Nucleus accumbens interakcija dopamina / glutamata preklopi način za ustvarjanje želje v primerjavi z grozo: D1 sam za prehranjevalne navade, vendar D1 in D2 skupaj zaradi strahu

J Neurosci. Avtorski rokopis; na voljo v PMC Mar 7, 2012.

Objavljeno v končni obliki:

PMCID: PMC3174486

NIHMSID: NIHMS323168

Založnikova končno urejena različica tega članka je na voljo brezplačno na J Neurosci

Oglejte si druge članke v PMC quote objavljeni članek.

Pojdi na:

Minimalizem

Medialna lupina nucleus accumbens (NAc) in njeni mezolimbični vnosi dopamina posredujejo oblike strahu in motivacijske motivacije. Na primer, bodisi apetitivno in / ali aktivno strašljivo vedenje se ustvari v vzorcu tipkovnice z lokaliziranimi glutamatnimi motnjami v NAc (preko mikroinjekcije antagonista receptorja AMPA DNQX) na različnih anatomskih lokacijah vzdolž rostrokaudalnega gradienta v medialni lupini podgan. Prekinitve rostralnega glutamata povzročajo intenzivno povečanje prehranjevanja, vendar pa bolj kavdalno postavljene motnje povzročajo vedno bolj strašno vedenje: vokalizacije stiske in poskusi pobega človeškega dotika ter spontani in usmerjeni antipredatorski odziv, imenovan obrambni korak / zakop. Lokalni endogeni dopamin je potreben za intenzivno motivacijo zaradi motenj AMPA. Tukaj poročamo, da je potrebna le endogena lokalna signalizacija na dopaminskih receptorjih D1 za rostralno generiranje prekomernega prehranjevanja, kar lahko pomeni prispevek neposredne izhodne poti. Nasprotno, generiranje strahu na kaudalnih mestih zahteva hkratno signalizacijo D1 in D2, kar lahko vpliva na prispevek posredne izhodne poti. Končno, ko je motivacijska valenca, ki jo povzročajo motnje AMPA na vmesnih mestih, obrnjena z manipuliranjem okoljskega ambienta, od večinoma apetita v udobnem domačem okolju do večinoma prestrašenega v stresnem okolju, so vloge lokalnega D1 v primerjavi z D2 signalizacijo v interakciji dopamin / glutamat na mikroinjekciji mesta so se tudi dinamično spremenila, da bi se ujemala z motivacijo, ki je nastala v tem trenutku. Tako receptorji NAc D1 in D2 ter z njimi povezani nevronski krogi igrajo različne in dinamične vloge pri omogočanju želje in strahu, da nastanejo z lokaliziranimi NAc glutamatnimi motnjami v medialni lupini.

Predstavitev

Intenzivna aberantna motivacija je pomembna značilnost psihopatoloških motenj, ki segajo od intenzivne apetitne motivacije v odvisnosti in prenajedanja do bolj strašljive paranoje pri shizofreniji in anksioznih motnjah (Barč, 2005; Kalivas in Volkow, 2005; Howes in Kapur, 2009; Woodward et al., 2011). Tudi privlačna in strašljiva motivacija vključuje interakcije med dopaminom in glutamatom pri prekrivanju mezokortikolimbičnih vezij, ki konvergirajo na nucleus accumbens (NAc) (Kelley et al., 2005; Faure et al., 2008; Meredith et al., 2008; Carlezon in Thomas, 2009; Kalivas et al., 2009; Humphries in Prescott, 2010).

NAc in vezja, povezana z dopaminom, so najbolj znana po vlogah v nagonski motivaciji (Schultz, 2007; Wise, 2008), vendar so vpleteni tudi v nekatere oblike neugodne motivacije, povezane s strahom, stresom, gnusom in bolečino (Levita et al., 2002; Salamone et al., 2005; Ventura et al., 2007; Matsumoto in Hikosaka, 2009; Zubieta in Stohler, 2009; Cabib in Puglisi-Allegra, 2011). Znotraj medialne lupine NAc ima nevroanatomsko kodiranje pomembno vlogo pri določanju apetita v primerjavi s strašno valenco intenzivnih motivacij, ki jih povzročajo motnje glutamata.

Lokalna blokada AMPA (npr. Z mikroinjekcijo DNQX) povzroči intenzivne prehranjevalne in / ali strašljive reakcije v anatomskem vzorcu tipkovnice vzdolž rostrokaudalnega gradienta (Reynolds in Berridge, 2001, 2003; Faure et al., 2008; Reynolds in Berridge, 2008). Na rostralnih mestih v medialni lupini nastane povsem pozitivno / apetitno obnašanje, kot je intenzivno prehranjevanje, zaradi lokalnih prekinitev glutamata (Maldonado-Irizarry et al., 1995; Kelley in Swanson, 1997). Nasprotno pa, ko se lokacije premikajo kaudalno, motnje povzročajo postopno bolj strašno obnašanje, vključno z reaktivnimi glasovi v stiski in pobegi v odziv na dotik, in spontano aktivno strahovito vedenje, kot je odziv proti predatorju obrambnega treplanja / zakopavanja, pri katerem glodalci uporabljajo hitro premikanje prednje noge, da se v groznem dražljaju (npr. klopotača) (Coss in vložki, 1978; Treit in sod., 1981; Reynolds in Berridge, 2001, 2003; Faure et al., 2008; Reynolds in Berridge, 2008). Na vmesnih mestih v lupini NAc nastanejo motnje v glutamatu, ki ustvarjajo mešanico obeh vedenj, in prevladujoča valenca se lahko fleksibilno obrne med pozitivno in negativno s spreminjanjem okoljskega ambienta med znanim in stresnim (Reynolds in Berridge, 2008).

Pred tem smo poročali, da je bila endogena aktivnost dopamina lokalno potrebna za prekinitve glutamata v lupini NAc, da bi ustvarili hranjenje ali strah (Faure et al., 2008). Kar ostaja neznano, so relativne vloge D1 podobnih proti D2 podobnih dopaminskih receptorjev in z njimi povezanih neposrednih in posrednih izhodnih vezij v DNQX-motiviranih motivacijah. Tu smo obravnavali te vloge in ugotovili, da je bila potrebna samo stimulacija D1 receptorjev, ki bi lahko vključevala neposredno pot do ventralnega tegmentuma, za glutamatergične motnje, da bi ustvarila apetitivno prehranjevanje na rostralnih mestih. V nasprotju s tem je bila za DNQX potrebna endogena aktivnost obeh D1 in D2 receptorjev, ki bi lahko pridobila močnejšo vlogo posredne poti do ventralne pallidum in lateralnega hipotalamusa, da bi ustvarila strašno obnašanje na kaudalnih mestih. Nadalje smo ugotovili, da je motivacijska valenca premagala rostrokaudalno lokacijo na fleksibilnih vmesnih mestih, ki so se reverzibilno zamenjali med apetitivnim načinom, ki je zahteval samo nevrotransmisijo D1, in strašnim načinom, ki je zahteval hkratno nevrotransmisijo D1 in D2.

Metode

Predmeti

Moške podgane Sprague-Dawley (skupno n = 87; testne skupine za hranjenje in strah, n = 51; skupine Fos plume, n = 36), tehtanje 300-400 gramov pri operaciji, so bile nameščene na ~ 21 ° C na obratnem 12: 12 svetloba: temno cikel. Vse podgane so imele ad libitum dostop do hrane in vode. Vse naslednje eksperimentalne postopke je odobril Univerzitetni odbor za uporabo in oskrbo živali na Univerzi v Michiganu.

Operacija kranialne kanulacije

Podganam smo anestezirali z intraperitonealnimi injekcijami ketamin hidroklorida (80 mg / kg) in ksilazinom (5 mg / kg) in jih zdravili z atropinom (0.05 mg / kg), da bi preprečili dihalno stisko, in jih nato dali v stereotaksični aparat (David Kopf Instruments). ). Injekcijski lok je bil nastavljen na 5.0 mm nad intraurno ničlo, traktorijo ribiške kanile, da bi se izognili prodiranju v lateralne komore. Pod kirurško anestezijo so podgane (n = 87) prejele dvostransko implantacijo trajnih kranialnih kanil (14 mm, merilnik 23 nerjavno jeklo), namenjene razporejenim točkam po celotnem rokorokavalnem obsegu medialne lupine NAc. Kanile so bile dvostransko vstavljene na koordinatah med antroposteriorno (AP) + 2.4 do + 3.1, mediolateralnim (ML) +/− 9 do 1.0 mm in dorsoventralnim (DV) -5.6 do 5.7 mm iz bregme. Kanile so bile pritrjene na lobanjo z uporabo kirurških vijakov in zobnega akrila. V kanile smo vstavili obturatorje iz nerjavečega jekla (merilnik 28), da se prepreči okluzija. Po operaciji je vsaka podgana dobila subkutano injekcijo kloramfenskega natrijevega sukcinata (60 mg / kg), da bi preprečila okužbo in karprofen (5 mg / kg) za lajšanje bolečin. Podgane so ponovno dobile karprofen 24 ur kasneje in so jim omogočile, da so se obnovile vsaj 7 dni pred začetkom testiranja.

Zdravila in intracerebralne mikroinjekcije

Lokalne glutamatne motnje v medialni lupini so bile inducirane pred vedenjskimi testi z dvostranskimi mikroinjekcijami DNQX, antagonistom glutamata receptorja AMPA / kainat (6,7-dinotrokinoksalin-2,3 (1H, 4H) -dione, Sigma, St. Louis, MO) v odmerku 450 ng / 0.5 μl na stran. DNQX ali nosilec (0.5 μl na stran) je bil mikroinjektiran sam ali v kombinaciji z a) selektivnim antagonistom D1 SCH23390 (R(+) - 7-kloro-8-hidroksi-3-metil1-fenil-2,3,4,5, -tetrahidro-1H-3-benzazepin, Sigma) pri odmerku 3 μg / 0.5 μl na stran; ali b) selektivni antagonist D2 racloprid (3,5-dikloro-N - {[(2S) -1-etilpirolidin-2-il] metil} -2-hidroksi-6-metoksibenzamid) pri odmerku 5 μg / 0.5 μl na ali c) oboje SCH23390 in racloprid. Doze zdravila so bile izbrane na podlagi Faure et al. (2008) in Reynolds in Berridge (2003). Vsa zdravila smo raztopili v nosilcu 50% DMSO, zmešanega s fiziološko raztopino 50% 0.15 M in mikroinjekcijo pri volumnu 0.5 μl na stran. PH smo normalizirali na 7.0 na 7.4 z uporabo HCl tako za zdravilo kot za mikroinjekcijo na nosilcu. V testnih dneh smo raztopine spravili na sobno temperaturo (~ 21 ° C), pregledali, da bi potrdili odsotnost obarjanja, in dvostransko infundirali s hitrostjo 0.3 μl / minuto s črpalko brizge prek cevi PE-20 skozi injektorje iz nerjavnega jekla ( 16 mm, merilo 29), ki se razteza 2 mm nad vodilnimi kanilami, da doseže cilje NAc. Injicorji so ostali na mestu 1 minute po mikroinjekciji, da bi omogočili difuzijo zdravil, potem pa so zamenjali obturatorje in podgane takoj namestili v preskusno komoro.

Glutamat / dopaminska interakcijska skupina

Vsaka podgana, ki je bila testirana na motivirano obnašanje (n = 23), je prejela naslednje zdravilne mikroinjekcije 5 v različnih dneh, razporejene med 48 urami, v uravnoteženem vrstnem redu: 1) samo vozilo, 2) DNQX (samo zato, da bi izzval motivirano vedenje), 3) mešanica DNQX plus SCH23390 (blokada D1), 4) DNQX plus racloprid (blokada D2) in 5) DNQX plus SCH23390 in racloprid (kombinirana dopaminska blokada) (Faure et al., 2008).

Neodvisna skupina blokad dopamina

Posamezna skupina podgan (n = 18) je bila testirana na motivirano obnašanje po prejemu mikroinjekcij samih dopaminskih antagonistov (brez DNQX) ali DNQX samega ali nosilca, da bi zagotovili, da antagonisti dopamina v lupini NAc ne preprečujejo DNQX, da generira motivacijo s preprosto odpravo motoričnih sposobnosti ali normalno motivirano vedenje. Uporaba različnih skupin je zagotovila, da je število mikroinjekcij, ki jih je prejela katera koli podgana, omejeno na 5 ali 6. Ta skupina dopaminskih antagonistov je dobila naslednja stanja 5 zdravila: 1) nosilec, 2) SCH23390 sam, 3) sam racloprid, 4) SCH23390 plus racloprid in 5) DNQX sam (kot pozitivni kontrast za potrditev, da se lahko motivirano vedenje generira pri pri teh podganah). Vsa zdravila so bila aplicirana v uravnoteženem zaporedju znotraj vsake skupine, testi pa so bili razporejeni vsaj na 48 urah.

Skupina za okoljski premik

Za oceno, ali je spreminjanje okoljskega ambienta fleksibilno spremenilo način dopaminsko-glutamatnih interakcij na določenem mestu znotraj vmesnih dveh tretjin medialne lupine, ki je sposobna generirati tako apetit kot strašljive motivacije (Reynolds in Berridge, 2008). Podgane v tej skupini so imele mikroinjekcijske kanile, namenjene vmesnim rostralno-kaudalnim mestom. Vsaka podgana je bila testirana v različnih dnevih v dveh okoljih: udobno in znano »domov« v primerjavi s prekomernim stimuliranjem in »stresno« (opisano spodaj) v uravnoteženem redu. Podgane so bile testirane v vsakem okolju trikrat, tudi v izravnanem redu, po mikroinjekciji bodisi: 1), 2) DNQX ali 3) DNQX plus racloprid. Tako je vsaka podgana dobila 6 testne pogoje; vsi so ločeno ločili najmanj 48 ur v uravnoteženem vrstnem redu.

Vedenjski testi spontano motiviranega vedenja

Po 3 dneh ravnanja so bili vsi podgani, ki so bili testirani za motivirano obnašanje (n = 51), prilagojeni na testni postopek in aparaturo vsakih 4 dni za 1 uro. Na 4th (b) na dan habituacije so podgane prejele lažne mikroinjekcije vozila pred vstopom v preskusno komoro, da bi jih prilagodile postopku mikroinjekcije. Na vsak preskusni dan so podgane prejele eno od predhodno opisanih pogojev zdravljenja in so bile dane takoj v pregledno komoro za testiranje (23 × 20 × 45 cm), ki je vsebovala predhodno stehtano hrano (~ 20g podgane) in ad libitum vode, da se omogoči izražanje privlačnega vedenja. Komora je vsebovala tudi granulirano steljo, ki se je raztezala po tleh, globoko v globino, da bi omogočila izražanje obrambnega obnašanja. Obnašanje v komori je bilo posneto za 3 minut, da bi ga kasneje dosegli brez povezave za analizo. Na koncu vsakega zasedanja so podgane odstranili eksperimentatorjevi rokavici z uporabo standardiziranega gibanja roke s počasnim pristopom, da bi količinsko opredelili vse strašljive klice v stiski, poskuse pobega ali obrambne ugrizne, ki jih je povzročil človeški dotik. Po drugem pristopu ~ 60 proti testni kletki je eksperimentator počasi dosegel proti podgani in vzel ~ 5 sekund. Po stiku je eksperimentator rahlo ščetkal stran podgane z rokavicami na rokah, pri čemer je vzel ~ 2 sek, preden je dvignil podgana iz komore v nežnem gibanju, ki je trajalo ~ 1 sek. Opazovalec je zabeležil kakršne koli poskuse podgane, da bi se izognili, ko se jih je dotaknil, kot tudi ugrize in zvočne signalizacije.

Vsi vedenjski testi za zgoraj navedene skupine (n = 41) so bili izvedeni v »standardnem« laboratorijskem okolju (Reynolds in Berridge, 2008), po kratkem prevozu iz domačega prostora. Standardno okolje je bilo namenjeno temu, da je podobno večinoma vedenjskim nevroznanstvenim laboratorijem v razsvetljavi, zvokih in vonjih ter da je relativno nevtralno (med pozitivnim domom in negativnim stresom v naslednjem poskusu). To standardno okolje je sestavljalo konvencionalno laboratorijsko testno sobo (pogoji osvetlitve dnevne svetlobe bele fluorescentne svetlobe 550 – 650 lux, intenzivnost zvoka okolja 65 - 70 decibelov), kot je opisano prej (Reynolds in Berridge, 2008).

Podgane v skupini za okoljsko premikanje so preizkušali v 2 okoljih z nasprotnimi ekstremnimi valencami: 1) domače okolje, ki je bilo sestavljeno iz običajne svetlobe rdeče svetlobe (5–10 luksov) in tihe ravni hrupa okolja (65–70 decibelov, podganji hrup in statični hrup iz prezračevalnih sistemov), pa tudi znane vonjave in znamenitosti v lastni sobi podgane; v primerjavi z 2) "stresno" visokointenzivno senzorično-stimulacijsko okolje, ki je bilo izvedeno v standardnem laboratoriju, le da so bile dodatne žarnice z žarilno nitko usmerjene v preskusno komoro (1000–1300 luksov v kletki) in je bil neprekinjeno predstavljen močan, nepredvidljiv zvok med preizkusom (hrupna rock glasba iz neprekinjenega zvočnega zapisa celotnega albuma "Raw Power" skupine Iggy & The Stooges [1973; ponovno izdajanje Iggyja Popa 1997]; 80–86 decibelov). V preskusih preferenc je bilo dokazano, da imajo podgane raje domače okolje kot standard in da imajo raje standardno laboratorijsko okolje kot stresno (Reynolds in Berridge, 2008).

Vedenjsko kodiranje

Incidenca izzvanih strašnih glasovnih stisk, potez v sili in poskusi ugriza, ki so bili usmerjeni v roko eksperimentatorja, so bili zabeleženi, ko je bila podgana na koncu testne nege nežno pobrana (Reynolds in Berridge, 2003), po katerem so bili zabeleženi skupni količini porabljenih gramov peletov. Obnašanje, ki se spontano sproži in posneto med testom 1-hr, so eksperimentatorji slepo ocenili na zdravljenje v skupnem trajanju (v sekundah) za vsako od naslednjih stvari: prehranjevalno vedenje (vključno s priletnim pristopom in prostovoljnim začetkom zaužitja ter konzumacijskim žvečenjem in požiranjem živil), vedenje pri pitju (lizanje z vodnim izlivom) in strahovito obrambno obnašanje (opredeljeno kot aktivno pršenje ali potiskanje posteljnine s hitrimi izmeničnimi potezami prednjih nog, prostorsko usmerjene na svetlo osvetljeno prednjo ali vogalne robove kletke). ). Poleg tega je bilo zabeleženih tudi število napadov obnašanja, kot so nošenje hrane in vohanje hrane ter manj obnašanja, kot so reja, prehodi v kletkah in obnašanje.

Histologija

Po vedenjskem testiranju so podgane globoko anestezirali s prevelikim odmerkom natrijevega pentobarbitala. Podgane, v katerih so bile izmerjene Fos plume, so bile perfundirane in možgani so bili obravnavani, kot je opisano prej (Reynolds in Berridge, 2008). Te so vključevale podgane, ki so bile testirane v skupini za okoljski premik (n = 10, ki je zato dobila 7th končno zdravilo ali mikroinjekcijo in vedenjski test 90 minut pred perfuzijo) in ločeno namensko skupino Fos (n = 36; ki so bili histološko ocenjeni po samo enem zdravilu ali mikroinjekciji na mesta, razporejena po medialni lupini, pod pogoji, ki so bili enaki prvi dan testiranja na vedenjske podgane). Namen namenske skupine Fos je bil oceniti maksimalni lokalni vplivni polmer in preprečiti nevarnost podcenjevanja velikosti plumov zaradi progresivne nekroze / glioze v seriji mikroinjekcij, ki bi lahko skrčile končni oblak. Če se je v vedenjsko testirani skupini pojavilo krčenje, bi to lahko povzročilo preveč natančne ocene lokalizacije funkcije v kartah možganov. V potencialni skupini, ki je prejela samo eno mikroinjekcijo, je bilo to potencialno izkrivljanje ocen učinka s krčenjem strupov.

Vse podgane, ki so bile uporabljene za analizo Fos, so bile anestezirane in transkardialno perfundirane 90 minut po njihovi končni ali edini dvostranski mikroinjekciji vehikla (n = 10), DNQX samega (n = 13), DNQX plus SCH23390 (n = 6), DNQX plus raclopride (n = 10), DNQX plus raclopride (n = 23390), DNQX plus racloprid in SCH3 (n = 3) ali brez raztopine (normalno, n = 488). Rezine možganov so bile obdelane za Fosu podobne imunoreaktivnosti z uporabo NDS, kozjih anti-cfos (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) in oslov proti kozjem Alexa Fluor XNUMX (Invitrogen, Carlsbad, CA) (Faure et al., 2008; Reynolds in Berridge, 2008). Sekcije so bile nameščene, zračno sušene in pokrite s ProLong Gold antifade reagentom (Invitrogen). Področja, kjer je bila ekspresija fluorescentnega Fosa povišana pri nevronih, ki obkrožajo mikroinjekcijska mesta ("Fos plumovi"), so ocenili z mikroskopom, kot je opisano prejReynolds in Berridge, 2008).

Drugi možgani so bili odstranjeni in fiksirani v 10% paraformaldehidu za 1 – 2 dni in v 25% raztopini saharoze (0.1 M NaPB) za 3 dni. Za oceno lokacij na mikroinjekciji pri vedenjsko testiranih podganah so bili možgani na 60 mikronih narezani na zamrzovalni mikrotom, nameščeni, zračno sušeni in obarvani s krezil vijolico za preverjanje mest za mikroinjekcijo. Dvostranska mikroinjekcijska mesta za vsakega podgane so dali na koronalne rezine iz atlasa možganov podgan (Paxinos in Watson, 2007), ki so bili uporabljeni za ekstrapolacijo položaja vsakega mesta na eni sagitalni rezini. Preslikava v sagitalnem pogledu omogoča predstavitev na istem zemljevidu celotnega rostrokavdalnega in dorsoventralnega obsega NAc medialne lupine. Funkcionalni učinki na apetitivno in strašno vedenje so bili preslikani z uporabo barvnega kodiranja, da bi izrazili intenzivnost sprememb v motiviranem vedenju za posamezne podgane, ki so bile testirane z vedenjem. Simboli so bili dimenzionirani tako, da se ujemajo z maksimalnim premerom fosovih fosov, izmerjenih, kot je opisano spodaj. Mesta so bila uvrščena med rostralne lupine, če so bile njihove NAc umestitve postavljene + 1.4 do + 2.6 mm pred bregmami, in kot repna lupina, če so bile njihove umestitve postavljene + 0.4 do + 1.4 mm pred Bregmo.

Statistična analiza

Učinki DNQX na parametrično obnašanje so bili ocenjeni z uporabo tri-faktorja mešane znotraj in med subjekti ANOVA (skupina zdravil × (interakcija glutamat / dopamin proti neodvisni dopaminski blokadi) × anatomska raven [rostral proti caudal]), da se preveri izzivanje prehranjevanja in obrambnega vedenja ob rostrokaudalnem gradientu. Učinke antagonizma na D1- in D2-podobne receptorje na DNQX-inducirano vedenje so ocenili z uporabo dodatnega dvokomponentnega mešanice znotraj in med subjektom ANOVA za primerjavo z obnašanjem na DNQX-samem (antagonizem D1 × D2). Učinke okoljske modulacije smo ocenili z uporabo dvofaktorskega znotraj-subjekt ANOVA (okolje × zdravilo). Ko so ugotovili pomembne učinke, so podgane razdelili z anatomsko lokacijo, dodatno analizo smo izvedli z enosmerno ANOVA in primerjanjem po parih z uporabo Sidakovih popravkov za večkratne primerjave. Za nominalne podatke so bile razlike med stanjem zdravila ovrednotene z McNemarjevim testom ponavljajočih se mer.

Rezultati

Lokalna blokada receptorjev AMPA v medialni lupini povzroča prehranjevalno in obrambno obnašanje v rostrokavdalnem gradientu

Lokalizirane prekinitve glutamata v medialni lupini, inducirane z mikroinjekcijami DNQX, antagonistom glutamata receptorja AMPA / kainat, so stimulirale intenzivno apetitno in / ali strašljivo vedenje, odvisno od umestitve vzdolž rostrokaudalnega gradienta.Slika 1a). Na rostralnih mestih v medialni lupini so motnje v NAc glutamatu povzročile robustno povišanje skoraj 5-krat nad nivoji vozil v količinah prehranjevalnega obnašanja in hrane, porabljene med 1-hr testom (skupno trajanje prehranjevanja: interakcija med zdravili in mesti, F (1,32) = 10.0, p = .003, vnos hrane, izmerjen v gramih, porabljen: interakcija z zdravilom × mesto, F (1,32) = 14.5, p = .001, Številke 2a – b, , 3a) .3a). Nasprotno, na kaudalnih mestih v medialni lupini, DNQX mikroinjekcije niso povišale vnos hrane (in pri nekaterih kaudalnih podganah so dejansko zatrli prehranjevanje in vnos hrane pod nivojem kontrolnih vozil; Slika 2a – b), vendar so namesto tega povzročili hudo povišanje pojavnosti strahovitih glasov v stiski (Številke 2d, 3c; 3c; 73% podgan po DNKX mikroinjekciji proti 0% po nosilcu, McNemarjev test, p = .001) in strahovitih poskusov pobega človeškega dotika (Številke 2e, 3c; 3c; 40% podgan po DNQX proti 0% po nosilcu, McNemarjev test, p = .031). Podobno so bile kaudalne DNQX mikroinjekcije ustvarile skoraj 10-kratno povečanje spontane emisije obrambnega obnašanja pri zakopavanju nad nivoji nadzora nad vozilom (Številke 2c, 3b; 3b; interakcija z zdravilom × mesto v kumulativnem trajanju prehodov, F (1,32) = 6.9, p = .013, Slika 1a). Obrambno treking običajno ni bil difuzen ali naključen, temveč je bil usmerjen usmerjeno na določen cilj: običajno proti pregledni sprednji strani kletke (nad katero se lahko vidijo predmeti in ljudje v sobi) in proti svetlobno odbijajočim sprednjim vogalom prosojnice. plastična komora.

Slika 1 

Povzetek zemljevidov obnašanja in Fosove analize hudournikov
Slika 2 

Motivirani povzetki vedenja
Slika 3 

Vplivi antagonizma D1 in D2 na prehranjevalno in obrambno obnašanje, ki ga povzroča DNQX

D1 samo za prenos dopaminskih receptorjev, potreben za DNQX, da ustvari privlačno vedenje na rostralnih mestih

Nova ugotovitev je bila, da je endogena lokalna stimulacija dopamina potrebna le pri D1-podobnih (D1, D5) receptorjih okoli mikroinjekcijskega mesta v rostralni lupini za generiranje intenzivnega apetitivnega obnašanja z DNQX mikroinjekcijami. Rostralni D2-podobni receptorji (D2, D3, D4) so se zdeli bistveno nepomembni za glutamatsko ojačano prehransko vedenje in vnos hrane (Številke 1-3). To je, ko je bil dopamin D1-antagonist, SCH23390, dodan rostralni DNQX mikroinjekciji, blokada D1 je odpravila sposobnost DNQX, da poveča porabljen čas prehrane ali vnos hrane, pri čemer je prehranjevalno vedenje in vnos na kontrolnih ravneh, ki so jih opazili po mikroinjekcijah vozil (Številke 2a – b in In 3a, 3a, jedo: SCH23390, F (1,7) = 13.3, p = .008; Slika 2b, vnosi gramov: SCH23390, F (1,7) = 11.1, p = .010).

Nasprotno pa kombinacija antagonista, ki je podoben D2, raclopridu z DNQX mikroinjekcijo za rostralna mesta, ni uspela preprečiti ali celo ovirati DNQX-povečanja prehranjevanja (kumulativno trajanje; Številke 2a – b in In 3a, 3a, rakloprid, F (1,8) <1, p = .743) ali vnos hrane (porabljeni grami; Slika 2b, rakloprid, F (1,8) <1, p = .517). Ravno nasprotno, vsaj na mestih kaudalne školjke je dodajanje antagonista D2 omogočilo kaudalnemu DNQX, da še bolj poveča čas, porabljen za prehranjevanje, na še višje ravni, ki so bile za 245% nad vozilom ali za 156% nad ravnijo prehranjevanja, ki jih proizvaja samo DNQX (Številke 2a, 3a; 3a; DNQX stimulacija prehranjevanja na kaudalnem mestu je bila običajno nizka zaradi rostrokaudalnega gradienta: povprečje 566 sek +/− 101 sek na DNQX plus raclopride proti 362 sek na DNQX samem in 230 sek na vozilu; racloprid × DNQX, F (1,10) = 6.0, p = 0.035). Rahlo opozorilo na to dodatno izboljšanje je, da dodajanje antagonista D2a dejansko ni povečalo fizične količine hrane, porabljene za to skupino, čeprav je skoraj podvojilo delež časa med preskušanjem, v katerem so jedli podgane (Slika 2b, rakloprid, F (1,11) <1, p =, 930; vendar opažamo, da je rakloprid v ločenem spodnjem preizkusu (v preskusih, izvedenih v bolj stresnem okolju) spodbudil uživanje hrane in tudi prehranjevalno vedenje kaudalnih mikroinjekcij DNQX.

Kot je bilo pričakovano, združevanje antagonista D1 in antagonista D2 skupaj z DNQX popolnoma preprečilo DNQX, da bi povečalo prehranjevanje (podobno antagonistu D1 zgoraj), in ohranilo raven vnosa, enakovredno osnovnim ravnem vozila (Slika 2a – b; v primerjavi z vozilom: vnos gramov, F (1,7) <1, p = .973; prehranjevanje, F (1,7) = 1.1, p = .322). Vendar mešanica antagonistov D1 – D2 ni bila nič bolj učinkovita kot dodajanje samo antagonista D1 v DNQX, kar je tudi popolnoma preprečilo povečanje apetita (Slika 2a; prehranjevanje, SCH23390 plus rakloprid v primerjavi s samim SCH23390, F <1, p = 1.000). Skratka sklepamo, da je le lokalna endogena nevrotransmisija receptorjev D1 potrebna, da omogoči motnje glutamata na rostralnih mestih medialne lupine, da spodbudijo apetitno vedenje in vnos hrane. Nasprotno pa lokalna nevrotransmisija receptorjev D2 v bistvu ni pomembna za stimulacijo rostralnega prehranjevanja, saj niti ni potrebna niti niti ne prispeva aditivno na kakršen koli zaznaven način (in morda celo zavira stimulacijo prehranjevanja na repnih mestih, morda z ustvarjanjem strašnih reakcij, kot je opisano spodaj, ki bi lahko tekmujejo ali zavirajo apetitno prehranjevanje).

Izločitev splošnega zatiranja apetitnega / strahu pred dopaminskimi antagonisti

Nazadnje se je zdelo, da preprečevanje povečanja vnosa hrane ali uživanja hrane zaradi blokade receptorjev D1, ki ga povzroča DNQX, odraža specifično interakcijo dopaminskih receptorjev z motnjami glutamata in ne splošno neodvisno zatiranje motivacije za hranjenje ali sposobnosti, ki jo povzroča blokada dopamina. Niti mikroinjekcije antagonista D1 samega (brez DNQX) niti samega antagonista D2 (brez DNQX) niso zatrle izhodiščne ravni prehranjevanja pod ravnijo kontrolnega nosilca okoli 1 grama čaja na sejo (prehranjevanje: SCH23390, F (1,14 ) = 1.9, p = .194, 149 sek +/− 52 SEM na SCH23390 v primerjavi s 166 sek +/− 54 SEM na vozilu; rakloprid: F (1,14) <1, p = .389, 227 sek +/− 56 SEM; vnos gramov: SCH23390, F (1,14) <1, p = .514, 1.15 grama +/− .36 SEM na SCH23390 v primerjavi z .94 grami +/− .23 SEM na vozilu; rakloprid, F (1,14 , 3.9) = 068, p = .1.82, 42 grama +/− .1 SEM). Lokalna blokada dopamina v NAc pri teh odmerkih ni poslabšala niti normalne ravni motivacije za prehranjevanje niti motorične sposobnosti za ingestivne gibe. Namesto tega se zdi, da naši rezultati odražajo posebno vlogo signalov dopaminskih receptorjev DXNUMX pri omogočanju lokalnih motenj glutamata receptorjev AMPA v rostralni lupini, da spodbujajo prehranjevalno vedenje na visoke ravni.

Strašno vedenje, ki ga povzroča lokalna glutamatna motnja, je odvisno od sočasne lokalne stimulacije z D1 in D2 receptorjem iz endogenega dopamina.

Nasprotno pa se je pojavila potreba po sočasni endogeni signalizaciji na obeh receptorjih D1 in D2 na kaudalnih mestih medialne lupine, da bi mikroinjekcijo DNQX povzročilo intenzivno strašljivo vedenje (Številke 1-3). Mešanje antagonista D1 ali antagonista D2 z DNQX je učinkovito preprečilo nastajanje obrambnih stopnic na kaudalnih mestih, kakor tudi generiranje kakršnih koli klicev v stiski ali pobeg reakcij na človeški dotik, ki bi jih sicer okrepili DNQX mikroinjekcije (Številke 2c – e, 3b – c; obrambni korak: SCH23390, F (1,10) = 7.1, p = 0.024, rakloprid, F (1,10) = 5.4, p = 0.043; poskusi in skoki pobega: samo DNQX: 40% podgan, DNQX plus SCH23390: 0%, p = 0.031 [v primerjavi z DNQX, McNemarjev test], DNQX in rakloprid: 13%, p = .219; klici v sili: samo DNQX: 73% podgan, DNQX plus SCH23390: 13% podgan, p = 012, DNQX in rakloprid: 20% podgan, p =, 008). Skratka, vsa strašljiva vedenja so ostala na skoraj ničelni ravni nadzora, če je bil kateri koli dopaminski antagonist pomešan z DNQX.

Odpravljanje splošne supresije z mikroanagnostmi dopaminskih antagonistov

Znova se je zdelo, da prispevek D1 in D2 receptorjev k indukciji strahu pred DNQX odraža specifično interakcijo teh dopaminskih receptorjev z motnjo glutamata v kavdalni lupini, ker dajanje mikroinjekcij enega ali obeh antagonistov dopamina v odsotnosti DNQX ni spremenilo obrambnega koraka iz vozila izhodiščne ravni (stopnice: SCH23390, F (1,14) <1, p = .913; rakloprid, F (1,14) <1, p = .476). Vendar je treba opozoriti, da je bila stopnja strašljivega vedenja v vozilu že blizu nič, kar povečuje možnost, da bi talni učinek lahko zakrival splošno zatiranje strašljivega vedenja z blokado dopamina. Zato se obrnemo na druge dokaze, ki prav tako kažejo, da mikroinjekcije dopaminskega antagonista bodisi z DNQX bodisi same po sebi običajno niso preprečile večine vedenj. Na primer, urejanje, neevalvirano vedenje, ki se je po vozilu oddajalo s precejšnjo hitrostjo, lokalna blokada receptorjev D1 ali D2 ni zavirala. Samo antagonisti dopamina niso zavirali spontanega nege (povprečno 9.33 +/− 1.35 napadov na vozilu v primerjavi z 8.09 +/− 1.13 na SCH23390 in 8.40 +/− 1.22 na raklopridu; F <1). Prav tako dodajanje antagonistov dopamina DNQX ni zaviralo vedenja pri negi (F <1). Mikroinjekcije dopaminskih antagonistov sam je zmerno zaviral gibanje, izraženo kot hrbet in križ v kletki, za približno 50% glede na nivo vozila, čeprav to zatiranje ni bilo niti približno tako močno kot odprava zgoraj opisanih zvišanj prehranjevanja ali strašljivega obrambnega gaženja (zadnji: SCH23390, F (1,13 , 17.6) = 001, p = .1,13, rakloprid, F (9.8) = 008, p =, 23390; križi v kletki: SCH1,13, F (19.3) = 001, p <.1,13, rakloprid, F ( 13.1) = 002, p =, 23390). Nadalje so mikroinjekcije DNQX spodbudile gibanje na dvojno ali trojno raven nosilca in dodajanje SCH1,33 ali rakloprida mikroinjekciji DNQX ni preprečilo tega dviga v prečkah in zadnjikih kletke (glavni učinek DNQX: križi v kletki, F (12.0) = 002, p = .1,33; zadaj, F (6.8) = 014, p = .23390; SCH1: F <1,19 za zadke in prečke v kletkah; rakloprid: križi v kletki, F (2.2) = 154, p = .1,19 ; zadnji del, F (3.2) = 091, p = XNUMX). Tako so splošni učinki zatiranja antagonistov dopamina manjkali ali pa so bili minimalni in se niso zdeli zadostni za odpravo zgoraj opisanega motiviranega vedenja, stimuliranega z DNQX.

Lokalni način interakcije dopamin-glutamat se prožno spreminja, saj ambient obrne motivacijsko valenco

Okoljski ambient obrne motivacijsko valenco

Kot je bilo pričakovano, za večino lokacij v vmesnih dveh tretjinah medialne lupine (tj. Vsa območja med daleč rostralno 20% in daleč kaudalnim 20%), spreminjanje okoljskega ambienta od temne, tihe in znane (podobno kot v domači sobi za podgane) stresno svetla in hrupna (ekstra lahka in hrupna glasba) obrnila valenco motiviranega obnašanja, ki ga ustvarjajo DNQX mikroinjekcije (Reynolds in Berridge, 2008) (Slika 4). Podgane so po DNQX mikroinjekciji skoraj izključno apetitivno obnašanje v domačem okolju, vendar so tudi po testiranju v stresnem okolju po DNQX na istih lokacijah NAc izpuščale precej strašnega vedenja. Znano, nizko-stimulativno in domnevno udobno okolje v domačem okolju (za katerega so pokazali, da podgane raje ustrezajo standardnim laboratorijskim pogojem osvetlitve; Reynolds in Berridge, 2008) je povzročilo, da se območje, ki stimulira apetit znotraj NAc, širi iz rostralnih lokacij in vdre tudi v kaudalna mesta medialne lupine, tako da je 90% vseh lokacij medialne lupine povzročilo intenzivno prehranjevalno vedenje in vnos hrane (več kot 200% vozila; Slika 4a). Hkrati pa je domače okolje praktično izločilo DNQX-indukcijo strašnega obnašanja, kot so vokalizacije stiske, poskusi pobega ali obrambne poteze (Slika 4a – b; stopanje, DNQX, F (1,7) = 3.5, p = .102; interakcija med zdravili in mesti, F (1,7) <1, p = .476). Posledično se je velikost območja, ki povzroča strah, močno zmanjšala v domačem okolju, zaradi česar večina srednjih repnih mest ni mogla sprožiti strašljivih reakcij. Tako je samo ena podgana (ki je imela najbolj oddaljeno kaudalno lupino) prikazala več kot 20 sekund obrambnega koraka v domačem okolju ali pa je po preizkusu ob dotiku oddala vokalizacijo v stiski (Slika 4b).

Slika 4 

Okoljski ambient premakne način interakcije glutamat-dopamin

Nasprotno, glasno in svetlo Stresno okolje (ki se podganam izogiba pred laboratorijskimi pogoji in se hitro naučijo, da se izklopijo, ko dobijo priložnost; Reynolds in Berridge, 2008) je razširil cono, ki povzroča strahu, tako da je vključeval pomembna srednja rostralna območja medialne lupine in povečal stopnjo obrambnega trekinga, ki ga je spodbujal DNQX na več kot 600% ustreznih ravni, ki so bile sprožene v domačem okolju (Slika 4b; DNQX, F (1,7) = 23.8, p =, 002; interakcija med mesti in zdravili, F (1,7) <1, p = .429). Podobno je stresno okolje povečalo pojavnost vokalizacij v stiski, ustvarjenih po DNQX, ko se je eksperimentator na koncu seje dotaknil podgan petkrat v primerjavi z domačim okoljem (Slika 4d; 50% podgan proti 10% na domu; McNemarjev test, p = .063). Nasprotno, Stresno okolje je izločilo čiste apetitivne lokacije v srednjem rostrokaudalnem območju in jih spremenilo v mešano valenco ali čisto strašljiva mesta (Slika 4c). Okolje Stressful je tudi zmanjšalo intenzivnost apetitivnega vedenja, ki ga je povzročil DNQX na midrostralnih mestih, na približno 50% domačih ravni, tudi za spletna mesta, ki so še vedno povzročala prehranjevanje (povprečje 507 sek +/− 142 SEM v stresnem okolju v primerjavi s 879 sek + / - 87 SEM v domačem okolju, interakcija med zdravili in okoljem, prehranjevanje, F (1,7) = 6.0, p = .044, vnos hrane, F (1,7) = 2.9, p = .013).

Strahovit način zahteva vključenost D2 receptorjev, a modus apetita ne

Najpomembnejša nova ugotovitev je bila, da so zahteve D1 / D2 receptorjev za stimulacijo endogenega dopamina na določenem mestu dinamično spremenjene s spremembami okoljskega ambienta na način, povezan z motivacijsko valenco, ki jo trenutno proizvaja DNQX, namesto rostrokaudalne lokacije. Vsaka DNQX stran je imela dva načina: appetitive in strahu, odvisno od zunanjega ambienta trenutka. Način apetita (tj. DNQX-stimulacija prehranjevanja, ki ga povzroča temno, tiho in poznano domače okolje) ni zahteval aktivacije D2 receptorjev za povečanje prehranjevanja, medtem ko je strašljiv način (tj. DNQX-stimulacija obrambnega trekinga in glasnost v stiski, ki jo povzroča glasno in svetlo Stresno okolje) je vedno zahtevalo aktivacijo D2 receptorjev za vsako mesto, da bi spodbudilo strah, ne glede na rostrokaudalno lokacijo (prav tako kot so bile v prejšnjem poskusu potrebne D2 za DNQX generacijo strahu) (Slika 4). Presežki v valenčnem načinu, med apetitnim in obrambnim, so se pojavili za 90% testiranih mest, ki so vključevali skoraj vse možne vmesne rostrokavdalne lokacije v medialni lupini. Za preostalih 10% mest (n = 1) je DNQX mikroinjekcijo v daleč repno lupino vedno ustvarjal strašno obnašanje v obeh okoljih (in strašljivo vedenje je bilo vedno odpravljeno z blokado D2).

Natančneje, dodajanje antagonista D2 k mikroinjekciji DNQX popolnoma blokira klice v sili in obrambno obnašanje na vseh mestih, ki so drugače povzročila strah po DNQX v stresnem okolju (Slika 4; rostralna mesta, rakloprid, F (1,4) = 19.9, p = 021, vse podgane, rakloprid, F (1,7) = 10.7, p = 022, interakcija med mesti in zdravili, F (1,7) < 1, p = .730). Vendar antagonist D2 nikoli ni blokiral ali zatrl prehranjevalnega vedenja (tj. Apetitivne motivacije), ki ga je DNQX v domačem okolju ustvaril na istih mestih; pravzaprav je dodajanje antagonista D2 dejansko povečalo raven prehranjevalnega vedenja, ki ga ustvarja DNQX v stresnem okolju, na 463% ravni vozil in 140% ravni samo na DNQX za ista mesta (Slika 4c; povprečno 712 sek +/− 178 SEM na DNQX plus rakloprid v primerjavi s 507 sek samo na DNQX in 153 sek na vozilu). V stresnem okolju je blokada D2 povečala DNQX-stimulacijo prehranjevanja in povečala količino zaužite hrane, ne glede na rostrokavdalno lokacijo (v vmesnem območju), kar potrjuje, da lokalna nevrotransmisija D2 ni nujna samo za izboljšanje prehranjevanja, ampak dejansko lahko nasprotuje nastanku intenzivno prehranjevanje z lokalno blokado receptorja AMPA v medialni lupini (prehranjevanje, rakloprid, F (1,7) = 18.5, p =, 008; interakcija med mesti in zdravili, F (1,7) <1, p = .651; vnos hrane , rakloprid, F (1,7) = 5.6, p = .064, interakcija med mesti in zdravili, F (1,6) = 2.5, p = .163). Medtem ko je v standardnem okolju blokada D2 onemogočila uživanje DNQX samo v repni lupini (Slika 2a) Stresno okolje je razširilo cono, ki ustvarja strah, in razširilo tudi območje, v katerem blokada D2 onemogoča prehranjevanje DNQX, da bi vključili srednje rostralne cone medialne lupine (Slika 4c; prehranjevanje, racloprid × okolje × interakcija na mestu, F (1,25) = 6.2, p = .020).

Vloge dopaminskih receptorjev se povrnejo med več prehodi

Pri podganah, ki so imele v stresnem okolju (60% podgan) ambivalentno (obe) motivaciji, je prehrana, povzročena z DNQX, dosegla najvišjo vrednost v prvih 15 minutah, medtem ko je obrambno treking dosegel kasneje v preskušanju (30 - 45 minut po mikroinjekciji, Slika 5a). V obdobju 20 minut največjega prekrivanja med apetitivnim in obrambnim vedenjem (minut 10 - 30) je večina podgan prešla iz apetita v obrambno samo enkrat (16%) ali 2 na 6-krat (50%). S sorazmerno malo prehodov v eni uri je bila vsaka posamezna minuta verjetno sestavljena iz čistega in ne mešanega motiviranega vedenja (Slika 5b), v skladu s prejšnjimi poročili (Reynolds in Berridge, 2008). Blokada receptorjev dopamina D2 ni blokirala prehranjevalnega vedenja (ki je prevladovalo v prvih 20 minutah zasedanja), ampak je učinkovito blokiralo obrambno obnašanje (ki je prevladovalo v zadnjih 20 minutah).

Slika 5 

V mešanem valenčnem okolju v okolju Stresno je prišlo do privlačnega in obrambnega vedenja

Vendar pa sta dva podgane izstopala kot posebej ambivalentna, prehod med apetitivnim in obrambnim vedenjem več kot 25 krat vsak v uri po čistih DNKX mikroinjekcijah v Stresnem okolju. To je predstavljalo najbližji pristop hkratnemu prikazovanju nasprotnih motivov, ki smo jih opazili. Tudi pri teh podganah blokada receptorjev D2 dosledno blokira le obrambno obnašanje, ki se oddaja pod glasnimi in svetlimi pogoji, in nikoli nelagodno vedenje (v stresnih ali domačih okoljih) (primer podgane, Slika 5c), ki se je nadaljevalo pri podobnih ravneh in časovnih točkah po mikroinjekciji DNQX plus antagonista D2 kot po čisti DNQX v ustreznem okolju. Tako motivirano obnašanje, ki ga povzročajo dopaminsko-glutamatne interakcije, se je zdelo, da lahko hitro in večkrat prestavlja med apetitivnimi in strašnimi načini. Ko so okoljske razmere spodbujale ambivalenco pri posamezniku, ki je dovzeten za zdravljenje, bi lahko območje valenc preklopilo več kot 20 v eni uri.

Analiza fos fuzije: opredelitev velikosti lokalnega vpliva mikroinjekcij

Lokalizaciji funkcije so pomagali z oceno obsega lokalnega vpliva mikroinjekcij na bližnje tkivo, kar se odraža v Fosovih obodih okoli centra za mikroinjekcijo (Slika 1b). Podgane, ki so bile predhodno uporabljene za vedenjske preizkuse v skupini za okoljsko premikanje, so po koncu eksperimenta ocenili za peresnike Fos. Vendar smo, kot smo pričakovali, potrdili, da so podgane, ki so že zaključile vedenjsko testiranje, skrčile plume Fos v primerjavi z namensko skupino Fos, ki je prejela samo eno mikroinjekcijo, kar kaže, da DNKX-inducirani peresi podgan, ki so prejele 6 predhodnih mikroinjekcij, ne predstavljajo več največje polmer vpliva širjenja drog. DNQX je ustvaril plume v namenski skupini Fos, ki so bili v prostornini skoraj 4-krat večji (skoraj 2-krat večji v polmeru) kot v predhodno preizkušeni vedenjski skupini (F (9,90) = 3.3, p <, 002). Zato smo se pri kartiranju funkcionalnega širjenja zdravil na vseh slikah oprli na podatke o polmeru pluma iz namenske skupine Fos (ujemajo se z začetnimi pogoji vedenjskih testov), ​​da bi se izognili podcenjevanju pri ocenjevanju največjega širjenja lokalnega vpliva na mikroinjekcije in izdelali karte plumov za lokalizacija funkcije. Vsi drugi podatki poleg polmerov svinčnika, prikazanih na zemljevidih, so bili pridobljeni izključno iz vedenjsko preizkušene skupine (tj. Barve in stolpčni grafi, ki odražajo intenzivnost prehranjevanja in strašljivo vedenje, povzročeno na določenih mestih).

Pure DNQX mikroinjekte so izdelale središča plamena dvojne intenzivnosti izražanja Fos na ravni vozila, v majhnem volumnu 0.02 mm3 za namensko skupino Fos (Slika 1b, zgornja sredina; polmer = 0.18 +/− 0.04 mm SEM). Podgane, ki so prejele 6 predhodne mikroinjekcije, so imele še manjši volumenski center od 0.004 mm3 (polmer = 0.1 mm). Fos izražanje v maksimalni skupini je imelo večji halo 0.23 mm3 prostornina blažjega dviga> 1.5-krat nad nivojem vozila (polmer = 0.38 +/− 0.05 mm SEM; 6-krat preizkušene podgane so imele manjše zunanje haloje 0.05 mm3 volumen, polmer = .23 mm). Dodatek antagonista D1 (SCH23390) se je zmanjšal, in oslabljeno intenzivnost povišanj, ki jih povzroča DNQX v lokalnem izrazu Fos (Slika 1b, spodaj sredina; DNQX v primerjavi z DNQX plus SCH23390, Post hoc parna primerjava s Sidakovimi popravki, p <0.01). SCH23390 je zmanjšal celotno prostornino plumov DNQX Fos na manj kot 0.18 mm3 (zunanji polmer halo = 0.35 +/− 0.05 mm SEM). Nasprotno pa je dodatek antagonista D2 (racloprid) razširil intenzivne centre izražanja Fos in okrepljeno Povišana vrednost DNQX v lokalnem izrazu Fos (Slika 1b, spodaj levo; DNQX v primerjavi z DNQX plus rakloprid, Post hoc parne primerjave s Sidakovimi popravki, p <0.05). Raclopride je razširil notranje središče podvojenega izražanja Fos, ki ga proizvaja DNQX, na prostornino 0.15 mm3 (polmer = .33 +/− 0.042 mm SEM) in ostane nespremenjen polmer in intenzivnost zunanjega haloa (izpisa 1.5x). Ugotavljamo, da antagonist D1 očitno prevladuje nad antagonistom D2 v učinkih na lokalni Fos, ko sta obe mikroinjektirani skupaj z DNQX, ker se DNQX Fos plumovi krčijo po dodatku kombiniranih antagonistov D1 in D2 (Faure et al., 2008).

Razprava

Pri rostralni lupini je bila potrebna samo endogena signalizacija dopamina pri receptorjih, podobnih D1, za mikroinjekcijo DNQX, da bi spodbudila povečanje uživanja 5-krat. Nasprotno pa je bila v kaudalni lupini potrebna sočasna signalizacija na receptorjih, podobnih D1 in D2, da bi DNQX ustvaril 10-kratno povečanje v strašnih reakcijah (klic v stiski, poskusi pobega in aktivni obrambni premiki, usmerjeni na predmete v kletki ali naprej). Vendar pa rostralna mesta v medialni lupini niso bila le dominantna D1, niti so bile kaudalne lokacije D1 – D2, ki prevladujejo za ustvarjanje motivacij zaradi motenj glutamata. Večina vmesnih mest v lupini se je prožno prilagodila med ustvarjanjem privlačnih in strašljivih motivov, ko se je okoljski ambient spremenil. Za ta mesta je bila aktivnost D2 vedno potrebna za generiranje strahu z mikroinjekcijo DNQX (v stresnem okolju), vendar nikoli ni bila potrebna za apetitivno generiranje prehranjevanja (v poznanem domačem okolju). Ne samo, da je bilo D2 signaliziranje nepotrebno, blokada receptorjev D2 je dejansko dezinhibirala DNQX-stimulacijo prehranjevanja na mestih, ko je kombinacija namestitve / okolja drugače omogočala strah. Skratka, rostrokaudalni položaj močno vpliva na valenco motivacijske pomembnosti, ki jo povzročajo glutamatergične motnje, vendar so načini medsebojnega vplivanja dopamina tesneje povezani z apetitivno / strašljivo valenco, ki se ustvari v danem trenutku kot na samem mestu (Reynolds in Berridge, 2008).

Mehanizem interakcije med dopaminsko in glutamatno blokado

Natančen mehanizem interakcije NAc dopamin-glutamat pri ustvarjanju intenzivne spodbujevalne ploskve v primerjavi s strašnim poudarkom ostaja sestavljanko. Povsem špekulativno ponujamo več možnosti. V odsotnosti glutamatergičnega vnosa med blokado AMPA, NAc nevroni zmanjšajo že tako nizko stopnjo žganja, postanejo hiperpolarizirani in po možnosti odvzamejo ciljne dele v ventralnem pallidumu (VP), lateralni hipotalamus (LH) in ventralni tegmentum (VTA) za spodbujanje motiviranega vedenja (Taber in Fibiger, 1997; Kelley, 1999; Meredith et al., 2008; Roitman et al., 2008; Krause et al., 2010). Če pa dopamin primarno modulira glutamatergične depolarizacije (Calabresi et al., 1997) potem se dopamin lahko obravnava kot zelo nepomemben za take hiperpolarizacije.

Ena od možnosti je, da aktivacija D2 receptorja slabi preostali ekscitacijski AMPA postsinaptični vpliv (Cepeda et al., 1993), in zato lahko blokada D2 prepreči zmanjšanje AMPA, kar moti lokalno hiperpolarizacijo. Alternativno lahko aktiviranje D1-receptorja olajša hiperpolarizacijo v relativno inhibiranih nevronih (Higashi et al., 1989; Pennartz et al., 1992; Moyer et al., 2007; Surmeier et al., 2007), zato bi lahko blokada D1 motila tudi te hiperpolarizacije. Presinaptični mehanizmi lahko prav tako prispevajo, na podlagi potencialne supresije sproščanja glutamata z aktivacijo receptorja NAc D1 na terminalih hipokampusa ali amigdale, in podobno presinaptično supresijo D2 na prefrontalnih terminalih (Pennartz et al., 1992; Nicola et al., 1996; Charara in Grace, 2003; Bamford et al., 2004). Presinaptična blokada dopamina lahko moti takšne supresije in posledično poveča sproščanje glutamata, kar lahko preseže učinke DNQX.

Preostali razred razlage lahko vključuje bolj subtilno interakcijo dopamina in glutamata. DNQX mikroinjekcije lahko na primer spremenijo aktivacijska razmerja AMPA / NMDA proti NMDA, potencialno pomembne, če receptorji NMDA zagotavljajo trenutne prispevke v odsotnosti tokov AMPA (Cull-Candy in Leszkiewicz, 2004; Hull et al., 2009). Poleg tega lahko lokalna hiperpolarizacija, ki jo povzroči DNQX, preko GABAergičnih povezav med sosedi lateralno razpusti okoliške nevrone (Mao in Massaquoi, 2007; Faure et al., 2008 ; Tepper et al., 2008). Blokada dopamina bi lahko preprečila oba učinka tako, da bi prekinila oba NMDA-posredovana toka (Cepeda et al., 1993; Surmeier et al., 2007; Sun et al., 2008) in stransko zaviranje (Taverna et al., 2005; Grace et al., 2007; Moyer et al., 2007; Nicola, 2007). Dejanske vloge teh ali drugih mehanizmov pri ustvarjanju teh pojavov bodo potrebovale prihodnja pojasnila.

Neposredne in posredne izhodne poti v motivaciji, odvisni od D1 in D2

Neposredne in posredne poti iz lupine lahko različno prispevajo k spodbudam in nasprotni motivaciji (Hikida et al., 2010). Na splošno za striatum D2-izražanje izhodov potuje predvsem preko posredne poti, in D1-izražanje izhodov potuje po neposredni poti (Gerfen in Young, 1988; Gerfen et al., 1990; Bertran-Gonzalez et al., 2008; Matamales et al., 2009). Predvsem za NAc medialno lupino, D1-izražajoči nevroni prav tako predstavljajo neposredno izhodno pot do VTA, medtem ko enake populacije D1 in D2-dominantnih nevronov projektirajo vzdolž posredne poti do VP in LH (Slika 6) (Haber et al., 1985; Heimer et al., 1991; Lu et al., 1998; Zhou et al., 2003; Humphries in Prescott, 2010). Poleg tega 15% - 30% navideznih nevronov, ki verjetno projektirajo vzdolž posredne poti, so-izražajo tako D1 kot D2 receptorje, ki včasih tvorita vezan heteromer (Humphries in Prescott, 2010; Perreault et al., 2010; Perreault et al., 2011). Spekulativno, pomen receptorjev D1 pri omogočanju motenj glutamata za ustvarjanje čustvenega vedenja lahko odraža primarnost neposredne poti od NAc do VTA. Nasprotno pa bi potreba po sočasni aktivaciji D1 in D2 za generiranje strahov DNQX lahko poudarila večji prispevek posredne poti.

Slika 6 

Mezokortikolimbična vezja, na katera vplivajo interakcije glutamat-dopamin

Premiki valentnega načina in rostrokaudalni nagibi: mezokortikolimbični tokokrogi

Premiki med znanim in stresnim okoljskim ambientom spreminjajo mezokortikolimbično vezje, verjetno spremenijo glutamatergične vnose v NAc iz prefrontalnega skorje, bazolateralnega amigdala (BLA), hipokampusa in talamusa (Swanson, 2005; Zahm, 2006; Belujon in Grace, 2008), ki lahko medsebojno delujejo z dopaminskimi signali D1 / D2. Na primer, po tematskem izbruhu, ki ga sproži BLA, lahko nevroni rostralnih lupin pokažejo zmanjšano odzivnost na poznejše BLA stimulacije, medtem ko so nevroni v kaudalni lupini bolj verjetno, da bodo povečali poznejše žganje do istih BLA stimulacij, razlika, ki zahteva D2 receptorje in ki lahko spreminjanje velikosti apetitnih in strašnih območij znotraj medialne lupine (Gill in Grace, 2011). Posebne lastnosti mezokortikolimbičnih vnosov so lahko pomembne tudi za notranji rostrokaudalni gradient lupine. Norepinefrin iz zadnjega mozga se sprosti predvsem v kaudalnih predelih lupine, ki ga spodbuja stimulacija z dopaminskim D1, vendar ga D2 zavira, in lahko pomaga pri modulaciji motivacijske motivacije (Berridge et al., 1997; Delfs et al., 1998; Vanderschuren et al., 1999; Schroeter et al., 2000; Park et al., 2010). Končno, kortikolimbično tarčo od predobličnih con korteksa do subregij medialne lupine, VP / LH in njihovih spodnjih ciljev, dovoljujejo večkratno ločeno zanke, ki potujejo skozi mezokortikolimbicno vezje (\ tThompson in Swanson, 2010), kar bi lahko dodatno prispevalo k lokalizaciji generatorjev želja in strahov.

Opozorila glede receptorjev D1 in D2 v motiviranem vedenju

Verjamemo, da naše ugotovitve niso nujno v nasprotju s poročili drugih o vključenosti D2 / D3 v motivacijsko motivacijo (Bachtell et al., 2005; Bari in Pierce, 2005; Xi et al., 2006; Heidbreder et al., 2007; Gardner, 2008; Khaled et al., 2010; Song et al., 2011). Kot smo opozorili, ugotavljamo, da so naše ugotovitve strogo omejene na mehanizme, ki sočasno vključujejo: a) interakcije z glutamat-dopaminom, b) medialno lupino NAc, ki c) ustvarjajo intenzivno povišanje apetitivnih / strašljivih motivov. Čeprav so naši sklepi skladni s poročili, da blokada D1 (vendar ne D2) v lupini NAc preprečuje prehrano, ki stimulira VTA (\ tMacDonald et al., 2004) in preprečuje samozadostnost apetita s pomočjo optogenetske aktivacije projekcij glutamatergične amigdale-NAc (Stuber et al., 2011), kot tudi poročila, da signalizacija D2 prispeva k aktivnemu obrambnemu vedenju (Filibeck et al., 1988; Puglisi-Allegra in Cabib, 1988), naši rezultati ne izključujejo drugih vlog za receptorje D2 / D3 pri ustvarjanju pozitivne motivacije v različnih situacijah. Še posebej ne nasprotujemo vlogam, ki jih ustvarjamo v različnih možganskih strukturah, ki vključujejo različne reakcije (npr. Učijo se namesto brezpogojno) ali vključujejo pomanjkljivosti pod normalno stopnjo motivacije. Razumevanje vloge dopaminskih receptorjev pri ustvarjanju motivacij bo na koncu zahtevalo integracijo vseh pomembnih dejstev.

GABA in metabotropna glutamatna generacija motiviranega vedenja

Predlagamo, da so rostralne dopaminske / glutamatne interakcije tukaj ustvarile pozitivno spodbujevalno poudarjanje, zaradi česar je hrana zaznana kot bolj privlačna za jesti. Nasprotno pa so interakcije med kaudalnimi ali negativno valovanji ustvarile strašljivo poudarjanje, zaradi česar so predmeti in eksperimentatorji dojemali kot grožnje. Pred tem smo poročali o metabotropni blokadi glutamata na mestih po srednji lupini, da bi ustvarili strah in gnus (Richard in Berridge, 2011), in poročali o lokalnih GABAergičnih hiperpolarizacijah, da bi ustvarili rostrokaudalne gradiente hranjenja in strahu, podobno kot je tukaj opisan vzorec tipkovnice (Reynolds in Berridge, 2001; Faure et al., 2010). Vendar pa ne predlagamo, da bi interakcije dopamina z ionotropnimi glutamatergičnimi motnjami, ki so bile identificirane tukaj, nujno veljale za metabotropne ali za GABAergične NAc mehanizme motivacije. Vpletenost dopamina pri teh vprašanjih ostaja odprto vprašanje. Obstaja več nevronskih razlik (npr. Neposredna GABAergična hiperpolarizacija nevronov v primerjavi s hiperpolarizacijo, ki jo posreduje glutamatna blokada) in funkcionalne razlike (npr. Premiki v hedoničnem učinku v primerjavi z indukcijo motiviranega vedenja), ki se lahko izkažejo za pomembne.

Posledice za psihopatologijo

Interakcije kortikolimbičnih dopamin-glutamatov so povezane tako z intenzivno spodbujevalno poudarjenostjo kot s strašljivim poudarjanjem, ki prispevajo k apetitivni motivaciji pri zasvojenosti in intenzivni strašljivi motivaciji pri psihotični paranoji (Wang in McGinty, 1999; Barč, 2005; Taylor et al., 2005; Lapish et al., 2006; Faure et al., 2008; Jensen et al., 2008; Kalivas et al., 2009). Pojavijo se lahko tudi valovi patološko intenzivne motivacijske poudarki (Morrow et al., 2011). Odvisniki od amfetamina lahko doživijo strašljivo »amfetaminsko psihozo«, podobno paranoji, ki lahko vključuje patološko pretiravanje strašljivega znaka (Featherstone et al., 2007; Jensen et al., 2008; Howes in Kapur, 2009). Nasprotno, nekateri shizofreni bolniki kažejo večje možganske aktivacije, ki kodirajo apetit spodbuda izbočenost (Elman et al., 2006; Diaconescu et al., 2011). Na splošno razumevanje, kako interakcije glutamat-dopamin v lupini NAc ustvarjajo intenzivno apetitivno in / ali strašljivo motivacijo, lahko osvetlijo mehanizme, ki so podlaga za tako intenzivne, vendar nasprotne motnje motivacije.

Priznanja

To raziskavo so podprli nacionalni inštituti za zdravstvo (DA015188 in MH63649 za KCB) in štipendija za nacionalno raziskovalno službo za JMR (MH090602). Zahvaljujemo se Stephenu Burwellu in Andyju Deneenu za pomoč pri histologiji, Brandonu Aragoni, Geoffreyju Murphyju, Joshui Berkeu in Benjaminu Saundersu za koristne pripombe in razpravo.

Reference

  • Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. Učinki administracije lupin dopaminskih agonistov in antagonistov na obnašanje kokaina in iskanje kokaina pri podganah pri intra-nucleus accumbens. Psihofarmakologija (Berl) 2005; 183: 41 – 53. [PubMed]
  • Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Zakharenko SS, Zablow L, Sulzer D. Heterosinaptična dopaminska nevrotransmisija izbere sklope kortikostriatalnih terminalov. Neuron. 2004, 42: 653 – 663. [PubMed]
  • Barch DM. Odnosi med kognicijo, motivacijo in čustvi pri shizofreniji: koliko in kako malo vemo. Schizophr Bull. 2005, 31: 875 – 881. [PubMed]
  • Bari AA, Pierce RC. D1-podobni in D2-antagonisti dopaminskih receptorjev, ki jih dajemo v lupinsko subregijo podganega jedra accumbens, zmanjšujejo okrepitev kokaina, ne pa hrane. Nevroznanost. 2005, 135: 959 – 968. [PubMed]
  • Belujon P, Grace AA. Kritična vloga Prefrontal Cortex v regulaciji Hippocampus-Accumbens informacijskega toka. J Neurosci. 2008, 28: 9797 – 9805. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Berridge CW, Stratford TL, Foote SL, Kelley AE. Porazdelitev imunoreaktivnih vlaken, podobnih dopaminskim beta-hidroksilazam, v lupini subregije nucleus accumbens. Synapse. 1997, 27: 230 – 241. [PubMed]
  • Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA. Nasprotni vzorci signalne aktivacije v striatnih nevronih dopaminskih D1 in D2 receptorjev kot odziv na kokain in haloperidol. J Neurosci. 2008, 28: 5671 – 5685. [PubMed]
  • Cabib S, Puglisi-Allegra S. Mesoaccumbens dopamin pri obvladovanju stresa. Neurosci Biobehav Rev 2011 [PubMed]
  • Calabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. Sinaptična plastičnost in fiziološke interakcije med dopaminom in glutamatom v striatumu. Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21: 519 – 523. [PubMed]
  • Carlezon WA, Thomas MJ. Biološki substrati nagrajevanja in odpornosti: hipoteza aktivnosti nucleus accumbens. Nevrofarmakologija. 2009, 56: 122 – 132. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. Neuromodulatorno delovanje dopamina v neostriatumu je odvisno od aktiviranih podtipov receptorjev ekscitatornih aminokislin. Proc Natl Acad Sci US A. 1993, 90: 9576-9580. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Charara A, Grace AA. Podtipi dopaminskih receptorjev selektivno modulirajo ekscitatorne aferente iz hipokampusa in amigdale na podgane nukleus akumbensne nevrone. Nevropsihofarmakologija. 2003, 28: 1412 – 1421. [PubMed]
  • Coss RG, Owings DH. Kačje usmerjeno vedenje po kači Naivna in izkušena Kalifornijska zemeljska veverica v simulirani jajci. Zeitschrift Fur Tierpsychologie-Journal of Comparative Ethology. 1978, 48: 421 – 435.
  • Cull-Candy SG, Leszkiewicz DN. Vloga ločenih podtipov receptorja NMDA na centralnih sinapsah. Sci STKE. 2004; 2004: re16. [PubMed]
  • Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones GS. Nastanek noradrenergičnih aferentov na lupinsko subregijo nucleus accumbens: anterogradne in retrogradne študije sledenja trakta pri podganah. Brain Res. 1998, 806: 127 – 140. [PubMed]
  • Diaconescu AO, Jensen J, Wang H, Willeit M, Menon M, Kapur S, McIntosh AR. Nenavadna učinkovita povezljivost pri bolnikih s shizofrenijo med kondicijo. Spredaj Hum Neurosci. 2011; 4: 239. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Elman I, Borsook D, Lukas SE. Vnos hrane in mehanizmi nagrajevanja pri bolnikih s shizofrenijo: posledice za presnovne motnje in zdravljenje z antipsihotiki druge generacije. Nevropsihofarmakologija. 2006, 31: 2091 – 2120. [PubMed]
  • Faure A, Richard JM, Berridge KC. Želja in strah od nucleus accumbens: Kortikalni glutamat in subkortikalni GABA različno ustvarjata motivacijo in hedonični vpliv pri podganah. PloS one. 2010; 5: e11223. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Faure A, Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC. Mezolimbični dopamin v želji in strahu: omogočanje motivacije za lokalizirane motnje glutamata v nucleus accumbens. J Neurosci. 2008, 28: 7184 – 7192. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Featherstone RE, Kapur S, Fletcher PJ. Senzibilizirano stanje, ki ga povzroča amfetamin, kot model shizofrenije. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007, 31: 1556 – 1571. [PubMed]
  • Filibeck U, Cabib S, Castellano C, Puglisi-Allegra S. Kronični kokain povečuje obrambno vedenje v laboratorijski miški: vključevanje dopaminskih receptorjev D2. Psihofarmakologija (Berl) 1988; 96: 437 – 441. [PubMed]
  • Gardner EL. Uporaba živalskih modelov za razvoj zdravil za preprečevanje okužbe. Curr Psychiatry Rep. 2008; 10: 377 – 384. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Gerfen CR, Young WS., 3rd Porazdelitev striatonigralnih in striatopalidnih peptidergičnih nevronov v obeh predelih obliža in matriksa: hibridizacijska histokemija in situ in fluorescentna retrogradna sledilna študija. Brain Res. 1988, 460: 161 – 167. [PubMed]
  • Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN, Monsma FJ, Jr, Sibley DR. D1 in D2 dopaminska receptorsko-regulirana genska ekspresija striatonigral in striatopalidnih nevronov. Znanost. 1990, 250: 1429 – 1432. [PubMed]
  • Gill KM, Grace AA. Heterogena obdelava vnosov amigdale in hipokampusa v rostralnih in kaudalnih subregijah nucleus accumbens. Int J Neuropsihofarmakol. 2011: 1 – 14. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Regulacija streljanja dopaminergičnih nevronov in nadzor ciljno usmerjenega vedenja. Trendi v nevroznanosti. 2007, 30: 220 – 227. [PubMed]
  • Haber SN, Groenewegen HJ, Grove EA, Nauta WJ. Učinkovite povezave ventralne pallidum: dokaz dvojne striato pallidofugal poti. Journal of Comparative Neurology. 1985, 235: 322 – 335. [PubMed]
  • Heidbreder CA, Andreoli M, Marcon C, Hutcheson DM, Gardner EL, Ashby CR., Jr. Dokazi o vlogi receptorjev za dopamin D3 pri samoupravljanju peroralnih opernih alkoholov in ponovni vzpostavitvi obnašanja za iskanje alkohola pri miših. Biologija odvisnosti. 2007, 12: 35 – 50. [PubMed]
  • Heimer L, Zahm DS, Churchill L, Kalivas PW, Wohltmann C. Specifičnost v vzorcih projiciranja akumalnega jedra in lupine pri podganah. Nevroznanost. 1991, 41: 89 – 125. [PubMed]
  • Higashi H, Inanaga K, Nishi S, Uchimura N. Izboljšanje dopaminskega delovanja na nukleusu nukleusa nukleusa podgane in vitro po predhodni obdelavi z metamfetaminom. J Physiol. 1989, 408: 587 – 603. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Hikida T, Kimura K, Wada N, Funabiki K, Nakanishi S. Različne vloge sinaptičnega prenosa v neposrednih in posrednih striatnih poteh do nagrajevanja in averzivnega vedenja. Neuron. 2010, 66: 896 – 907. [PubMed]
  • Howes OD, Kapur S. Hipoteza dopamina o shizofreniji: različica III-025EFTna skupna pot. Bilten o shizofreniji. 2009, 35: 549 – 562. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Hull C, Isaacson JS, Scanziani M. Postinamični mehanizmi urejajo diferencialno vzbujanje kortikalnih nevronov s talamičnimi vnosi. J Neurosci. 2009, 29: 9127 – 9136. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Humphries MD, Prescott TJ. Ventralni bazalni gangliji, selekcijski mehanizem na stičišču prostora, strategije in nagrade. Prog Neurobiol. 2010, 90: 385 – 417. [PubMed]
  • Jensen J, Willeit M, Zipursky RB, Savina I, Smith AJ, Menon M, Crawley AP, Kapur S. Nastanek nenormalnih asociacij pri shizofreniji: nevronski in vedenjski dokazi. Nevropsihofarmakologija. 2008, 33: 473 – 479. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Nevronske osnove odvisnosti: patologija motivacije in izbire. Am J Psychiatry. 2005, 162: 1403 – 1413. [PubMed]
  • Kalivas PW, LaLumiere RT, Knackstedt L, Shen HW. Prenos glutamata v odvisnosti. Nevrofarmakologija. 2009, 56: 169 – 173. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Kelley AE. Nevralne integrativne dejavnosti podregij nucleus accumbens v povezavi z učenjem in motivacijo. Psihobiologija. 1999, 27: 198 – 213.
  • Kelley AE, Swanson CJ. Hranjenje, ki ga povzroča blokada receptorjev AMPA in kainata znotraj ventralnega striatuma: študija preslikavanja mikroinfuzije. Vedenjsko raziskovanje možganov. 1997, 89: 107 – 113. [PubMed]
  • Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Kortikostriatno-hipotalamični vezji in prehranska motivacija: integracija energije, delovanja in nagrajevanja. Physiol Behav. 2005, 86: 773 – 795. [PubMed]
  • Khaled MA, Farid Araki K, Li B, Coen KM, Marinelli PW, Varga J, Gaal J, Le Foll B. Selektivni antagonist dopaminskega D3 receptorja SB 277011-A, ne pa tudi delni agonist BP 897, blokira ponovno vzpostavitev klavirja nikotina. Int J Neuropsihofarmakol. 2010, 13: 181 – 190. [PubMed]
  • Krause M, nemški PW, Taha SA, Fields HL. Za začetek in vzdrževanje hranjenja je potrebna pavza v nevronskem žganju nucleus accumbens. J Neurosci. 2010, 30: 4746 – 4756. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Lapish CC, Seamans JK, Chandler LJ. Prenos glutamat-dopamina in proces nagrajevanja v odvisnosti. Alkoholizem - klinične in eksperimentalne raziskave. 2006, 30: 1451 – 1465. [PubMed]
  • Levita L, Dalley JW, Robbins TW. Nucleus accumbens dopamin in naučeni strah sta ponovno pregledana: pregled in nekatere nove ugotovitve. Vedenjsko raziskovanje možganov. 2002, 137: 115 – 127. [PubMed]
  • Lu XY, Ghasemzadeh MB, Kalivas PW. Ekspresija D1 receptorja, D2 receptorja, snovi P in enkefalinske glasbene RNA v nevronih, ki se širijo iz nucleus accumbens. Nevroznanost. 1998, 82: 767 – 780. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Spremembe v vnosu hrane z signalizacijskimi potmi za opioid in dopamin med ventralno tegmentalno površino in lupino jedra nucleus accumbens. Brain Res. 2004, 1018: 78 – 85. [PubMed]
  • Maldonado-Irizarry CS, Swanson CJ, Kelley AE. Glutamatni receptorji v lupini nucleus accumbens nadzorujejo prehranjevalno vedenje preko lateralnega hipotalamusa. Journal of Neuroscience. 1995, 15: 6779 – 6788. [PubMed]
  • Mao ZH, Massaquoi SG. Dinamika tekmovanja zmagovalec-vzemi vse v ponavljajočih se nevronskih mrežah s stransko inhibicijo. IEEE Trans Neural Netw. 2007, 18: 55 – 69. [PubMed]
  • Matamales M, Bertran-Gonzalez J, Salomon L, Degos B, Deniau JM, Valjent E, Herve D, Girault JA. Striatalne srednje velike nevrone v črevesju: identifikacija z jedrskim barvanjem in študija nevronskih subpopulacij v BAC transgenskih miših. PLoS One. 2009; 4: e4770. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Matsumoto M, Hikosaka O. Dve vrsti dopaminskega nevrona izrazito izražata pozitivne in negativne motivacijske signale. Narava. 2009, 459: 837 – 841. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Meredith GE, Baldo BA, Andrezjewski ME, Kelley AE. Strukturna osnova za kartiranje obnašanja v ventralnem striatumu in njegovih delih. Struktura možganov Funct. 2008, 213: 17 – 27. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Morrow JD, Maren S, Robinson TE. Posamezne razlike v nagnjenosti k temu, da se spodbujevalni poudarek pripisuje apetitivni napovedi, napoveduje nagnjenost k pripisovanju motivacijske poudarke neprijetnosti. Behav Brain Res. 2011, 220: 238 – 243. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Moyer JT, Wolf JA, Finkel LH. Učinki dopaminergične modulacije na integrativne lastnosti ventralnega striatnega srednega kostnega nevrona. J Neurofiziol. 2007, 98: 3731 – 3748. [PubMed]
  • Nicola SM. Nukleus accumbens kot del izbirnega vezja delovanja bazalnih ganglij. Psihofarmakologija (Berl) 2007; 191: 521 – 550. [PubMed]
  • Nicola SM, Kombian SB, Malenka RC. Psihostimulanti zmanjšajo ekscitacijski sinaptični prenos v nucleus accumbens preko presinaptičnih D1-podobnih dopaminskih receptorjev. J Neurosci. 1996, 16: 1591 – 1604. [PubMed]
  • Park J, Aragona BJ, Kile BM, Carelli RM, Wightman RM. In vivo voltametrično spremljanje sproščanja kateholamina v podzemljah lupine nucleus accumbens. Nevroznanost. 2010, 169: 132 – 142. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. V možganih podgan v stereotaksičnih koordinatah. New York: Academic Press; 2007.
  • Pennartz CM, Dolleman-Van der Weel MJ, Kitai ST, Lopes da Silva FH. Presinaptični receptorji za dopamin D1 oslabijo ekscitatorne in inhibitorne limbične vhode v lupinsko regijo podganjih nukleusov, raziskanih in vitro. J Neurofiziol. 1992, 67: 1325 – 1334. [PubMed]
  • Perreault ML, O'Dowd BF, George SR. Homooligomeri dopaminskih receptorjev in heterooligomeri pri shizofreniji. CNS Neurosci Ther. 2011, 17: 52 – 57. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Perreault ML, Hasbi A, Alijaniaram M, Fan T, Varghese G, Fletcher PJ, Seeman P, O'Dowd BF, George SR. Dopamin D1-D2 receptorski heteromer se lokalizira v dynorphin / enkefalinskih nevronih: Povečana je visoka afiniteta po amfetaminu in pri shizofreniji. J Biol Chem 2010PMC brez članka] [PubMed]
  • Puglisi-Allegra S, Cabib S. Farmakološki dokazi za vlogo dopaminskih receptorjev D2 v obrambnem vedenju miši. Behav Neural Biol. 1988, 50: 98 – 111. [PubMed]
  • Reynolds SM, Berridge KC. Strah in hranjenje v lupini nucleus accumbens: rostrokaudalna segregacija obrambnega vedenja, ki ga je povzročil GABA, in prehranjevalno vedenje. Journal of Neuroscience. 2001, 21: 3261 – 3270. [PubMed]
  • Reynolds SM, Berridge KC. Glutamatni motivacijski sklopi v nucleus accumbens: rostrokaudalni gradienti strahu in hranjenja. Eur J Neurosci. 2003, 17: 2187 – 2200. [PubMed]
  • Reynolds SM, Berridge KC. Čustveno okolje v jedru nucleus accumbens obnavlja valenco apetitivnih in strašnih funkcij. Nat Neurosci. 2008, 11: 423 – 425. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Richard JM, Berridge KC. Metakotropna blokada glutamatnih receptorjev v lupini nucleus accumbens premika afektivno valenco proti strahu in gnusu. Eur J Neurosci. 2011, 33: 736 – 747. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Roitman MF, Wheeler RA, Wightman RM, Carelli RM. Kemijski odzivi v realnem času v nucleus accumbens razlikujejo nagrajevanje in averzivne dražljaje. Nat Neurosci. 2008, 11: 1376 – 1377. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote SM, Weber SM. Nad hipotezo o nagrajevanju: alternativne funkcije nucleus accumbens dopamin. Trenutno mnenje o farmakologiji. 2005, 5: 34 – 41. [PubMed]
  • Schroeter S, Apparsundaram S, Wiley RG, Miner LH, Sesack SR, Blakely RD. Imunolokalizacija kokainskega in antidepresivnega transporterja l-norepinefrina. J Comp Neurol. 2000, 420: 211 – 232. [PubMed]
  • Schultz W. Vedenjski dopamski signali. Trendi Neurosci. 2007, 30: 203 – 210. [PubMed]
  • Pesem R, Yang RF, Wu N, Su RB, Li J, Peng XQ, Li X, Gaal J, Xi ZX, Gardner EL. YQA14: nov antagonist receptorja za dopamin D (3), ki zavira samo-dajanje kokaina pri podganah in miših, ne pa tudi v D (3) receptor-knockout miših. Addict Biol 2011 [PubMed]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S, Tye KM, Kempadoo KA, Zhang F, Deisseroth K, Bonci A. Razburljiv prenos iz amigdale v nucleus accumbens olajšuje iskanje nagrad. Narava 2011 [PMC brez članka] [PubMed]
  • Sonce X, Milovanović M, Zhao Y, Wolf M. Akutna in kronična stimulacija dopaminskega receptorja modulira trgovanje z receptorji AMPA v nukleus akumbensovih nevronih, ki so povezani s prefrontalnimi nevroni skorje. J Neurosci. 2008, 28: 4216 – 4230. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Surmeier DJ, Ding J, Day M, Wang Z, Shen W. D1 in D2 dopaminsko-receptorska modulacija striatne glutamatergične signalizacije v striatnih srednjih živčnih nevronih. Trendi v nevroznanosti. 2007, 30: 228 – 235. [PubMed]
  • Swanson LW. Anatomija duše, ki se odraža v možganskih hemisferah: nevronski krogi, ki temeljijo na prostovoljnem nadzoru osnovnega motiviranega vedenja. J Comp Neurol. 2005, 493: 122 – 131. [PubMed]
  • Taber MT, Fibiger HC. Izpuščanje dopamina v jedru, akumbens: regulacija z glutamatergičnimi mehanizmi. Nevroznanost. 1997, 76: 1105 – 1112. [PubMed]
  • Taverna S, Canciani B, Pennartz CM. Receptorji dopamin D1 modulirajo lateralno zaviranje med glavnimi celicami nucleus accumbens. J Neurofiziol. 2005, 93: 1816 – 1819. [PubMed]
  • Taylor SF, Phan KL, Britton JC, Liberzon I. Neuralni odziv na čustveno značilnost pri shizofreniji. Nevropsihofarmakologija. 2005, 30: 984 – 995. [PubMed]
  • Tepper JM, Wilson CJ, Koos T. Feedforward in povratna inhibicija v neostriatnih GABAergičnih živčnih nevronih. Brain Res Rev. 2008; 58: 272 – 281. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Thompson RH, Swanson LW. Analiza strukturne povezanosti, ki temelji na hipotezah, podpira omrežje nad hierarhičnim modelom arhitekture možganov. Proc Natl Acad Sci US A. 2010, 107: 15235-15239. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Treit D, Pinel JP, Fibiger HC. Pogojeno obrambno zakopavanje: nova paradigma za preučevanje anksiolitičnih sredstev. Farmakologija, biokemija in vedenje. 1981; 15: 619–626. [PubMed]
  • Vanderschuren L, Wardeh G, De Vries TJ, Mulder AH, Schoffelmeer ANM. Nasprotna vloga receptorjev dopamin D1 in D2 pri modulaciji sproščanja noradrenalina v jedru podganjih podgan. Journal of Neuroscience. 1999, 19: 4123 – 4131. [PubMed]
  • Ventura R, Morrone C, Puglisi-Allegra S. Sistem prefrontalnega / akumalnega kateholamina določa motivacijo za motivacijo, ki je odvisna od dražljajev, povezanih z nagrajevanjem in odpornostjo. PNAS. 2007, 104: 5181 – 5186. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Wang JQ, McGinty JF. Interakcije glutamat-dopamin posredujejo učinke psihostimulacijskih zdravil. Biologija odvisnosti. 1999, 4: 141 – 150. [PubMed]
  • Wise RA. Dopamin in nagrada: hipoteza anhedonia 30 let naprej. Neurotox Res. 2008, 14: 169 – 183. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Woodward ND, Cowan RL, Park S, Ansari MS, Baldwin RM, Li R, Doop M, Kessler RM, Zald DH. Korelacija individualnih razlik v shizotipskih osebnostnih lastnostih z amfetaminskim sproščanjem dopamina pri striatnih in ekstrastriatalnih možganskih regijah. Am J Psychiatry. 2011, 168: 418 – 426. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby CR, Jr, Gitajn L, Gardner EL. Novi antagonist receptorja za dopamin D3 NGB 2904 zavira nagrajevanje kokaina in ponovno vzpostavitev obnašanja za iskanje drog pri podganah. Nevropsihofarmakologija. 2006, 31: 1393 – 1405. [PubMed]
  • Zahm DS. Razvijajoča se teorija funkcionalno-anatomskih "makrosistemov" bazalnega prednjega možganov Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2006; 30: 148–172. [PubMed]
  • Zhou L, Furuta T, Kaneko T. Kemijska organizacija projekcijskih nevronov v jedru podganjih akumbenov in vohalni tuberkulozi. Nevroznanost. 2003, 120: 783 – 798. [PubMed]
  • Zubieta JK, Stohler CS. Nevrobiološki mehanizmi placebo odgovorov. Ann NY Acad Sci. 2009, 1156: 198 – 210. [PMC brez članka] [PubMed]