek: F(2,42) = 1.106, ni pomembno; skupina-izbira odmerka: F(2,42) = 0.623, ni pomembno), vendar je najvišji odmerek povečal število opustitev izbire (občutljivost za stavo, 0.40 ± 0.18; stavek neobčutljiv, 0.53 ± 0.16; odmerek: F(2,60) = 5.264, p = 0.029; slanica v primerjavi s 1.0 mg / kg amfetamina: F(1,30) = 5.263, p = 0.029). Izgube lukenj niso bile prizadete po dajanju amfetamina (odmerek: F(2,60) = 2.344, p = 0.105; skupina: F(1,30) = 0.623, ni pomembno). Čeprav se je izkazalo, da je višji odmerek amfetamina zmanjšal število zaključenih preskušanj, ta učinek ni bil pomemben v primerjavi s slanim odmerkom (1.0 mg / kg amfetamina: občutljiv občutek, 118.9 ± 1.1; neobčutljivost na 112.5 ± 4.59; F(2,60) = 2.616, ni pomembno; slanica v primerjavi s 1.0 mg / kg amfetamina: F(1,30) = 2.066, ni pomembno).

Učinki dajanja etikloprida na učinkovitost stave

Pri največjem odmerku je etikloprid zmanjšal skupno število opravljenih preskušanj na <50%. Zato ta odmerek ni bil vključen v končno analizo.

Izbira vzvoda.

Eticloprid je zmanjšal izbiro negotovega vzvoda pri podganah, ki niso občutljivi na kladivo, vendar ni spremenil izbire obnašanja pri občutljivih živalih (Slika 2e,f; skupina odmerek: F(2,60) = 2.729, p = 0.073; velikost odmerka – skupina – stava: F(4,120) = 2.821, p = 0.028; občutljivost na odmerek: F(2,18) = 0.405, ni pomembno; neobčutljivost na odmerek: F(2,42) = 5.250, p <0.009; fiziološka raztopina v primerjavi z 0.01 mg / kg etikloprida: F(1,21) = 4.477, p = 0.046; slanica glede na 0.03 mg / kg etikloprida: F(1,21) = 8.601, p <0.008).

Drugi ukrepi za ravnanje.

Eticloprid je povzročil splošno povečanje latence izbire vzvoda, ne glede na skupino (odmerek: F(1,29) = 13.794, p = 0.001; skupina: F(1,29) = 0.32, ni pomembno). Vendar je bil ta učinek le pri največjem odmerku pomemben, živali pa so ohranile težnjo, da hitreje izberejo negotov vzvod (slanica proti 0.01 mg / kg etikloprida: F(1,29) = 0.008, ni pomembno; slanica glede na 0.03 mg / kg etikloprida: F(1,29) = 5.23, p = 0.03; izbira: F(1,29) = 13.794, p = 0.001). V nasprotju s povečanjem latence izbire vzvoda etikloprid ni vplival na čas, potreben za zbiranje nagrad (odmerek: F(2,34) = 0.267, ni pomembno; skupina-izbira odmerka: F(2,34) = 0.99, ni pomembno). Čeprav zdravilo ni vplivalo na število opustitev izbire (odmerek: F(2,58) = 1.626, ni pomembno; skupina odmerek: F(2,58) = 0.132, ni pomembno), višji odmerek etikloprida, vključen v analizo, je znatno povečal število pomanjkljivosti lukenj v obeh skupinah, čeprav so te številke ostale nizke (občutljivost, stavek 3.57 ± 0.67; F(2,58) = 29.143, p <0.0001; fiziološka raztopina v primerjavi z 0.03 mg / kg etikloprida: F(1,29) = 37.679, p <0.0001). Višji odmerek je zmanjšal tudi število opravljenih preskusov v obeh skupinah (občutljivo na stave, 101.18 ± 9.11; stave neobčutljive, 78.4 ± 2.99; odmerek: F(2,60) = 24.854, p <0.0001; fiziološka raztopina v primerjavi z 0.03 mg / kg etikloprida: F(1,30) = 31.663, p <0.0001).

Učinki upravljanja SCH 23390 na uspešnost stavne naloge

Izbira vzvoda.

SCH 23390 ni vplival na obnašanje pri izbiri vzvoda v obeh skupinah (Slika 3; skupina odmerek: F(3,90) = 0.507, ni pomembno).

Slika 3. 

Pomanjkanje učinka D1 antagonist receptorjev SCH 23390 pri izbiri obnašanja. SCH 23390 ni spremenil prednosti negotovega vzvoda pri kateri koli velikosti stave v obeh stavah, občutljiviha) ali z neobčutljivim vložkom (b) podgane. Prikazani podatki so povprečje ± SEM.

Drugi ukrepi za ravnanje.

V obeh skupinah je najvišji odmerek SCH 23390-a bistveno povečal čas, potreben za izbiro ene izmed vzvodov (občutljiva, 1.48 ± 0.04; stavek neobčutljiv, 1.53 ± 0.03; odmerek: F(3,90) = 4.791, p = 0.004; skupina-izbira odmerka: F(3,90) = 1.925, ni pomembno; slanica proti 0.01 mg / kg SCH 23390: F(1,30) = 13.066, p = 0.001). SCH 23390 ni vplival na latenco za zbiranje nagrad (odmerek: F(3,90) = 0.216, ni pomembno; skupina-izbira odmerka: F(3,90) = 0.406, ni pomembno). Največji uporabljeni odmerek je bistveno povečal izpust lukenj (občutljivost na tipalo, 2.30 ± 0.50; neobčutljiv vložek, 1.65 ± 0.28; odmerek: F(3,90) = 32.869, p <0.0001; fiziološka raztopina v primerjavi z 0.01 mg / kg SCH 23390: F(1,30) = 38.63, p <0.0001) in zmanjšalo število zaključenih preskusov (občutljivo na stave, 83.7 ± 14.88; stave neobčutljive, 100.91 ± 5.28; odmerek: F(3,90) = 25.709, p <0.0001; fiziološka raztopina v primerjavi z 0.01 mg / kg SCH 23390: F(1,30) = 25.247, p <0.0001).

Korelacije med občutljivostjo in striatno D2/3 ali D1 gostoto receptorjev

Za PET skeniranje je bilo naključno izbranih devet živali. Izbrana skupina ni pokazala razlike v obnašanju pri izbiri vzvoda od preostale skupine na začetku (velikost stave - skupina PET: F(2,20) = 1.336, ni pomembno). Višja občutljivost na stave je povezana z nižjimi ravnmi D2/3 razpoložljivost receptorjev v hrbtnem striatumu (Slika 4a; r2 = 0.483, p = 0.04). Avtoradiografska analiza je potrdila, da je to zmanjšanje povzročilo selektivno zmanjšanje gostote dorzalnega striatala D2/3 receptorji (Slika 4b; r2 = 0.601, p = 0.01), ne pa povečane izdaje DA. Tudi meritve vezave PET in avtoradiografije so bile med seboj močno povezane (r2 = 0.60, p = 0.02). V nasprotju s tem niso opazili pomembnih korelacij med občutljivostjo denarja in D2/3 gostota receptorjev v nucleus accumbens, medialna lateralna orbitofrontalna skorja ali medialna skorjar2 = 0.17, ni pomembno; r2 = 0.12, ni pomembno; r2 = 0.12, ni pomembno, podatki niso prikazani). Podobno ni bilo pomembne korelacije med občutljivostjo denarja in D1 vezava receptorja v striatumu (Slika 5; r2 = 0.03, ni pomembno).

Slika 4. 

Občutljivost stave je povezana s striatno D2/3 gostoto receptorjev. a, b, Striatal D2/3 razpoložljivost receptorjev, merjeno z (a) PET kot vnos tkiva BPND in (b) avtoradiografijo z uporabo [11C] raclopride, napoveduje občutljivost za stavo, kot je ocenjena s koeficientom m (visoke negativne vrednosti kažejo na visoko občutljivost). c, d, D2/3 razpoložljivost receptorjev pri živalih, ki so neobčutljive na obremenitve, kot so izmerjene s PET in avtoradiografijo. e, fEnake podatke iz podgane, ki so občutljive na stavo. Podatki so prikazani v istem merilu. Meritve vezave, dobljene iz PET in avtoradiografskih analiz, so bile močno povezane (r2 = 0.60, p =

Slika 5. 

Ničelna povezava med stopnjo občutljivosti in3H] SCH 23390 se veže na D1 v striatumu. Občutljivost stave ni mogoče predvideti iz striatne D1 vezave receptorjev.

Razprava

Tu so živali izbirale med »varnim« vzvodom, ki je zagotavljal dostavo stave, in »negotovim« vzvodom, ki je podvojil velikost stave ali nič z kvotami 50: 50. Nekateri podgani so se zdeli večinoma neobčutljivi na velikost stav in ohranili zmerno prednost za negotovo možnost. Vendar pa so drugi drastično spremenili svojo naklonjenost k zagotovljenim nagradam, medtem ko se je kljub obsežnemu usposabljanju povečala. Takšen vzorec izbire se lahko šteje za iracionalnega, saj prehod z negotove možnosti ni prinesel nobene koristi.

Amfetamin je povečal izbiro negotove možnosti pri teh podjemih občutljivih podgan, medtem ko je D2/3 antagonist etikloprid je imel nasproten učinek pri živalih, ki niso občutljive na obremenitve. Takšne razlike v odzivu na dopaminergične droge kažejo na individualno variacijo signalizacije DA, zlasti preko D2/3 lahko vplivajo na stopnjo občutljivosti stave. PET in avtoradiografske analize so potrdile, da je večja občutljivost na stave povezana z nižjo dorzalno striatno D2/3 razpoložljivost in gostota receptorjev, vzorec, za katerega se domneva, da daje ranljivost za zlorabo stimulansov. Zato je bila neracionalna izbira v negotovosti, domnevni dejavnik tveganja za PG, povezana s podobnim biomarkerjem kot kemijska odvisnost, kar morda kaže, da je dovzetnost za kemične in vedenjske odvisnosti podprta s skupnim biološkim fenotipom. Možno je, da se vedenjsko usposabljanje ali farmakološki izzivi spremenijo D2/3 receptorskih ravneh. Ker pa so bile vse živali izpostavljene istim zdravilom in protokolu testiranja, ni verjetno, da bi ti dejavniki upoštevali razmerje med občutljivostjo za stavo in receptorsko ekspresijo.

Rezultati se lahko zdijo protislovni; Pričakovati bi bilo, da bi bila bolj izpostavljena negotovost, ne večja občutljivost za stave, ki bi bila povezana z ranljivostjo odvisnosti (Lane in Cherek, 2001). Prednostna izbira možnosti z visokim tveganjem pri testih, kot je na primer Iowa Gambling Task, je bila opažena pri uživalcih snovi, patoloških hazarderjih in tistih, ki so ogroženi zaradi odvisnosti (Bechara et al., 2001; Goudriaan et al., 2005; Garon et al., 2006). Vendar pa so v takšnih paradigmah »vabljive« negotove možnosti na koncu neugodne in imajo za posledico manjšo nagrado. Poleg tega se subjekti že na začetku ne zavedajo nepredvidenih razmer za okrepitev, medtem ko je bila stopnja negotovosti pričakovana v naših dobro usposobljenih podganah (za razpravo glej Yu in Dayan, 2005; Platt in Huettel, 2008). Izključna izbira obeh možnosti pri nalogi za glodalce je prav tako povzročila enako neto nagrado v daljšem časovnem obdobju. Zato bi lahko preučevali pristranskost v odzivu na negotovost brez zmede zaradi sprememb v stopnjah učenja ali kako so subjekti ocenjevali pričakovane razlike v neto dobičku, ki lahko vplivata na vključene nevronske vezje in stopnjo opažanja tveganja (Yu in Dayan, 2005; Schönberg et al., 2007; Platt in Huettel, 2008). Naši podatki se zato ujemajo s kliničnimi opažanji, da stopnja pristranskega odločanja v negotovosti, ne pa preprosta prednost za visoko tveganje, razlikuje problematične igralce od splošne populacije (Coventry in Brown, 1993; Michalczuk et al., 2011).

Nekatere naše ugotovitve dejansko kažejo, da sta občutljivost stav in naklonjenost negotovosti ločljivi. Amfetamin je povečal izbiro negotovega vzvoda pri vseh velikostih stav pri podganah, občutljivih na stave, ne da bi vplival na stopnjo občutljivosti stav. Ker so velikosti stav predstavljene v naključnem vrstnem redu, je težko trditi, da je to posledica sposobnosti amfetamina, da poveča vztrajnost (Robbins, 1976). Glede na to, da amfetamin ni spreminjal dosledne preference glede negotovega vzvoda pri podganah, ki so neobčutljive na stave, je dvomljivo, da je amfetamin povečal tendence zamenjave (Evenden in Robbins, 1985; Weiner, 1990). Osnovna izbira negotovih vzvodov je bila tudi pri 70% v tej skupini, kar je obilo možnosti za povečanje preferenc zdravil (Onge in Floresco, 2009), zaradi česar je učinek zgornje meje malo verjeten. Najbolj skromen zaključek je, da je amfetamin povečal naklonjenost podgan naklonjenosti do negotovih možnosti, s ponovitvijo prejšnjih ugotovitev z uporabo naloge z diskontiranjem verjetnosti (Onge in Floresco, 2009). Ti podatki tudi kažejo, da so bile podgane, ki niso občutljive za stave, manj dovzetne za učinke amfetamina, kar bi lahko odražalo ugotovitev, da amfetamin postavlja željo po igrah na srečo pri igralcih na srečo, ne pa tudi pri zdravih kontrolah (Zack in Poulos, 2004).

Lahko je prilagodljiv za živali, da prednostno preučijo možnosti, ki imajo manj predvidljive rezultate za razvoj boljšega modela okolja (Pearce in Hall, 1980; Hogarth et al., 2008). Če ni nobenih stroškov za izbiro verjetnostnih možnosti, je veliko zdravih živali in ljudi raje negotovih rezultatov (Adriani in Laviola, 2006; Hayden et al., 2008; Hayden in Platt, 2009). Poskusi socialne psihologije kažejo, da v nasprotju z našimi pričakovanji doživljanje določene stopnje negotovosti povzroča večji občutek sreče, kar ponovno kaže, da smo lahko nagnjeni k dajanju negotovih rezultatov brez negativnih posledic (Wilson et al., 2005).

Ostaja vprašanje, kaj ureja premik v izbiri pri podganah, občutljivih na stavo. Ob predpostavki, da izbire vedenja pomenijo kognitivne procese, številni poskusi kažejo, da lahko podgane integrirajo dostavo nagrad v daljšem časovnem obdobju (Balleine in Dickinson, 1998). Zato se zdi malo verjetno, da se podgane, ki so občutljive na stavo, ne zavedajo nepredvidljivih dogodkov v igri. Slabo časovno vključevanje bi moralo imeti za posledico tudi stalno prednost glede varne možnosti, ne pa preusmeritev na zajamčene nagrade, ko se poveča velikost stave. Ker so podgane občutljive in neobčutljive na stave dokončale primerljivo število poskusov in so imele podobne zakasnitve, da bi izbrale vzvod in zbrale nagrado, je težko sklepati, da so bile občutljive živali manj sposobne ali motivirane za opravljanje naloge. Podobno ti podatki o zakasnitvi ne kažejo, da sta se obe skupini razlikovali po svoji subjektivni oceni relativne vrednosti nagrajevanja, čeprav bi bilo koristno v prihodnosti to jasno prikazati ob predpostavki, da živali linearno vrednotijo ​​povečanje vrednosti nagrajevanja.

Podatki kažejo, da se, ko se potrebe povečujejo, živali preusmerijo z raje določenih / zanesljivih možnosti, povezanih s konstantnim povečevanjem dobička, na negotove / verjetne možnosti, ki vodijo k občasnim, vendar večjim nagradam (Bateson in Kacelnik, 1995; Caraco, 1981; Schuck-Paim et al., 2004). Takšne premike je mogoče razložiti: večja nagrada bi lahko zagotovila preživetje, če postopno kopičenje manjših nagrad ne bi zadostilo pravočasni potrebi. Vendar pa taki dejavniki ne morejo pojasniti prehoda na negotovo možnost, saj se je stopnja stave zmanjšala. Čeprav je verjetnost sitosti verjetno nihala skozi vsako sejo, je bil vrstni red, po katerem so živali doživele različne velikosti stav, randomiziran znotraj dnevnega testa in med njimi. Zamuda pri prikazovanju nagrajevanja lahko tudi zmanjša preferenco za negotove možnosti, kot tudi povečanje intertrial intervala (Bateson in Kacelnik, 1997; Hayden in Platt, 2007). Vendar pa je bila nagrada vedno podeljena takoj po izbiri obeh vzvodov v trenutnem poskusu. Kljub temu je prekinitev nagrajevanja na negotovem vzvodu neizogibno privedla do daljših razlik med nagradami. Zato je možno, da vzorec izbire, ki so ga pokazale občutljive živali, odraža kratkovidnost za takojšnje nagrajevanje. Občutljivost vložka bi torej lahko prispevala k slabemu sprejemanju odločitev, ki so izpostavljene tveganju zaradi kratkovidne osredotočenosti na takojšnje pridobivanje prihodnjih donosov. Patološki hazarderji dejansko bolj naglo znižujejo odložene nagrade, kar je povezano s stopnjo opaženih kognitivnih motenj (Dixon et al., 2003; Michalczuk et al., 2011).

Občutljivost vložka nekoliko spominja na roko, ki zavira tveganje, v efektu uokvirjanja, pri katerem je manj verjetno, da bi se subjekti zaigrali za večjo nagrado, če je na voljo manjši, vendar zajamčeni dobiček (Kahneman, 2003). Nenaklonjenost tveganju se poveča z velikostjo stave, čeprav je neto dobiček konstanten. Teoretiki dvojnih procesov si prizadevajo razložiti to navidezno iracionalnost in postavijo dva načina odločanja: sodbe, ki so narejene v posvetovalnem načinu, so naporne in zahtevajo premišljene analize, medtem ko so izbire v afektivnem načinu brez truda, intuitivne in pogosto pod vplivom hevristike (Osman, 2004; Evans, 2008; Strough et al., 2011). Živali, občutljive na stavo, ki so neobčutljive na stave, bi se zato lahko približale nalogam v afektivnem oziroma deliberativnem načinu. Afektivne izbire pa bi morale biti hitrejše, vendar je bila hitrost odločanja enaka v obeh skupinah in pri večjem številu stav, kar kaže na to, da tudi pri odločanju ni bilo odločitve bolj naporno. Dejstvo, da podgane kažejo pristransko odločanje v negotovosti, lahko kljub temu pomenijo omejeno vlogo za kompleksno sklepanje. Poleg tega je odločanje z uporabo hevrističnega okvira povezano z zmanjšano frontokortično aktivacijo in povečanim zaposlovanjem amigdale, kar nakazuje, da je to neracionalno obnašanje predvsem posledica subkortikalne, čustvene obdelave (De Martino et al., 2006). Zmanjšano striatno D2/3 izražanje receptorjev je povezano s hipofunkcijo znotraj orbitofrontalnega skorje zlorabe snovi (Volkow in Fowler, 2000), vendar je treba ugotoviti, ali taka zmanjšana kortikalna aktivnost prav tako prispeva k občutljivosti.

Neuroimaging podatki kažejo, da zmanjšanje DA-modulirane striatne aktivnosti preko D2 antagonist receptorjev, spremeni prikaz napak napovedi napovedi v tej regiji, kar vodi do oslabljenega odločanja na podlagi vrednosti (Pessiglione et al., 2006). Tudi pri problematičnem gamblerju je bilo pri odločanju na podlagi tveganja ugotovljeno zmanjšanje striatne aktivacije (Reuter et al., 2005). Zato je mogoče, da so posamezne razlike v striatnih D2/3 Izražanje receptorjev bi posredovalo vedenjske učinke etikloprida in vplivalo na stopnjo občutljivosti za stavo, kot je tu opaženo. Podgane, ki bistveno bolj prezgodaj ali impulzivno odgovarjajo na pozornosti, izražajo tudi manj striatnih D2/3 in razvijajo vzorec jemanja drog, ki spominja na odvisnost (Dalley et al., 2007). Čeprav različni kognitivni procesi nadzorujejo motorično impulzivnost in pristranskost odločanja, sta oba pojava povezana z motnjami odvisnosti (Verdejo-García et al., 2008; Clark, 2010), in trenutni podatki kažejo, da se osnovna nevrobiologija lahko prekriva vsaj na ravni striatuma. Potrebno je nadaljnje delo, da se preuči soodvisnost teh ved in ali podobni možganski mehanizmi dajejo ranljivost kemičnim in vedenjskim odvisnostim. Takšne informacije se lahko izkažejo za neprecenljive pri presoji, ali bodo zdravljenja učinkovita pri številnih motnjah odvisnosti.

Opombe

  • Prejeta februarja 7, 2012.
  • Revizija je prejela september 5, 2012.
  • Sprejeto septembra 6, 2012.

  • To delo je bilo podprto z donacijo za delovanje, ki je bila dodeljena CAW iz kanadskih inštitutov za zdravstvene raziskave (CIHR), in podelitev subvencij za znanstvene in tehnične raziskave Kanade, ki je bila dodeljena VSCAW in VS, prav tako prejemata plačno podporo prek fundacije Michael Smith Foundation for Health Research in CAW preko programa CIHR New Investigator Award.

  • CAW se je že prej posvetovala z biofarmacevtskim podjetjem Theravance o nepovezani zadevi. Drugi avtorji ne objavljajo nobenih konkurenčnih finančnih interesov.

  • Korespondenca je treba nasloviti na Catharine A. Winstanley, Oddelek za psihologijo, Univerza v Britanski Kolumbiji, 2136 West Mall, Vancouver, BC V6T 1Z4, Kanada. [e-pošta zaščitena]

Reference

  1. ↵
    1. Adriani W,
    2. Laviola G

    (2006) Odložite odpor, toda raje za velike in redke nagrade v dveh izbirnih nalogah: posledice za merjenje samokontrolnih parametrov. BMC Neurosci 7: 52.

  2. ↵
    1. Balleine BW,
    2. Dickinson A

    (1998) Ciljno usmerjeno instrumentalno delovanje: nepredvideno in spodbujevalno učenje ter njihovi kortikalni substrati. Neurofarmakologija 37: 407-419.

  3. ↵
    1. Bateson M,
    2. Kacelnik A

    (1995) Preferenciali za fiksne in spremenljive vire hrane: variabilnost v količini in zamuda. J Exp Anal Behav 63: 313-329.

  4. ↵
    1. Bateson M,
    2. Kacelnik A

    (1997) Starlingove želje glede predvidljivih in nepredvidljivih zamud pri hrani. Anim Behav 53: 1129-1142.

  5. ↵
    1. Bechara A,
    2. Dolan S,
    3. Denburg N,
    4. Hindes A,
    5. Anderson SW,
    6. Nathan PE

    (2001) Pomanjkljivosti pri odločanju, povezane z disfunkcionalnim predvodnim korteksom ventromediala, odkrite pri zlorabah alkohola in stimulansov. Neuropsychologia 39: 376-389.

  6. ↵
    1. Brown JW,
    2. Pogumnejši TS

    (2007) Napoved napovedi in odpor od anteriorne cingularne skorje. Cogn vpliva na Behav Neurosci 7: 266-277.

  7. ↵
    1. Brown JW,
    2. Pogumnejši TS

    (2008) Računalniški model učinkov tveganja, konfliktov in posameznih razlik v anteriorni cingularni skorji. Brain Res 1202: 99-108.

  8. ↵
    1. Caraco T

    (1981) Energetski proračuni, preferenciali za tveganje in prehranjevanje v temnokanih juncos (Junco hyemalis) Behav Ecol Sociobiol 8: 213-217.

  9. ↵
    1. Kardinal RN,
    2. Parkinson JA,
    3. Hall J,
    4. Everitt BJ

    (2002) Čustvo in motivacija: vloga amigdale, ventralnega striatuma in prefrontalnega korteksa. Neurosci Biobehav Rev 26: 321-352.

  10. ↵
    1. Kardinal RN,
    2. Aitken M

    (2006) ANOVA za raziskovalca vedenjskih znanosti (Lawrence Erlbaum Associates, London).

  11. ↵
    1. Clark L

    (2010) Odločanje med igranjem na srečo: povezovanje kognitivnih in psihobioloških pristopov. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 365: 319-330.

  12. ↵
    1. Coventry KR,
    2. Brown RI

    (1993) Iskanje občutkov, igre na srečo in odvisnosti od iger na srečo. Odvisnost 88: 541-554.

  13. ↵
    1. Dalley JW,
    2. Fryer TD,
    3. Brichard L,
    4. Robinson ES,
    5. Theobald DE,
    6. Lääne K,
    7. Peña Y,
    8. Murphy ER,
    9. Shah Y,
    10. Probst K,
    11. Abakumova I,
    12. Aigbirhio FI,
    13. Richards HK,
    14. Hong Y,
    15. Baron JC,
    16. Everitt BJ,
    17. Robbins TW

    (2007) Nucleus accumbens D2 / 3 receptorji predvidevajo impulzivnost lastnosti in okrepitev kokaina. Znanost 315: 1267-1270.

  14. ↵
    1. Dan JJ,
    2. Roitman MF,
    3. Wightman RM,
    4. Carelli RM

    (2007) Agrativno učenje posreduje dinamične premike signalizacije dopamina v nucleus accumbens. Nat Neurosci 10: 1020-1028.

  15. ↵
    1. De Martino B,
    2. Kumaran D,
    3. Seymour B,
    4. Dolan RJ

    (2006) Okvirji, pristranskosti in racionalno odločanje v človeških možganih. Znanost 313: 684-687.

  16. ↵
    1. Dixon MR,
    2. Marley J,
    3. Jacobs EA

    (2003) Zakasnitev popustov pri patoloških hazarderjih. J Appl Behav Anal 36: 449-458.

  17. ↵
    1. Emond MS,
    2. Marmurek HH

    (2010) Spoznanja, povezana z igrami na srečo, posredujejo povezavo med slogom mišljenja in težavnostjo igranja na srečo. J Gambl Stud 26: 257-267.

  18. ↵
    1. Evans JS

    (2008) Dvojni računi razmišljanja, presoje in družbene spoznanja. Annu Rev Psychol 59: 255-278.

  19. ↵
    1. Evenden JL,
    2. Robbins TW

    (1985) Učinki d-amfetamina, klordiazepoksida in alfa-flupentiksola na podkrepitev vidnega dražljaja z okrepljeno hrano pri podganah. Psihofarmakologija (Berl) 85: 361-366.

  20. ↵
    1. Garon N,
    2. Moore C,
    3. Waschbusch DA

    (2006) Odločanje pri otrocih, ki imajo samo ADHD, ADHD-anksioznost / depresijo, in nadzor nad otroki, ki uporabljajo otroško različico igre Iowa Gambling Task. J Atten Disord 9: 607-619.

  21. ↵
    1. Gianotti LR,
    2. Knoch D,
    3. Faber PL,
    4. Lehmann D,
    5. Pascual-Marqui RD,
    6. Diezi C,
    7. Schoch C,
    8. Eisenegger C,
    9. Fehr E

    (2009) Raven tonične aktivnosti v desni prefrontalni skorji napoveduje tveganje posameznikov. Psychol Sci 20: 33-38.

  22. ↵
    1. Goudriaan AE,
    2. Oosterlaan J,
    3. de Beurs E,
    4. van den Brink W

    (2005) Odločanje pri patološkem igranju na srečo: primerjava med patološkimi hazarderji, odvisnimi od alkohola, osebami s sindromom Tourette in normalnim nadzorom. Brain Res Cogn Brain Res 23: 137-151.

  23. ↵
    1. Hayden BY,
    2. Platt ML

    (2007) Časovno diskontiranje napoveduje občutljivost za tveganje pri rezus makakih. Curr Biol 17: 49-53.

  24. ↵
    1. Hayden BY,
    2. Platt ML

    (2009) Igre na srečo za Gatorade: odločanje o tveganjih za nagrajevanje tekočin pri ljudeh. Anim Cogn 12: 201-207.

  25. ↵
    1. Hayden BY,
    2. Heilbronner SR,
    3. Nair AC,
    4. Platt ML

    (2008) Kognitivni vplivi na iskanje tveganja z rezusnimi makaki. Judgm Decis Mak 3: 389-395.

  26. ↵
    1. Hogarth L,
    2. Dickinson A,
    3. Austin A,
    4. Rjava C,
    5. Duka T

    (2008) Pozornost in pričakovanja v človekovem napovednem učenju: vloga negotovosti. QJ Exp Pscychol (Hove) 61: 1658-1668.

  27. ↵
    1. Kahneman D

    (2003) Pogled na sodbo in izbiro: kartiranje omejene racionalnosti. Am Psychol 58: 697-720.

  28. ↵
    1. Kahneman D,
    2. Tversky A

    (1979) Teorija perspektive: analiza odločitve pod tveganjem. Econometrica 47: 263-292.

  29. ↵
    1. Ladouceur R,
    2. Sylvain C,
    3. Boutin C,
    4. Lachance S,
    5. Doucet C,
    6. Leblond J,
    7. Jacques C

    (2001) Kognitivno zdravljenje patološkega igranja na srečo. J Nerv Ment Dis 189: 774-780.

  30. ↵
    1. Ladouceur R,
    2. Walker M

    (1996) v Trendih v kognitivni terapiji, Kognitivni pogled na igre na srečo, ed Salkovskis PM (Wiley, Oxford), str. 89 – 120.

  31. ↵
    1. Laforest R,
    2. Longford D,
    3. Siegel S,
    4. Newport DF,
    5. Yap J

    (2007) Ocenjevanje zmogljivosti microPET-Focus-F120. Trans Nucl Sci 54: 42-49.

  32. ↵
    1. Lane SD,
    2. Cherek DR

    (2001) Tveganje za mladostnike z zgodovino neprilagojenega vedenja. Exp Clin Psychopharmacol 9: 74-82.

  33. ↵
    1. Logan J,
    2. Fowler JS,
    3. Volkow ND,
    4. Wang GJ,
    5. Ding YS,
    6. Alexoff DL

    (1996) Razmerje volumna porazdelitve brez vzorčenja krvi iz grafične analize podatkov PET. J Cereb krvnega tlaka Metab 16: 834-840.

  34. ↵
    1. Michalczuk R,
    2. Bowden-Jones H,
    3. Verdejo-Garcia A,
    4. Clark L

    (2011) Impulzivnost in kognitivna popačenja pri patoloških hazarderjih, ki obiskujejo nacionalno klinično igro na srečo v Združenem kraljestvu: predhodno poročilo. Psychol Med, 1-11.

  35. ↵
    1. Miller NV,
    2. Currie SR

    (2008) Kanadska analiza populacijske ravni vlog iracionalnih spoznanj o igrah na srečo in tveganih iger na srečo kot korelacija intenzivnosti iger na srečo in patološkega igranja na srečo. J Gambl Stud 24: 257-274.

  36. ↵
    1. O'Doherty J,
    2. Dayan P,
    3. Schultz J,
    4. Deichmann R,
    5. Friston K,
    6. Dolan RJ

    (2004) Razdeljena vloga ventralnega in hrbtnega striatuma v instrumentalni kondiciji. Znanost 304: 452-454.

  37. ↵
    1. Osman M

    (2004) Ocena teorij razmišljanja z dvojnim procesom. Psychon Bull Rev 11: 988-1010.

  38. ↵
    1. Pearce JM,
    2. Dvorana G

    (1980) Model za Pavlovljevo učenje: razlike v učinkovitosti pogojenih, vendar ne brezpogojnih dražljajev. Psychol Rev 87: 532-552.

  39. ↵
    1. Pessiglione M,
    2. Seymour B,
    3. Flandin G,
    4. Dolan RJ,
    5. Frith CD

    (2006) Napake, odvisne od dopamina, temeljijo na iskanju vedenja pri ljudeh. Narava 442: 1042-1045.

  40. ↵
    1. Platt ML,
    2. Huettel SA

    (2008) Rizično poslovanje: nevroekonomija sprejemanja odločitev v negotovosti. Nat Neurosci 11: 398-403.

  41. ↵
    1. Reuter J,
    2. Raedler T,
    3. Rose M,
    4. Roka I,
    5. Gläscher J,
    6. Büchel C

    (2005) Patološko igranje je povezano z zmanjšanim aktiviranjem mezolimbičnega sistema nagrajevanja. Nat Neurosci 8: 147-148.

  42. ↵
    1. Robbins TW

    (1976) Razmerje med nagrajevanjem in stereotipnimi učinki psihomotoričnih stimulansov. Narava 264: 57-59.

  43. ↵
    1. Schönberg T,
    2. Daw ND,
    3. Joel D,
    4. O'Doherty JP

    (2007) Okrepljeni učni signali v človeškem striatumu razločujejo učence od neprevajalcev med odločanjem na podlagi nagrajevanja. J Neurosci 27: 12860-12867.

  44. ↵
    1. Schuck-Paim C,
    2. Pompilio L,
    3. Kacelnik A

    (2004) Odločitve, odvisne od države, povzročajo očitne kršitve racionalnosti pri izbiri živali. PLoS Biol 2: e402.

  45. ↵
    1. Schultz W,
    2. Dayan P,
    3. Montague PR

    (1997) Nevralni substrat napovedi in nagrajevanja. Znanost 275: 1593-1599.

  46. ↵
    1. St Onge JR,
    2. Floresco SB

    (2009) Dopaminergična regulacija odločanja na podlagi tveganja. Neuropsychopharmacology 34: 681-697.

  47. ↵
    1. Strome EM,
    2. Jivan S,
    3. Doudet DJ

    (2005) Kvantitativno in vitro slikanje fosforja z uporabo [3H] in [18F] radioligandov: učinki kroničnega zdravljenja z desipraminom na receptorje serotonina 5HT2. J Neurosci metode 141: 143-154.

  48. ↵
    1. Strough J,
    2. Karns TE,
    3. Schlosnagle L

    (2011) Heuristika odločanja in pristranskost skozi življenjsko dobo. Ann NY Acad Sci 1235: 57-74.

  49. ↵
    1. Sylvain C,
    2. Ladouceur R,
    3. Boisvert JM

    (1997) Kognitivna in vedenjska obravnava patoloških iger na srečo: kontrolirana študija. J Consult Clin Psychol 65: 727-732.

  50. ↵
    1. Trepel C,
    2. Fox CR,
    3. Poldrack RA

    Teorija o možganih? Proti kognitivni nevroznanosti odločanja pod tveganjem. Brain Res Cogn Brain Res 23: 34-50.

  51. ↵
    1. Verdejo-García A,
    2. Lawrence AJ,
    3. Clark L

    (2008) Impulzivnost kot oznaka ranljivosti za motnje uporabe snovi: pregled ugotovitev iz raziskav z visokim tveganjem, problematičnih hazarderjev in študij genetskih združenj. Neurosci Biobehav Rev 32: 777-810.

  52. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS

    (2000) Odvisnost, bolezen prisile in pogona: vpletenost orbitofrontalne skorje. Cereb Cortex 10: 318-325.

  53. ↵
    1. Weber EU,
    2. Shafir S,
    3. Blais AR

    (2004) Napovedovanje občutljivosti na tveganje pri ljudeh in nižjih živalih: tveganje kot varianca ali koeficient variacije. Psychol Rev 111: 430-445.

  54. ↵
    1. Weiner I

    (1990) Nevronski substrati latentne inhibicije: preklopni model. Psihol Bull 108: 442-461.

  55. ↵
    1. Wilson TD,
    2. Centerbar DB,
    3. Kermer DA,
    4. Gilbert DT

    (2005) Užitek negotovosti: podaljšanje pozitivnih razpoloženj na načine, ki jih ljudje ne pričakujejo. J Pers Soc Psychol 88: 5-21.

  56. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. Zelena TA,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Self DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) Indukcija DeltaFosB v orbitofrontalnem korteksu posreduje toleranco na kognitivno disfunkcijo, ki jo povzroča kokain. J Neurosci 27: 10497-10507.

  57. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. Zeeb FD,
    3. Bedard A,
    4. Fu K,
    5. Lai B,
    6. Steele C,
    7. Wong AC

    (2010) Dopaminergična modulacija orbitofrontalnega korteksa vpliva na pozornost, motivacijo in impulzivno odzivanje pri podganah, ki izvajajo serijsko reakcijsko nalogo s petimi izbirami. Behav Brain Res 210: 263-272.

  58. ↵
    1. Yu AJ,
    2. Dayan P

    Negotovost, nevromodulacija in pozornost. Nevron 46: 681-692.

  59. ↵
    1. Zack M,
    2. Poulos CX

    (2004) Amfetamin motivira na igranje in igranje iger, povezanih s semantičnimi omrežji v problematičnih hazarderjih. Neuropsychopharmacology 29: 195-207.

Povezani članek

  • Klub kluba: Igre na srečo, podgane in zasvojenost z igrami na srečo: usklajevanje vloge dopamina v iracionalnosti 

    • Guillaume Sescousse in
    • Hanneke EM den Ouden

    Journal of Neuroscience, 20 februar 2013, 33 (8): 3256-3258; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5828-12.2013

Členi, ki navajajo ta člen